專利名稱：：納米乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種納米乳劑，其包含至少一種舍水組分和一種栽體，其中所述載體包括至少一種親脂性組分、至少一種表面活性劑和至少一種醇。本發(fā)明另外涉及包括所述納米乳劑和一種活性劑的組合物。特別地，所述組合物作為凝膠存在，并且所述活性劑是5-氨基乙酰丙酸(ALA)、其衍生物、其前體和/或其代謝物。本發(fā)明另外涉及所述納米乳劑和/或組合物的制備方法，并且涉及它們用于治療皮膚學(xué)疾病、與病毒有關(guān)的疾病以及與細胞增殖有關(guān)的疾病的用途，特別是用于治療腫瘤疾病和/或銀屑病的用途。本發(fā)明另外涉及所述納米乳劑在化妝品中的用途。
背景技術(shù)：
：納米乳劑構(gòu)成膠體系統(tǒng)。膠體系統(tǒng)包括膠束、脂質(zhì)體、病毒顆粒、納米懸浮液、微乳狀液和聚合物溶液?；谄湮锢砗突瘜W(xué)特性，納米乳劑屬于微乳狀液的組類。微乳狀液是由被表面活性劑和共表面活性劑單層包圍的脂質(zhì)核組成的均質(zhì)的、微米級微粒的水分散體。納米乳劑的特征在于平均粒徑(平均直徑)小于200nm、經(jīng)常是小于100認，以及窄的單分散性粒徑分布。另外，納米乳劑是透明的和略帶乳破裂而生產(chǎn)的:含油的小球的非常小的尺寸經(jīng)常是借助于通過高壓勻化器或超聲破碎器至少一次來得到。本文中所述的納米乳劑的制備不需要這種高剪切設(shè)備。小球的小尺寸以及它們的高均質(zhì)性為它們賦予了美容上的有利性質(zhì)，使得它們與常規(guī)的乳劑相區(qū)別它們是透明的并且表現(xiàn)出新的質(zhì)地。另外，它們可以更有效地攜帶活性劑，因此，在藥物和藥劑學(xué)領(lǐng)域變得愈加重要。被稱為納米分散體的微乳狀液是本領(lǐng)域中已知的，其包括a)—種成膜分子，例如大豆卵磷脂，b)—種共乳化劑，c)一種親脂性組分，例如辛酸和/或癸酸的甘油三酯(Miglyol812或Myritol318)和可選的d)醇，特別是乙醇(EP0956853)。這些納米分散體在藥物制劑中用作藥學(xué)活性劑的轉(zhuǎn)運介質(zhì)。然而，在納米乳劑中使用乙醇具有幾個缺點。第一，使用乙醇作為共表面活性劑產(chǎn)生比使用更長碳鏈的醇時更大的納米微粒。更大的微粒引起皮膚和納米乳劑之間的接觸面積減小并引起滲透速率降低。第二，乙醇具有1.10cp的相對低的粘度，這對于微乳狀液的穩(wěn)定性來說不是最佳的。另外，由于乙醇的相對低疏水性，可能損害納米乳劑通過皮膚的親脂性生理學(xué)膜層的滲透。因而，納米乳劑的穩(wěn)定性以及其生物利用度(即滲透到組織中)降低。另外，與其它種類的醇例如異丙醇相比，乙醇是非常昂貴的醇。另外，乙醇在一些國家中在一定條件下具有特別的酒稅的問題。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是提供一種納米乳劑，其克服了現(xiàn)有技術(shù)提及的那些納米乳劑的缺點并且特別地表現(xiàn)出可以改善穩(wěn)定性以及滲透到細胞和組織中的最佳的物理性能，同時比現(xiàn)有技術(shù)的納米乳劑更廉價。這個目的是根據(jù)本發(fā)明通過提供納米乳劑實現(xiàn)的，所述納米乳劑包括a)至少一種含水組分和b)栽體，所述栽體包括i)至少一種親脂性組分、u)至少一種表面活性劑和ni)至少一種醇，其中所述至少一種醇具有至少三個碳原子。發(fā)明人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的納米乳劑具有最佳地更低的平均粒徑，具有窄的粒徑分布。粒徑的減小有助于穩(wěn)定性的改善以及有助于納米乳劑更好地滲透到細胞和組織中。載體的組分i)(即親脂性組分)的量優(yōu)選以基于納米乳劑的總重量為0.1重量％到15重量％的量存在，更優(yōu)選1重量°/。到8重量°/。的量，最優(yōu)選3重量％到4重量％的量。栽體的組分ii)(即，一種或多種表面活性劑)的量優(yōu)選以基于納米乳劑的總重量為1重量％到30重量％的量存在，更優(yōu)選2重量°/。到15重量％，并且最優(yōu)選4重量％到6重量％的量。栽體的組分iii)(即，醇)的量優(yōu)選以基于納米乳劑的總重量為0.1重量°/。到10重量°/。的量存在，更優(yōu)選0.5重量％到5重量％和最優(yōu)選1重量％到2重量％的量。含水組分優(yōu)選以基于納米乳劑的總重量為50重量％到98重量％的量存在，更優(yōu)選70重量°/。到95重量％，和最優(yōu)選88重量％到92重量%的量。有利地，納米乳劑的這種特定的組成產(chǎn)生皮膚的高度可耐受的并且在應(yīng)用于皮膚期間不會產(chǎn)生粘滯感的納米乳劑，這種效果尤其是由于表面活性劑和親脂性組分的相對低比例引起的。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，納米乳劑包括作為表面活性劑的成膜表面活性劑和形成O/W-乳劑的共表面活性劑。所述成膜表面活性劑形成0/W-乳劑的共表面活性刑的量的重量比為0.1:l到10:1，優(yōu)選為0.2:1到0.8:1，更優(yōu)選為0.4:1到0.6:1。在本發(fā)明范圍內(nèi)的具有至少3個碳原子的優(yōu)選的醇是具有3-10個碳原子，優(yōu)選3-7個碳原子，更優(yōu)選3-5個碳原子，和最優(yōu)選3個碳原子的醇。特別適合的具有5個碳原子的醇是1-戊醇和/或4-曱基-2-戊醇。具有4個碳原子的適合的醇是l-丁醇、叔丁醇(2-曱基-2-丙醇)和/或仲丁醇(2-丁醇)。最優(yōu)選的是具有3個碳原子的醇，即，1-丙醇和異丙醇，其中優(yōu)選異丙醇。通過在本發(fā)明的納米乳劑中使用C3-醇(特別是異丙醇)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與使用乙醇作為醇的現(xiàn)有技術(shù)的納米乳劑相比，所述納米乳劑表現(xiàn)出減小的粒徑和更窄的粒徑分布以及改善穩(wěn)定性，并且向組織中的滲透有所增加。這是令人意料之外的，因為異丙醇和乙醇在生理學(xué)和化學(xué)特征方面是非常類似的。在將異丙醇用作本發(fā)明納米乳劑中的醇時，與使用乙醇相比，乳化的微粒的尺寸更小。由于產(chǎn)生的納米乳劑與皮膚的接觸面積增加，滲透性質(zhì)得到增加。粒徑的減小對于納米乳劑的穩(wěn)定性改善也是決定性的，因為眾所周知，最終引起相分離的微粒聚結(jié)的速率隨粒徑而增加。異丙醇的有利作用可能是因為其略更高的疏水性，這可以引起滲透通過親脂性生理學(xué)膜層的能力增加。另外，異丙醇具有與乙醇(粘度/cp，25°C，1.10)相比為更高的粘度(在25。C的cp為2.32)。異丙醇的所述更高的粘度可以在納米乳劑中產(chǎn)生更好的穩(wěn)定化機制，因為粘度減少分子的可動性。異丙醇與乙醇相比的另一個優(yōu)點在于，其可以以相對低成本得到(為乙醇費用的大約1/3)，并且沒有另外的酒稅的負擔(dān)。優(yōu)選地，本發(fā)明的納米乳劑的栽體的至少一種親脂性組分是脂質(zhì)、植物油和/或動物油。根據(jù)本發(fā)明適合的脂質(zhì)是生理學(xué)上可接受的脂質(zhì)，例如神經(jīng)酰胺、單酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯(甘油三酯)，特別地是甘油三辛酸酯和/或甘油三癸酸酯和/或其混合物，特別優(yōu)選Miglyol(例如，可得自Henkel的Miglyol812或Myritol318)。適合的植物油和動物油例如是向日葵油、豆油、花生油、菜籽油、魚油和/或鯨腦。適合的成膜表面活性劑是磷脂、溶血磷脂、神經(jīng)酰胺和/或其混合物。優(yōu)選地，磷脂是得自大豆或雞蛋的卵磷脂或腦磷脂，更優(yōu)選，卵磷脂是大豆卵磷脂。優(yōu)選地，卵磷脂具有至少80重量％，更優(yōu)選至少90重量％，最優(yōu)選至少94重量％的磷脂酰膽堿含量。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，卵磷脂的質(zhì)量(即，其磷脂酰膽堿含量)對于納米乳劑的微粒尺寸起到關(guān)鍵作用。卵磷脂的磷脂酰膽堿含量越高，則納米乳劑的微粒尺寸越小。作為形成0/W乳劑的共表面活性劑，適合的是陰離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑和/或兩性表面活性劑以及嵌段共聚物。適合的離子表面活性劑是皂類、烷基苯磺酸鹽、烷爛磺酸鹽、烷基硫酸鹽和/或烷基醚硫酸鹽。適合的陽離子型表面活性劑是季銨化合物(優(yōu)選具有一個或兩個疏水性基團的季銨化合物，例如溴化十六烷基三曱基銨和氯化十六烷基三甲基銨)和/或長鏈伯胺的鹽。適合的兩性表面活性劑是N-(?；０坊榛?甜菜堿、N-烷基-氨基丙酸鹽和/或胺-N-氧化物。適合的嵌段共聚物例如是環(huán)氧丙烷。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選非離子型表面活性劑作為形成0/W乳劑的共表面活性劑。適合的非離子型表面活性劑選自脂肪醇聚甘油醚、烷基苯酚聚甘油醚、烷基聚葡萄糖苷、脂肪酸葡糖酰胺、脂肪酸聚甘油醚、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷-嵌段共聚物、聚甘油脂肪酸酯、脂肪酸鏈烷醇酰胺(alcanolamide)和(乙氧基化)山梨坦脂肪酸酯(山梨坦(sorbitane))。特別優(yōu)選的乙氧基山梨聚醇脂肪酸酯是聚氧化乙烯山梨聚醇單油酸酯，最優(yōu)選聚山梨酯80。本發(fā)明的納米乳劑的含水組分優(yōu)選包括低含鹽量的弱緩沖系統(tǒng)，更優(yōu)選5mM到30mM的磷酸鹽緩沖液，最優(yōu)選10mM的磷酸鹽緩沖液。優(yōu)選磷酸鹽緩沖液的pH值為pH4到pH8，更優(yōu)選pH5到pH7，最優(yōu)選pH5.5到pH6.5。用于制備磷酸鹽緩沖液所用的水優(yōu)選是無菌無離子水和/或注射用水，更優(yōu)選注射用水。納米乳劑(納米體，nanosome)的乳化^i:粒的平均直徑為5nm到500nm,優(yōu)選10nm到200nm，更優(yōu)選小于100nm，特別是最大為90nm，優(yōu)選最大為70nm，更優(yōu)選最大為10nm到50nm，最優(yōu)逸15nm到35nm。納米微粒的粒徑分布優(yōu)選是單分散性的并且遵循高斯分布。本發(fā)明的乳化微粒的直徑是借助粒徑分布來測定的，所迷粒徑分布是通過動態(tài)光散射(DLS)(也稱為光子相關(guān)光鐠術(shù)(PCS))的方法來測量的。微粒分布的統(tǒng)計分析是通過本發(fā)明的被稱為微粒數(shù)-加權(quán)分布的方法來進行的。本發(fā)明的另一個目的是制備本發(fā)明的納米乳劑的方法，該方法包括以下步驟a)提供含水組分，b)提供包括至少一種親脂性組分、至少一種表面活性劑和至少一種醇的載體，其中所述至少一種醇具有至少3個碳原子，和c)將步驟a)的含水組分與步驟b)的載體混合。通過制備納米乳劑，載體的各組分被提供在含水組分中，并且通過集中的或溫和的均質(zhì)化將混合物轉(zhuǎn)化為納米乳劑。均質(zhì)化可以通過例如市售的勻化器來進行。在制備納米乳劑之后，可以加入另外的添加劑和賦形劑，所述另外的添加劑和賦形劑的存在在均質(zhì)化過程中是不適合的。制備納米乳劑的方法優(yōu)選在無菌條件下進行，例如使用層流防護罩。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，除了組成之外，制備方法的一些步驟對于納米乳劑中乳化微粒的最終尺寸和粒徑分布是決定性的。特別地，在步驟c中的溫度和均質(zhì)化條件起到舉足輕重的主要作用。步驟c在50-60。C的溫度進行。所有的成分都是事先加熱到這個溫度。還應(yīng)該優(yōu)化容器和混合器，以便非常快地(在幾秒內(nèi))得到各組分的均質(zhì)混合物，避免形成泡沫。關(guān)于這種操作的說明參見實施例1?；蛘?，均質(zhì)化不需要高剪切設(shè)備例如超聲破碎器或高壓勾化器。本發(fā)明的另一個方面是包括本發(fā)明的納米乳劑的藥物組合物和/或美容組合物。本發(fā)明的納米乳劑在化妝品領(lǐng)域是適合的，例如作為抗老化試劑，因為它提供了可以用于多種不同產(chǎn)品類型的一種精致的、半透明的和透明的介質(zhì)。所述納米乳劑提供了一種處于微妙的平衡狀態(tài)的系統(tǒng)，具有相對低的乳化劑的水平，所述乳化劑被認為是刺激性的。本發(fā)明的納米乳劑保持合乎需要的透明度或半透明度，其能夠容納合理量的添加劑例如香料或增濕劑，同時由于低的乳化劑水平而在使用者的皮膚上保持穩(wěn)定、溫和及柔和。對于化妝品的情況中的最終產(chǎn)品的預(yù)定用途，有可能要加入非治療性的或非活性的試劑，例如潤膚劑、調(diào)味劑、著色劑、香料、膠凝劑、增稠劑、遮光劑等，所述非治療性的或非活性的試劑增強產(chǎn)品的最終用途，特別是對于局部美容的目的而言，條件是要注意避免選擇妨礙產(chǎn)品透明度(澄清度)的組分。最終產(chǎn)品可以采用乳劑、霜劑、洗液、凝膠劑、血清劑或液體噴霧劑的形式。在遮光劑的情況中，本發(fā)明的納米乳劑可以包含一種或多種遮光劑，例如二苯曱酮、阿伏苯宗、肉桂酸鹽、水楊酸鹽等。所述納米乳劑還可以用于藥物組合物中，特別地，它們可以用于生產(chǎn)局部用藥物，用以治療皮膚學(xué)疾病，例如神經(jīng)性皮炎、銀屑病、角化病(特別是光化性角化病)和與細胞增殖有關(guān)的疾病(例如腫瘤疾病)。優(yōu)選地，所述腫瘤疾病選自基底細胞癌、鱗狀細胞癌、MorbusBowen、外陰上皮內(nèi)瘤形成(VIN)或結(jié)節(jié)或皮下的癌癥疾病。另外，所述納米乳劑適合用于治療由人乳頭瘤病毒引起的病毒相關(guān)的疾病，例i口尖4兌濕瘋(Condylomataacuminata)。通過并入納米乳齊'J的親脂性組分，可以有利影響水分的經(jīng)表皮損失，即，可以增強皮膚的屏障功能并且由此可以有利地影響皮膚學(xué)疾病例如神經(jīng)性皮炎。本發(fā)明的另一個方面涉及包括本發(fā)明的納米乳劑和一種活性劑的組合物。在這方面，所述組合物特別地可用作藥物組合物和/或美容組合物，例如用于對皮膚或毛發(fā)施用。在所述組合物中包含的本發(fā)明的納米乳劑提供對于各種活性劑的非常有效的遞送系統(tǒng)?？梢允褂玫幕钚詣┑膶嵗ㄓ糜诟夏臧?、角質(zhì)化物和皺紋的藥物，鎮(zhèn)痛藥，麻醉藥，抗痤疳藥，抗菌藥，抗酵母菌藥，抗真菌藥，抗病毒藥，抗頭皮屑藥，抗皮炎藥，止癢藥，止吐藥，抗暈動病藥，消炎藥，抗過度角化藥，抗干皮膚藥，止汗藥，抗牛皮癬藥，抗皮脂溢藥，護發(fā)素和毛發(fā)治療藥，抗衰老劑，抗皺紋藥，止喘藥和支氣管擴張藥，遮光劑，抗組胺藥，皮膚增白藥，脫色素藥，維生素，皮質(zhì)類固醇，激素，維A酸類(例如視黃酸和視黃醇)，局部心血管用藥，克霉唑，酮康唑，咪康唑，灰黃霉素，羥溱，苯海拉明，普莫卡因，利多卡因，普魯卡因，甲哌卡因，莫諾苯宗，紅霉素，四環(huán)素，克林霉素，卡拉霉素，meciocyline,氫醌，米諾環(huán)素，萘普生，布洛芬，theophylin，cromolyn,沙丁胺醇，局部用甾體類(例如，氫化可的松、氫化可的松21-乙酸酯、氫化可的松17-戊酸酯和氫化可的松17-丁酸酯)，戊酸倍他米松，二丙酸倍他米松，曲安奈德，醋酸氟輕松，丙酸氯倍他索，過氧苯曱酰，克羅米通，普萘洛爾，異丙溱，維生素A棕櫚酸酯，維生素E乙酸酯及其混合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述活性劑選自5-氨基乙酰丙酸、其衍生物、前體和/或代謝物。"衍生物"應(yīng)該理解為特別是5-氨基乙酰丙酸的氨基被一個或兩個烷基基團取代，特別優(yōu)選被一個甲基基團取代的酯化。最優(yōu)選的衍生物是曱基氨基乙酰丙酸。所述衍生化還可以理解為鹽復(fù)合物和加成化合物以及烷基化的化合物。"前體，，和"代謝物"應(yīng)該理解為在細胞中被轉(zhuǎn)化為原卟啉IX的物質(zhì)。尤其優(yōu)選的活性劑是5-氨基乙酰丙酸或其衍生物。5-氨基乙酰丙酸在光動力學(xué)治療領(lǐng)域中用作前體藥物。光動力學(xué)治療是用于治療與細胞增殖有關(guān)的不同的前惡性和惡性疾病的一種有前途的方法(TaylorEL和BrownSB，2002，JournalofDermatologicaltreatment,13，Suppl.1，S3-11andPengQ.等人，1997,Cancer,79,S2282-2308)。光動力學(xué)治療的原則是基于將所謂的光敏化劑引入到受損組織中并且隨后用適當(dāng)波長的光輻射，以便使所述光敏化劑轉(zhuǎn)化為細胞毒性的活性劑，由所述細胞毒性活性劑引起細胞的破壞。這種方法的選擇性是由于敏化劑在快速增殖或受損細胞中的濃度與正常組織中相比得到增強。此外，光敏劑的照射產(chǎn)生特征性熒光輻射，其可以用于診斷目的，例如用于檢測增殖性細胞。5-氨基乙酰丙酸是在細胞內(nèi)從甘氨酸和琥珀酰-CoA合成得到的內(nèi)源性物質(zhì)。在血紅素生物合成的范圍內(nèi)，由5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)形成高度光敏性的原卟啉IX，然后原卟啉IX轉(zhuǎn)化為血紅素。通過外源給予合成制備的5-氨基乙酰丙酸得以繞過這種控制機理，從而引起原卟啉IX的產(chǎn)生增加。因為原卟啉IX的降解另外受到自然控制機制的抑制，這種化合物變得在細胞中濃集起來。在用光輻射時，原卟啉IX能夠經(jīng)歷光化學(xué)氧化反應(yīng)并且從而作為光動力學(xué)治療的光敏劑起作用。系統(tǒng)給予5-氨基乙酰丙酸涉及多種副作用，所述副作用可以通過藥物的局部施用而得以繞過。在現(xiàn)有技術(shù)中已知使用可局部施用的5-氨基乙酰丙酸組合物的許多研究。盡管這些研究在所用的5-氨基乙酰丙酸是水包油型乳劑的方面具有一致的特征，但是差別在于其它參數(shù)，例如滲透的時間段、療程、所用的光的類型和所用的光的劑量。B.Thiele等人(H+G，Vol.69，No.3，pp161-164(1994))描述如下的研究使用水包油型乳劑形式的20%5-氨基乙酰丙酸、滲透時間段為5-6小時、并且隨后用氬離子泵浦染料激光輻射(發(fā)射峰630nm)，累積的總劑量為50-100J/cm2。Wolf等人(JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,Vol.28，pp.17-21，1993)描述了如下的研究使用水包油型乳劑形式的20%5-氨基乙酰丙酸；使用4、6或8小時的滲透時間；以及用未過濾的光或紅色光輻射，給予30J/cm2到100J/cm2的光劑量。盡管現(xiàn)有技術(shù)中公開的研究清楚地證明了使用5-氨基乙酰丙酸的光動力學(xué)治療的有前途的潛力，但是目前已知的水包油型乳劑具有許多缺點。例如，M.NovoRodriguez等人(SPIE，Vol.2371，pp.204-209)表明，在臨床應(yīng)用所需的高濃度，氨基乙酰丙酸在水溶液中在中性到堿性pH的范圍是不穩(wěn)定的。在25小時的研究期間，只在3%的濃度和pH5的條件下獲得令人滿意的結(jié)果，所述條件被確定為5-氨基乙酰丙酸水溶液的最佳條件。然而，對于臨床應(yīng)用而言，通常需要提供更高濃度范圍的組合物；此外，為了在商業(yè)上使用，5-ALA溶液必須在數(shù)周或數(shù)月規(guī)格的時間內(nèi)是穩(wěn)定的。V.vonArx等人(J.Pharm.Pharmacol.49:652-656，1997)描述了涉及在各種凝膠中局部施用5-氨基乙酰丙酸的研究。這個出版物聲明，對于保持5-氨基乙酰丙酸的穩(wěn)定性來說，最好的制劑是與NovionAA-1(—種聚丙烯酸)的在pH<6的組合物。Hiirlimann等人(Dermatology,Vol.197，No.3，1998，pp.248-254)公開了包含5-氨基乙酰丙酸的納米膠體洗液以及其在光動力學(xué)治療中的用途，但是沒有具體說明所述乳劑。WO00/28971描述了包含納米乳劑和5-氨基乙酰丙酸的組合物，其中所述納米乳劑由含卵磷酯(83%磷脂酰膽堿)、Miglyol812(甘油三酯)和聚山梨酯80的20mM磷酸鹽緩沖液組成(參見W000/28971的實施例1)，但是沒有使用醇作為溶劑。然而，包含卵磷酯作為乳化劑的納米膠體制劑的具有缺點，即它們具有比包含大豆卵磷脂作為乳化劑的5-氨基乙酰丙酸納米乳劑顯著更濃的顏色。制劑的顏色變化與活性劑5-氨基乙酰丙酸降解產(chǎn)物的形成相關(guān)。由此可以推斷，包含卵磷酯的納米乳劑制劑與包含大豆卵磷脂作為乳化劑的制劑相比涉及顯著降低的5-氨基乙酰丙酸穩(wěn)定化。與5-氨基乙酰丙酸組合的已知的水包油型乳劑的另一個缺點是光敏劑滲透到受損組織中的深度不是最佳的。結(jié)果，患病的組織只有其上面數(shù)層能得到光動力學(xué)治療，盡管用于活化光敏劑所使用的光的滲透深度也允許治療處于下面更深處的層。因此，本發(fā)明的另一個目的是提供包含5-氨基乙酰丙酸的組合物，其至少部分地克服了現(xiàn)有技術(shù)的已知缺點。根據(jù)本發(fā)明，通過提供一種包含本發(fā)明的納米乳劑和作為活性劑的5-氨基乙酰丙酸、其衍生物、前體和/或代謝物的組合物，實現(xiàn)了這個目。在這些組合物中，可以利用上述本發(fā)明的納米乳劑在穩(wěn)定性、在組織中的滲透、以及更低成本方面的有利性質(zhì)，將5-氨基乙酰丙酸轉(zhuǎn)運到組織的目標位置。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在氨基乙酰丙酸和乳劑的納米微粒之間有特異的相互作用。特別是，5-氨基乙酰丙酸、其衍生物、前體和/或代謝物連接在納米乳劑的納米微粒的單層的外側(cè)。因此，盡管氨基乙酰丙酸不是被包含在所述微粒的芯內(nèi)，但是它還是被所述微粒轉(zhuǎn)運。相反地，由于氨基乙酰丙酸和外側(cè)單層之間的相互作用，氨基乙酰丙酸處于所述微粒的芯的外側(cè)。與其相比，在常規(guī)的納米乳劑中，藥物被包含在納米乳劑的微粒的脂質(zhì)芯內(nèi)。令人意料之外的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在將5-氨基乙酰丙酸與本發(fā)明的包含至少一種具有至少3個碳原子的醇的納米乳劑一起配制時，可以顯著地提高5-氨基乙酰丙酸的穩(wěn)定性。盡管尚不知其原因，但是似乎是由納米體產(chǎn)生的微環(huán)境對5-氨基乙酰丙酸的穩(wěn)定性具有特別有利的影響。還令人意料之外地發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明的納米乳劑可以實現(xiàn)改善的細胞和組織滲透，使得處于下面更深處的疾病和/或具有更高層厚度的疾病也能得到治療。更大的滲透深度是令人意料之外的，尤其是因為以前認為5-氨基乙酰丙酸由于其小尺寸，其在任何情況中都能夠容易地滲透通過存在于例如與炎癥、癌變前階段和腫瘤有關(guān)的組織中的受損表皮。第三個令人意料之外的優(yōu)點是，當(dāng)用本發(fā)明的納米體配制時，5-氨基乙酰丙酸明顯地非常有效地由細胞吸收。首先，這改善了靶向；其次，這意味著可以縮短滲透周期(即，在施用組合物與用光照射患病組織之間的時間)，這對患者而言意味著明顯的緩解。從實施例4、圖5結(jié)合可以看出，通過增加具有恒定濃度的氨基乙酰丙酸的本發(fā)明納米乳劑的濃度，增強了5-氨基乙酰丙酸攝取進入培養(yǎng)細胞以及氨基乙酰丙酸在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為PpIX。而且，還可以通過包含具有至少3個碳原子的醇作為載體中的溶劑的本發(fā)明的納米乳劑，改善儲存穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明，所述組合物優(yōu)選包括選自5-氨基乙酰丙酸或其衍生物、前體和/或代謝物的活性劑。"衍生物"應(yīng)該理解為(特別是)被一個或兩個烷基基團取代的(特別優(yōu)選被一個甲基基團取代)的5-氨基乙酰丙酸的氨基的酯化。最優(yōu)選的是5-氨基乙酰丙酸或5-甲基氨基乙酰丙酸。所述衍生化還可以理解為鹽復(fù)合物和另外的化合物以及烷基化的化合物。"前體"和"代謝物"應(yīng)該理解為在細胞中轉(zhuǎn)化為原卟啉IX的物質(zhì)。尤其優(yōu)選的活性劑是5-氨基乙酰丙酸或其衍生物。納米乳劑(納米體)中的乳化微粒的尺寸如上所給出。在各種情況中為最佳的粒徑取決于另外的參數(shù)，例如組合物的粘度。例如，使用平均微粒直徑小于100nm時粘度為1~10mPas的納米乳劑獲得了良好的結(jié)果。組合物中的活性劑(優(yōu)選為5-氨基乙酰丙酸)的量基本上取決于預(yù)定的應(yīng)用。在優(yōu)選的實施方案中，存在約1~30重量％的活性劑(基于組合物的總重量)。然而，更高或更低的劑量也是適合的。已經(jīng)證明優(yōu)選3~15重量％的量適合于與光動力學(xué)治療有關(guān)的應(yīng)用。本發(fā)明的組合物優(yōu)選可以進一步包含至少一種防腐劑和至少一種溶劑。在特別優(yōu)選的實施方案中，將所述組合物配制為凝膠劑。所包含的形成凝膠的試劑是形成基質(zhì)的試劑，優(yōu)選為黃原膠(xanthan)。盡管凝膠劑形式的納米乳劑的粒徑也優(yōu)選小于lOOnm,但是其粘度顯著更高，例如為500~2000mPas。本發(fā)明的另一個方面是包括本發(fā)明的組合物的藥物組合物、美容用組合物和/或診斷用組合物。在這種情況中，所述組合物可以另外包括美容學(xué)和/或藥學(xué)上可接受的添加劑和/或賦形劑，特別是通常用于化妝品或藥劑學(xué)的物質(zhì)。這類物質(zhì)的實例是緩沖劑、穩(wěn)定劑、另外的乳化劑、增稠劑等。另外，所述組合物不含藥學(xué)或診斷學(xué)上不可接受的的組分，并且優(yōu)選不含例如引起刺激和/或歪曲診斷結(jié)果的組分。除了已經(jīng)提及的栽體物質(zhì)之外，所述藥物和/或診斷用制備物還可以包含可接受的并且優(yōu)選充分耐受的另外的助劑或/和添加劑。優(yōu)選地，所述組合物作為液體或半固體存在。本發(fā)明范圍內(nèi)的適合的液體選自溶液(優(yōu)選滴劑)、噴霧劑、氣霧劑、乳劑或洗液。本發(fā)明范圍內(nèi)的適合的半固體選自軟骨、霜劑、(0/W乳劑)、脂肪霜劑(W/0乳劑)、凝膠劑、洗液、泡沫、糊劑和/或懸浮液。對于皮膚學(xué)和婦科學(xué)的應(yīng)用，所述制備物優(yōu)選為適合于局部給藥的形式，特別是凝膠形式。所述制備物具有一些性質(zhì)例如粘度和流變學(xué)，該性質(zhì)有利于為確保在給予所述制備物之后荷栽有5-氨基乙酰丙酸的納米體在充分程度上滲透到目標組織中而期望的各自的應(yīng)用形式?？梢酝ㄟ^加入例如增稠劑例如聚乙二醇十八烷基醚、聚乙二醇硬脂酸酯和/或多糖例如多糖B-1459，調(diào)節(jié)所述粘度和流變學(xué)性質(zhì)。在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物為凝膠劑。凝膠劑與上述制劑相比表現(xiàn)出改善的蓋侖制劑(galenic)性質(zhì)。本發(fā)明的凝膠制劑表現(xiàn)出更好的粘著性、更好的穩(wěn)定性、更好的活性劑釋放以及在皮膚和粘膜上更好的耐受性。本發(fā)明的凝膠劑優(yōu)選包含(基于組合物的總重量)Q.01重量％到50重量％，更優(yōu)選0.5重量％到30重量％和最優(yōu)選1重量％到20重量％的活性劑，1重量％到60重量％，更優(yōu)選15重量％到50重量％,最優(yōu)選10重量％到30重量°/。的納米乳劑，0.01重量％到4重量％，更優(yōu)選i重量°/。到3重量y。的至少一種填充劑，i重量％到3重量％的至少一種防腐劑，并且余量為至少一種溶劑。本發(fā)明的另一個方面是制備本發(fā)明組合物的方法，該方法包括以下步驟a)提供含水組分，b)提供包含至少一種親脂性組分、至少一種表面活性劑和至少一種醇的載體，其中所述至少一種醇具有至少三個碳原子，c)將步驟a)的含水組分與步驟b)的栽體混合，以形成納米乳劑，d)在形成步驟c)的所述納米乳劑之前和/或之后加入活性劑，以及e)任選地向步驟d)中加入另外的添加劑和/或賦形劑。特別優(yōu)選的是，步驟d)的活性劑是在形成步驟c)的所述納米乳劑之后加入的。所迷方法優(yōu)選在無菌條件下進行，例如使用層流防護罩。在上述方法中使用的含水組分、載體和活性劑具有與如上所述相同的優(yōu)選和適合的含義。含水組分與載體的混合優(yōu)選通過充分的均質(zhì)化來進行?？梢栽诰|(zhì)化之前和/或之后加入5-氨基乙酰丙酸和可選存在的添加劑和/或賦形劑，優(yōu)選在均質(zhì)化之后加入。優(yōu)選地，在實施所述方法時將空氣排除，例如借助施加真空和/或保護性氣體氣氛來排除空氣。另外，優(yōu)選在避光的情況下實施所述方法。所迷方法在一定的溫度下進行，在該溫度下可以如上所述形成所需納米乳劑，并且對于后面的步驟來說，所述組分(尤其是活性物質(zhì))是充分穩(wěn)定的。一般來說，發(fā)現(xiàn)約5~3(TC的溫度范圍是適合的。然而，例如在適合的情況下首先被混合并且均質(zhì)化為單獨的混合物并且只在其之后加到組合物中的添加劑和/或賦形劑的加工也可以在較高的溫度進行，例如直到約70°C。尤其對于藥物應(yīng)用，要小心以確保例如通過使用無菌的原料并且保持無菌的工藝條件或/和借助制備后的滅菌步驟，所得到的產(chǎn)品是無菌的。在化妝品領(lǐng)域，優(yōu)選將本發(fā)明組合物用作抗衰老劑，例如用于消除老年斑、皺紋和/或?qū)垢稍锲つw。本發(fā)明的組合物的一個重要的應(yīng)用領(lǐng)域是光動力學(xué)治療的領(lǐng)域，特別優(yōu)選將所述納米乳劑局部施用。本發(fā)明的納米乳劑可以應(yīng)用于所有如下的疾病的情況中，對所述疾病的控制包括通過使由5-氨基乙酰丙酸形成的敏化劑光敏化來抑制細胞或組織的增殖或破壞該細胞或組織。特別地，所述疾病包括病毒相關(guān)的疾病，所述病毒優(yōu)選選自人乳頭瘤病毒(HPV)。最優(yōu)選地，所述病毒相關(guān)的疾病是尖銳濕疣。尖銳濕疣定義為病毒起源的良性上皮瘤，其幾乎是只局位于生殖器肛門，其病原體是6、11和42型人乳頭瘤病毒(HPV)。在該疾病的過程中，針頭大小的丘疹發(fā)展為菜花樣和雞冠樣乳頭狀增殖。本發(fā)明的組合物還適用于治療皮膚學(xué)疾病，例如與角化病有關(guān)的疾病，特別優(yōu)選適用于治療光化性角化病。光化性角化病是表皮原位的鱗狀細胞癌。光化性角化病是局限于表皮的轉(zhuǎn)化角化細胞的增殖。光化性角化病主要是由長期暴露于紫外輻射誘導(dǎo)的，特別是長期暴露于日光(也稱為日光性角化病)。光化性角化病本身表現(xiàn)出直徑為約1毫米至約2厘米的粗糙的起鱗斑點、丘滲或斑塊。另外，本發(fā)明的組合物優(yōu)選設(shè)計用于治療與細胞增殖增加有關(guān)的疾病，因為在那種情況下，由于患病細胞中的細胞代謝增加，光敏劑被濃縮至特別高的濃度。因此，本發(fā)明的組合物適合用于治療腫瘤疾病，例如基底細胞腺瘤、鱗狀細胞癌、MorbusBowen、外陰上皮內(nèi)瘤形成(VIN)和/或結(jié)節(jié)和/或皮下癌癥疾病。銀屑病是與細胞增殖增加有關(guān)的非腫瘤性疾病的一個實例。本發(fā)明的組合物對于治療基底細胞腺瘤是特別優(yōu)選的?；准毎倭龅奶卣魇且环N上皮瘤，其局部侵染性和破壞性地生長，但是很少轉(zhuǎn)移，因此被認為是半惡性的。其主要發(fā)生在頭部和頸部區(qū)域(80%)，特別是前額、眼角和鼻子的區(qū)域。在不利的進展的情況中，發(fā)生組織破壞甚至死亡，例如通過與其相關(guān)的骨和血管侵蝕和出血、以及通過CNS侵入?；准毎倭銎鹪从诒砥ず?或毛嚢的外側(cè)根鞘的胚層(基底細胞層)的變性細胞。與通常在穿過表皮時喪失其分裂能力、衰變和重新形成角質(zhì)層的健康基底細胞相反，基底細胞癌細胞保持其分裂能力，并且不再能夠形成角質(zhì)層。本發(fā)明另外涉及本發(fā)明的納米乳劑用于制備用于光動力學(xué)治療的藥物中的用途。因此，例如通過如下方法實現(xiàn)以上疾病的治療局部施用包含活性劑(例如，5-氨基乙酰丙酸)的納米乳劑，并且隨后進行保溫，以便允許充分量的5-氨基乙酰丙酸滲透到接受治療的組織中。在保溫過程中，優(yōu)選避免用光照射經(jīng)過處理的區(qū)域，例如將其覆蓋，以便防止任何不期望的過早活化。在通常為約18小時、通常為約4小時的保溫期間結(jié)束之后，使用光源以充分劑量的輻射來照射組織。適合的光源包括發(fā)射白光的燈以及單色光光源。輻射劑量通常是每次施用為約20J/cm2至幾個100J/cm2。根據(jù)本發(fā)明施用5-氨基乙酰丙酸凝膠劑的另一個領(lǐng)域涉及檢測增殖性細胞在樣品(例如組織樣品)中的存在。檢測的基礎(chǔ)為與正常細胞相比，由活性劑代謝產(chǎn)生的光敏劑選擇性地濃集在增殖細胞中。優(yōu)選地，所述活性劑是5-氨基乙酰丙酸并且光敏劑是原卟啉IX?？梢越柚庠\斷(photodiagnostic)性方法測定光敏劑濃集的程度，例如通過用波長405mn的光照射并且測量由光敏劑生成的熒光輻射。本發(fā)明的納米乳劑特別適合用于肺瘤診斷。另外，本發(fā)明涉及一種試劑盒，其包含本發(fā)明的組合物和一種或多種輔助物質(zhì)，所述組合物包含本發(fā)明的納米乳劑和適合于局部施用的5-氨基乙酰丙酸、其衍生物、前體和/或代謝物。這些輔助物質(zhì)的實例是必要的阻光覆蓋材料例如塑料薄膜(在對被處理的位置施用納米乳劑之后將其應(yīng)用到所述位置，以免納米乳劑過早地被光活化)，以及用于附著覆蓋材料的工具或者用于對被治療的位置施用納米乳劑的其它工具。另外，本發(fā)明涉及治療與病毒相關(guān)的疾病、皮膚學(xué)疾病和/或與細胞增殖有關(guān)的疾病的方法，該方法包括對有此需要的受試者給予藥學(xué)上有效的量的本發(fā)明的組合物。優(yōu)選地，所述受試者是哺乳動物，更優(yōu)選是人。本發(fā)明的另一個方面涉及包含活性劑和納米乳劑的組合物，所述活性劑選自5-氨基乙酰丙酸、其衍生物、前體和/或代謝物，其中所述納米乳劑包含醇。優(yōu)選地，所述組合物和特別是所述納米乳劑進一步包含至少一種含水組分(優(yōu)選為水)和至少一種親脂性組分和/或至少一種表面活性劑。使用適合于局部施用的5-氨基乙酰丙酸、其衍生物、前體和/或代謝物。"衍生物"應(yīng)該理解為特別是被一個或兩個烷基基團取代的，特別優(yōu)選被一個甲基基團取代的5-氨基乙酰丙酸的氨基的酯化。最優(yōu)選的是5-氨基乙酰丙酸或5-曱基氨基乙酰丙酸。所述衍生化還可以理解為鹽復(fù)合物和加成化合物以及烷基化的化合物。"前體"和"代謝物"應(yīng)該理解為在細胞中被轉(zhuǎn)化為原卟啉IX的物質(zhì)。尤其優(yōu)選的活性劑是5-氨基乙酰丙酸或其衍生物。作為醇，優(yōu)選C廣Cs醇，特別是C廠Cs醇，由于上述的原因，還更優(yōu)選異丙醇和/或1-丙醇。優(yōu)選地，所述氨基乙酰丙酸、其衍生物、前體和/或代謝物連接在納米乳劑的微粒的外側(cè)單層。因此，由于氨基乙酰丙酸與外側(cè)單層之間的相互作用，氨基乙酰丙酸處于所述微粒的芯的外面。優(yōu)選地，所述至少一種親脂性組分是Miglyol，所述至少一種表面活性劑是卵磷脂，優(yōu)選大豆卵磷脂和/或聚氧乙烯型表面活性劑，優(yōu)選聚山梨酯80。本發(fā)明的另一個方面涉及包括上述組合物的藥物組合物和/或診斷用組合物。本發(fā)明的另一個方面涉及所述納米乳劑在藥物組合物中的用途，特別是用于生產(chǎn)用于治療皮膚學(xué)疾病例如銀屑病、角化病和特別是光化性角化病的藥物。另外，所述組合物適用于與細胞增殖有關(guān)的疾病，例如腫瘤疾病，例如基底細胞癌、鱗狀細力包癌、MorbusBowen、外陰上皮內(nèi)瘤形成(VIN)或結(jié)節(jié)和/或皮下的癌癥疾病。另外，所述組合物適合用于治療與病毒相關(guān)的疾病，例如尖銳濕疣。本發(fā)明的另一個方面涉及包含納米乳劑和活性劑的組合物，其中所述活性劑連接于納米乳劑的微粒的外側(cè)單層。這對于增強活性劑的化學(xué)性質(zhì)(例如穩(wěn)定性)和藥學(xué)性質(zhì)(例如滲透到皮膚中的深度以及生物利用度)特別有用。優(yōu)選地，所述納米乳劑和/或所述活性劑為對于上述組合物所定義(參見說明書的第9ff頁)。另一個方面涉及包含組合物的藥物組合物和/或美容組合物，其中所述活性劑連接于納米乳劑的微粒的外側(cè)單層。本發(fā)明還包括所述組合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述組合物包含納米乳劑和活性劑，其中該活性劑連接于納米乳劑的微粒的外側(cè)單層，所述藥物用于治療與病毒相關(guān)的疾病、皮膚學(xué)疾病、與細胞增殖相關(guān)的疾病和/或用于光動力學(xué)治療。所述疾病和所述光動力學(xué)治療的優(yōu)選實施方案如上所述。附圖和以下實施例意在用于進一步說明本發(fā)明。附圖簡要說明圖1顯示通過光子相關(guān)光鐠術(shù)測量的代表性批次納米乳劑BF-200的粒徑分布。圖2顯示納米乳劑BF-200的冷凍破碎電子顯微照片(A)放大1，200，000倍，(B)放大250，OOO倍。圖3顯示納米乳劑BF-200的陰性染色電子顯微照片(A)放大1，200，000倍，(B)放大250，OOO倍。圖4顯示在與ALA和不同濃度的BF-200保溫三小時的希拉(Hela)細胞中測量的UV誘導(dǎo)的PpIX熒光。在洗去培養(yǎng)基之后二小時測量熒光。圖5顯示氨基乙酰丙酸凝膠劑的冷凍破碎電子顯微照片，放大50，OOO倍。圖6顯示氨基乙酰丙酸凝膠劑的冷凍破碎電子顯微照片(A)放大250，000倍(B)放大1,200，000倍具體實施方式實施例1:納米乳劑BF200的制備下表給出了納米乳劑BF200的定性和定量組成。表1.納米乳劑BF200的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉Ph.Eur.乳劑BF200的生產(chǎn)方法由以下步驟組成步驟l:制備10mM的磷酸鹽緩沖液，pH6(含水組分)。步驟2:制備包含親脂性組分、表面活性劑和醇的栽體。驟1的含水組分和得自步驟2的載體混合生產(chǎn)納米乳劑。步驟4:無菌過濾并在層流防護罩下將納米乳劑BFM0填充到無菌的玻璃瓶中。用于典型的批量大小的生產(chǎn)方法的描述步驟1:制備lOmM磷酸鹽緩沖液aQOOg)，pH6，并且通過0.2jum無菌過濾器過濾將該磷酸鹽緩沖液滅菌。步驟2:制備包含親脂性組分、表面活性劑和醇的載體。表2.載體成分重量(g)大豆卵磷脂17.30聚山梨酯8034.00辛酸癸酸甘油三酯34.50異丙醇14.20將大豆卵磷脂(17.30g)稱重到適合的容器中。加入異丙醇(14.20g)并將容器覆蓋，以避免醇蒸發(fā)。在室溫下在用適合的攪拌器進行持續(xù)攪拌下使大豆卵磷脂溶解。稱量辛酸/癸酸甘油三酯(34.50g)和聚山梨酯80(34.00g)并且加到大豆卵磷脂的溶液中。在室溫下用適合的攪拌器攪拌混合物，直到得到均質(zhì)的透明溶液。這個溶液為包含納米乳劑BF200的所有乳化劑和脂質(zhì)組分的濃縮物。步驟3:通過將900g磷酸鹽緩沖液(得自步驟l)和100g載體(得自步驟2)混合生產(chǎn)乳劑。首先，將包括磷酸鹽緩沖液的含水組分在適合的容器中加熱到大約55。C。然后，將步驟2的栽體(濃縮物)加熱到大約55。C。隨后，在用螺旋槳式混合器進行持續(xù)攪拌(700rpm)下將載體傾倒在磷酸鹽緩沖液中。將得到的納米乳劑攪拌15分鐘。在整個操作過程中將溫度保持在大約55。C。最后，將納米乳劑在水浴中冷卻到室溫。步驟4:通過O.2Mm無菌過濾器過濾將所述納米乳劑滅菌并且在層流防護罩下填充到100ml的無菌玻璃瓶中。實施例2:氨基乙酰丙酸1%、3%和10%凝膠劑以及安慰劑凝膠劑的制備下表中給出安慰劑凝膠劑和1%、3%、10%氨基乙酰丙酸凝膠劑的定性和定量組成。表3.安慰劑凝膠劑的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表5:氨基乙酰丙酸3%凝膠劑的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>成-步驟1:通過將黃原膠加到注射用水中、混合并且蒸汽殺菌來生產(chǎn)凝膠基質(zhì)；-步驟2:制備對羥基苯甲酸甲酯和對幾基苯曱酸丙酯在丙二醇中的濃溶液；-步驟3(對于安慰劑)通過將防腐劑的濃溶液加到凝膠基質(zhì)中、將納米乳劑BF200加到凝膠基質(zhì)中并將凝膠均質(zhì)化，制備最終的凝膠制劑。-步驟3(對于氨基乙酰丙酸凝膠劑)最終的凝膠制劑制備如下，將防腐劑的濃溶液加到凝膠基質(zhì)中。制備鹽酸氨基乙酰丙酸在納米乳劑BF200中的溶液。將鹽酸氨基乙酰丙酸在納米乳劑BF200中的溶液加到凝膠基質(zhì)中并將凝膠均質(zhì)化。生產(chǎn)方法的描述步驟l:用黃原膠制備凝膠基質(zhì)將Stephan碗用異丙醇70%消毒。將注射用水(97.50單位量)置于碗中，然后將黃原膠(2.5單位量)鋪展在其上面。在大約100mbar的壓力以每分鐘600轉(zhuǎn)在真空中將混合物分散90分鐘。將得到的基質(zhì)凝膠填充到事先用注射用水(至多填充1/3)漂洗的200mlSchott燒瓶中。然后將燒瓶中的基質(zhì)凝膠在高壓滅菌器中在ln。C蒸汽滅菌20分鐘。步驟2:對羥基苯曱酸酯濃縮物(Parabeniconc.)的制備將對羥基苯甲酸曱酯(7.0份)和對羥基苯甲酸丙酯(3.Q份)稱重到適合的容器中。向其中混入丙二醇(90份)并使該對羥基苯曱酸酯溶解于丙二醇中。在用磁力攪拌器攪拌的情況下將混合物在加熱板上加熱，直到混合物溶解(7(TC)，得到透明溶液。步驟3第1部分制備安慰劑凝膠劑表7.從基質(zhì)凝膠和對羥基苯曱酸酯濃縮物制備安慰劑凝膠劑所有下列步驟在無菌條件下在層流的氣流中進行。將1單位量的對羥基苯甲酸酯濃縮物(D)和81.5單位量的基質(zhì)凝膠(A)加到適合的容器中。將17.5單位量的納米乳劑(B)通過O.2Mm的無菌過濾器過濾并且加到基質(zhì)凝膠中。將混合物攪拌10分鐘。隨后，將2單位量的凝膠劑各自填充到層壓鋁管中。步驟3第2部分制備氨基乙酰丙酸1%凝膠劑表8.氨基乙酰丙酸1%凝膠劑的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>所有下列操作在無菌條件下在層流的氣流中進行。將1單位量的對羥基苯甲酸酯濃縮物(D)和80.5單位量的基質(zhì)凝膠(A)加到適合的容器中。通過溫和的攪拌將1單位量的ALA(C)溶解于17.5單位量的納米乳劑(B)中，直到得到溶液。將所述溶液通過0.2jjm的無菌過濾器過濾并且加到基質(zhì)凝膠中。將混合物攪拌10分鐘，以便得到均質(zhì)的凝膠劑。隨后，將2g的凝膠劑各自填充到層壓鋁管中。步驟3第3部分制備氨基乙酰丙酸3%和10%凝膠劑以與對于1%凝膠所述的同樣的方法制備3°/。和10%凝膠劑，但是分別使用了78.50單位量的基質(zhì)凝膠和3單位量的ALA或71.50單位量的基質(zhì)凝膠和IO單位量的ALA。實施例3:納米乳劑BF-200的粒徑通過光子相關(guān)光傳術(shù)、PCS(也稱為動態(tài)激光光散射，DLS)評價，所生產(chǎn)的納米乳劑的平均粒徑小于100nm。此外，所述納米乳劑的特征是具有非常窄的粒徑分布(參見以下圖1)。所述納米乳劑在寬的溫度范圍內(nèi)是穩(wěn)定的，但是可以被冷凍和高壓滅菌破壞。納米乳劑對pH和離子強度的變化相對不敏感，并且由于它們的小尺寸，它們可以通過O.2Mm過濾器過濾來滅菌。納米乳劑具有改善活性物質(zhì)到皮膚中的遞送的潛力，因此增強局部施用的藥物的功效。使用低能量技術(shù)生產(chǎn)納米乳劑BF-200;即，納米乳劑的制備不需要高剪切力設(shè)備，例如超聲破碎器或高壓勻化器。通過光子相關(guān)光譜術(shù)以及通過兩種電子顯微鏡術(shù)(冷凍破碎EM和陰性染色)來研究納米乳劑BF-200中的納米微粒。光子相關(guān)光譜術(shù)證實，BF-200產(chǎn)生具有非常一致和可靠的粒徑和窄的微粒分布的納米乳劑。這些特征在長時間和在不同溫度下是穩(wěn)定的(參見下表9)。表9:納米乳劑BF-200的穩(wěn)定性研究的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>總之，在不同的儲存條件下儲存直到12個月之后，所有的結(jié)果都在指定的界限內(nèi)。放大1，200，000倍和250，000倍的納米乳劑BF-200的冷凍破碎電子顯微鏡照片顯示在下圖2中。該顯微鏡照片中最顯著的特征是直徑為15至50nm的非常多的很小的球狀囊泡。這些值與通過光子相關(guān)光譜術(shù)測量的那些值充分相關(guān)(參見上文表9)。所述嚢泡最有能是單層的(unilammelar)，因為該嚢泡膜的厚度為3-4nm。這相當(dāng)于磷脂酰膽堿(它是所述納米乳劑中的表面活性劑卵磷脂的主要成分)分子的長度。脂質(zhì)體和其它雙層嚢泡的膜厚度在7nm以上。還可以在通過陰性染色產(chǎn)生的電子顯微照片中觀察嚢泡的結(jié)構(gòu)。納米乳劑BF-200中的納米微粒是球形的，直徑大約為20mn，具有大約3-4mn厚的碗狀物并且填充有無定形物質(zhì)(參見以下圖3)。沒有發(fā)現(xiàn)空心的微粒。通過使用冷凍破碎和陰性染色技術(shù)的電子顯微鏡術(shù)研究氨基乙酰丙酸凝膠劑中的納米微粒。氨基乙酰丙酸凝膠劑的冷凍破碎電子顯微照片證實，存在于凝膠劑中的納米微粒具有與在純的納米乳劑BF-200中的那些相似的尺寸。顯微照片闡明了單個的微粒以及集聚體(圖5)。凝膠劑中的納米微粒的形態(tài)學(xué)和尺寸不受儲存條件的影響。通過冷凍破碎電子顯微鏡術(shù)檢驗BF-200ALA(在25°C(60%相對濕度)儲存4個月之后的10%凝膠劑)顯示，微粒具有與在新生產(chǎn)的凝膠劑中所觀察到的那些相似的大小與形狀。計劃使用BF-200ALA凝膠劑(10%氨基乙酰丙酸)和安慰劑到要用于與臨床研究平行進行的III期臨床研究的BF-200ALA凝膠劑的批料進行的穩(wěn)定性研究包括在更遲的時間點通過電子顯微鏡術(shù)進行粒徑的檢驗。圖6顯示以更高的放大倍數(shù)產(chǎn)生的凝膠劑的冷凍破碎電子顯微照片。破裂面主要地顯示被覆蓋的微粒的外殼。通過微粒本身發(fā)生的破碎非常少。所述嚢泡似乎被一層材料所包圍，認為所述材料表示氨基乙酰丙酸。這產(chǎn)生了煎蛋樣照片(在圖6的B部分中用箭頭標注的)。具有混濁的擴散的表面結(jié)構(gòu)的納米微粒，這可以證實在冷凍破碎電子顯微照片中觀察到的材料在納米微粒上的分層。實施例4:在哺乳動物細胞中的吸收關(guān)于ALA攝取的體外細胞培養(yǎng)研究細胞培養(yǎng)研究可以通過測量UV-誘導(dǎo)的PpIX熒光來監(jiān)測培養(yǎng)細胞中的ALA攝取和向原卟啉IX(PpIX)的轉(zhuǎn)化。使用幾種腫瘤細胞系進行細胞培養(yǎng)實驗HELA、HepG2和CCD106KERTr(—種人上皮角化細胞細胞系)。將細胞在含有曱基(Methyl)-ALA(MAL)、ALA或BF-200的含水培養(yǎng)基中與ALA培養(yǎng)最長3小時。在選擇的藥物濃度下，所有的三種培養(yǎng)基都具有相似的pH值。在培養(yǎng)之后，溫和地洗滌細胞并且加入新鮮的培養(yǎng)基。通過量化熒光在不同的時間點測量PpIX產(chǎn)生。圖5顯示了用HELA細胞獲得的結(jié)果。在圖5中顯示增加濃度的納米乳劑BF-200(在恒定的ALA濃度下)對PpIX合成的影響。細胞中的PpIX熒光隨BF200濃度的增加而升高，并且在3%BF200時達到最大值。實施例5在2006年秋天開始并且由BiofronteraBioscienceGmbH資助的II期劑量-確定臨床研究中顯示5-ALA的納米乳劑制劑對于光化性角化病的光動力學(xué)治療的功效。在UniversityClinicsofRegensburg的Rolf-MarkusSzeimies博士教授的醫(yī)療指導(dǎo)下在德國的13個臨床中心進行了安慰劑對照的、隨機化的和雙盲的研究。使用了三個活性劑劑量(l、3和10%ALA)和安慰劑。為了驗證化合物的功效，通過使用三個不同ALA濃度的中一種或安慰劑進行光動力學(xué)治療，對105患者進行處理一次。包括了在臉上和頭皮上具有3-10處光化性角化病病變的患者。每名患者的所有病變都接受一種治療(1%、3%或10%的5-氨基乙酰丙酸(ALA)或安慰劑)。在3小時的保溫之后施加紅光。在治療期間之后，受試者在3周、8周和12周回到診所，以便監(jiān)測臨床結(jié)果和愈合進程。每次都由研究人員根椐具有AK跡象和臨床癥狀的剩余面積的證據(jù)，評價經(jīng)過處理的光化性角化病(AK)病變區(qū)域。主要的功效變量為在第12周就診時所有AK病變的總清除率，其被定義為表現(xiàn)出完全緩解的病變(所述病變完全清除并且不再看見AK的粘性起鱗斑塊)的數(shù)目。還監(jiān)測了在應(yīng)用BF-200ALA之后的照射過程中出現(xiàn)的疼痛。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在PDT之前用10%ALA預(yù)治療在清除AK病變方面是三個試驗濃度中最有效的(統(tǒng)計上顯著優(yōu)于安慰劑)。在用BF-200ALA單次治療之后12周評價患者時，經(jīng)過治療的病變有至少60-70%完全地治愈(取決于臨床中心的衡量和頭部的面積)。安慰劑組中的清除率是經(jīng)過治療的病變的大約5-15%(取決于臨床中心的衡量)。所述清除率與得自類似研究設(shè)計但是使用更高濃度的活性物質(zhì)5-ALA或曱基ALA的ALA-PDT研究的公開結(jié)果非常符合。美容學(xué)結(jié)果是優(yōu)異的。只有6%的患者抱怨有劇烈的疼痛。在研究過程中沒有發(fā)生相關(guān)的副作用，美容學(xué)結(jié)果是優(yōu)異的。在PDT過程中和在PDT之后的12周期間，四個組中的任一組都沒有安全問題。作為另外的安全措施，這個劑量確定部分包括藥物動力學(xué)評價。測量了ALA及其代謝物原p卜啉IX的系統(tǒng)血漿水平和尿水平。在用ALA治療的患者中，與相同個體的天然存在的生理學(xué)數(shù)值相比，這些化合物的血漿濃度和尿濃度沒有增加。權(quán)利要求1.一種納米乳劑，其包含a)至少一種含水組分和b)載體，該載體包含i)至少一種親脂性組分，ii)至少一種表面活性劑和iii)至少一種醇，其中所述至少一種醇具有至少三個碳原子。2.權(quán)利要求l的納米乳劑，其中所述栽體存在于所述含水組分中。3.權(quán)利要求1或2的納米乳劑，其中基于所述納米乳劑的總重量，所述親脂性組分的含量為0.1重量％到15重量％，所述表面活性劑的含量為1重量％到30重量％，并且所述醇的含量為0.1重量％到10重量％。4.前述權(quán)利要求中任一項的納米乳劑，其中基于所述納米乳劑的總重量，所述含水組分的含量為50重量°/。到98重量％。5.前述權(quán)利要求中任一項的納米乳劑，其中所述至少一種醇是異丙醇和/或1-丙醇。6.前述權(quán)利要求中任一項的納米乳劑，其中所述至少一種親脂性組分是甘油三酯和/或其混合物。7.前述權(quán)利要求中任一項的納米乳劑，其中所述至少一種表面活性劑是卵磷脂和/或聚氧乙烯型表面活性劑。8.權(quán)利要求7的納米乳劑，其中所述卵磷脂是大豆卵磷脂，并且所述聚氧乙烯型表面活性劑是聚山梨酯80。9.權(quán)利要求8的納米乳劑，其中所述大豆卵磷脂具有至少80重量y。的磷脂酰膽堿含量。10.前述權(quán)利要求中任一項的納米乳劑，其中乳化的微粒的平均直徑為約5mn~500nm,優(yōu)選小于100nm。11.前述權(quán)利要求中任一項的納米乳劑，其中乳化的微粒的平均直徑為10~50nm。12.制備前述權(quán)利要求中任一項的納米乳劑的方法，該方法包括以下步驟a)提供含水組分，b)提供栽體，該載體包括至少一種親脂性組分、至少一種表面活性劑和至少一種醇，其中所述至少一種醇具有至少三個碳原子，以及c)將步驟a)的含水組分與步驟b)的載體混合。13.藥物組合物和/或美容組合物，其包含權(quán)利要求中任一項的納米乳劑。14.一種組合物，其包含前述權(quán)利要求中任一項中限定的納米乳劑和活性劑。15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述活性劑選自5-氨基乙酰丙酸、其衍生物、前體和/或代謝物。16.權(quán)利要求15的組合物，其中5-氨基乙酰丙酸、其衍生物、前體和/或代謝物連接于所述納米乳劑的微粒的外側(cè)單層。17.藥物組合物、美容組合物和/或診斷用組合物，其包含權(quán)利要求14到16中任一項的組合物。18.權(quán)利要求14到17中任一項的組合物，其中所迷組合物以凝膠劑的形式存在并且包含，基于組合物的總重量，0.01重量°/。到50重量y。的活性劑、i重量％到60重量y。的納米乳劑、o.01重量％到4重量％的至少一種填充劑、1重量％到3重量％的至少一種防腐劑，并且余量為至少一種溶劑。19.制備權(quán)利要求14到18中任一項中限定的組合物的方法，該方法包括以下步驟a)提供含水組分，b)提供載體，該栽體包含至少一種親脂性組分、至少一種表面活性劑和至少一種醇，其中所述至少一種醇具有至少三個碳原子，c)將步驟a)的含水組分與步驟b)的載體混合，以形成納米乳劑，d)在形成步驟c)的所述納米乳劑之前和/或之后加入活性劑，以及e)可選地向步驟d)加入另外的添加劑和/或賦形劑。20.權(quán)利要求19的方法，其中步驟d)中的所述活性劑是在步驟c)形成所述納米乳劑之后加入的。21.權(quán)利要求1到11中任一項的納米乳劑或權(quán)利要求13到18中任一項的組合物作為抗衰老劑的美容用途。22.權(quán)利要求1到11中任一項的納米乳劑或權(quán)利要求13到18中任一項的組合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療與病毒相關(guān)的疾病。23.權(quán)利要求22的用途，其中所述與病毒相關(guān)的疾病是由人乳頭瘤病毒(HPV)引起的。24.權(quán)利要求23的用途，其中所述與病毒相關(guān)的疾病是尖銳濕祝。25.權(quán)利要求1到11中任一項的納米乳劑或權(quán)利要求13到18中任一項的組合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療皮膚學(xué)疾病。26.權(quán)利要求25的用途，其中所述病癥選自神經(jīng)性皮炎。27.權(quán)利要求26的用途，其中所述皮膚學(xué)疾病是痤瘡和/或與角化病有關(guān)的疾病。28.權(quán)利要求27的用途，其中所述角化病是光化性角化病。29.權(quán)利要求1到11中任一項的納米乳劑和/或權(quán)利要求13到18中任一項的組合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療與細胞增殖有關(guān)的疾病。30.權(quán)利要求29的用途，其中所述與細胞增殖有關(guān)的疾病是腫瘤疾病。31.權(quán)利要求30的用途，其中所述腫瘤疾病選自基底細胞腺瘤、鱗狀細胞癌、MorbusBowen、外陰上皮內(nèi)瘤形成(VIN)和/或結(jié)節(jié)和/或皮下的癌癥疾病。32.權(quán)利要求25或29的用途，其中所述疾病是銀屑病。33.權(quán)利要求15到18中任一項的組合物用于生產(chǎn)用于光動力學(xué)治療的藥物的用途。34.權(quán)利要求33的用途，其中所述組合物以有效量對患者給藥并且保溫適合于為被治療的組織中提供充分量的活性劑的一段時間，并且其中所述組織經(jīng)受光輻射。35.權(quán)利要求15到18中任一項的組合物用于檢測增殖性細胞的用途。36.權(quán)利要求15到18中任一項的組合物用于診斷皮膚學(xué)疾病和/或腫瘤疾病的用途。37.試劑盒，其包含權(quán)利要求15到18中任一項的組合物和至少一種組分，該組分選自a)阻光的覆蓋物b)用于使所述覆蓋物附著于應(yīng)用部位的工具，以及c)用于將所述組合物應(yīng)用到應(yīng)用部位的工具。38.治療與病毒相關(guān)的疾病、皮膚學(xué)疾病和/或與細胞增殖有關(guān)的疾病的方法，該方法包括對有此需要的受試者給予藥學(xué)上有效的量的權(quán)利要求1到11中任一項的納米乳劑和/或權(quán)利要求13到18中任一項中限定的組合物。39.包含活性劑和納米乳劑的組合物，所述活性劑選自5-氨基乙酰丙酸、其衍生物、前體和/或代謝物，其中所述納米乳劑包含醇。40.權(quán)利要求39的組合物，其進一步包含至少一種含水組分，優(yōu)選包含水，至少一種親脂性組分和/或至少一種表面活性劑。41.權(quán)利要求39到40中任一項的組合物，其中所述醇是C2-C8醇，特別是C「Cs醇。42.權(quán)利要求41的組合物，其中所述醇是異丙醇和/或l-丙醇。43.權(quán)利要求38到42中任一項的組合物，其中5-氨基乙酰丙酸、其衍生物、前體和/或代謝物連接于所述納米乳劑的外側(cè)單層。44.權(quán)利要求38到42中任一項的組合物，其中所述至少一種親脂性組分是Miglyol，所述至少一種表面活性劑是卵磷脂，優(yōu)選是大豆卵磷脂，和/或聚氧乙烯型表面活性劑，優(yōu)選聚山梨酯80。45.藥物組合物和/或診斷用組合物，其包含權(quán)利要求38到44中任一項的組合物。46.權(quán)利要求38到44中任一項的組合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療與病毒相關(guān)的疾病。47.權(quán)利要求46的用途，其中所述與病毒相關(guān)的疾病是由人乳頭瘤病毒(HPV)引起的。48.權(quán)利要求47的用途，其中所述與病毒相關(guān)的疾病是尖銳濕沈。49.權(quán)利要求39到44中任一項的組合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療皮膚學(xué)疾病。50.權(quán)利要求49的用途，其中所述皮膚學(xué)疾病是痤瘡和/或與角化病有關(guān)的疾病。51.權(quán)利要求44的用途，其中所述角化病是光化性角化病。52.權(quán)利要求39到44中任一項的組合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療與細胞增殖相關(guān)的疾病。53.權(quán)利要求52的用途，其中所述與細胞增殖有關(guān)的疾病是腫瘤疾病。54.權(quán)利要求53的用途，其中所述腫瘤疾病選自基底細胞腺瘤、鱗狀細胞癌、MorbusBowen、外陰上皮內(nèi)瘤形成(VIN)和/或結(jié)節(jié)和/或皮下的癌癥疾病。55.權(quán)利要求49或52的用途，其中所述疾病是銀屑病。56.權(quán)利要求39到44中任一項的組合物用于生產(chǎn)用于光動力學(xué)治療的藥物的用途。57.權(quán)利要求56的用途，其中所述組合物以有效量對患者給藥并且保溫適合于為被治療的組織中提供充分量的活性劑的一段時間，并且其中所述組織經(jīng)受光輻射。58.權(quán)利要求39到44中任一項的組合物用于檢測增殖性細胞的用途。59.權(quán)利要求39到44中任一項的組合物用于診斷皮膚學(xué)疾病和/或肺瘤疾病的用途。60.包含納米乳劑和活性劑的組合物，其中所述活性劑連接于所述納米乳劑的微粒的外側(cè)單層。61.權(quán)利要求60的組合物，其中所述納米乳劑和/或活性劑是權(quán)利要求39到44中任一項所限定的。62.藥物組合物和/或美容組合物，其包含權(quán)利要求60或61的組合物。63.權(quán)利要求60或61的組合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療與病毒相關(guān)的疾病、皮膚學(xué)疾病、與細胞增殖相關(guān)的疾病和/或用于光動力學(xué)治療。全文摘要本發(fā)明涉及一種納米乳劑，其包含至少一種含水組分和一種載體，其中所述載體包括至少一種親脂性組分、至少一種表面活性劑和至少一種醇。本發(fā)明另外涉及包括所述納米乳劑和一種活性劑的組合物。特別地，所述組合物作為凝膠存在，并且所述活性劑是5-氨基乙酰丙酸、其衍生物、前體和/或代謝物。本發(fā)明另外涉及所述納米乳劑和/或組合物的制備方法，并且涉及它們用于治療皮膚學(xué)疾病、與病毒有關(guān)的疾病以及與細胞增殖有關(guān)的疾病的用途，特別是用于治療腫瘤疾病和/或銀屑病的用途。本發(fā)明另外涉及所述納米乳劑在化妝品中的用途。文檔編號A61K47/10GK101588792SQ200780047469公開日2009年11月25日申請日期2007年12月21日優(yōu)先權(quán)日2006年12月22日發(fā)明者M·福格特羅卡申請人:生物前沿生物科學(xué)有限公司