專利名稱：磷脂酶抑制劑的制劑的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考
本申請要求2006年10月31日提交的美國臨時專利申請?zhí)?0/855,569的權(quán)益，其整體引入本文作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及磷脂酶(例如胞質(zhì)的PLA2)抑制劑的制劑、含有該物質(zhì)的組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：
白三烯和前列腺素是炎癥的重要介質(zhì)，分別在不同途徑中參與建立炎癥響應(yīng)。白三烯將炎癥細(xì)胞例如嗜中性粒細(xì)胞募集于炎癥處，促進(jìn)這些細(xì)胞的外滲并刺激釋放破壞組織的超氧化物和蛋白酶。白三烯還在哮喘引起的超敏反應(yīng)中發(fā)揮病理生理學(xué)的作用[參見例如B.Samuelson等人，科學(xué)(Science)，2371171-76(1987)]。前列腺素通過增加血流并因此使白細(xì)胞浸潤到炎癥處而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。前列腺素還可強(qiáng)化刺激所誘發(fā)的疼痛響應(yīng)。
前列腺素和白三烯是不穩(wěn)定的且不貯存于細(xì)胞中，但可在響應(yīng)刺激時從花生四烯酸合成[W.L.Smith，生物化學(xué)雜志(Biochem.J.)，259315-324(1989)]。在COX-1和COX-2酶的作用下，前列腺素由花生四烯酸產(chǎn)生?；ㄉ南┧徇€是導(dǎo)致白三烯產(chǎn)生的不同酶途徑的底物。
提供給這兩種不同炎癥途徑的花生四烯酸是由磷脂酶A2(以下稱為PLA2)從膜磷脂的sn-2位置釋放。認(rèn)為由PLA2催化的反應(yīng)是脂質(zhì)介導(dǎo)的生物合成過程以及炎性前列腺素和白三烯的產(chǎn)生的限速步驟。當(dāng)PLA2的磷脂底物是在sn-1位置具有醚鍵的磷脂酰膽堿類時，所產(chǎn)生的溶血磷脂為血小板活化因子(以下稱為PAF)的直接前體，PAF是炎癥的另一種有效介質(zhì)[S.I.Wasserman，醫(yī)院實(shí)踐(Hospital Practice)，1549-58(1988)]。
大部分抗炎治療集中在阻止前列腺素或白三烯由這些不同途徑產(chǎn)生上，但并非全部如此。例如布洛芬、阿司匹林和吲哚美辛全都是NSAIDs，其通過抑制COX-1/COX-2，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，但對其他途徑中由花生四烯酸炎癥性地產(chǎn)生的白三烯并無影響。相反地，齊留通只抑制將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為白三烯的途徑，不影響前列腺素的產(chǎn)生。這些廣泛使用的抗炎藥無一影響PAF的產(chǎn)生。
因此，已建議將直接抑制PLA2活性作為治療劑的有用機(jī)制，即，干擾炎癥響應(yīng)[參見，例如J.Chang等人，生化藥理學(xué)(Biochem.Pharmacol.)，362429-2436(1987)]。
已經(jīng)對具有分泌信號序列特征并最終從細(xì)胞分泌的PLA2酶家族進(jìn)行測序并確定了結(jié)構(gòu)。這些分泌型PLA2具有約14kD分子量并含有7個活性必需的二硫鍵。在哺乳動物胰臟、蜜蜂毒液和各種蛇毒中發(fā)現(xiàn)了大量的此類PLA2[例如參閱上述Chang等人所引用的參考文獻(xiàn)13-15；以及E.A.Dennis，Drug Devel.Res.，10205-220(1987)]。然而，胰酶被認(rèn)為有消化功能，因此其對炎性介質(zhì)的產(chǎn)生(其產(chǎn)生必須被嚴(yán)格調(diào)控)應(yīng)當(dāng)是不重要的。
已經(jīng)確定了第一個人類非胰臟的PLA2的一級結(jié)構(gòu)。該非胰臟的PLA2發(fā)現(xiàn)于血小板、關(guān)節(jié)液以及脾臟，而且也是分泌型酶。該酶為前述家族的成員[參閱J.J.Seilhamer等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，2645335-5338(1989)；R.M.Kramer等人，生物化學(xué)雜志，2645768-5775(1989)；和A.Kando等人，生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Comm.)，16342-48(1989)]。然而，該酶對于前列腺素、白三烯和PAF的合成是否很重要是讓人懷疑的，因?yàn)榉且扰K的PLA2是難以調(diào)控的細(xì)胞外蛋白質(zhì)，而且這些化合物生物合成途徑的下一個酶是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)。此外，有證據(jù)表明，PLA2由蛋白激酶C和G蛋白調(diào)節(jié)[R.Burch和J.Axelrod，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，846374-6378(1989)]，而這些酶是必須作用于細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的胞質(zhì)蛋白質(zhì)。非胰臟的PLA2在細(xì)胞液中發(fā)揮功能是不可能的，因?yàn)楦哌€原電位會還原二硫鍵并使酶失活。
在鼠巨噬細(xì)胞系中已經(jīng)鑒定了鼠PLA2，命名為RAW 264.7。據(jù)報(bào)道，能抵抗還原性條件的2mol/min/mg的比活性與約60kD的分子有關(guān)。但該蛋白質(zhì)未被純化為同質(zhì)[參閱C.C.Leslie等人，生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報(bào)(Biochem.Biophys.Acta.)，963476-492(1988)]。將上面引用的文獻(xiàn)在此引入作為參考，以提供有關(guān)磷脂酶(特別是PLA2)功能的信息。
已經(jīng)對胞質(zhì)磷脂酶A2α(以下稱為“cPLA2α”)進(jìn)行了鑒定和克隆。參閱美國專利5,322,776和5,354,677，其在此引入作為參考，就像陳述了其全部內(nèi)容一樣。這些專利中的酶是純化自天然來源或以純化形式制備的細(xì)胞內(nèi)PLA2酶，其功能為響應(yīng)炎癥刺激而在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生花生四烯酸。
除了若干磷脂酶的鑒定外，還鑒別了對特定磷脂酶的功能的化學(xué)抑制劑，這些抑制劑能夠用于治療炎性病癥，特別是在需要抑制前列腺素、白三烯和PAF三者產(chǎn)生的情況下。例如，這些抑制劑在美國專利號6,797,708和美國專利申請?zhí)?1/442,199(2006年5月26日提交)中公開，其各自整體引入本文作為參考。
基于這些化合物作為藥物的重要性，可以理解用于遞送這些化合物的有效制劑(包括那些具有改善的生物利用度的制劑)是極其重要的，并且一直需要這類新制劑。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含 a)藥用有效量的具有式I的藥理學(xué)活性劑
或其可藥用鹽，其中R、R1、R2、R3、R4、R6、X1、X2、n1、n2和n3如本文所述定義；和 b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含第一增溶劑、第二增溶劑和稀釋劑。
本發(fā)明也提供了藥物組合物，其包含 a)藥用有效量的具有式II的藥理學(xué)活性劑
和其可藥用鹽，其中R5、R6、R7、R8、X2、n1、n2、n3和n5如本文所述定義；和 b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含第一增溶劑、第二增溶劑和稀釋劑。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明的藥物組合物和劑型的方法以及所述方法的產(chǎn)品。
附圖簡述

圖1是描述本發(fā)明的制劑在不同pH下的溶出曲線圖。
圖2是描述本發(fā)明的制劑(□)和相應(yīng)的被包囊的具有式I的藥理學(xué)活性劑(-·-)的溶出曲線圖。
圖3是描述本發(fā)明的制劑在喂食/禁食的犬中AUC(0-t)/劑量的對比圖。
圖4是描述本發(fā)明的制劑(■和Δ)和相應(yīng)的被包囊的具有式I的藥理學(xué)活性劑(◆)的溶出曲線圖。
發(fā)明詳述 在本發(fā)明的一個方面，藥物組合物包含 a)藥用有效量的具有式I的藥理學(xué)活性劑
或其可藥用鹽，其中 R選自式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A和-(CH2)n-O-A，其中A選自以下基團(tuán)
其中 D是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、-CF3或-(CH2)1-3-CF3； B和C獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，其各自任選地被1至3個、優(yōu)選1至2個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2，或者被含有1或2個選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6元雜環(huán)或雜芳環(huán)取代；或者 n是0至3的整數(shù)； n1是1至3的整數(shù)； n2是0至4的整數(shù)； n3是0至3的整數(shù)； n4是0至2的整數(shù)； X1選自化學(xué)鍵、-S-、-O-、-S(O)--S(O)2-、-NH-、-C＝C-、
R1選自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6環(huán)烷基、四氫吡喃基、莰?；?、金剛烷基、-CN、-N(C1-C6烷基)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、嗎啉基、三唑基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、哌嗪基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、四唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、咪唑烷-2-硫酮基、7，7-二甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-酮基、苯并[1，2，5]噁二唑基、2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷基、哌嗪-2-酮基和吡咯基，其各自任選地被1至3個、優(yōu)選1至2個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2、-COOH、-CH2-COOH、-CH2-NH(C1-C6烷基)、-CH2-N(C1-C6烷基)2、-CH2-NH2、吡啶基、2-甲基-噻唑基、嗎啉代、1-氯-2-甲基-丙基、C1-C6烷硫基、苯基(其任選地進(jìn)一步被一個或多個(例如1-5、1-4、1-3或1-2個)鹵素、二烷基氨基、-CN或-OCF3所取代)、芐氧基、-(C1-C3烷基)C(O)CH3、-(C1-C3烷基)OCH3、-C(O)NH2，或者
X2選自-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(O)-、
R2是選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基的環(huán)部分，該環(huán)部分被式-(CH2)n4-CO2H的基團(tuán)或可藥用酸的模仿結(jié)構(gòu)(mimic ormimetic)取代；并且也任選地被1或2個獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的其他取代基取代鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)和-NO2； R3選自H、鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)和-NO2； R4選自H、鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-NH-C(O)-N(C1-C3烷基)2、-NH-C(O)-NH(C1-C3烷基)、-NH-C(O)-O-(C1-C3烷基)、-SO2-C1-C6烷基、-S-C3-C6環(huán)烷基、-S-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-SO2-C3-C6環(huán)烷基、-SO2-CH2-C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-O-C3-C6環(huán)烷基、-O-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、芐氧基、嗎啉代、吡咯烷子基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、吡唑酮基、吡唑基、噁唑基和異噁唑基，每個這些R4基團(tuán)的環(huán)各自任選地被1至3個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2和-OCF3； 每個R5獨(dú)立地是H或C1-3烷基；且 R6是H或C1-6烷基；和 b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含 i)占組合物重量約10至約50％的第一增溶劑； ii)占組合物重量約10至約50％的第二增溶劑；和 iii)占組合物重量約10至約30％的稀釋劑。
在某些實(shí)施方案中，上述的藥物組合物包含藥理學(xué)活性劑，其中 R1是任選地取代的苯基；且 R是

其中B和C是苯基。
在一個方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含 a)藥用有效量的具有式II的藥理學(xué)活性劑
或其可藥用鹽，其中 n1是1或2； n2是1或2； n3是1或2； n5是0、1或2； X2是O、-CH2-或SO2； 每個R5獨(dú)立地是H或C1-3烷基； R6是H或C1-6烷基； R7選自-OH、芐氧基、-CH3、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、鹵素、-CHO、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、-CH2-Q和任選地被1至3個獨(dú)立選擇的R30基團(tuán)取代的苯基； R8選自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、鹵素、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、噻吩-3-基、-CH2-Q和被1至3個獨(dú)立選擇的R30基團(tuán)取代的苯基； Q是OH、二烷基氨基、
R20選自H、C1-3烷基和-CO(C1-3烷基)；和 R30選自二烷基氨基、-CN和-OCF3；條件是 i)當(dāng)每個R5是H、R6是H、n5是0和R8是H，那么R7不能是氯； ii)當(dāng)每個R5是H、R6是H、n5是0、X2是O或-CH2-和R8是H，那么R7不能是CH3； iii)當(dāng)每個R5是H和R6是H，那么R7和R8兩者不能都是氟； iv)當(dāng)每個R5是H、R6是H和X2是O，那么R7和R8兩者不能都是氯； v)當(dāng)每個R5是H、R6是H、X2是O和R8是NO2，那么R7不能是氟；和 vi)當(dāng)每個R5是H、R6是H、X2是SO2和R8是H，那么R7不能是氟或氯；和 b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含 i)占組合物重量約10至約50％的第一增溶劑； ii)占組合物重量約10至約50％的第二增溶劑；和 iii)占組合物重量約10至約30％的稀釋劑。
在某些實(shí)施方案中，式II的化合物具有式III
或其可藥用鹽，其中 n1是1或2； n2是1或2； n6是1或2； R5是H或CH3； R6是H或C1-6烷基；和 R8選自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、鹵素、-COCH3、-COOCH3、二甲氨基、二乙氨基和-CN。
在某些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式I或式II的化合物是4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽。
可以理解，R1的定義中的C1-C6氟代烷基可以是具有任何數(shù)量的氟取代的1-6個碳原子的任何烷基，其包括但不限于-CF3、末端是三氟甲基的1-6個碳原子的烷基鏈、-CF2CF3等。
如本文所用，術(shù)語“雜環(huán)”是指飽和的或部分不飽和的(非芳香性的)單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或其他多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，如果是單環(huán)則具有1-4個環(huán)雜原子，如果是二環(huán)則具有1-8個環(huán)雜原子，或者如果是三環(huán)則具有1-10個環(huán)雜原子，每個所述的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S(以及其單和二氧化物，例如N→O-、S(O)、SO2)。環(huán)雜原子或環(huán)碳可以作為雜環(huán)與另一個部分的連接點(diǎn)。任何原子都可以被取代，例如被一個或多個取代基取代。雜環(huán)基團(tuán)可以包括例如并且非限制性地是，四氫吡喃基、哌啶基(哌啶子基)、哌嗪基、嗎啉基(嗎啉代)、硫代嗎啉基、吡咯啉基和吡咯烷基。
術(shù)語“雜芳環(huán)”是指芳香族的單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或其他多環(huán)的烴基團(tuán)，如果是單環(huán)則具有1-4個環(huán)雜原子，如果是二環(huán)則具有1-8個環(huán)雜原子，或者如果是三環(huán)則具有1-10個環(huán)雜原子，每個所述的雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N和S(以及其單和二氧化物，例如N→O-、S(O)、SO2)。任何原子都可以被取代，例如被一個或多個取代基取代。雜芳環(huán)可以包括例如并且非限制性地是，吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、喹啉基和吡咯基。
用于本發(fā)明化合物中的可藥用酸的模仿結(jié)構(gòu)包括這類基團(tuán)，其中R2選自以下基團(tuán)
其中Ra選自-CF3、-CH3、苯基和芐基，苯基或芐基任選地被1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、鹵素、-OH和-COOH的基團(tuán)取代；Rb選自-CF3、-CH3、-NH2、苯基和芐基，苯基或芐基任選地被1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、鹵素、-OH和-COOH的基團(tuán)取代；Rc選自-CF3和C1-C6烷基。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠容易地確定所述藥理學(xué)活性劑的藥用有效量。通常，組合物中藥理學(xué)活性劑的量占組合物重量的約0.1％至約25％。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有本發(fā)明組合物的單位劑型。術(shù)語“單位劑型”是指物理上離散的單元，其是適合于人類個體和其他動物的單元劑量，每個單元含有經(jīng)計(jì)算可以產(chǎn)生所需療效的預(yù)定量的活性物質(zhì)以及合適的藥用賦形劑。因此，本發(fā)明的單位劑型制劑包括任何常規(guī)使用的形式，包括膠囊、凝膠、口服液等。在某些實(shí)施方案中，單位劑型是膠囊。
眾所周知，單位劑型(例如膠囊、片劑或其他劑型)通常含有藥用有效量的藥理學(xué)活性劑。眾所周知，藥理學(xué)活性劑能夠在寬的劑量范圍內(nèi)有效，并且通常以藥用有效量給藥。然而，應(yīng)當(dāng)理解，實(shí)際給予的化合物的量通常將由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)情況來決定，相關(guān)的情況包括所治療的病癥、所選的給藥途徑、所給予的實(shí)際化合物、患者個體的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度等。
通常，按重量計(jì)，藥用有效量是約1mg至約125mg的藥理學(xué)活性劑。因此，本發(fā)明的單位劑型能夠含有各種劑量的藥理學(xué)活性劑，例如約5、10、25、50、75、100和125mg以及其他的劑量。相應(yīng)地，本發(fā)明包括含有本發(fā)明的藥物組合物的劑型，其包括約3mg至約7mg的藥理學(xué)活性劑、約8mg至約12mg的藥理學(xué)活性劑、約13mg至約19mg的藥理學(xué)活性劑、約20mg至約30mg的藥理學(xué)活性劑、約31mg至約60mg的藥理學(xué)活性劑、約61mg至約80mg的藥理學(xué)活性劑和約81mg至約125mg的藥理學(xué)活性劑。一個優(yōu)選的實(shí)施方案是含有100mg藥理學(xué)活性劑的500mg膠囊(即含有占藥物組合物重量20％的藥理學(xué)活性劑的500mg的本發(fā)明組合物)。
通常，本發(fā)明的組合物包括第一增溶劑。通常，該增溶劑的量占組合物重量的約10％至約50％。能夠使用本領(lǐng)域已知的任何合適的增溶劑。合適的增溶劑例如包括表面活性劑。在某些實(shí)施方案中，該增溶劑選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物。在某些實(shí)施方案中，第一增溶劑包括或由聚乙二醇660羥基硬脂酸酯組成。
通常，本發(fā)明的組合物包括第二增溶劑。通常，該增溶劑的量占組合物重量的約10％至約50％。能夠使用本領(lǐng)域已知的任何合適的增溶劑。合適的增溶劑例如包括表面活性劑。在某些實(shí)施方案中，該增溶劑選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。在某些實(shí)施方案中，第二增溶劑包括或由聚氧乙烯35蓖麻油組成。
通常，本發(fā)明的組合物包括稀釋劑。通常，稀釋劑的量占組合物重量的約10％至約50％。任何合適的稀釋劑和/或溶劑或其組合可以用作稀釋劑。在某些實(shí)施方案中，稀釋劑選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯(caprylocaproyl polyoxyglycerides)、中鏈單和二甘油酯、辛/癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。在某些實(shí)施方案中，稀釋劑包含丙二醇單辛酸酯。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，藥物組合物包含載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含 i)第一增溶劑，選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物； ii)第二增溶劑，選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和 iii)稀釋劑，選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛/癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
在某些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，載體或賦形劑系統(tǒng)包含 i)占組合物重量的約10％至約50％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯； ii)占組合物重量的約10％至約50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和 iii)占組合物重量的約10％至約15％的丙二醇單辛酸酯。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含 a)占組合物重量約20％的藥理學(xué)活性劑，其包括4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽；和 b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含 i)占組合物重量約30％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯； ii)占組合物重量約30％的聚氧乙烯35蓖麻油；和 iii)占組合物重量約20％的丙二醇單辛酸酯。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含 a)占組合物重量約2％的藥理學(xué)活性劑，其包括4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽；和 b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含 i)占組合物重量約36.75％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯； ii)占組合物重量約36.75％的聚氧乙烯35蓖麻油；和 iii)占組合物重量約24.5％的丙二醇單辛酸酯。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含上述的藥物組合物的單位劑型，其中組合物含有約100mg藥理學(xué)活性劑。如上面所述，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，可以將其他的劑量制成單位劑型。
由于所得的藥物組合物的液體性質(zhì)，單位劑型例如膠囊非常適合于向患者施用藥物組合物。本發(fā)明也包括制備用于給藥的藥物組合物的方法，特別是通過膠囊單位劑型給藥。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備如上所述的藥物組合物的方法，其包含以下步驟 (1)將第一增溶劑、第二增溶劑和稀釋劑混合從而制得第一均勻溶液； (2)緩慢地將藥理學(xué)活性劑加入到所述的第一均勻溶液中；和 (3)在充分加熱下混合，直到藥理學(xué)活性劑溶解從而制得第二均勻溶液。
為了促進(jìn)第一和第二增溶劑和稀釋劑的混合和溶解，在混合時可以加熱混合物(例如加熱至約80℃至約90℃，或者至約85℃)。在某些實(shí)施方案中，溫度維持在85+/-5℃。
在某些實(shí)施方案中，在加入和混合藥理學(xué)活性劑期間，溫度維持在85+/-5℃。
如上所述，所得的產(chǎn)品適合通過膠囊給藥。因此，制備該藥物組合物的方法可以進(jìn)一步包括將至少一部分第二均勻溶液包囊到一個或多個單位劑量膠囊中。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以使用任何合適的包囊技術(shù)。
在某些實(shí)施方案中，在包囊之前冷卻第二均勻溶液，從而增強(qiáng)其處理并且防止膠囊材料熔化或溶解，優(yōu)選冷卻到約40℃。
本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的是，對上述的步驟和每種組分的相對量的簡單改變可以導(dǎo)致形成具有所需大小、強(qiáng)度和組成的最終產(chǎn)品。因此，能夠使用上述的方法制備任何本文所述的藥物組合物。
具體地講，該方法用于制備這類藥物組合物，其中藥理學(xué)活性劑的藥用有效量占組合物重量的約0.1至約20％。
該方法也用于制備這類藥物組合物，其中第一和第二增溶劑選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。
該方法也用于制備這類藥物組合物，其中稀釋劑選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛/癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
該方法也用于制備這類藥物組合物，其中藥物組合物包含藥理學(xué)活性劑和載體或賦形劑系統(tǒng)，其中 i)第一增溶劑選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物； ii)第二增溶劑選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和 iii)稀釋劑選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛/癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
更特別地，該方法也用于制備這類藥物組合物，其中藥物組合物包含藥理學(xué)活性劑和載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含 i)占組合物重量的約10％至約50％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯； ii)占組合物重量的約10％至約50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和 iii)占組合物重量的約10％至約30％的丙二醇單辛酸酯。
如上所述，所述方法能夠用于制備各種尺寸的單位劑型。通常，劑型含有約1mg至125mg的藥理學(xué)活性劑。典型的單位劑型將含有約5、10、25、50、75、100或125mg活性劑。相應(yīng)地，本發(fā)明包括含有本發(fā)明的藥物組合物的劑型，其中組合物包含約3mg至約7mg的藥理學(xué)活性劑、約8mg至約12mg的藥理學(xué)活性劑、約13mg至約19mg的藥理學(xué)活性劑、約20mg至約30mg的藥理學(xué)活性劑、約31mg至約60mg的藥理學(xué)活性劑、約61mg至約80mg的藥理學(xué)活性劑和約81mg至約125mg的藥理學(xué)活性劑。一個優(yōu)選的實(shí)施方案是含有100mg藥理學(xué)活性劑(即占藥物組合物重量的20％)的500mg膠囊。另一個實(shí)施方案包括含有10mg藥理學(xué)活性劑(即占藥物組合物重量的2％)的500mg膠囊。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備優(yōu)選的藥物組合物的方法，藥物組合物包含 a)占組合物重量20％的藥理學(xué)活性劑4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽；和 b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含 i)占組合物重量約10％至約50％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯； ii)占組合物重量約10％至約50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和 iii)占組合物重量約10％至約30％的丙二醇單辛酸酯。所述的方法包括 (1)將聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯混合從而制得第一均勻溶液； (2)緩慢地將藥理學(xué)活性劑加入； (3)在充分加熱下混合，直到藥理學(xué)活性劑溶解從而制得第二均勻溶液。
如本文所述的其他實(shí)施方案，所述方法可以進(jìn)一步包括一個或多個附加的步驟將聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯加熱至足夠制備第一均勻溶液的溫度；在加入藥理學(xué)活性劑之前冷卻第一均勻溶液；將至少一部分第二均勻溶液包囊到一個或多個單位劑量膠囊中；和/或在包囊之前冷卻第二均勻溶液(例如至約40℃)。
本發(fā)明還包括由本文所述的任何方法制備的任何產(chǎn)品。
如本文所用，術(shù)語“藥用有效量”或“治療有效量”是指足以顯示出對患者有意義的益處(即治療、治愈、預(yù)防、抑制或改善生理反應(yīng)或情況例如炎癥情況或疼痛，或者增加治療、治愈、預(yù)防、抑制或改善這些情況的比例)的藥物組合物或方法中的各活性成分的總量。當(dāng)應(yīng)用于單獨(dú)給藥的單一活性成分時，該術(shù)語是指該成分自身。當(dāng)應(yīng)用于聯(lián)合用藥時，該術(shù)語是指產(chǎn)生療效的活性成分總共的量，無論其是先后還是同時進(jìn)行聯(lián)合給藥。
術(shù)語“可藥用的”是指不干擾活性成分的生物活性的效果的無毒材料。
術(shù)語“占組合物的重量％”和所闡述的本文公開的組合物中每種組分的重量百分?jǐn)?shù)是指在最終的藥物組合物中，除了任何表面覆蓋物例如片劑包衣或包囊材料(例如膠囊)外，按組合物重量計(jì)每種組分所占的百分?jǐn)?shù)。
術(shù)語“辛酰己酰聚氧甘油酯”是指基于脂質(zhì)的表面活性劑。一個示例性的辛酰己酰聚氧甘油酯是PEG-8辛酸/癸酸甘油酯，由Gattefosse公司以

銷售。辛酰己酰聚氧甘油酯也稱為“辛酰己酰聚乙二醇甘油酯”。
如本文所用，術(shù)語“中鏈甘油單酯”是指酰基鏈中具有約8至約18個碳原子的單?；视?。
如本文所用，“中鏈甘油二酯”是指每個?；溨歇?dú)立地具有約8至約18個碳原子的二?；视汀?br> 應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明制劑的某些組分能夠具有多種功能。例如，某種組分能夠同時作為稀釋劑和增溶劑。在某些這類情況中，可以認(rèn)為所給出的某種組分的功能是單一的，即使其性質(zhì)可以允許發(fā)揮多種功能。
本文的藥物制劑和賦形劑系統(tǒng)也可以含有抗氧化劑或抗氧化劑的混合物，例如抗壞血酸。能夠使用的其他抗氧化劑包括抗壞血酸鈉和抗壞血酸棕櫚酸酯，以及任選的一定量的抗壞血酸?？寡趸瘎┑膶?shí)例范圍是最多約15重量％，例如約0.05％至約15重量％，約0.5％至約15重量％或約0.5％至約5重量％。在某些實(shí)施方案中，藥物制劑基本上不含抗氧化劑。
另外的很多適合與本發(fā)明藥物組合物組合使用的各種增粘劑(viscositybuilders)、表面活性劑/增溶劑、稀釋劑/溶劑、分散劑、賦形劑、劑型等是本領(lǐng)域中已知的，并且例如在Remington藥物科學(xué)與實(shí)踐(The Science andPractice of Pharmacy)，第20版，Alfonoso R.Gennaro(編輯)，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore，MD(2000)中對其進(jìn)行了描述，其全部引入本文作為參考。
本文中給出的材料、方法和實(shí)施例是為了舉例說明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。本文所提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考資料都整體引入本文作為參考。
實(shí)施例 1.式I或式II的化合物的制備 從可購買到的起始原料、文獻(xiàn)中已知的化合物或容易制得的中間體，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和流程，能夠方便地制備式I或式II的化合物。從相關(guān)的科學(xué)文獻(xiàn)或本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)著作中，能夠容易地獲得有機(jī)分子制備和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和處理的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和步驟。應(yīng)當(dāng)理解，在給出通常的或優(yōu)選的方法條件(即反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)之處，除非另有說明，否則也能使用其他的方法條件。最佳反應(yīng)條件可以隨著所用的特定反應(yīng)物或溶劑而改變，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過常規(guī)的優(yōu)化過程確定這些條件。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，為了最優(yōu)化本發(fā)明化合物的形成，可以改變所提供的合成步驟的性質(zhì)和順序。
式I或式II的化合物的制備可以包括各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定保護(hù)和脫保護(hù)的需要以及選擇合適的保護(hù)基團(tuán)。例如，可以在Greene等人，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groupsin Organic Synthesis)，第4版，Wiley & Sons，2006中找到保護(hù)基團(tuán)的化學(xué)知識，其全部引入本文作為參考。
式I或式II的化合物的實(shí)例及其合成方法可以在美國專利號6,797,708；6,891,065和6,984,735以及美國專利申請?zhí)?0/930,534(2004年8月31日提交)、10/948,004(2004年9月23日提交)、10/989,840(2004年11月16日提交)、11/014,657(2004年12月16日提交)、11/064,241(2005年2月23日提交)、11/088,568(2005年3月24日提交)、11/140,390(2005年5月27日提交)、11/207,072(2005年8月18日提交)、和11/442,199(2006年5月26日提交)中找到，其各自全部引入作為參考。
式I和式II的化合物的實(shí)例包括但不限于












2.含有4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的制劑 A.100mg劑量膠囊的制備 如表1中所述，制備根據(jù)本發(fā)明的500mg單位劑量膠囊，其含有100mg劑量的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸。
表1 制備通過膠囊給藥的上述藥物組合物如下 1.將聚乙二醇660羥基硬脂酸酯(30g)、聚氧乙烯35蓖麻油(30g)和丙二醇單辛酸酯(20g)加入到裝有溫度控制裝置的合適的混合容器中。
2.在混合的同時，將容器加熱至85+/-5℃，直到得到均勻的溶液。
3.在85+/-5℃下加熱和混合的同時，將藥理學(xué)活性劑(20g)緩慢加入到步驟2的溶液中，直到藥物溶解并得到均勻的溶液。
4.將0.500g的由步驟3所得的溶液包囊入0號膠囊。
可以使用任何合適的包囊技術(shù)和裝置。所得的膠囊是約500mg的膠囊，其遞送約100mg的藥理學(xué)活性劑?？梢愿鶕?jù)本文所公開的內(nèi)容制成其他合適的劑量和膠囊尺寸。具體地講，本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易認(rèn)識到通過相似的方法能夠制成10、25、50、75、100和125mg單位劑型及其他劑型。
B.溶出試驗(yàn) 在室溫下，在水、酸性和堿性條件下測定4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶解度。該游離酸的固有溶解度低于31ng/mL的HPLC檢測限，而陰離子具有110ng/mL的溶解度。
用根據(jù)上述方法制備的100mg強(qiáng)度的膠囊進(jìn)行溶出試驗(yàn)。將膠囊置于900mL的具有pH1(0.1N HCl)、pH6.8(50mM磷酸鈉緩沖液)和pH4.5(mM醋酸鈉緩沖液)的水溶液中。在不同時間點(diǎn)測量每一溶液的紫外吸收(1mm光徑長度，237nm)，并且與該波長下的標(biāo)準(zhǔn)曲線相比來計(jì)算溶出百分率。如圖1所示，發(fā)現(xiàn)在每個所測pH下的溶出度是相似的。
C.犬的體內(nèi)給藥研究 在犬的高脂飼料喂食/禁食研究中，根據(jù)本發(fā)明的含有4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的制劑以約12mg/kg進(jìn)行研究。為了模擬喂食狀態(tài)，在給予如上表1中所述的100mg劑量膠囊之前30分鐘，通過管飼口服向3只雌性比格犬喂食高脂飼料。在0、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小時抽取血樣。然后在抽血后4小時向犬飼喂2/3的每日食物配給量。血樣在冰上貯存，在5℃離心，收集血漿并在-70℃貯存。借助LC/MS/MS分析血漿樣品從而測定樣品中4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的量。
為了模擬禁食狀態(tài)，用在給藥之前禁食過夜的同樣3只雌性比格犬重復(fù)以上的過程，然后在抽血后4小時喂食。喂食和禁食研究的結(jié)果都總結(jié)于表2中(所報(bào)告的結(jié)果是來自3只試驗(yàn)動物的數(shù)據(jù)的平均值)。
表2 來源于大鼠角叉菜膠誘發(fā)的爪水腫(CPE)研究的數(shù)據(jù)表明4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的最低有效接觸量是1360ng＊hr/ml。表2中的數(shù)據(jù)顯示本發(fā)明的制劑導(dǎo)致接觸量為在禁食狀態(tài)約12.5倍的有效接觸量和在喂食狀態(tài)約26.6倍的有效接觸量。當(dāng)與靜脈注射制劑(15％的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸，10％的EtOH，75％的Solutol HS-15，用無菌注射用水稀釋至2mg/ml)相比時，這些接觸量轉(zhuǎn)換成8.4％和18.3％的生物利用度。
3.含有4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的制劑 在室溫下，在水、酸性和堿性條件下測定4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶解度。在所有條件下，固有溶解度低于21.2ng/mL的HPLC檢測限。
由于在2％吐溫80/0.5％甲基纖維素(MC)溶媒(0.496mg/ml)中4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的低溶解度，研究具有提高的溶出度/溶解度性質(zhì)的可選制劑。加入2％吐溫80提高4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶解度23490倍至0.498mg/ml，但其不足以提供足夠的口服接觸量。在25mg/kg的在2％吐溫/0.5％MC中的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的單次口服劑量之后，發(fā)現(xiàn)大鼠對4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的口服吸收相對較低，導(dǎo)致僅約1.8％的估算的生物利用度。發(fā)現(xiàn)在非禁食的大鼠中25mg/kg的含有20％的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸、30％的Cremophor EL、30％的Solutol HS-15和20％的Capryol 90(CESC)的液體制劑可提供更快的吸收速率和增加的生物利用度(約9.7％)。基于動物數(shù)據(jù)和在可藥用賦形劑中的溶解度，根據(jù)該制劑進(jìn)行了首次用于人類研究的制劑開發(fā)。
根據(jù)與實(shí)施例2中上述方法相似的方法制備原型CESC膠囊制劑，批量為400g。圖2中顯示了100mg強(qiáng)度并且包囊的微粉化的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的CESC液體膠囊制劑的溶出曲線。這些溶出曲線是在含有0.3％月桂硫酸鈉(SLS)/50mM磷酸鹽pH 7.5緩沖液的介質(zhì)中得到的。如圖2所示，發(fā)現(xiàn)CESC液體制劑顯著改善了4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶出度。
將該CESC制劑與5個其他的原型制劑相比較，并且在犬的高脂飼料喂食/禁食研究中以10mpk用100mg的膠囊強(qiáng)度進(jìn)行篩選。結(jié)果顯示CESC制劑顯示出比其他制劑更少的個體間差異(見圖3)。
由于最低有效接觸量是2800ng·hr/ml(ApoE小鼠)，表3中的數(shù)據(jù)顯示了接觸量為在禁食狀態(tài)2.1倍有效接觸量和在喂食狀態(tài)4.5倍的有效接觸量。當(dāng)與靜脈注射制劑相比時，其轉(zhuǎn)換成3.1(禁食)和6.8(喂食)％的生物利用度。
表3.每只犬100mg膠囊的喂食/禁食的犬研究
根據(jù)表4制備含有10mg、25mg和100mg的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲氧基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的膠囊，并分別以50mg、125mg和500mg的膠囊填充重量進(jìn)行包囊。所有強(qiáng)度的制劑組成是相同的，唯一的不同是填充重量。將制劑填充到0號灰色Licaps(硬明膠)膠囊中。

4.含有4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的制劑 在室溫下，在水、酸性和堿性條件下測定4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶解度。在pH 1-11范圍內(nèi)固有溶解度低于100ng/mL的HPLC檢測限。
由于在2％吐溫80/0.5％甲基纖維素溶媒(0.115mg/ml)中的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的低溶解度，研究具有提高的溶出度/溶解度性質(zhì)的可選制劑。2％吐溫80的加入提高PLA-811的溶解度，但不能提供足夠的口服接觸量。在25mg/kg的在2％吐溫/0.5％MC中的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的單次口服劑量之后，發(fā)現(xiàn)大鼠對4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的口服吸收相對較低，導(dǎo)致僅有＜1％的估算的生物利用度。
根據(jù)與實(shí)施例2中上述方法相似的方法制備原型CESC膠囊制劑，批量為10g。根據(jù)表5制備500mg膠囊。

圖4中顯示了100mg強(qiáng)度并且包囊的微粉化的4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的CESC液體膠囊制劑的溶出曲線。溶出曲線是在含有0.3％SLS/50mM磷酸鹽pH 7.5緩沖液的介質(zhì)中得到的。如圖4所示，發(fā)現(xiàn)該CESC液體制劑顯著改善了4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸的溶出度。
本文所提及的所有出版物，包括但不限于專利申請、專利和其他參考文獻(xiàn)，其全部引入作為參考。
本文所提供的材料、方法和實(shí)施例是用來舉例說明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含
a)藥用有效量的具有式I的藥理學(xué)活性劑
或其可藥用鹽，其中
R選自式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A和-(CH2)n-O-A，其中A選自基團(tuán)
其中
D是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、-CF3或-(CH2)1-3-CF3；
B和C獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，其各自任選地被1至3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2，或者被含有1或2個選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6元雜環(huán)或雜芳環(huán)取代；
n是0至3的整數(shù)；
n1是1至3的整數(shù)；
n2是0至4的整數(shù)；
n3是0至3的整數(shù)；
n4是0至2的整數(shù)；
X1選自化學(xué)鍵、-S-、-O-、-S(O)--S(O)2-、-NH-、-C＝C-、
R1選自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6環(huán)烷基、四氫吡喃基、莰?；?、金剛烷基、-CN、-N(C1-C6烷基)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、嗎啉基、三唑基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、哌嗪基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、四唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、咪唑烷-2-硫酮基、7，7-二甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-酮基、苯并[1，2，5]噁二唑基、2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷基、哌嗪-2-酮基和吡咯基，其各自任選地被1至3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2、-COOH、-CH2-COOH、-CH2-NH(C1-C6烷基)、-CH2-N(C1-C6烷基)2、-CH2-NH2、吡啶基、2-甲基-噻唑基、嗎啉代、1-氯-2-甲基-丙基、C1-C6烷硫基、苯基(其任選地進(jìn)一步被一個或多個鹵素、二烷基氨基、-CN或-OCF3所取代)、芐氧基、-(C1-C3烷基)C(O)CH3、-(C1-C3烷基)OCH3、-C(O)NH2，或者
X2選自-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(O)-、
R2是選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基的環(huán)部分，該環(huán)部分被式-(CH2)n4-CO2H的基團(tuán)或可藥用酸的模仿結(jié)構(gòu)取代；并且也任選地被1或2個獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的其他取代基取代鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)和-NO2；
R3選自H、鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)和-NO2；
R4選自H、鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-NH-C(O)-N(C1-C3烷基)2、-NH-C(O)-NH(C1-C3烷基)、-NH-C(O)-O-(C1-C3烷基)、-SO2-C1-C6烷基、-S-C3-C6環(huán)烷基、-S-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-SO2-C3-C6環(huán)烷基、-SO2-CH2-C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-O-C3-C6環(huán)烷基、-O-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、芐氧基、嗎啉代、吡咯烷子基、哌啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、吡唑酮基、吡唑基、噁唑基和異噁唑基，每個這些R4基團(tuán)的環(huán)各自任選地被1至3個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2和-OCF3；
每個R5獨(dú)立地是H或C1-3烷基；且
R6是H或C1-6烷基；和
b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含
i)占組合物重量約10至約50％的第一增溶劑；
ii)占組合物重量約10至約50％的第二增溶劑；和
iii)占組合物重量約10至約30％的稀釋劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中
R1是任選地取代的苯基；且
R是
其中B和C是苯基。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥用有效量的藥理學(xué)活性劑占組合物重量的約0.1％至約25％。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的第一增溶劑選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的第一增溶劑包含聚乙二醇660羥基硬脂酸酯。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的第二增溶劑選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的第二增溶劑包含聚氧乙烯35蓖麻油。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的稀釋劑選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的稀釋劑包含丙二醇單辛酸酯。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含
i)第一增溶劑，選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物；
ii)第二增溶劑，選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和
iii)稀釋劑，選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含
i)占組合物重量的約10％至約50％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯；
ii)占組合物重量的約10％至約50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占組合物重量的約10％至約30％的丙二醇單辛酸酯。
12.藥物組合物，其包含
a)藥用有效量的具有式II的藥理學(xué)活性劑
或其可藥用鹽，其中
n1是1或2；
n2是1或2；
n3是1或2；
n5是0、1或2；
X2是O、-CH2-或SO2；
每個R5獨(dú)立地是H或C1-3烷基；
R6是H或C1-6烷基；
R7選自-OH、芐氧基、-CH3、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、鹵素、-CHO、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、-CH2-Q和任選地被1至3個獨(dú)立選擇的R30基團(tuán)取代的苯基；
R8選自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、鹵素、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、噻吩-3-基、-CH2-Q和被1至3個獨(dú)立選擇的R30基團(tuán)取代的苯基；
Q是OH、二烷基氨基、
R20選自H、C1-3烷基和-CO(C1-3烷基)；且
R30選自二烷基氨基、-CN和-OCF3；
條件是
i)當(dāng)每個R5是H、R6是H、n5是0和R8是H，那么R7不能是氯；
ii)當(dāng)每個R5是H、R6是H、n5是0、X2是O或-CH2-和R8是H，那么R7不能是CH3；
iii)當(dāng)每個R5是H和R6是H，那么R7和R8兩者不能都是氟；
iv)當(dāng)每個R5是H、R6是H和X2是O，那么R7和R8兩者不能都是氯；
v)當(dāng)每個R5是H、R6是H、X2是O和R8是NO2，那么R7不能是氟；和
vi)當(dāng)每個R5是H、R6是H、X2是SO2和R8是H，那么R7不能是氟或氯；和
b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含
i)占組合物重量約10至約50％的第一增溶劑；
ii)占組合物重量約10至約50％的第二增溶劑；和
iii)占組合物重量約10至約30％的稀釋劑。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中
式II的化合物具有式III
或其可藥用鹽，其中
n1是1或2；
n2是1或2；
n6是1或2；
R5是H或CH3；
R6是H或C1-6烷基；和
R8選自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、鹵素、-COCH3、-COOCH3、二甲氨基、二乙氨基和-CN。
14.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中式II的化合物是4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述藥用有效量的藥理學(xué)活性劑占組合物重量的約0.1％至約25％。
16.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的第一增溶劑選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物。
17.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的第一增溶劑包含聚乙二醇660羥基硬脂酸酯。
18.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的第二增溶劑選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。
19.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的第二增溶劑包含聚氧乙烯35蓖麻油。
20.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的稀釋劑選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
21.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的稀釋劑包含丙二醇單辛酸酯。
22.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含
i)第一增溶劑，選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物；
ii)第二增溶劑，選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和
iii)稀釋劑，選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
23.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含
i)占組合物重量約10％至約50％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯；
ii)占組合物重量約10％至約50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占組合物重量約10％至約30％的丙二醇單辛酸酯。
24.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約1mg至約125mg藥理學(xué)活性劑。
25.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約3mg至約7mg藥理學(xué)活性劑。
26.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約8mg至約12mg藥理學(xué)活性劑。
27.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約13mg至約19mg藥理學(xué)活性劑。
28.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約20mg至約30mg藥理學(xué)活性劑。
29.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約31mg至約60mg藥理學(xué)活性劑。
30.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約61mg至約80mg藥理學(xué)活性劑。
31.包含權(quán)利要求12的藥物組合物的劑型，其中組合物含有約81mg至約125mg藥理學(xué)活性劑。
32.藥物組合物，其包含
a)占組合物重量約20％的包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽的藥理學(xué)活性劑；和
b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含
i)占組合物重量約30％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯；
ii)占組合物重量約30％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占組合物重量約20％的丙二醇單辛酸酯。
33.包含權(quán)利要求32的藥物組合物的劑型，其中所述的組合物包含約100mg所述的藥理學(xué)活性劑。
34.藥物組合物，其包含
a)占組合物重量2％的包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽的藥理學(xué)活性劑；和
b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含
i)占組合物重量約36％至約37％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯；
ii)占組合物重量約36％至約37％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占組合物重量約24％至約25％的丙二醇單辛酸酯。
35.權(quán)利要求34的藥物組合物，其包含約10mg藥理學(xué)活性劑。
36.制備藥物組合物的方法，該藥物組合物包含
a)藥用有效量的具有式II的藥理學(xué)活性劑
或其可藥用鹽，其中
n1是1或2；
n2是1或2；
n3是1或2；
n5是0、1或2；
X2是O、-CH2-或SO2；
每個R5獨(dú)立地是H或C1-3烷基；
R6是H或C1-6烷基；
R7選自-OH、芐氧基、-CH3、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、鹵素、-CHO、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、-CH2-Q和任選地被1至3個獨(dú)立選擇的R30基團(tuán)取代的苯基；
R8選自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、C1-3烷氧基、鹵素、-CO(C1-3烷基)、-CO(OC1-3烷基)、喹啉-5-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、噻吩-3-基、-CH2-Q和被1至3個獨(dú)立選擇的R30基團(tuán)取代的苯基；
Q是OH、二烷基氨基、
R20選自H、C1-3烷基和-CO(C1-3烷基)；和
R30選自二烷基氨基、-CN和-OCF3；
條件是
i)當(dāng)每個R5是H、R6是H、n5是0和R8是H，那么R7不能是氯；
ii)當(dāng)每個R5是H、R6是H、n5是0、X2是O或-CH2-和R8是H，那么R7不能是CH3；
iii)當(dāng)每個R5是H和R6是H，那么R7和R8兩者不能都是氟；
iv)當(dāng)每個R5是H、R6是H和X2是O，那么R7和R8兩者不能都是氯；
v)當(dāng)每個R5是H、R6是H、X2是O和R8是NO2，那么R7不能是氟；和
vi)當(dāng)每個R5是H、R6是H、X2是SO2和R8是H，那么R7不能是氟或氯；和
b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含
i)占組合物重量約10至約50％的第一增溶劑；
ii)占組合物重量約10至約50％的第二增溶劑；和
iii)占組合物重量約10至約30％的稀釋劑；
所述的方法包括
(1)混合第一增溶劑、第二增溶劑和稀釋劑從而形成第一均勻溶液；
(2)將藥理學(xué)活性劑或其可藥用鹽加入到第一均勻溶液中；和
(3)在足以促進(jìn)藥理學(xué)活性劑溶解的溫度下混合藥理學(xué)活性劑和第一均勻溶液，從而得到第二均勻溶液。
37.權(quán)利要求36的方法，其中步驟(1)還包括將第一增溶劑、第二增溶劑和稀釋劑加熱至足以形成第一均勻溶液的溫度。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述的第一增溶劑、第二增溶劑和稀釋劑的混合在約80℃至約90℃的溫度下進(jìn)行。
39.權(quán)利要求36的方法，其中步驟(3)中的藥理學(xué)活性劑的混合在約80℃至約90℃的溫度下進(jìn)行。
40.權(quán)利要求36的方法，其還包括將至少一部分所述的第二均勻溶液包囊入一個或多個單位劑量膠囊中。
41.權(quán)利要求40的方法，其中在包囊之前將所述的第二均勻溶液過篩，從而除去不溶的顆粒。
42.權(quán)利要求40的方法，其中在包囊之前冷卻所述的第三均勻溶液。
43.權(quán)利要求36的方法，其中藥用有效量的藥理學(xué)活性劑占組合物重量的約0.1至約20％。
44.權(quán)利要求36的方法，其中第一增溶劑選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物。
45.權(quán)利要求36的方法，其中第一增溶劑包含聚乙二醇660羥基硬脂酸酯。
46.權(quán)利要求36的方法，其中第二增溶劑選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物。
47.權(quán)利要求36的方法，其中第二增溶劑包含聚氧乙烯35蓖麻油。
48.權(quán)利要求36的方法，其中稀釋劑選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
49.權(quán)利要求36的方法，其中稀釋劑包含丙二醇單辛酸酯。
50.權(quán)利要求36的方法，其中所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含
i)第一增溶劑，選自聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其混合物；
ii)第二增溶劑，選自聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚山梨酯80及其混合物；和
iii)稀釋劑，選自丙二醇單辛酸酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、中鏈甘油單酯、中鏈甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯及其混合物。
51.權(quán)利要求36的方法，其中所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含
i)占組合物重量約10％至約50％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯；
ii)占組合物重量約10％至約50％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占組合物重量約10％至約30％的丙二醇單辛酸酯。
52.權(quán)利要求36的方法，其中式II的藥理學(xué)活性劑具有式III
或其可藥用鹽，其中
n1是1或2；
n2是1或2；
n6是1或2；
R5是H或CH3；
R6是H或C1-6烷基；和
R8選自H、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、鹵素、-COCH3、-COOCH3、二甲氨基、二乙氨基和-CN。
53.權(quán)利要求36的方法，其中藥理學(xué)活性劑包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽。
54.制備藥物組合物的方法，該藥物組合物包含
a)占組合物重量約20％的包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽的藥理學(xué)活性劑；和
b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含
i)占組合物重量的約30％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯；
ii)占組合物重量的約30％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占組合物重量的約20％的丙二醇單辛酸酯；
所述的方法包括
(1)混合聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯，從而形成第一均勻溶液；
(2)將藥理學(xué)活性劑或其可藥用鹽加入到第一均勻溶液中；
(3)在足以促進(jìn)所述的藥理學(xué)活性劑溶解的溫度下混合藥理學(xué)活性劑和第一均勻溶液，從而得到第二均勻溶液。
55.權(quán)利要求54的方法，其中步驟(1)還包含將聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯加熱至足以形成第一均勻溶液的溫度。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯的混合在約80℃至約90℃的溫度下進(jìn)行。
57.權(quán)利要求54的方法，其中步驟(3)中的藥理學(xué)活性劑的混合在約80℃至約90℃的溫度下進(jìn)行。
58.權(quán)利要求54的方法，其還包括將至少一部分所述的第二均勻溶液包囊入一個或多個單位劑量膠囊中。
59.權(quán)利要求58的方法，其中在包囊之前將第二均勻溶液過篩，從而除去不溶的顆粒。
60.權(quán)利要求58的方法，其中在包囊之前冷卻第二均勻溶液。
61.制備藥物組合物的方法，該藥物組合物包含
a)占組合物重量2％的包含4-(3-{5-氯-1-(二苯甲基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸或其可藥用鹽的藥理學(xué)活性劑；和
b)載體或賦形劑系統(tǒng)，其包含
i)占組合物重量約36％至約37％的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯；
ii)占組合物重量約36％至約37％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
iii)占組合物重量約24％至約25％的丙二醇單辛酸酯。
所述的方法包括
(1)混合聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯，從而形成第一均勻溶液；
(2)將藥理學(xué)活性劑或其可藥用鹽加入到第一均勻溶液中；
(3)在足以促進(jìn)所述的藥理學(xué)活性劑溶解的溫度下混合藥理學(xué)活性劑和第一均勻溶液，從而得到第二均勻溶液。
62.權(quán)利要求61的方法，其中步驟(1)還包括將聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯加熱至足以形成第一均勻溶液的溫度。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述的聚乙二醇660羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和丙二醇單辛酸酯的混合在約80℃至約90℃的溫度下進(jìn)行。
64.權(quán)利要求61的方法，其中步驟(3)中的藥理學(xué)活性劑的混合在約80℃至約90℃的溫度下進(jìn)行。
65.權(quán)利要求61的方法，其還包括將至少一部分所述的第二均勻溶液包囊入一個或多個單位劑量膠囊中。
66.權(quán)利要求65的方法，其中在包囊之前將第二均勻溶液過篩，從而除去不溶的顆粒。
67.權(quán)利要求65的方法，其中在包囊之前冷卻第二均勻溶液。
68.根據(jù)權(quán)利要求36-67中任意一項(xiàng)的方法制備的產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及磷脂酶例如胞質(zhì)PLA2的抑制劑的制劑、含有該物質(zhì)的組合物及其制備方法。
文檔編號A61P29/00GK101573111SQ200780048649
公開日2009年11月4日 申請日期2007年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月31日
發(fā)明者F·A·多納休, M·S·泰斯科尼, M·S·庫 申請人:惠氏公司