專利名稱：2-羥基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物的制劑和用途的制作方法
專利說明2-羥基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物的制劑和用途 背景 巴柳氮二鈉為參考品牌藥

的原料藥。COLAZAL致力于治療胃腸疾病，例如輕度至中度活動期潰瘍性結(jié)腸炎、放射性直腸炎和結(jié)腸癌(見WO 95/18622)。巴柳氮是結(jié)腸特異性非甾體抗炎藥氨基水楊酸鹽的衍生物。巴柳氮也是含有5-ASA的前藥，5-ASA通過重氮鍵連接至4-氨基苯甲?；?β-丙氨酸(“4-ABA”)。雖然5-ASA是巴柳氮的活性治療部分，但是在粘膜中迅速轉(zhuǎn)化成代謝物N-乙?；?5-ASA(NASA)(Allgayer H，Ahnfelt NO，Kruis W等，腸胃病學(xué)1989；9738-41)。同被全身吸收的＜2％口服劑量的5-ASA相比，在血液中可以該代謝物測出約12％的口服劑量(COLAZAL包裝插入物，2006年09月)。已知NASA在結(jié)腸中具有較低的抗炎活性(van Hogezand RA，van Hees PA，van Gorp JP，van Lier HJ，Bakker JH，5-氨基水楊酸與乙酰基-5-氨基水楊酸栓劑在特發(fā)性直腸炎患者中的雙盲比較。AlimentPharmacol Ther.1988年02月；2(1)33-40)，因此被認為在全身循環(huán)時毒性較小。
先前未進行藥代動力學(xué)研究來評價食物對5-氨基水楊酸鹽化合物如巴柳氮的藥代動力學(xué)的影響。已尋求原料藥更多的生物利用度和更小的全身吸收，以增加起效速度和治療效果。
因此，本領(lǐng)域需要這樣的劑量方案通過降低全身循環(huán)中5-ASA的水平(如NASA比5-ASA的比例)來降低總美沙拉秦(5-ASA和NASA)的全身水平并增加NASA的全身水平。本領(lǐng)域也需要延遲結(jié)腸中5-ASA轉(zhuǎn)運(transit)的劑量方案，因為這樣也會導(dǎo)致與結(jié)腸粘膜的接觸時間增加并增加藥物的效力。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及巴柳氮治療、預(yù)防或改善胃腸疾病的用途。更特別是，本發(fā)明涉及5-氨基水楊酸鹽化合物如巴柳氮治療潰瘍性結(jié)腸炎、放射性腸炎、腸易激綜合征以及對美沙拉秦和巴柳氮有反應(yīng)的其他非炎性胃腸(GI)病癥的用途(美國專利號326,364、6,551,632、6,475,518、6,426,338、6,277,836、5,519,014、5,476,669、5,196,205和6,645,530，這些專利通過引用結(jié)合到本文中)。本發(fā)明也涉及巴柳氮單獨或與其他療法聯(lián)合治療胃腸疾病的用途。
本發(fā)明部分是歸因于意外的發(fā)現(xiàn)在人患者中，通過口服劑型，與食物一起給予巴柳氮，既增加生物利用度，又降低5-ASA的全身吸收。
在一方面，本文提供增加5-氨基水楊酸鹽化合物生物利用度的方法，該方法包括與食物一起給予患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
在一個實施方案中，與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，增加了5-氨基水楊酸鹽化合物的生物利用度。
在一方面，本文提供增加5-ASA至患者結(jié)腸的生物利用度的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
在另一個實施方案中，與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，增加了5-ASA的生物利用度。
在一方面，本文提供延遲患者結(jié)腸中5-ASA轉(zhuǎn)運的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
依照一個實施方案，與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，增加了5-ASA的轉(zhuǎn)運。
在一方面，本文提供降低患者中5-ASA全身水平的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
在另一個實施方案中，與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，降低了5-ASA的全身水平。
在一方面，本文提供降低患者中5-氨基水楊酸鹽化合物的最大血漿濃度(Cmax)的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
在另一個實施方案中，與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽相比，降低了5-氨基水楊酸鹽化合物的Cmax。
在一方面，本文提供延遲患者中5-氨基水楊酸鹽化合物Tmax的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
依照一個實施方案，與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，延遲了5-氨基水楊酸鹽化合物的Tmax。
在一方面，本文提供降低患者中5-氨基水楊酸鹽化合物的吸收程度(AUClast)的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
在另一個實施方案中，與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，降低了5-氨基水楊酸鹽化合物的AUClast。
在一方面，本文提供增加患者中NASA比5-ASA的全身比例的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
依照一個實施方案，與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，增加了NASA比5-ASA的全身比例。
在一方面，本文提供增加患者中5-ASA向NASA轉(zhuǎn)化的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
在另一個實施方案中，與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽相比，在給予治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物的患者中增加了5-ASA向NASA的轉(zhuǎn)化率。
在另一個實施方案中，5-氨基水楊酸鹽化合物包含美沙拉秦、柳氮磺吡啶、奧沙拉秦、伊普柳氮(ipsalazine)、水楊基偶氮苯甲酸或巴柳氮中的一種或多種。
在一個實施方案中，5-氨基水楊酸鹽化合物包含式IV的化合物。

在一個實施方案中，治療有效量包含約6.25mg至約7000mg/天。
在另一個實施方案中，治療有效量包含約750mg至約6750mg/天。
在一個實施方案中，治療有效量為每日3次、每次3片制劑的劑量方案，其中每片包含約750mg 5-氨基水楊酸鹽化合物。
在另一個實施方案中，治療有效量為每日3次、每次2片制劑的劑量方案，其中每片包含約1125mg 5-氨基水楊酸鹽化合物。
在另一個實施方案中，治療有效量為每日3次、每次1片的劑量方案，其中每片包含約2250mg 5-氨基水楊酸鹽化合物。
在另一個實施方案中，治療有效量為約1至約14g/70kg體重/天的劑量方案。
在另一個實施方案中，在消耗食物之前約30分鐘至消耗食物之后約2個小時之間進行向患者的給藥。依據(jù)一個實施方案，在基本上與消耗食物相同的時間給予患者。在另一個實施方案中，在消耗食物后立即至消耗食物后約1小時給予患者。
在另一個實施方案中，治療有效量包含片劑、膠囊劑、液體制劑、混懸劑、栓劑或灌腸劑形式的藥用組合物。
在一方面，本文提供降低患者中巴柳氮口服劑型的吸收速度和程度的方法，該吸收速度和程度通過在血流中隨時間達到的藥物濃度或其代謝物測得，該方法包括以藥用組合物與食物一起給予患者治療有效量的巴柳氮。
在一個實施方案中，巴柳氮來自含標簽的容器，該標簽建議與不用食物給藥相比，與食物一起給藥導(dǎo)致巴柳氮最大血漿濃度(Cmax)和吸收程度(AUClast)降低。
在一方面，本文提供在胃腸疾病的治療中使用巴柳氮的方法，該方法包括通知胃腸疾病患者與食物一起給予治療有效量的巴柳氮，與不用食物給藥相比導(dǎo)致巴柳氮Cmax、AUClast或全身吸收中的至少一項降低。
在一方面，本文提供在胃腸疾病的治療中使用巴柳氮的方法，該方法包括通過以下步驟改變巴柳氮的口服生物利用度從容器獲得巴柳氮，該容器提供以下信息與不用食物給藥相比，與食物一起給予巴柳氮增加巴柳氮或其代謝物至患者結(jié)腸中的生物利用度；和與食物一起攝取巴柳氮。
在一方面，本文提供在胃腸疾病的治療中使用巴柳氮的方法，該方法包括與食物一起給予需要治療的患者治療有效量的巴柳氮，其中同禁食狀態(tài)下給予巴柳氮相比，與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致巴柳氮Cmax和AUClast中的至少一項降低；通知患者與禁食狀態(tài)下給藥相比，以藥用組合物與食物一起給予治療有效量的巴柳氮導(dǎo)致巴柳氮Cmax和AUClast中的至少一項一個或多個降低。
在另一個實施方案中，巴柳氮來自帶有印刷標簽的容器，該標簽建議與禁食狀態(tài)下給藥相比，與食物一起給藥導(dǎo)致巴柳氮Cmax和AUClast中的至少一項降低。
在另一個實施方案中，巴柳氮以片劑形式提供。
在另一個實施方案中，巴柳氮以750mg片劑形式提供。
在另一個實施方案中，印刷標簽建議與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約10％至約70％的Cmax降低。在相關(guān)實施方案中，與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約20％至約60％的Cmax降低。在相關(guān)實施方案中，與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約30％至約50％的Cmax降低。在相關(guān)實施方案中，與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約45％至約55％的Cmax降低。
在另一個實施方案中，印刷標簽建議與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約10％至約70％的AUClast降低。在相關(guān)實施方案中，與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約20％至約60％的AUClast降低。在相關(guān)實施方案中，與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約30％至約50％的AUClast降低。在相關(guān)實施方案中，與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約45％至約55％的AUClast降低。
在另一個實施方案中，印刷標簽還建議與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約10％至約100％的NASA比5-ASA的全身比例增加。在相關(guān)實施方案中，與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約20％至約90％的NASA比5-ASA全身比例增加。在相關(guān)實施方案中，與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約30％至約80％的NASA比5-ASA全身比例增加。在相關(guān)實施方案中，與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約30％至約70％的NASA比5-ASA全身比例增加。在相關(guān)實施方案中，與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約40％至約60％的NASA比5-ASA全身比例增加。在相關(guān)實施方案中，與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約50％的NASA比5-ASA的全身比例增加。
在一方面，本文提供抑制人患者中細菌種生長的方法，該方法包括以有效抑制細菌種在人患者中生長的劑量，與食物一起給予細菌感染或過度生長的人患者含5-氨基水楊酸鹽化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。
依照一個實施方案，5-氨基水楊酸鹽化合物包含美沙拉秦、柳氮磺吡啶、奧沙拉秦、伊普柳氮、水楊基偶氮苯甲酸、巴柳氮或結(jié)合膽汁酸。
依照一個實施方案，細菌種包含梭菌屬(Clostridium species)、厭氧菌或需氧菌中的一種或多種。
依照一個實施方案，梭菌屬(Clostridium species)為產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、艱難梭菌(Clostridium difficile)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)或破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)。以下公開本發(fā)明的其他實施方案。
附圖簡述

圖1顯示禁食和進食狀態(tài)下給予人患者時，巴柳氮和其主要代謝物的藥代動力學(xué)曲線。
圖2顯示禁食和進食狀態(tài)下，Cmax和AUClast的血漿NASA比5-ASA的比例。
發(fā)明詳述 本文公開通過與食物一起給予組合物增加5-氨基水楊酸鹽化合物的生物利用度，而治療胃腸疾病的組合物和方法。
在進一步描述本發(fā)明之前，為了更易理解本發(fā)明，首先定義某些術(shù)語，為了方便收集于此。
本文使用的常用藥理學(xué)術(shù)語如下Tmax(達最大濃度的時間)；Cmax(觀測到的最大濃度)；kel(濃度/時間曲線末端線性部分的斜率)；T1/2(5-氨基水楊酸鹽化合物的半衰期，計算為0.693/Kel)；AUC(last)(至最后可計量濃度的曲線下面積，按梯形法則計算)；和AUC(inf)(外推至無窮的AUC值，計算為AUC(inf)＝AUC(last)+C(t)last/Kel，其中C(t)last為最后可測濃度)。
術(shù)語“給藥”或“給予”包括引入5-氨基水楊酸鹽化合物至患者以完成它們預(yù)定功能的途徑?？墒褂玫慕o藥途徑實例包括注射給藥(皮下、靜脈內(nèi)、腸道外、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi))、口服給藥、吸入給藥、直腸給藥和透皮給藥。藥物制劑可以適合各給藥途徑的形式給予。例如，這些制劑以片劑或膠囊劑形式、通過注射、吸入、洗眼劑、滴眼劑、軟膏劑、栓劑等給藥，經(jīng)注射、輸注或吸入給藥；局部以洗劑或軟膏劑形式給藥；直腸以栓劑形式給藥。優(yōu)選口服給藥。注射可為推注(bolus)或可為持續(xù)輸注。依據(jù)給藥途徑，5-氨基水楊酸鹽化合物可用選定的材料包衣或可被置于選定的材料中，保護其免于可能對其能力有有害影響的自然條件，從而發(fā)揮其預(yù)定的功能。5-氨基水楊酸鹽化合物可單獨給予，或者與上面描述的另一種藥物或多種藥物聯(lián)合給予、或者與藥學(xué)上可接受的載體組合給予或者與這兩者組合給予。可在給予其他藥物之前、給予藥物的同時或給予藥物之后給予5-氨基水楊酸鹽化合物。此外，5-氨基水楊酸鹽化合物也可以前體形式(proform)給予，前體形式在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成其活性代謝物或更強活性的代謝物。
本文使用的“化學(xué)療法”包括為了治療腫瘤病變(通常指癌)全身給藥的治療，可包括例如生物學(xué)療法如小分子抑制劑、單克隆抗體(如易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、愛必妥(Erbitux))，或為相似目的給予的其他生物學(xué)藥物，這些藥物可能導(dǎo)致如文中描述的那些癥狀，如引起不成比例地腹瀉幾率或增加腹瀉風(fēng)險的那些。
術(shù)語“有效量”包括在必需的劑量和時間下，有效達到期望的結(jié)果，如足夠治療或預(yù)防細菌或病毒感染的量。5-氨基水楊酸鹽化合物的有效量可依照因素如疾病狀態(tài)、患者年齡和體重以及5-氨基水楊酸鹽化合物在患者中引起理想反應(yīng)的能力而變化?？烧{(diào)整劑量方案以提供最佳治療反應(yīng)。有效量也為治療有益作用超過5-氨基水楊酸鹽化合物的任何毒性或有害作用(如副作用)的量。
“改善”、“轉(zhuǎn)佳”、“好轉(zhuǎn)”等指例如在患者中或在至少少數(shù)患者中可檢測到的改善或可檢測到的與改善一致的改變，例如至少約2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％或大約這些數(shù)值中任兩個之間的范圍。與未用巴柳氮治療的患者相比，在被治療患者中可觀察到這些改善或改變，其中未治療患者患有相同或相似的疾病、病癥、癥狀等或為正發(fā)展相同或相似的疾病、病癥、癥狀等的患者。疾病、病癥、癥狀或試驗參數(shù)的改善能被主觀或客觀的判斷，例如患者的自我評估，臨床醫(yī)師的評估，或進行適當(dāng)?shù)脑囼灮驕y量，包括如生活質(zhì)量的評估、疾病或病癥進程的變緩、疾病或病癥的嚴重程度減輕，或用于生物分子、細胞的水平或活性的合適試驗，或檢測患者的腸炎或腹瀉。改善可以是暫時的、長期的或永久的，或在5-氨基水楊酸鹽化合物給予患者期間或之后、或用于試驗中或本文描述的或文獻引用的其他方法中的有關(guān)時間內(nèi)是變化的，例如在以下描述的時間范圍內(nèi)，或在患者已接受5-氨基水楊酸鹽化合物的約3、6、9個月之后或更長時間后給予或使用5-氨基水楊酸鹽化合物之后的約1小時內(nèi)。
本文使用的“旅行”或“風(fēng)險情況”將包括離開和達到以及正處于可能引起腹瀉或行為的目的地，該目的地會引起患者接觸到腹瀉病原或條件，這些病原或條件可引起或加重潰瘍性結(jié)腸炎或胃腸癌的風(fēng)險，例如遺傳傾向性或環(huán)境或其他病原。
本文使用的“與食物一起給予”指例如含熱量的任何固體或液體食物產(chǎn)品。食物優(yōu)選為有足夠體積和脂肪含量、不會在胃中被迅速溶解吸收的固體食物。食物更優(yōu)選為膳食如早餐、中餐或晚餐。5-氨基水楊酸鹽化合物的劑量可在如進食前約30分鐘至進食后約2小時內(nèi)給予患者，最有利的是在進食的15分鐘內(nèi)給藥。術(shù)語“不用食物”、“禁食”和“空腹”指例如在此類消耗前的約1小時至其后約2小時內(nèi)，沒有消耗的固體食物的狀況。
例如癥狀、分子水平或生物活性的“調(diào)節(jié)”等指如可檢測到增加或降低的癥狀或活性等。與未用5-氨基水楊酸鹽化合物治療的患者相比，在治療患者中可觀察到這些增加或降低，其中未治療患者患有相同或相似的疾病、病癥、癥狀等或為正發(fā)展相同或相似的疾病、病癥、癥狀等的患者。這些增加或降低可為至少約2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％、150％、200％、250％、300％、400％、500％、1000％或更多或在這些值的任兩個之間的任何范圍內(nèi)。調(diào)節(jié)能被主觀或客觀的判斷，例如患者的自我評估，臨床醫(yī)師的評估，或進行適當(dāng)?shù)脑囼灮驕y量，包括如生活質(zhì)量的評估或用于患者中分子、細胞或細胞遷移的水平或活性的合適試驗。調(diào)節(jié)可以是暫時的、長期的或永久的，或在5-氨基水楊酸鹽化合物給予患者期間或之后、或用于試驗中或本文描述的或文獻引用的其他方法中的有關(guān)時間內(nèi)是變化的，例如在以下描述的時間內(nèi)，或在患者已接受5-氨基水楊酸鹽化合物約3、6、9個月之后或更長時間后給予或使用5-氨基水楊酸鹽化合物之后的約1小時內(nèi)。術(shù)語“調(diào)節(jié)”也可指暴露于5-氨基水楊酸鹽化合物后應(yīng)答細胞活性的增加或降低，例如抑制動物中細胞增殖和/或誘導(dǎo)至少細胞亞群分化從而達到理想的最終結(jié)果，如在特定治療過程期間可增加或減弱用于治療的5-氨基水楊酸鹽化合物的治療結(jié)果。
在“獲得5-氨基水楊酸鹽化合物”中的術(shù)語“獲得”將包括購買、合成或其他方式獲得5-氨基水楊酸鹽化合物。
本文使用的短語“腸胃外給藥”和“腸胃外給予”包括如非腸內(nèi)和局部給藥的給藥方式，通常經(jīng)注射給藥，包括但不限于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、氣管內(nèi)、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和輸注。
語言化合物的“預(yù)防有效量”指在預(yù)防或治療腸炎和/或腹瀉中當(dāng)單劑量或多劑量給予患者時，有效的5-氨基水楊酸鹽化合物的量。
本文使用的短語“全身給藥”、“全身給予”、“外周給藥”和“外周給予”指5-氨基水楊酸鹽化合物、藥物或其他物質(zhì)的給藥，這樣它進入患者系統(tǒng)從而進行新陳代謝和其他類似過程，例如皮下給藥。
語言5-氨基水楊酸鹽化合物的“治療有效量”指在抑制細菌生長和/或侵襲或在減輕患者細菌感染的癥狀中，當(dāng)單劑量或多劑量給予患者時有效的5-氨基水楊酸鹽化合物的量，這種細菌感染是在缺乏這種治療下不久就會預(yù)期患上的?！爸委熡行Я俊币仓?如含5-氨基水楊酸鹽化合物的組合物)治療的量，該量足夠減輕腸炎和/或腹瀉的嚴重程度，減少腸炎和/或腹瀉的持續(xù)時間，防止腸炎和/或腹瀉的進展，引起腸炎和/或腹瀉的消退，改善與腸炎和/或腹瀉相關(guān)的一種或多種癥狀，或者提高、促進或改善另一種療法的治療作用。
本文使用的術(shù)語“預(yù)防”、“防止”和“阻止”指在患者中，預(yù)防由于給予腹盆腔(abdominopelvic)療法或由于旅行出現(xiàn)的腸炎和/或腹瀉或其一種或多種癥狀的復(fù)發(fā)、發(fā)作或發(fā)展。預(yù)防包括防止放射誘發(fā)的腸炎，防止放射誘發(fā)對結(jié)腸粘膜的損害，防止放射誘發(fā)的結(jié)腸直腸炎癥和/或放射誘發(fā)的消化道其他部分的炎癥或細菌侵襲。例如，5-氨基水楊酸鹽化合物可配制成漱口劑以治療或改善放射誘發(fā)的食管炎或其他放射誘發(fā)的粘膜炎。例如，5-氨基水楊酸鹽化合物可在旅游之前給予旅游者以減少或預(yù)防腸炎或腹瀉。
本文使用的術(shù)語“預(yù)防有效量”指治療(如含5-氨基水楊酸鹽化合物的組合物)的量，該量足夠預(yù)防腸炎和/或腹瀉或其一種或多種癥狀的發(fā)展、復(fù)發(fā)或發(fā)作，或者提高或改善另一種療法的預(yù)防作用。
本文使用的術(shù)語“患者”和“患者們”包括能夠遭受腸炎和/或腹瀉的生物或能以其他方式從給予本發(fā)明5-氨基水楊酸鹽化合物中獲益的生物，指動物，優(yōu)選哺乳動物，包括非靈長類(如牛、豬、馬、貓或狗)、靈長類(如猴子、黑猩猩或人)，更優(yōu)選人。在某一個實施方案中，患者為哺乳動物，優(yōu)選人，他們暴露于或?qū)⒈┞队诳烧T發(fā)腸炎和/或腹瀉的侵襲(如放射、化療或化學(xué)戰(zhàn)劑或旅行期間遇到的病原體)。在另一個實施方案中，患者為已暴露于或?qū)⒈┞队谙嗨魄忠u的農(nóng)場動物(如馬、豬或牛)或?qū)櫸?如狗或貓)。
易患胃腸疾病如腸炎、腹瀉、結(jié)腸癌、結(jié)腸炎是指包括處于發(fā)展胃腸疾病風(fēng)險的患者，如接受或?qū)⒔邮芨古枨化煼ǖ幕颊?，將旅行的患者或正在旅行的患者，或者有暴露于病原體風(fēng)險或如自然災(zāi)害的情況下的風(fēng)險的其他患者，自然災(zāi)害如洪水、颶風(fēng)、地震、海嘯等，過去患過結(jié)腸炎的患者，有結(jié)腸炎或癌癥家族史的患者等。
本文使用的術(shù)語“放射”、“放射療法”、“放射治療”和“照射”指電離放射下的任何暴露，不管是有意或無意的、惡意或治療的，可包括例如外照射放療、光子放射治療、電子放射治療、質(zhì)子放射治療、碳離子放射治療、鋰離子放射治療、硅離子放射治療、氦離子放射治療、強子放射治療的其他形式或其他粒子治療、近程治療，放射性同位素治療、注射同位素例如粘附在任何類基質(zhì)上或基質(zhì)內(nèi)部或與基質(zhì)混合的同位素、或不依賴采用的一種或多種藥物無意或有意的任何放射暴露。
本文使用的術(shù)語“治療”、“療法”和“處理”指腸炎和/或腹瀉的進展減輕、嚴重程度減輕和/或持續(xù)時間減短，或其一種或多種癥狀的改善，其中這些減輕和/或改善是由于給予一種或多種療法(如含5-氨基水楊酸鹽化合物的組合物)引起的。
“腹盆腔療法”包括如放射治療、化學(xué)治療、手術(shù)或其組合。這些療法可以同時給予或例如在健康護理專業(yè)人員決定的任何時間范圍內(nèi)依次給予。
放射可以為如放射治療、意外放射暴露和恐怖分子攻擊的放射暴露導(dǎo)致的結(jié)果。見，例如Molder，Int.J.Radiat.Biol.803-10(2004)?；瘜W(xué)侵襲通常來自化學(xué)治療。腸炎(腸粘膜炎，尤其是小腸)常見于接受腹部或骨盆放射治療、細胞毒藥物或其組合的患者。主要癥狀為惡心、腹痛、腹脹和腹瀉。放射誘發(fā)的腹瀉常發(fā)生在放射治療開始后的第一個兩周期間。不愿受任何特定科學(xué)理論的束縛，放射誘發(fā)腹瀉的機制包括對胃腸道上皮干細胞的急性機械損傷。這些損傷導(dǎo)致細胞死亡(通過壞死或凋亡機制)、炎癥和腸粘膜潰瘍，然后暴露于刺激性的膽汁鹽，變得易受機會性感染。見，例如Gwede，Seminars in OncologyNursing 196-10(2003)。與腹瀉常相關(guān)的化療藥物包括但不限于氟嘧啶類(如5-氟尿嘧啶和最近開發(fā)的前藥卡培他濱)、拓撲異構(gòu)酶I抑制劑(如伊立替康、托泊替康)和其他藥物(如順鉑、奧沙利鉑、阿糖胞苷)。見，例如Viele，Seminars in Oncology Nursing 192-5(2003)。慢性腸毒性也可發(fā)生在放射治療之后，常在治療之后的六個月至三年?；颊叱Ｓ虚g歇性便秘和腹瀉，可引起營養(yǎng)不良和電解質(zhì)紊亂。嚴重情況下，可發(fā)生急性腸梗阻、瘺管或腸穿孔。見，例如Keefe等，Seminars inOncology 2038-47(2004)。本文中可互換使用放射療法和放射治療，包括外部照射和內(nèi)部照射，也稱為近程治療、腔內(nèi)近距離治療或間質(zhì)內(nèi)近距離治療?？紤]的放射源包括純γ發(fā)射體、純β發(fā)射體、α發(fā)射體、中子發(fā)射體、其他離子發(fā)射體和混合照射。
有需要的患者的確定方法可為氫呼氣試驗、癥狀分析或醫(yī)學(xué)評估和下文描述的其他方法中的一種或多種。
本文使用的術(shù)語“化學(xué)治療”和“化療劑”可互換使用，指具有抗癌作用且用于治療惡性腫瘤的化療劑或藥物。
我們意外地發(fā)現(xiàn)給予經(jīng)歷放射誘發(fā)腸炎的患者5-氨基水楊酸鹽化合物可減輕該病癥的癥狀，與食物一起給予增加5-氨基水楊酸鹽化合物至消化道的生物利用度。這允許癥狀的起因有更多靶點，導(dǎo)致對癥狀的改善有更好的效力，同時引起更少的不良反應(yīng)，如常見于支持性措施中如傳統(tǒng)的止瀉劑一樣。使用5-氨基水楊酸鹽化合物治療放射誘發(fā)的腸炎尤其有利，因為當(dāng)腸內(nèi)給藥時不會與藥物的顯著吸收有關(guān)，從而減少藥物-藥物相互作用的可能，藥物相互作用常見于化學(xué)治療和/或放射治療患者或癌癥患者中。在治療的更大目標方面可見更少的藥物相互作用和對治療提高的耐受性。用這種治療可見獨特的益處，因為它可預(yù)防或改善癥狀，否則會迫使治療中斷，從而使患者從癥狀中恢復(fù)。治療中斷與減弱的治療效力有關(guān)，因此，間接地本發(fā)明可能通過提高對治療的耐受性的機制而提高對癌癥和其他腫瘤疾病的治愈率。
本文使用的放射誘發(fā)的腸炎包括例如從腹盆腔區(qū)域照射，放射誘發(fā)對腹盆腔部的損傷。照射常引起急性放射性食管炎、胃炎、腸炎或結(jié)腸直腸毒性。癥狀可包括吞咽困難、吞咽痛、腹瀉、消化不良、直腸炎、大便失禁、痙攣性腹痛、腹脹、惡心、便溏、每天排便次數(shù)增多、里急后重、粘液產(chǎn)生、腹盆腔痛和直腸周圍不適。急性放射性腸炎和/或直腸乙狀結(jié)腸炎大部分是由小腸、乙狀結(jié)腸和直腸的照射引起的。
本文使用的術(shù)語“化學(xué)治療”和“化療劑”可互換使用，指具有抗癌作用且用于治療惡性腫瘤的化療劑或藥物。
意外地發(fā)現(xiàn)給予遭受放射誘發(fā)腸炎的患者5-氨基水楊酸鹽化合物可減輕病癥的癥狀。例如巴柳氮治療放射性腸炎的成功是意外的，因為在臨床試驗中，其他有關(guān)5-ASA藥物如奧沙拉秦和美沙拉秦是失敗的。
巴柳氮為2-羥基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物的通用名，其中氨基水楊酸鹽部分即5-氨基水楊酸(5-ASA)(美沙拉秦)通過偶氮鍵連接至載體分子4-氨基苯甲?；?*-丙氨酸(4-ABA)上。巴柳氮二鈉是高度水溶性的，在結(jié)腸中裂解釋放分子的治療活性部分美沙拉秦以及載體部分4-氨基苯甲?；?-丙氨酸。美沙拉秦為5-氨基水楊酸，顯示局部作用。
使用巴柳氮治療胃腸疾病尤其有利，因為它通過腸道微生物菌叢代謝成活性形式5-ASA，從而確保活性藥物最佳釋放至腸，而不會經(jīng)更近腸道的吸收造成損失。巴柳氮也具有比其他5-ASA前藥更少的副作用，可以給予對磺胺藥過敏的患者。由于已證明活性成分直接清除自由基，這可減輕隨后的炎癥反應(yīng)，因而巴柳氮也是有利的。不愿受任何特定理論的束縛，我們相信巴柳氮可通過阻斷炎癥介質(zhì)和直腸粘膜中自由基的釋放而防止放射誘發(fā)的腸炎。
本文使用的“放射誘發(fā)的腸炎”包括從骨盆部區(qū)域照射放射誘發(fā)對骨盆部的損傷。照射常引起急性放射性腸炎或結(jié)腸直腸毒性。癥狀可包括腹瀉、直腸炎、大便失禁、便溏、每天排便次數(shù)增多、里急后重、粘液產(chǎn)生、腹盆腔痛和直腸周圍不適。急性放射性腸炎大部分是由乙狀結(jié)腸和直腸的照射引起的。
依照某些優(yōu)選的實施方案，每日給予約3,000mg至約7000mg 5-氨基水楊酸鹽化合物的劑量。例如，可每日2次給予患者2250mg劑量。用于本發(fā)明方法的其他合適的劑量可由健康護理專業(yè)人員或患者決定。基于患者體重、年齡、健康程度、性別或醫(yī)療狀況，可增加或減少5-氨基水楊酸鹽化合物每日的給藥量。基于本公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠確定給予患者的適當(dāng)劑量。
治療方法 本文描述通過與食物一起給予患者一種或多種5-氨基水楊酸鹽化合物而治療遭受或易患胃腸疾病的患者的方法。與食物一起給予5-氨基水楊酸鹽化合物增加化合物的生物利用度和效力。按如下描述給予食物也增加5-ASA至患者結(jié)腸的生物利用度，以及延遲5-ASA在患者結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運，降低患者中5-ASA的全身水平，從而導(dǎo)致更少的副作用和患者對治療更大的依從性。
按照一個方面，本文提供增加5-氨基水楊酸鹽化合物生物利用度的方法，該方法包括與食物一起給予患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，增加了5-氨基水楊酸鹽化合物的生物利用度。不愿受任何特定理論的束縛，5-氨基水楊酸鹽化合物的生物利用度歸因于代謝物5-ASA轉(zhuǎn)運中的延遲和胃腸道暴露于5-ASA的增加。這也有降低全身吸收的5-ASA量的優(yōu)勢，因而減少副作用并增加患者的依從性。
按照一個方面，本文提供增加5-ASA至患者結(jié)腸的生物利用度的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比增加了5-ASA的生物利用度。
按照一個方面，本文提供延遲5-ASA在患者結(jié)腸中轉(zhuǎn)運的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比增加了5-ASA的轉(zhuǎn)運。不愿受任何特定理論的束縛，5-ASA轉(zhuǎn)運中的延遲歸因于與食物一起給予5-氨基水楊酸鹽化合物增加胃腸道與5-ASA的暴露并降低全身吸收量，從而減少副作用并增加患者的依從性。
按照一個方面，本文提供降低患者中5-ASA全身水平的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比降低了5-ASA的全身水平。當(dāng)與食物一起給予5-氨基水楊酸鹽化合物后5-ASA全身水平的降低，減少了副作用并增加患者的依從性。
按照一個方面，本文提供降低患者中5-氨基水楊酸鹽化合物最大血漿濃度(Cmax)的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽相比增加了5-氨基水楊酸鹽化合物的Cmax。
按照一個方面，本文提供延遲患者中5-氨基水楊酸鹽化合物Tmax的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比延遲了5-氨基水楊酸鹽化合物的Tmax。
按照一個方面，本文提供降低患者中5-氨基水楊酸鹽化合物吸收程度(AUClast)的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比降低了5-氨基水楊酸鹽化合物的AUClast。
按照一個方面，本文提供增加患者中NASA比5-ASA全身比例的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比增加了NASA比5-ASA的全身比例。
按照一個方面，本文提供增加患者中5-ASA向NASA轉(zhuǎn)化的方法，該方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽相比，在給予治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物的患者中增加了5-ASA向NASA的轉(zhuǎn)化率。
依據(jù)本文描述的方法，5-氨基水楊酸鹽化合物包含例如美沙拉秦、柳氮磺吡啶、奧沙拉秦、伊普柳氮、水楊基偶氮苯甲酸或巴柳氮的一種或多種。
依據(jù)本文描述的方法，治療有效量包括約6.25mg至約7000mg/天的劑量。治療有效量也可包含約750mg至約6750mg/天。治療有效量和劑量方案包括每天3次、每次給予3片制劑，其中每片包含約750mg 5-氨基水楊酸鹽化合物。治療有效劑量方案也包括例如每天3次、每次給予2片制劑，其中每片包含約1125mg 5-氨基水楊酸鹽化合物。治療有效量和劑量方案還包括例如每天3次、每次1片，其中每片包含約2250mg 5-氨基水楊酸鹽化合物?？捎糜诒疚拿枋龇椒ㄖ械钠渌麆┝糠桨笇嵗ɡ缂s1至約14g/70kg體重/天的劑量方案。
例如，在消耗食物之前約30分鐘至之后約2小時內(nèi)給予患者。也可在與消耗食物相同的時間與食物一起給藥。例如，在消耗食物后立即至消耗食物后約1小時內(nèi)也可給予患者。
5-氨基水楊酸鹽化合物可通過非全身釋藥途徑或全身釋藥途徑的一種或多種給藥。非全身釋藥途徑包括例如結(jié)腸釋藥途徑、攝取釋藥途徑、局部應(yīng)用乳膏、凝膠和/或軟膏的一種或多種。全身釋藥途徑包括例如攝取、注射、靜脈滴注、植入、透皮釋藥途徑和/或透粘膜釋藥途徑。
按照一個方面，本文提供降低患者中巴柳氮口服劑型的吸收速度和程度的方法，該吸收速度和程度通過在血流中隨時間達到的藥物濃度或其代謝物測定，該方法包括以藥用組合物與食物一起給予患者治療有效量的巴柳氮。例如，在降低5-ASA全身水平的同時可增加NASA的全身水平。
在一個實施方案中，巴柳氮來自含標簽的容器，該標簽建議與不用食物給藥相比，與食物一起給藥導(dǎo)致巴柳氮的最大血漿濃度(Cmax)和吸收程度(AUClast)的降低。
按照一個方面，本文提供在胃腸疾病的治療中使用巴柳氮的方法，該方法包括通知胃腸疾病患者與食物一起給予治療有效量的巴柳氮，與不用食物給藥相比，導(dǎo)致Cmax、AUClast或5-ASA全身吸收中至少一項降低。
按照一個方面，本文提供在胃腸疾病的治療中使用巴柳氮的方法，該方法包括通過以下步驟改變巴柳氮的口服生物利用度從容器獲得巴柳氮，該容器提供以下信息與不用食物給藥相比，與食物一起給予巴柳氮增加巴柳氮或其代謝物至患者結(jié)腸的生物利用度，和與食物一起攝取巴柳氮。
按照一個方面，本文提供在胃腸疾病的治療中使用巴柳氮的方法，該方法包括與食物一起給予有治療需要的患者治療有效量的巴柳氮，其中與禁食狀態(tài)下巴柳氮的給藥相比，與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致巴柳氮Cmax和AUClast中至少一項降低；通知患者與禁食狀態(tài)下給藥相比，以藥用組合物與食物一起給予治療有效量的巴柳氮導(dǎo)致巴柳氮Cmax和AUClast中至少一項的一次或多次降低。
例如，巴柳氮來自有印刷標簽的容器，該標簽建議與禁食狀態(tài)下給藥相比，與食物一起給藥導(dǎo)致巴柳氮Cmax和AUClast中的至少一項降低。巴柳氮可以如片劑、膠囊劑、松散粉劑、小袋劑等形式提供。例如，巴柳氮以750mg片劑形式提供。
印刷標簽可建議，例如與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致Cmax降低約10％至約70％，或約20％至約50％。印刷標簽也可建議例如與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約10％至約70％的AUClast降低。印刷標簽還可建議例如與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致NASA比5-ASA全身比例增加約10％至約100％，或約20％至約80％。例如，與不用食物給藥相比，NASA比5-ASA的比例可增加6倍至約8倍。
按照一個方面，本文提供抑制人患者中細菌種生長的方法，該方法包括以有效抑制細菌種在人患者中生長的劑量，與食物一起給予患有細菌感染或過度生長的人患者含5-氨基水楊酸鹽化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。
依據(jù)某一實施方案，5-氨基水楊酸鹽化合物可為美沙拉秦、柳氮磺吡啶、奧沙拉秦、伊普柳氮、水楊基偶氮苯甲酸、巴柳氮、結(jié)合膽汁酸和/或式I-III化合物的一種或多種?？杀粶p輕或消除感染的細菌種包括例如梭菌屬(Clostridium species)或其他厭氧菌或需氧菌中的一種或多種。例如，梭菌屬包括產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、艱難梭菌(Clostridium difficile)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)和/或破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)。
按照一個方面，治療患有胃腸疾病的患者的方法包括給予患者治療有效量的制劑，該方法包括與食物一起給予式I化合物或其衍生物。在一個實施方案中，式I化合物為巴柳氮鈉二水合物。在一個實施方案中，經(jīng)口給予患有或有發(fā)展為胃腸疾病風(fēng)險的個體藥用組合物，其日劑量為1-14g/70kg體重/天的2-羥基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物的活性代謝物的氧化產(chǎn)物或2-羥基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物鹽的活性代謝物的氧化產(chǎn)物。
按照一個方面，增加式II化合物生物利用度的方法包括與食物一起給予患者治療有效量的式II化合物。在一個實施方案中，式II化合物為巴柳氮鈉二水合物。
按照一個方面，治療患有胃腸疾病的患者的方法包括與食物一起給予患者治療有效量的制劑，該制劑包含式III化合物或其衍生物。在一個實施方案中，式III化合物為巴柳氮鈉二水合物。在另一個實施方案中，胃腸疾病為活動性潰瘍性結(jié)腸炎。在還另一個實施方案中，胃腸疾病為結(jié)腸癌。
在一個方面中，本文提供治療胃腸疾病患者的方法，該方法包括與食物一起給予2-羥基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物活性代謝物的次氯酸鈉或過氧化氫氧化產(chǎn)物，或2-羥基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物的非毒性藥學(xué)上可接受鹽的活性代謝物的次氯酸鈉或過氧化氫氧化產(chǎn)物。在一個實施方案中，2-羥基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物為巴柳氮。在另一個實施方案中，活性代謝物為5-ASA。在另一個實施方案中，活性代謝物的次氯酸鈉或過氧化氫氧化產(chǎn)物為5-ASA的氧化產(chǎn)物。在一個實施方案中，5-ASA的氧化產(chǎn)物為龍膽酸。在還另一個實施方案中，5-ASA的氧化產(chǎn)物為5-硝基-水楊酸鹽。
在另一個實施方案中，細菌種為專性厭氧菌。在相關(guān)的實施方案中，細菌種為梭菌屬(Clostridium species)。在另一個相關(guān)實施方案中，細菌種為產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、艱難梭菌(Clostridiumdifficile)、破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)或肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)。在一個實施方案中，5-氨基水楊酸鹽化合物配制成釋藥系統(tǒng)以釋放6.25至150mg/天的劑量。在另一個實施方案中，劑量包含約12.5至約200mg/天。在另一個實施方案中，5-氨基水楊酸鹽化合物配制成釋藥系統(tǒng)以釋放超過6,450mg/天的劑量。
在某一實施方案中，配制5-氨基水楊酸鹽化合物的藥用組合物用于如人、兒科或獸醫(yī)使用(如馴養(yǎng)或農(nóng)場動物、非人哺乳動物、禽、非人靈長目動物、小鼠、大鼠、兔子、沙土鼠、倉鼠、犬、貓、綿羊、牛、豬、厚皮類動物、馬、海底哺乳動物、鴨、雞、鵝、火雞、鴕鳥、鴯鹋、鴿子、家鴿、鵪鶉、野雞、孔雀或珍珠雞)。
本發(fā)明的還另一方面提供信息給處方醫(yī)生和接受5-氨基水楊酸鹽化合物治療的患者，通過推薦在消耗食物約半小時內(nèi)服用5-氨基水楊酸鹽化合物，可用于口服劑型的治療效果最大化。
在設(shè)計比較藥品給予進食和不進食健康志愿者后制劑中5-氨基水楊酸鹽化合物的生物利用度的研究中，已確認了食物對5-氨基水楊酸鹽化合物吸收的影響。
本發(fā)明的還另一方面涉及用5-氨基水楊酸鹽化合物治療需要該治療的患者的方法。識別需要該治療的患者可由患者或健康護理專家判斷，可為主觀的(如意見)或客觀的(如通過試驗或診斷方法可測得)。
可在治療處理或旅行或暴露于風(fēng)險狀態(tài)下的其他情況之前、期間和/或之后給予5-氨基水楊酸鹽化合物。例如，可按每日1次、每日2次、每日3次或每日4次的方式給予5-氨基水楊酸鹽化合物。5-氨基水楊酸鹽化合物可以劑量例如約3375mg BID至約2250mg TID給予。另一個實例為給予約100mg/天至約7000mg/天的5-氨基水楊酸鹽化合物。5-氨基水楊酸鹽化合物可以如片劑、散劑、液體制劑或膠囊劑形式給予。
有需要的患者包括將會單獨進行放射療法的患者或?qū)?lián)合其他骨盆療法的患者，那些療法會誘發(fā)腸炎或消化道部分的炎癥。在如下情況顯然可見這種需要在進行放射治療、化學(xué)治療、骨盆外科手術(shù)或這些療法的組合之前；在患者進行放射治療、化學(xué)治療、骨盆外科手術(shù)或這些療法的組合的時候；在患者已進行放射治療、化學(xué)治療、骨盆外科手術(shù)或這些療法的組合之后。例如，患者可能將進行、正在進行或已進行聯(lián)合了化學(xué)治療或外科手術(shù)的放射治療。
也包括易患腸炎或可能易患腸炎的患者。例如，患者可能患有胃腸惡性腫瘤，包括結(jié)腸直腸癌、闌尾癌、肛門癌、胰腺癌、肝膽管癌、食管癌、胃癌、胃食管結(jié)合處癌或小腸癌；泌尿生殖器惡性腫瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌或陰莖癌；婦科惡性腫瘤，包括子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、陰道癌或外陰癌；或涉及腹盆腔結(jié)構(gòu)的骨原性惡性腫瘤和其他肉瘤性惡性腫瘤，或者患者要或?qū)⒁眯兄了麄兛赡芤着c可能導(dǎo)致旅行者腹瀉的病原體或其他情況接觸的場所。
本文使用的治療有效量指當(dāng)給予人或非人患者時有效提供治療益處如癥狀的改善的量，例如有效減輕急性放射性腸炎癥狀的量。
依據(jù)某些實施方案，5-氨基水楊酸鹽化合物可在放射治療之前給予。例如，5-氨基水楊酸鹽化合物可在患者放射治療第一劑量之前的至少1天內(nèi)給予，在患者放射治療第一劑量之前的至少5天內(nèi)給予，在放射治療期間給予，在中斷放射治療之后至少1天內(nèi)給予，在中斷放射治療之后14天內(nèi)給予，或之前、期間和之后的組合給予。這些時間范圍為一般性的參考，治療持續(xù)時間可基于患者通過健康護理專家對患者進行判斷。在治療之前至少5天內(nèi)給藥包括在骨盆療法之前的每一天、每日給藥，在治療之前多天內(nèi)給藥，在治療的當(dāng)天給藥或在治療的當(dāng)天不給藥。
某些優(yōu)選的實施方案包括從放射治療第一劑量之前中的至少一天直至中斷放射治療之后中的至少一天內(nèi)給予5-氨基水楊酸鹽化合物。在放射治療之前治療允許在產(chǎn)生損傷期間5-氨基水楊酸鹽化合物存在于其作用位置。
在某些實施方案中，5-氨基水楊酸鹽化合物給予患者約2周至約6周的持續(xù)時間，約8周至約12周的持續(xù)時間，或1天至約7天?？稍谥委熎陂g間歇或持續(xù)給予5-氨基水楊酸鹽化合物。療程可根據(jù)放射治療、化學(xué)治療的類型和長度和/或外科手術(shù)類型而改變，恰當(dāng)?shù)寞煶炭捎墒芤嬗诒竟_的本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。
對于任一實施方案，例如，5-氨基水楊酸鹽化合物可按每日1次、每日2次、每日3次或每日4次給予患者。在一些特別優(yōu)選的本發(fā)明方法中，包含每日2次給予患者5-氨基水楊酸鹽化合物，因為例如它可最小化副作用并增加患者的依從性。
依據(jù)某些優(yōu)選的實施方案，每日給予約100mg至約7000mg 5-氨基水楊酸鹽化合物的劑量。依據(jù)本發(fā)明方法的其他合適劑量可由健康護理專家或患者確定。根據(jù)患者的體重、年齡、健康狀況、性別或醫(yī)療狀況可增加或降低每日給予的5-氨基水楊酸鹽化合物的量?；诒竟_，本領(lǐng)域技術(shù)人員能確定給予患者的適當(dāng)劑量。
對于進行多種療法的患者，5-氨基水楊酸鹽化合物可按如下給予，例如在患者放射治療、化學(xué)治療第一劑量之前和/或在進行外科手術(shù)之前的至少1天內(nèi)給予；在患者放射治療、化學(xué)治療第一劑量之前和/或在進行外科手術(shù)之前的至少5天內(nèi)給予；在放射治療、化學(xué)治療和/或外科手術(shù)期間給予；在中斷放射治療、化學(xué)治療之后或在外科手術(shù)之后的至少1天內(nèi)給予；在中斷放射治療、化學(xué)治療之后或在外科手術(shù)之后的14天內(nèi)給予。
常優(yōu)選在治療之前、治療期間以及中斷治療之后給予患者5-氨基水楊酸鹽化合物。例如，從放射治療、化學(xué)治療第一劑量之前和/或進行外科手術(shù)之前的至少1天直至中斷放射治療、化學(xué)治療或外科手術(shù)之后的至少1天內(nèi)可給予5-氨基水楊酸鹽化合物。
適應(yīng)癥包括接受放射治療、化學(xué)治療和/或外科手術(shù)或前列腺切除術(shù)的患者，患者接受這些療法是用于治療子宮頸癌、前列腺癌、闌尾癌、結(jié)腸癌、腸癌、直腸癌、胰腺癌、肝癌、小腸癌、食管癌、胃癌、胃食管結(jié)合處癌或其他胃腸惡性腫瘤。
依據(jù)某些實施方案，5-氨基水楊酸鹽化合物可聯(lián)合其他化合物給予，例如包括化療劑、抗炎劑、退熱劑、放射增敏劑、放射防護劑、泌尿道藥物、止吐劑和/或止瀉劑。例如順鉑、卡鉑、多西他賽、紫杉醇、氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、絲裂霉素、吉非替尼(gefitinib)、厄羅替尼、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐單抗、易瑞沙(iressa)、tarava、愛必妥(erbitux)、長春新堿、長春堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺、塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布、布洛芬、萘普生、酮洛芬、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍(prednisolone)、丁酸氫化可的松、對乙酰氨基酚、米索硝唑、氨磷汀(amifostine)、坦洛新、非那吡啶、昂丹司瓊、格拉司瓊、阿洛司瓊、帕洛諾司瓊、異丙嗪、丙氯拉嗪、曲美芐胺、阿瑞吡坦(aprepitant)、利福昔明、地芬諾酯+阿托品和/或洛哌丁胺。
本文公開的方法通過給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物也用于保護患者抵抗放射誘發(fā)的腸炎或其他消化道炎癥。例如，可在患者進行放射之前給予預(yù)防劑量。
本文公開的方法通過給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物用于保護患者抵抗放射誘發(fā)對結(jié)腸粘膜的損傷，以及抵抗放射誘發(fā)的結(jié)腸直腸炎癥或其他飲食性粘膜炎。
在再另一個方面，治療患有或易患腸炎和/或腹瀉的患者的方法包括給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物制劑，從而治療患者。當(dāng)識別患有或易患腸炎和/或腹瀉的患者后，例如放射誘發(fā)的腸炎或旅行者的腹瀉，給予5-氨基水楊酸鹽化合物。
評估患者中治療效力的方法包括通過本領(lǐng)域熟知的方法(如氫呼氣試驗、甲烷呼氣試驗、活組織檢查、腸菌的取樣、大便排出量或頻率或類型的測量等)確定腸菌過度生長或腹瀉的治療前水平，然后給予患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。在給予5-氨基水楊酸鹽化合物之后的適當(dāng)時間之后(如在治療的開始階段之后)，如2小時、4小時、8小時、12小時或72小時之后，再次測定細菌過度生長水平和/或腹瀉。細菌水平或腹瀉的調(diào)節(jié)顯示治療的效力。在整個治療中可定期測定細菌過度生長的水平和/或腹瀉。例如，每幾小時、幾天或幾周可檢查細菌的過度生長或腹瀉，以評估治療的進一步效力。細菌過度生長的減輕或腹瀉的減弱顯示治療是有效的。描述的方法可用于篩選或選擇可從5-氨基水楊酸鹽化合物治療受益的患者。
例如，可通過細菌過度生長的減輕測量治療的效力。在與腸炎和/或腹瀉相關(guān)癥狀的減輕方面、癥狀的穩(wěn)定方面或者與腸炎和/或腹瀉相關(guān)癥狀的中斷方面也可測量治療效力，例如惡心、腹脹、疼痛、排便的頻率等的減輕。
在一個方面，監(jiān)測用5-氨基水楊酸鹽化合物制劑治療患者的進展的方法包括測量細菌過度生長或腹瀉的治療前水平，給予患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物，并在用5-氨基水楊酸鹽化合物治療的初期階段之后測量細菌過度生長的水平和/或腹瀉，其中細菌過度生長的調(diào)節(jié)顯示治療的效力。
在各種實施方案中，小于5分鐘的間隔、小于30分鐘的間隔、1小時的間隔、在約1小時的間隔、在約1至約2小時的間隔、在約2小時至約3小時的間隔、在約3小時至約4小時的間隔、在約4小時至約5小時的間隔、在約5小時至約6小時的間隔、在約6小時至約7小時的間隔、在約7小時至約8小時的間隔、在約8小時至約9小時的間隔、在約9小時至約10小時的間隔、在約10小時至約11小時的間隔、在約11小時至約12小時的間隔、在約12小時至18小時的間隔、18小時至24小時的間隔、24小時至36小時的間隔、36小時至48小時的間隔、48小時至52小時的間隔、52小時至60小時的間隔、60小時至72小時的間隔、72小時至84小時的間隔、84小時至96小時的間隔或96小時至120小時的間隔，給予治療(如預(yù)防或治療藥物)。在優(yōu)選的實施方案中，每日2次給予5-氨基水楊酸鹽化合物的腸溶(gastro-resistant)制劑。在其他實施方案中，給予5-氨基水楊酸鹽化合物的腸溶制劑約1天至約7天，或者例如約7天/月給予約1個月至約36個月，或每日1次或2次給予約1個月至約36個月或更長。
在某些實施方案中，周期性給予本發(fā)明的一種或多種制劑和一種或多種其他療法(如預(yù)防或治療藥物)。周期性療法包括給予第一療法(如第一預(yù)防或治療藥物)一段時間，接著給予第二療法(如第二預(yù)防或治療藥物)一段時間，任選接著給予第三療法(如預(yù)防或治療藥物)一段時間等等，重復(fù)這種順序給藥，例如該循環(huán)是為了減少對一種療法形成抗性，避免或減輕一種療法的副作用，和/或提高這些療法的效力。
在某些實施方案中，可重復(fù)給予本發(fā)明的相同制劑，可在至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或至少6個月內(nèi)分別給藥。在其他實施方案中，可重復(fù)給予不是5-氨基水楊酸鹽化合物腸溶制劑的相同療法(如預(yù)防或治療藥物)，可在至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或至少6個月內(nèi)分別給藥。
某些適應(yīng)癥可能需要更長的治療時間。短期治療包括例如1至約7天的治療。用5-氨基水楊酸鹽化合物的長期治療包括例如15天、3個月、9個月、每月7天持續(xù)3個月、每月7天持續(xù)3至12個月或之間的任何時間或更長時間的治療。已受益于本公開的本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解為了特定患者或預(yù)定結(jié)果如何改變劑量。劑量方案將根據(jù)患者的年齡、大小和健康狀況而改變。例如，根據(jù)疾病或損傷的嚴重程度，是否是新的疾病狀態(tài)或復(fù)發(fā)或再發(fā)等。
通過細胞培養(yǎng)或?qū)嶒瀯游镏械臉藴仕帉W(xué)程序可測量本發(fā)明預(yù)防和/或治療方案的毒性和效力，例如測量LD50(50％群體的致死劑量)和ED50(50％群體治療有效的劑量)。毒性與治療作用之間的劑量比為治療指數(shù)，可用LD50/ED50的比表示。優(yōu)選具有較大治療指數(shù)的預(yù)防和/或治療藥物。盡管可使用具有毒副作用的預(yù)防和/或治療藥物，但是應(yīng)小心設(shè)計釋藥系統(tǒng)，即該藥物至受影響組織位置的靶點，以便對未受影響細胞的潛在損害最小化，從而減少副作用。
在制定用于人的預(yù)防和/或治療藥物的劑量范圍中可使用來自細胞培養(yǎng)試驗、動物研究和人體研究的數(shù)據(jù)。這些藥物的劑量優(yōu)選在包括ED50且毒性很小或無毒的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。根據(jù)采用的劑型和使用的給藥途徑可在該范圍內(nèi)改變劑量。至于本發(fā)明方法中使用的任何藥物，最初可從細胞培養(yǎng)試驗評估治療有效劑量。可在動物模型中制定劑量以達到循環(huán)血漿濃度范圍，包括在細胞培養(yǎng)中測定的IC50(如達到癥狀半數(shù)最大抑制的受試化合物濃度)。這些信息可用于更準確地測量人用有效劑量。例如可通過高效液相測定血漿水平。
可有效治療特定疾病或病癥的本發(fā)明組合物的量將取決于該疾病或病癥的性質(zhì)，并且可以通過標準臨床技術(shù)確定。在制劑中使用的精確劑量也將依賴于給藥途徑以及疾病或病癥的嚴重性，并應(yīng)根據(jù)醫(yī)師的判斷和各位患者的狀況而決定。
5-氨基水楊酸鹽化合物制劑如巴柳氮的總?cè)談┝靠蔀榧s25mg至約7000mg。例如，一般而言，本發(fā)明制劑中巴柳氮的成人總?cè)談┝繛榧s300mg至約2000mg，約750mg至約6750mg，約6000至約7000mg，或者之間的任何整數(shù)或分數(shù)量。單一劑量可配制成含約250、275、400、600、525、550、575、750、800或1000mg的巴柳氮。在一個實施方案中，單一劑量包括約750mg巴柳氮。
5-氨基水楊酸鹽化合物可以釋放調(diào)節(jié)的制劑或膜控制劑的形式提供。通過制備可為整體型(如片劑)或多單位型(如丸劑)的速釋芯，并用膜將芯包衣，可制備本發(fā)明的膜控制劑。然后用功能包衣將膜控芯進一步包衣。在膜控芯和功能包衣之間，可采用阻擋層或密封劑。或者或另外可在速釋芯和膜包衣之間提供阻擋層或密封劑。
5-氨基水楊酸鹽化合物制劑可為任一多晶型或無定形的5-氨基水楊酸鹽化合物。
在實施方案中，使用藥學(xué)上可接受的制劑，例如在給予患者藥學(xué)上可接受的制劑之后，提供5-氨基水楊酸鹽化合物持續(xù)釋放至患者至少12小時、24小時、36小時、48小時、1周、2周、3周或4周的藥學(xué)上可接受的制劑，給予患者5-氨基水楊酸鹽化合物。
在一些實施方案中，將本發(fā)明藥用組合物局部給予至需要治療的區(qū)域可能是理想的。例如，這可通過手術(shù)期間局部輸注或局部應(yīng)用實現(xiàn)，如與手術(shù)之后傷口敷料聯(lián)用、通過注射、通過導(dǎo)管、通過栓劑或通過植入劑(植入劑為多孔、無孔或膠狀材料包括膜如硅膠(sialastic)膜或纖維)。在一個實施方案中，可通過對快速增殖組織的位置(或以前位置)直接注射給藥，快速增殖組織對侵襲最敏感，如放射、化學(xué)治療或化學(xué)/生物學(xué)戰(zhàn)劑。在另一個實施方案中，5-氨基水楊酸鹽化合物可配制成適用于經(jīng)口經(jīng)予的粘性或非粘性溶液。在獨立的實施方案中，5-氨基水楊酸鹽化合物可配制成含疼痛緩解劑如利多卡因的粘性或非粘性混合物，以改善放射誘發(fā)的口腔粘膜炎或食管炎。在獨立的實施方案中，5-氨基水楊酸鹽化合物可配制成含如硫糖鋁的粘性或非粘性混合物，以改善放射誘發(fā)的口腔粘膜炎或食管炎。在獨立的實施方案中，5-氨基水楊酸鹽化合物可配制成含如制霉菌素的粘性或非粘性混合物，以改善放射誘發(fā)的口腔粘膜炎或食管炎。在獨立的實施方案中，5-氨基水楊酸鹽化合物可配制成含上述藥物的組合等的粘性或非粘性混合物，以改善放射誘發(fā)的口腔粘膜炎或食管炎。
在某些實施方案中，這些5-氨基水楊酸鹽化合物的藥用組合物適用于局部給藥或經(jīng)口給藥至患者。在如下詳述的其它實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物可專門配制成固體或液體形式以適合給藥，包括適用于如下應(yīng)用的那些(1)經(jīng)口給藥，例如獸用頓服藥(水性或非水性溶液或混懸液)、片劑、推注制劑、散劑、顆粒劑、糊劑；(2)腸胃外給藥，例如以如無菌溶液或混懸液經(jīng)皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射；(3)局部應(yīng)用，例如以乳膏劑、軟膏劑或噴霧劑應(yīng)用至皮膚；(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)給藥，例如作為陰道栓、乳膏劑或泡沫劑；或(5)氣霧劑，例如作為水性氣霧劑、脂質(zhì)體制劑或含化合物的固體粒子。
短語“藥學(xué)上可接受的”指含有這些化合物的組合物和/或劑型，該組合物和/或劑型在全科醫(yī)生判斷范圍內(nèi)，適用于在與人和動物組織接觸中使用，無過多毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的益處/風(fēng)險比相稱。
5-氨基水楊酸鹽化合物和藥用組合物 本文使用的“5-氨基水楊酸鹽化合物”指如下面描述的式I-III的化合物和美沙拉秦、柳氮磺吡啶、奧沙拉秦、伊普柳氮、水楊基偶氮苯甲酸和巴柳氮。巴柳氮為

的通用名。5-氨基水楊酸鹽化合物的用途和制備實例可在如美國專利6,197,341、5,905,073、5,498,608和6,326,364中找到，這些文獻通過引用而整體結(jié)合到本文中。5-氨基水楊酸鹽化合物在本文描述的方法中用于增加它們的生物利用度和效力。
藥品COLAZAL在適合口服釋藥的硬明膠膠囊中包含750mg巴柳氮二鈉。當(dāng)經(jīng)口攝入時，99％的前藥巴柳氮到達結(jié)腸，此處存在的結(jié)腸細菌偶氮還原酶還原重氮鍵，從而釋放5-ASA在結(jié)腸中起局部作用(

(巴柳氮二鈉)膠囊750mg包裝插入物0004。2000年7月1日)。釋放的4-ABA載體組分吸收差且大部分在糞便中排出(RagunathK and Williams JG.Aliment Pharmcol.Ther.2001；151549-1554)。局部存在的5-ASA為這類藥物起效的基礎(chǔ)，粘膜的5-ASA濃度與UC疾病活動性呈相反關(guān)系(Frieri G，Giacomelli R，Pimpo M.等，Gut 2000；47410-414)。盡管沒有完全理解5-ASA作用的實際機制，但可認為5-ASA的全身性暴露對與治療有關(guān)的副作用負有責(zé)任。在對巴柳氮的研究中最普遍的為頭痛(Green JB Gastroenterology 1999；1171513-1514)，在一些試驗中觀察到5-ASA的低全身水平可有助于頭痛的低發(fā)生率(Levine DS，Riff DS，Pruitt R等，Am.J.Gastroenterol.2002；91398-1407)。因此，優(yōu)選增加活性治療部分的局部粘膜濃度并減少5-ASA的全身吸收的劑量方案。
雖然5-ASA為巴柳氮的活性治療部分，但在粘膜中它迅速轉(zhuǎn)化成代謝物N-乙?；?5-ASA(NASA)(Allgayer H，Ahnfelt NO，Kruis W等，Gastroenterology.1989；9738-41)。與被全身吸收的＜2％口服劑量的5-ASA相比，在血液中可以該代謝物測出約12％口服劑量(vanHogezand RA，van Hees PA，van Gorp JP，van Lier HJ，Bakker JH，5-氨基水楊酸與乙?；?5-氨基水楊酸栓劑在特發(fā)性直腸炎患者中的雙盲比較。Aliment Pharmacol Ther.1988年02月；2(1)33-40)。已知NASA在結(jié)腸中抗炎活性較低(

(巴柳氮二鈉)膠囊750mg包裝插入物Sept 2006))，因而可認為當(dāng)在全身循環(huán)中時毒性較小。因此，優(yōu)選這樣的劑量方案通過降低全身循環(huán)中5-ASA的水平(即NASA比5-ASA的比例)，來降低總美沙拉秦(5-ASA和NASA)的全身水平并增加NASA的全身水平。延遲5-ASA在結(jié)腸中轉(zhuǎn)運的劑量方案也將導(dǎo)致與結(jié)腸粘膜接觸時間的增加，因而可增加藥物的效力。該與結(jié)腸粘膜接觸時間的增加也將導(dǎo)致NASA比5-ASA的全身比例增加。比較巴柳氮與美沙拉秦pH依賴性釋放制劑的先前研究顯示，經(jīng)炎性粘膜的乙狀結(jié)腸鏡檢查擦傷測定，較大效力與5-ASA的較低全身水平和NASA比5-ASA的較高全身比例有關(guān)(Levine DS，Riff DS，Pruitt R等，Am.J.Gastroenterol.2002；91398-1407)。本公開顯示在進食狀態(tài)下給予人患者巴柳氮是達到這些目標的劑量方案。
依據(jù)本發(fā)明的合適組合物也包括如下描述的式I-III化合物。

其中 X表示SO2或CO； R1表示苯基、羧甲基苯基或-R2Y； R2表示(CH2)n或苯甲基-(CH2)n，其中亞烷基部分的一個或多個氫原子可被C1-6-烷基、NH2、NH(C1-6-烷基)或N(C1-6-烷基)2基團取代； Y表示COOH、SO3H、OH、NH2、NHR3或N(R3)2； R3表示任選被羧基或磺酸基團取代的C1-6-烷基；且 n為1-6的整數(shù)； 其中衍生物選自酯、活性代謝物和無毒的藥學(xué)上可接受的鹽； 組合應(yīng)用的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或粘合劑； 其中制劑為具有至少0.9mg/mm3密度的片劑形式。
在某些實施方案中，式I包含巴柳氮鈉二水合物。根據(jù)本文描述的方法，藥用組合物可經(jīng)口給予患有胃腸疾病或有發(fā)展胃腸疾病風(fēng)險的個體，其日劑量為1-14g/70Kg體重/天的2-羥基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物的活性代謝物的氧化產(chǎn)物或2-羥基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物的鹽的活性代謝物的氧化產(chǎn)物。

其中 X表示SO2或CO； R1表示苯基、羧甲基苯基或-R2Y； R2表示(CH2)n或苯甲基-(CH2)n，其中亞烷基部分的一個或多個氫原子可被C1-6-烷基、NH2、NH(C1-6-烷基)或N(C1-6-烷基)2基團取代； Y表示COOH、SO3H、OH、NH2、NHR3或N(R3)2； R3表示任選被羧基或磺酸基團取代的C1-6-烷基；且 n為1-6的整數(shù)； 或其酯；或其活性代謝物；或其無毒的藥學(xué)上可接受的鹽； 組合應(yīng)用的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或粘合劑； 例如，式II化合物為巴柳氮鈉二水合物。

其中 X表示SO2或CO； R1表示苯基、羧甲基苯基或-R2Y； R2表示(CH2)n或苯甲基-(CH2)n，其中亞烷基部分的一個或多個氫原子可被C1-6-烷基、NH2、NH(C1-6-烷基)或N(C1-6-烷基)2基團取代； Y表示COOH、SO3H、OH、NH2、NHR3或N(R3)2； R3表示任選被羧基或磺酸基團取代的C1-6-烷基；且 n為1-6的整數(shù)。
在某些實施方案中，衍生物選自酯、活性代謝物和無毒的藥學(xué)上可接受的鹽?；衔镞€可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或粘合劑。例如，式III化合物為巴柳氮鈉二水合物。
在本文的方法中也可使用2-羥基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物的活性代謝物的次氯酸鈉或過氧化氫氧化產(chǎn)物，或者2-羥基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物的無毒、藥學(xué)上可接受的鹽的活性代謝物的次氯酸鈉或過氧化氫氧化產(chǎn)物，該衍生物具有通式I，其中X為-SO2-或-CO-基團，且R1為苯基或羧甲基苯基或式-(CH2)n-Y的基團，其中Y為羥基、氨基、單烷基-或二烷基-氨基，其烷基部分含有最多達6個碳原子，或者羧酸基團或磺酸基團，且n為1-6的整數(shù)，其中亞烷基中的一個或多個氫原子可被氨基、其烷基部分含有最多達6個碳原子的單烷基-或二烷基-氨基或烷基取代，其中-(CH2)n-Y基團直接連接至氮原子，或者經(jīng)苯環(huán)連接至氮原子，條件是R-NH-X-不是-CO-NH-CH2-COOH基團。例如，2-羥基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物為巴柳氮?；钚源x物為如5-ASA?；钚源x物的次氯酸鈉或過氧化氫氧化產(chǎn)物為如5-ASA的氧化產(chǎn)物。
制品 制品包含如容納即釋藥用組合物的容器和印刷標簽說明書，該藥用組合物適用于經(jīng)口給予5-氨基水楊酸鹽化合物，該說明書提供討論何時應(yīng)與食物一起給予特定劑型和何時應(yīng)空腹服用。后面描述了示例性劑型和給藥方案。組合物將包含于能容納并分配劑型且不會與組合物有明顯反應(yīng)且還可與適當(dāng)標簽物理上相關(guān)聯(lián)的任何合適容器中。標簽說明書與上文中描述的治療方法一致。標簽可通過維持二者物理接近的任何方式與容器相關(guān)，作為非限制性實例，它們均可包含于包裝材料如盒子或塑料收縮包裝中，或者可與被粘合至容器的說明書相關(guān)聯(lián)，如用不會模糊標簽說明書的膠或其他粘合或容納方式。
本發(fā)明的另一方面為含容器的制品，該容器包含含5-氨基水楊酸鹽化合物的藥用組合物，其中容器優(yōu)選容納單位劑型的5-氨基水楊酸鹽化合物組合物，以及組合應(yīng)用的印刷標簽說明書，該說明書建議藥用組合物在與食物一起和不用食物服用時吸收不同。
短語“藥學(xué)上可接受的載體”包括藥學(xué)上可接受的材料、組合物或溶媒，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料，參與運載或轉(zhuǎn)運目標化學(xué)藥品從一個器官或身體的一部分至另一器官或身體的另一部分。各載體為“可接受的”，其意思是可與制劑的其它成分相容且不傷害患者?？捎米魉帉W(xué)上可接受載體的材料的一些實例包括(1)糖，如乳糖、葡萄糖或蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)黃芪膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；(9)油，如花生油、棉花子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如丙三醇、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；和(21)在藥用制劑中采用的其它無毒性相容物質(zhì)。
潤濕劑、乳化劑和潤滑劑如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和調(diào)味劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于組合物中。
藥學(xué)上可接受的抗氧化劑實例包括(1)水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
含5-氨基水楊酸鹽化合物的組合物包括例如那些適合經(jīng)口、鼻、局部(包括口頰和舌下)、直腸、陰道、氣溶膠經(jīng)皮和/或胃腸外給藥的組合物。例如，為了治療感染的膽管外引流，5-氨基水楊酸鹽化合物可經(jīng)皮通過引流管給藥，從而形成“膽汁內(nèi)”給藥。組合物可便利地以單位劑型提供，并可通過制藥技術(shù)領(lǐng)域熟知的任何方法制備?？膳c載體材料組合以制備單一劑型的活性成分的量可根據(jù)所治療的宿主、給藥的具體方式而變化?？膳c載體材料組合以制備單一劑型的活性成分的量可通常為該化合物產(chǎn)生治療作用的量。一般沒有100％，該量范圍可為活性成分約1％至約99％，優(yōu)選約5％至約70％，更優(yōu)選約10％至約30％活性成分。
制備這些5-氨基水楊酸鹽化合物組合物的方法包括將5-氨基水楊酸鹽化合物與載體和任選一種或多種輔助成分組合的步驟。通常通過以下方法制備制劑將5-氨基水楊酸鹽化合物與液體載體或細粉的固體載體或兩者均勻且充分地混合，然后如果需要，將產(chǎn)品成型。
適合經(jīng)口給予的5-氨基水楊酸鹽化合物組合物可為膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用調(diào)味的基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)、散劑、顆粒劑的形式，或者為水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑，或者為水包油型或油包水型液體乳劑，或者為酏劑或糖漿劑，或者為軟錠劑(使用惰性基質(zhì)，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或漱口劑等，各自含有預(yù)定量的活性成分5-氨基水楊酸鹽化合物?；衔镆部梢酝谱⑺幪莿┗蚝齽┙o予。
在用于經(jīng)口給予的固體劑型(膠囊劑、片劑、丸劑、糖錠劑、散劑、顆粒劑等)中，活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或以下任何成分混合(1)填充劑或增量劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿膠伯膠；(3)潤濕劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑，如石蠟；(6)吸收促進劑，如季銨化合物；(7)潤濕劑，如乙?；己透视蛦斡仓狨?；(8)吸收劑，如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物；和(10)著色劑。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況，藥用組合物也可包含緩沖劑。類似種類的固體組合物也可作為填充劑在軟和硬填充明膠膠囊中使用，采用此類賦形劑如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等。
片劑可通過任選與一種或多種輔助成分一起壓縮或模壓制備。壓縮片劑可使用粘合劑(如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(如淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備。模壓片劑可通過將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀活性成分的混合物在合適機械內(nèi)模壓制備。
本發(fā)明藥用組合物的片劑和其它固體劑型如糖錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可任選刻痕或用包衣和外殼制備，如腸衣和藥物制劑領(lǐng)域中熟知的其它包衣。它們也可配制成對活性成分提供緩釋或控釋，其中使用如不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所需釋放曲線、其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球。它們可以通過以下方式滅菌，例如經(jīng)細菌濾器過濾，或通過在可溶解于無菌水的無菌固體組合物形式中加入滅菌劑，或某些其它無菌可注射介質(zhì)于使用前立即滅菌。這些組合物也可任選包含不透明劑，可為這樣的組合物它們僅釋放活性成分，或優(yōu)先在胃腸道的某一部分任選以延遲的方式釋放?？墒褂玫陌窠M合物實例包括聚合物材料和蠟。活性成分也可為微囊化形式，如果適合，使用一種或多種上述賦形劑。
用于經(jīng)口給予5-氨基水楊酸鹽化合物的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性成分外，液體劑型可包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(具體有棉花子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀釋劑外，經(jīng)口給予的組合物可包括助劑如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、香料和防腐劑。
除了活性成分5-氨基水楊酸鹽化合物外，混懸劑可包含懸浮劑如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃芪膠及其混合物。
用于直腸或陰道給予的本發(fā)明藥用組合物可以栓劑提供，栓劑可通過如下方法制備混合5-氨基水楊酸鹽化合物與一種或多種適當(dāng)?shù)臒o刺激性賦形劑或載體，包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因而在直腸或陰道腔內(nèi)會融化并釋放活性劑。
適用于陰道給予的本發(fā)明組合物也包括陰道栓、塞劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑，這些制劑含有本領(lǐng)域中已知的合適載體。
用于局部或經(jīng)皮給予5-氨基水楊酸鹽化合物的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗液、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑。5-氨基水楊酸鹽化合物可在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體以及與任何防腐劑、緩沖劑混合，或必要時可與拋射劑混合。
除本發(fā)明的5-氨基水楊酸鹽化合物外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑可包含賦形劑如動物和植物油脂、油、蠟、石蠟、淀粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。
除5-氨基水楊酸鹽化合物外，散劑和噴霧劑可包含賦形劑如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑另外可包含慣用的拋射劑如氯氟烴類和揮發(fā)性未取代烴類如丁烷和丙烷。
或者，5-氨基水楊酸鹽化合物可通過氣霧劑給予。例如，這可通過制備含有該化合物的水性氣霧劑、脂質(zhì)體制劑或固體顆粒實現(xiàn)。可使用非水性(如氟碳拋射劑)混懸液。優(yōu)選超聲霧化器，因為它們將藥物暴露至剪切最小化，而剪切可導(dǎo)致化合物的降解。
通常，水性氣霧劑通過與常規(guī)藥學(xué)上可接受的載體和穩(wěn)定劑配制成水性藥物溶液或藥物混懸液而制備。載體和穩(wěn)定劑隨具體化合物的要求而變化，但一般包括非離子表面活性劑(吐溫、普朗尼克類(Pluronics)或聚乙二醇)、無害的蛋白質(zhì)像血清白蛋白、脫水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、緩沖劑、鹽、糖或糖醇。氣霧劑通常由等滲溶液制備。
經(jīng)皮貼劑具有提供控釋5-氨基水楊酸鹽化合物至身體的額外優(yōu)點。該劑型可通過在適當(dāng)介質(zhì)中溶解或分散藥物而制備。吸收增強劑也可用于增加活性成分穿過皮膚的通量。該通量的比率可通過提供速率控制膜或通過分散活性成分于聚合物基質(zhì)或凝膠中而控制。
適用于胃腸外給予的本發(fā)明藥用組合物包含一種或多種5-氨基水楊酸鹽化合物，以及組合應(yīng)用的一種或多種藥學(xué)上可接受的無菌等滲水性或非水性溶液、分散體、混懸液或乳液，或者與使用前可重新組成無菌注射溶液或分散體的無菌粉末，其可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、溶質(zhì)，該溶質(zhì)使制劑與預(yù)定賦形劑或懸浮劑或增稠劑的血液等滲。
在本發(fā)明藥用組合物中可使用的合適水性和非水性載體的實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它們的合適混合物、植物油如橄欖油，和可注射有機酯如油酸乙酯。例如，通過使用包衣材料如卵磷脂，通過在分散體中維持所需粒度，以及通過使用表面活性劑，可保持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴?br> 這些組合物也可包含助劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。可通過加入各種抗菌劑和抗真菌劑確保防止微生物的作用，如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。在組合物中包含等滲劑如糖、氯化鈉等也是可取的。另外，可通過包含延遲吸收的物質(zhì)如單硬脂酸鋁和明膠延長可注射藥物形式的吸收。
在一些情況中，為了延長藥物的作用，減緩藥物從皮下或肌內(nèi)注射的吸收是可取的。這可通過使用水溶性差的結(jié)晶或無定形材料的液體混懸液而實現(xiàn)。然后，藥物的吸收速率依賴于其溶解速度，而溶解速度又可依賴于結(jié)晶大小和晶型。或者，通過溶解或懸浮藥物于油溶媒中實現(xiàn)延遲非腸道給予的藥物形式的吸收。
可注射貯庫形式通過在可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成5-氨基水楊酸鹽化合物的微囊骨架而制備。根據(jù)藥物對聚合物的比率和所用具體聚合物的性質(zhì)，可控制藥物的釋放速率。其它可生物降解的聚合物實例包括聚原酸酯和聚酸酐。貯庫注射制劑也可通過將藥物俘獲于脂質(zhì)體或微乳中制備，該脂質(zhì)體或微乳可與身體組織相容。
當(dāng)5-氨基水楊酸鹽化合物作為藥物給予人和動物時，它們可以自身給予，或作為藥用組合物給予，該組合物包含如與藥學(xué)上可接受的載體組合的0.1-99.5％(更優(yōu)選0.5-90％)的活性成分。
在某些情況下，例如為了同時改善與給予5-氨基水楊酸鹽化合物的病癥有關(guān)的病癥，如疼痛、念珠菌感染、吞咽困難、吞咽痛、粘膜炎、食管炎、肺炎、口腔炎或口腔干燥，5-氨基水楊酸鹽化合物可與其它適當(dāng)藥物聯(lián)合配制，包括但不限于制霉菌素、酮康唑、氟康唑、利多卡因、苯佐卡因、苯海拉明、茶苯海明、氮

斯汀、西替利嗪、氫化可的松、強的松、強的松龍、地塞米松、曲安西龍、倍氯米松、布地奈德、莫米松或其它類固醇、局部麻醉藥、抗真菌藥或抗組胺藥。該制劑可配制成粘性或非粘性液體、局部應(yīng)用化合物、氣霧劑或可注射的形式。
不管選擇的給藥途徑，可以適當(dāng)?shù)乃闲问胶?或本發(fā)明藥用組合物使用的5-氨基水楊酸鹽化合物，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法配制成藥學(xué)上可接受的劑型。
給予本發(fā)明藥用組合物中活性成分的實際劑量水平和時程可以變化，以得到活性成分的量，該量可有效獲得對具體患者、組合物和給藥模式所期望的治療反應(yīng)，對患者不產(chǎn)生毒性。下面公開了示例性劑型。
藥劑盒 本文也提供藥劑盒，例如提供用于治療患者腸炎和/或腹瀉的藥劑盒。該藥劑盒可包含如5-氨基水楊酸鹽化合物組合物和使用說明書。使用說明書可包含禁忌信息、劑量信息、貯藏信息等。
也提供包裝的組合物，其可包含治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。5-氨基水楊酸鹽化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑(其中配制組合物以治療患有或易患腸病癥的患者)，與說明書一起包裝，以治療患有或易患腸病癥的患者。
實施例 應(yīng)認識到，本發(fā)明不應(yīng)視為限于現(xiàn)在描述的實施例；相反，本發(fā)明應(yīng)視為包括本文提供的任何和所有應(yīng)用，和普通技術(shù)人員技能范圍內(nèi)的所有等同變化。
(1)禁食過夜后以完整膠囊，或(2)在高脂早餐后以完整膠囊，給予單一口服劑量的巴柳氮二鈉2.25g(3×750mg)后，測定巴柳氮、5-ASA和NASA的全身水平。采用年齡18-45歲的健康男性受試者，他們在研究前至少2年不抽煙，且用于選擇濫用藥物的尿檢呈陰性以及乙醇(ETOH)測試陰性。研究期間隔最少4天。對于按照方案完成兩個研究周期的17名受試者，從血漿(Cmax、Tmax和AUClast)和尿(％排泄率和Clr)的巴柳氮及其代謝物(5-ASA、N-Ac-5-ASA、4-ABA和N-Ac-4-ABA)濃度計算標準藥代動力學(xué)參數(shù)。圖1中顯示了在這兩種條件下給藥后觀察到的完整藥代動力學(xué)曲線。可清楚地觀察到5-ASA和NASA的延遲表現(xiàn)和較低水平。兩種給藥條件下的標準藥代動力學(xué)參數(shù)見表1所示。
表1.BZPK1001藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)

當(dāng)標準高脂飲食下給藥時，可看出由Cmax參數(shù)測量的5-ASA和NASA的全身水平顯著降低。也可觀察到由AUClast測量的5-ASA全身水平顯著降低。因此，與食物一起給藥允許更少的全身暴露于所有的美沙拉秦產(chǎn)物5-ASA和NASA，這對于降低巴柳氮的副作用特性是優(yōu)選的。表1也顯示，與食物一起給藥顯著延遲Tmax，Tmax是5-ASA(8.2hr對22.0hr)和NASA(9.9hr對20.2hr)在血漿中表觀時間的度量。該延遲為藥物通過胃腸道緩慢轉(zhuǎn)運的指標。
表2中也以進食狀態(tài)下觀測到的值除以禁食狀態(tài)下觀測到的那些值得到的比率，顯示了食物影響研究的數(shù)據(jù)。在該數(shù)據(jù)列表中可清楚地看到Cmax和AUClast降低的幅度。
表2.巴柳氮、5-ASA和N-Ac-5-ASA血漿藥代動力學(xué)的不同治療比率和90％置信區(qū)間
a治療A＝禁食；治療B＝高脂早餐；治療C＝少量蘋果沙司 b使用對數(shù)轉(zhuǎn)換值從ANOVA擬合混合模型得到比率估計值和90％CIlog(參數(shù))＝研究組期間治療患者(研究組)，其中患者(研究組)是隨機效應(yīng)，比較高脂飲食對禁食，少食對禁食，和少食對高脂飲食。
觀測到的Tmax延長和因此導(dǎo)致的通過胃腸的轉(zhuǎn)運減慢，可導(dǎo)致結(jié)腸粘膜暴露于治療活性5-ASA增加。如果發(fā)生這種情況，將預(yù)期在血漿中可見NASA比ASA的比例改變。為了測試這種可能性，檢查NASA比5-ASA的血漿比例。這些數(shù)據(jù)見圖2所示。
圖2的數(shù)據(jù)顯示與已禁食的患者相比，當(dāng)將巴柳氮給予已進食患者時，NASA比5-ASA的全身比例增加。因此，推斷在食物存在下將巴柳氮給予患者，可延長5-ASA在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運，并允許5-ASA向NASA的更大轉(zhuǎn)化率。5-ASA與結(jié)腸粘膜的接觸增加可增加藥物的效力。較低的全身5-ASA水平可降低副作用特性。因此，優(yōu)選巴柳氮與食物同時給予UC患者，除了不能預(yù)料的劑量方案。
權(quán)利要求
1.一種增加5-氨基水楊酸鹽化合物生物利用度的方法，所述方法包括與食物一起給予患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，增加了5-氨基水楊酸鹽化合物的生物利用度。
3.一種增加5-ASA至患者結(jié)腸的生物利用度的方法，所述方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，增加了5-ASA的生物利用度。
5.一種延遲5-ASA在患者結(jié)腸中轉(zhuǎn)運的方法，所述方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，增加了5-ASA的轉(zhuǎn)運。
7.一種降低患者中5-ASA全身水平的方法，所述方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，降低了5-ASA的全身水平。
9.一種降低患者中5-氨基水楊酸鹽化合物的最大血漿濃度(Cmax)的方法，所述方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽相比，降低了5-氨基水楊酸鹽化合物的Cmax。
11.一種延遲患者中5-氨基水楊酸鹽化合物的Tmax的方法，所述方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，延遲了5-氨基水楊酸鹽化合物的Tmax。
13.一種降低患者中5-氨基水楊酸鹽化合物的吸收程度(AUClast)的方法，所述方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，降低了5-氨基水楊酸鹽化合物的AUClast。
15.一種增加患者中NASA比5-ASA的全身比例的方法，所述方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽化合物相比，增加了NASA比5-ASA的全身比例。
17.一種增加患者中5-ASA向NASA轉(zhuǎn)化的方法，所述方法包括與食物一起給予有需要的患者治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中與不用食物給予5-氨基水楊酸鹽相比，在給予治療有效量的5-氨基水楊酸鹽化合物的患者中增加了5-ASA向NASA的轉(zhuǎn)化。
19.權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中所述5-氨基水楊酸鹽化合物包含美沙拉秦、柳氮磺吡啶、奧沙拉秦、伊普柳氮、水楊基偶氮苯甲酸或巴柳氮中的一種或多種。
20.權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中所述治療有效量包含約6.25mg至約7000mg/天。
21.權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中所述治療有效量包含約750mg至約6750mg/天。
22.權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中所述治療有效量為每天3次、每次3片制劑的劑量方案，其中每片包含約750mg 5-氨基水楊酸鹽化合物。
23.權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中所述治療有效量為每天3次、每次2片制劑的劑量方案，其中每片包含約1125mg 5-氨基水楊酸鹽化合物。
24.權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中所述治療有效量為每天3次、每次1片的劑量方案，其中每片包含約2250mg 5-氨基水楊酸鹽化合物。
25.權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中所述治療有效量為約1至約14g/70Kg體重/天的劑量方案。
26.權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中在消耗食物之前的約30分鐘至消耗食物之后的約2小時之間，進行向患者的給藥。
27.權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中基本上在與消耗食物相同的時間給予患者。
28.權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中在消耗食物后立即到消耗食物后約1小時給予患者。
29.權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中所述治療有效量包含片劑、膠囊劑、液體制劑、混懸劑、栓劑或灌腸劑形式的藥用組合物。
30.一種降低患者中巴柳氮口服劑型的吸收速度和程度的方法，該吸收速度和程度通過血流中隨時間達到的藥物濃度或其代謝物測量，所述方法包括以藥用組合物與食物一起給予患者治療有效量的巴柳氮。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述巴柳氮來自包含標簽的容器，該標簽建議與不用食物給藥相比，與食物一起給藥導(dǎo)致巴柳氮的最大血漿濃度(Cmax)和吸收程度(AUClast)降低。
32.一種在胃腸疾病的治療中使用巴柳氮的方法，所述方法包括告知胃腸疾病患者與不用食物給藥相比，與食物一起給予治療有效量的巴柳氮導(dǎo)致巴柳氮的Cmax、AUClast或全身吸收中的至少一項降低。
33.一種在胃腸疾病的治療中使用巴柳氮的方法，所述方法包括通過以下步驟改變巴柳氮的口服生物利用度從容器獲得巴柳氮，該容器提供與不用食物給藥相比，將巴柳氮與食物一起給予增加了巴柳氮或其代謝物至患者結(jié)腸的生物利用度的信息；和與食物一起攝取巴柳氮。
34.一種在胃腸疾病的治療中使用巴柳氮的方法，所述方法包括與食物一起給予需要治療的患者治療有效量的巴柳氮，其中與禁食狀態(tài)下給予巴柳氮相比，與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致巴柳氮Cmax和AUClast中的至少一項降低；告知患者與禁食狀態(tài)下給藥相比，以藥用組合物與食物一起給予治療有效量的巴柳氮導(dǎo)致巴柳氮Cmax和AUClast中至少一項的一次或多次降低。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述巴柳氮來自具有印刷標簽的容器，該標簽建議與禁食狀態(tài)下給藥相比，與食物一起給藥導(dǎo)致巴柳氮Cmax和AUClast中的至少一項降低。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述巴柳氮以片劑形式提供。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述巴柳氮以750mg片劑形式提供。
38.權(quán)利要求35的方法，其中所述印刷標簽建議與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約10％至約70％的Cmax降低。
39.權(quán)利要求35的方法，其中所述印刷標簽建議與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約10％至約70％的AUClast降低。
40.權(quán)利要求35的方法，其中所述印刷標簽還建議與食物一起給予巴柳氮導(dǎo)致約10％至約100％的NASA比5-ASA的全身比例增加。
41.一種抑制人患者中細菌種生長的方法，所述方法包括以有效抑制人患者中細菌種生長的劑量，與食物一起給予細菌感染或過度生長的人患者含5-氨基水楊酸鹽化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述5-氨基水楊酸鹽化合物為美沙拉秦、柳氮磺吡啶、奧沙拉秦、伊普柳氮、水楊基偶氮苯甲酸、巴柳氮或結(jié)合膽汁酸。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述細菌種包含梭菌屬(Clostridiumspecies)、厭氧菌或需氧菌中的一種或多種。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述梭菌屬(Clostridium species)為產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、艱難梭菌(Clostridiumdifficile)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)或破傷風(fēng)梭菌(Clostridiumtetani)。
全文摘要
提供了通過與食物一起給予口服劑型增加5-氨基水楊酸鹽化合物生物利用度的方法以及制品，這些制品在合適的容器中包含5-氨基水楊酸鹽化合物口服劑型和相關(guān)的印刷標簽，標簽描述了當(dāng)與食物一起服藥時增加了容器中藥物的生物利用度。
文檔編號A61K31/655GK101610670SQ200780049191
公開日2009年12月23日 申請日期2007年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月3日
發(fā)明者L·約翰遜 申請人:薩利克斯藥品公司