專利名稱：干眼癥的治療的制作方法
干眼癥的治療技術(shù)領(lǐng)域概括而言，本發(fā)明涉及用于治療眼病的組合物和方法，具體而言，用孕激素(progestagen)治療干眼癥，其中將所述組合物施用于眼瞼部和/或眼表面。
背景技術(shù)：
干眼癥，也被稱為干性角膜結(jié)膜炎("KCS")，是一種其中浸潤眼睛的 眼淚的質(zhì)量和/或數(shù)量降低的疾病。干眼癥患者可能經(jīng)歷炎癥、干燥和/或在 眼結(jié)膜區(qū)的異物感、光過敏、癢感、灼痛或刺痛、砂澀感、眼疲勞、不耐 隱形眼鏡和視力模糊。幾乎所有的干眼癥都是淚膜失水所致。淚膜失水可 能是由淚液生成減少和/或淚液蒸發(fā)增加(其可能是淚膜中的粘蛋白或脂質(zhì) 組分異常所致)引起的。這些現(xiàn)象可能同時發(fā)生，但是二者一般都導(dǎo)致由正 常限值311 mOsm/L增大的重量克分子滲透壓濃度并且可能最終導(dǎo)致杯狀 細(xì)胞密度的降低。杯狀細(xì)胞密度的降低影響粘液(其是淚膜中的主要潤滑劑) 的生成。T細(xì)胞活化加重和/或引起炎癥，致使釋放炎性細(xì)胞因子。也已證明慢性干眼癥患者一般經(jīng)歷增強(qiáng)的T細(xì)胞活化作用。這些T細(xì) 胞釋放的細(xì)胞因子可以產(chǎn)生(l)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)至淚腺，其擾亂天然淚液的 生成而導(dǎo)致產(chǎn)生的淚液減少；(2)在淚腺和域眼球表面的組織損傷；(3)募集 更多的T細(xì)胞；和域(4)炎性細(xì)胞因子生成增加?？赡芤鸶裳郯Y的疾病包括，但不局限于斯耶格倫綜合征、瞼緣炎、 瞼板腺病、HIV、帶狀疹皰、自身免疫疾病、自然老化過程、糖尿病、長期 配戴隱形眼鏡、環(huán)境干燥、角膜切開或角膜神經(jīng)切除手術(shù)、藥物、眨眼減 少、不可閉合的眼瞼、妊娠、多囊卵巢綜合征、紅斑痤瘡、狼瘡、硬皮病、 肉樣瘤病、史蒂文斯-約翰遜綜合征、帕金森癥、吸煙、放射治療、維生素 A缺乏癥和絕經(jīng)。這種誘發(fā)因素的廣泛差異使得成功治療干眼癥的方法特 別難以成型。一般而言，淚膜由三層組成(l)最內(nèi)層的親水性粘蛋白層，其由結(jié)膜杯狀細(xì)胞和眼表面上皮細(xì)胞生成，并且用于固定淚膜以幫助它附著在眼上； (2)由淚腺產(chǎn)生的水樣中間厚層；以及(3)由瞼板腺產(chǎn)生的表面脂質(zhì)薄層，其 有助于淚液的均勻鋪展并且減緩淚液的蒸發(fā)。這種三層結(jié)構(gòu)穩(wěn)定淚膜并且 使淚膜能夠保持眼睛濕潤、形成光滑表面使光線穿過眼睛、滋養(yǎng)眼的前部 以及提供保護(hù)使免受損傷和感染。對于這種保護(hù)性和穩(wěn)定化結(jié)構(gòu)，干眼癥 患者的淚液質(zhì)量一般是不足的。
有幾種用于診斷和評價患者干眼癥嚴(yán)重程度的方法，其包括眼表面疾 病指數(shù)(Ocular Surface Disease Index, OSDI)問巻調(diào)查、淚膜破裂時間(Tear Break-up Time)、淚液染色法(tear staining)、淚膜高度和席爾梅氏試驗。見， Milder, B, The Lacrimal System, Appleton-Century-Crofts， Chapter 8， 1993禾口 Schirmer, O Studien Zur Physiologie and Pathologie der Tranenabsonderdung und Tranenabfiih, Arch kiln ophthalmol, 1903; 56:197-291 ，將各篇文獻(xiàn)以其全 部并入本文中。每項測試提供關(guān)于患者淚膜的不同信息。
用標(biāo)準(zhǔn)化的OSDI問巻調(diào)査表可以記錄患者對癥狀的嚴(yán)重性的主觀評 價。主觀評價可以由客觀指數(shù)如淚膜破裂時間(TBUT)試驗和席爾梅氏試驗 來驗證。TBUT試驗測量三層淚膜分離所需時間?？s短的TBUT試驗時間 表明淚液質(zhì)量下降并且是干眼癥癥狀。見，Lemp等，F(xiàn)actors Affecting Tear Film Break Up in Normal Eyes， Arch Ophthalmol 1973; 89:103-105 ，通過弓|用 的方式將其全部并入本文中。席爾梅氏試驗測量產(chǎn)生的淚液體積，通過將 濾紙小條置于每只眼睛的下眼瞼(結(jié)膜囊)內(nèi)幾分鐘以使淚液通過毛細(xì)作用 吸入濾紙內(nèi)而進(jìn)行測試。然后除去濾紙，以毫米數(shù)測量水分量。通常，在5 分鐘內(nèi)測量值小于10 mm表明患有干眼癥。見，Schirmer, O Studien zur physiologie and pathologie 'der tranenabsonderdung und tranenabfiih, Arch kiln ophthalmol, 1903; 56:197-291。
目前用于治療干眼癥的方法包括用來施用于眼表面的人造眼淚和域軟 膏劑和凝膠劑。這些為眼表面提供基本的潤滑作用。據(jù)說Restasis⑧滴眼劑 (在蓖麻油基質(zhì)中的環(huán)胞素)有助于眼睛增加眼淚的生成。其它治療方法包括 暫時和永久性的點封閉(punctalocclusion)、局部雄激素滴眼劑、局部抗生素 和用多不飽和脂肪酸的口服治療。例如，U.S. 6,659,985，通過引用的方式 將其全部并入本文中，其中公開通過將組合物施用于眼睛附件用雄激素來
治療干眼癥。目前干眼癥的治療方法存在有弊端。例如，據(jù)說Restasis⑧起始作用緩慢，似乎僅有助于約20%的患者，對于嚴(yán)重的干眼癥例似乎不產(chǎn)生效果，并且具有副作用如在滴注時的灼痛。用點塞(punctalplug)時，可能發(fā)生感染并且其可能需要用手術(shù)摘除。局部給藥甾類可能具有不良效果，例如眼內(nèi)壓增加、青光眼、白內(nèi)障和角膜感染惡化。見，Butcher，等，Bilateral Cataractsand Glaucoma Induced by Long Term Use of Steroid Eye Drops, BMJ， 1994;309:43，通過引用的方式將其全部并入本文中。
有三類性甾類激素雄激素、雌激素和孕激素。孕激素是具有促孕活性的纟敫素，即產(chǎn)生相似于孕酮(僅有的天然孕激素)的效果，例如通過使子宮內(nèi)膜由增殖轉(zhuǎn)變?yōu)榉置跔顟B(tài)而使子宮準(zhǔn)備接納和發(fā)育受精卵，并且維護(hù)最佳子宮內(nèi)環(huán)境以支持妊娠。孕酮既是甾類激素途徑的最終產(chǎn)物，也是合成皮質(zhì)醇中的中間體。此途徑在男性和女性中都存在。在女性體內(nèi)，孕酮是在卵巢的黃體和胎盤內(nèi)產(chǎn)生的。它也在兩種性別的腎上腺皮質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生。與
雌激素相比，在人體中孕酮被稍微分解代謝，并且可以將其視為平衡雌激素的作用。孕酮的生物作用是不同的并且經(jīng)常是相反的。它對于靶組織的效應(yīng)由孕酮受體調(diào)節(jié)，該受體作為配體活化轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)特定靶基因組的表達(dá)。孕酮受體屬于核受體大家族，其所包括的受體如下(i)甾類激素(雌激素、孕酮、糖皮質(zhì)激素、雄激素和鹽皮質(zhì)激素)；(ii)其它親脂性激素和配體(甲狀腺激素、維生素A酸、9-順維生素A酸、維生素D3、類花生酸、脂肪酸和脂類)；和(Hi)沒有已知配體的孤獨受體。孕酮受體和皮質(zhì)甾類受體共有高度同源性的區(qū)域，尤其是在甾類激素受體家族的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域內(nèi)，由此導(dǎo)致交叉反應(yīng)。由于它們與其它核受體如糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和雄激素受體發(fā)生交叉反應(yīng)的可能性，難以說明孕激素的準(zhǔn)確生理效應(yīng)。
孕激素可能與其它性激素發(fā)生交叉反應(yīng)例如通過作用于不同類型的受體，但是對于本發(fā)明，孕激素是那些主要具有促孕活性的分子。
目前孕激素用于(l)預(yù)防流產(chǎn)；(2)治療各種癌癥，如乳腺癌、腎癌和子宮癌；(3)治療月經(jīng)不調(diào)和其它婦科疾??；(4)作為口服避孕藥；(5)全身性激素替代治療(HRT); (6)治療由AIDS和域癌癥引起食欲喪失和嚴(yán)重的體重和域肌肉減少；及(7)作為抗雄激素。在治療這些疾病時，可以以許多劑型使用孕激素，例如丸劑、注射劑、陰道栓劑和皮膚霜劑。
但是，孕激素尚未被用于治療干眼癥，直至本發(fā)明。此外，目前不存在將含有至少一種孕激素的組合物施用于眼瞼部和/或眼表面來治療干眼癥 療法。我們已發(fā)現(xiàn)在減輕某些眼病，尤其是干眼癥方面，用治療有效量的 孕酮透皮治療眼睛出人意料地有效。雖然不希望受限于任何現(xiàn)有的對作用 模式的理解，相信此效應(yīng)大體上與全身性激素作用無關(guān)。因此，用低水平
的激素可以得到出人意料的有效結(jié)果。該免疫內(nèi)分泌相互作用的目的是(a)
減少淋巴細(xì)胞滲入鄰近淚腺組織而由此減輕免疫調(diào)節(jié)的損害，和減輕淋巴
細(xì)胞壓迫腺泡及管細(xì)胞；(b)使得副淚腺和/或眼瞼淚腺分泌基礎(chǔ)淚液量； 及(C)避免相當(dāng)于全身性接受這些激素而產(chǎn)生的副作用。實際上，組合物透 皮療法可以產(chǎn)生淚腺組織功能區(qū)，由此增加淚液產(chǎn)量并且醫(yī)治某些眼病， 尤其是治療干眼癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于治療眼病、特別是干眼癥的組合物的送遞選擇和方法， 其中該組合物包含治療有效量的孕激素和至少一種藥學(xué)可接受的載體。這 些疾病也可以包括由激光或其它類型眼外科導(dǎo)致的眼病。
本發(fā)明的目的是按配方配制組合物以減至最低或避免用孕激素進(jìn)行個 體的全身療法。此外，孕激素的新給藥方法避免口服給藥的缺點，例如， 藥物被存在于胃腸道中的液體降解和/或在肝臟中首過失活。
此外，本發(fā)明涉及組合物和用于透皮治療干眼癥的方法，其中該組合 物含有治療有效量的孕酮。根據(jù)所需治療量、眼病的嚴(yán)重性和組合物配方 中所用的載體，改變孕激素的用量。此外，該藥學(xué)可接受的載體可以包括 任何本領(lǐng)域已知的用于局部施用至皮膚和透皮釋藥或者己知適用于釋藥至 結(jié)膜的載體。施用孕酮于眼瞼部可以直接作用于副淚腺和主淚腺組織并且 抑制這些組織中的腺體炎癥。
本發(fā)明某些實施方案的目的是配制用于治療干眼癥的組合物，其中該 組合物含有治療有效量的孕酮。
在一實施方案中，組合物包含治療有效量的孕激素以及至少一種藥學(xué) 可接受的載體并且是為透皮施用而開發(fā)的。組合物是施用于眼瞼部的透皮 制劑，眼瞼部包括上、下眼瞼和內(nèi)眥和外眥。優(yōu)選透皮施用于眼瞼部，由 于孕激素似乎易于透過皮膚吸收而后可以與靶腺體相互作用。
在另一實施方案中，組合物包含治療有效量的孕激素以及至少一種藥學(xué)可接受的載體并且配制用來施用于眼表面、包括結(jié)膜。
在又一實施方案中，組合物包含治療有效量的孕激素、至少一種藥學(xué)
可接受的載體和至少一種雌激素，并且是為透皮施用而開發(fā)的。
在一實施方案中，組合物包含治療有效量的孕激素、至少一種藥學(xué)可
接受的載體和至少一種雌激素，并且是為施用于眼表面而開發(fā)的。
具體實施例方式
現(xiàn)詳述本發(fā)明實施方案。盡管是結(jié)合實施方案來說明本發(fā)明，但是應(yīng) 理解它們的用意并不是將本發(fā)明限制于那些實施方案。相反地，本發(fā)明意 圖包含可選方案、修改方案和等效方案，其可以包括在由所附權(quán)利要求定 義的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
本文中所提及的術(shù)語"孕激素"包括但不局限于，天然的和合成的孕 酮、天然的和合成的孕激素(在本領(lǐng)域中有時被稱為"孕酮")、乙酸甲羥孕
酮(甲羥松)、炔諾酮(norethindrone或norethisterone)、乙酸炔諾酮、乙酸甲 地孕酮、17-a-羥基孕酮己酸酯和炔諾孕酮及其衍生物。天然孕酮不具有任 何嚴(yán)重的臨床副作用，也尚未鑒定出任何致毒水平。此外，孕激素包括被 U.S. Pharmacopoeia公認(rèn)的三種形式的孕酮，即孕酮USP微粒子、孕酮USP 可濕性微晶和孕酮USP研磨粒。這些形式各個都可以用于本發(fā)明，優(yōu)選孕 酮USP研磨粒。
如本文中使用的術(shù)語"雌激素"(estrogen和estrogenic hormone)是指主 要通過結(jié)合雌激素受體而發(fā)揮生物學(xué)或藥理學(xué)作用的任何天然的或合成的 物質(zhì)。其實例包括但不局限于17爺雌二醇、17-a-雌二醇、雌三醇、雌酮和 植物雌激素。這些雌激素可以被衍生化或修飾而形成例如，結(jié)合馬雌激素、 酯化雌激素、乙炔雌二醇等。酯化雌激素的實例包括但不局限于雌二醇 -3,17-二乙酸酯、雌二醇-3-乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酯、雌二醇-3，17-二戊酸 酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯。也包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 (SERMS)，例如可得的以Evista⑧為商品名的來自Eli Lilly的雷洛昔芬等。 雌激素也可以鹽如雌激素硫酸鈉鹽、異構(gòu)體或藥物前體的形式存在。 如本文中使用的術(shù)語"眼瞼部"是上下眼瞼的外部和內(nèi)眥和外眥。 如本文中使用的"給藥(administration)"和"給藥(administering)"可以 互換使用，并且是指向?qū)ο蠼o予、施用或輸入藥物以達(dá)到所需的生理反應(yīng)
12的行為。
如本文中使用的"載體"和"藥學(xué)可接受的載體"可以互換使用，并 且是指適合用于與動物或人類活組織接觸而不引起有害的生理反應(yīng)的，并 且其不與組合物中其它組分有害地相互作用的任何液體劑、凝膠劑、油膏 劑、溶劑、液體劑、稀釋劑、流體軟膏基、脂質(zhì)體、膠束、巨膠束等。許 多載體配料已知用于配制局部制劑，例如明膠、聚合物、脂肪和油、卵磷 脂、膠原、醇、水等。
如本文中使用的"疾病"和"病"可以互換使用，并且是指標(biāo)示疾病、 缺乏或其它健康異常狀態(tài)的一種或多種身體或心理征兆、癥狀或?qū)嶒炇医Y(jié) 果。
術(shù)語"制劑"和"組合物"在本文中可互換使用，并且可以是任何對 醫(yī)師而言可用的形式，包括凝膠劑、霜劑、洗劑、溶液劑或軟膏劑。
如在本文中使用的"皮膚"、"皮膚表面"、"皮膚(derma)"、"表皮"及 相似的術(shù)語此中可互換使用，并且是指接受治療者眼瞼部的僅外部皮膚包 括表皮。
如本文中使用的"有效量"或"藥學(xué)上有效量"是指足以達(dá)到預(yù)期目 的或效果的物質(zhì)的數(shù)量。各種生物學(xué)因素可能影響被遞送物質(zhì)完成預(yù)期任 務(wù)的能力。因此，"有效量"可能取決于這些生物學(xué)因素。這些因素包括使 用的載體、對有效成分的耐受量、引發(fā)的反應(yīng)和預(yù)期使用的單位劑量服用 次數(shù)、接受者的年齡、大小和性別，以及接受者使用的其它藥物。測定有 效量恰在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識和技能的范圍內(nèi)。
如本文中使用的"％重量"和"％w/w"是指指定組分的重量相對于該 組分為其一部分的整個組合物的重量的份額。例如，孕酮量20n/。w/w是指 孕酮重量為含有孕酮的整個制劑重量的20%。
術(shù)語"局部制劑"和"透皮制劑"是指組合物，其中可以配制孕激素 以直接施用于皮膚表面并且從其中釋放出有效量的孕激素至皮膚表面。局 部制劑的實例包括但不局限于軟膏劑、霜劑、凝膠劑、透皮貼片、噴霧劑 和糊劑。
術(shù)語"透皮"是指給藥途徑，其有助于透過受透皮組合物給藥的皮膚 表面處的皮膚表面轉(zhuǎn)運(yùn)孕激素。透皮給藥可以通過敷、涂、滾涂、貼、噴、 按壓、摩擦等動作將透皮制劑給藥至皮膚表面。如本文中使用的"治療效果"是指在某種程度上取得預(yù)期的效果。 濃度、量、溶解度和其它數(shù)值數(shù)據(jù)可能在本文中以范圍形式給出。應(yīng) 理解使用這樣的范圍形式僅僅是為了方便和簡潔，并且應(yīng)靈活地解釋為不 僅包括明確列舉作范圍界限的數(shù)值，而且如同明確列出每個數(shù)值和子范圍 一般，包括該范圍內(nèi)包含的所有各個數(shù)值或子范圍。
優(yōu)選實施方案
本發(fā)明涉及組合物的配制和使用方法，該組合物含有治療有效量的孕 激素以及藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)優(yōu)選實施方案，該組合物用于治療干眼 癥。 一實施方案涉及組合物及其治療干眼癥的用途，其中該組合物包含治 療有效量的孕激素以及藥學(xué)可接受的載體。在優(yōu)選實施方案中，組合物是 為透皮使用而配制的。在另一優(yōu)選實施方案中，組合物是為局部施用于眼 表面而配制的。
激素
孕激素的給藥量取決于患者的年齡、病況的持續(xù)時間、欲治療的具體 病況、給藥頻率和給藥途徑。
此外，視使用的藥學(xué)可接受的載體和遞送給接受治療的患者的所需濃 度而改變組合物中孕激素的量。
包含孕激素的組合物的透皮釋放和局部應(yīng)用具有很少或沒有一般由口 服和/或注射甾類激素而引起的全身性副作用。含有孕激素的組合物的濃度 應(yīng)足夠高以作用于施用組合物的部位和眼部的靶結(jié)構(gòu)，而足夠低以避免與 全身性激素治療相關(guān)的典型副作用。
在一實施方案中，當(dāng)施用于眼瞼區(qū)域，組合物中孕激素的量可以為約
2%-約30°/。。在另一實施方案中，組合物中孕激素的量可以為約10%-約20%。 在又一實施方案中，組合物中孕激素的量可以為約12%-約18%。在另一實 施方案中，組合物中孕激素的量可以為約10%-約30%。在又一實施方案中， 組合物中孕激素的量可以為約15%-約25%。在又一實施方案中，組合物中 孕激素的量可以為約15%。
當(dāng)施用于眼表面時，組合物中孕激素的量可以為約0.001%-20%重量。 在一實施方案中，用于施用于眼表面的組合物中孕激素的量可以為約0.1%-約10%重量，優(yōu)選約0.4%-約6%重量，更優(yōu)選約0.8%-約5%重量。在又一實施方案中，用于施用于眼表面的組合物中孕激素的量可以為約2%。在 又一實施方案中，用于施用于眼表面的組合物中孕激素的量可以為約5%。
可以每天施用組合物一次或多次，取決于，但不局限于，患者的需要 和/或病情的嚴(yán)重性。在一實施方案中，每天施用組合物一次。在另一實施 方案中，每天施用組合物兩次。取決于但不局限于干眼癥的嚴(yán)重性和/或施 用次數(shù)而改變每天在每只眼上施用的含有孕激素的組合物的量。在一實施 方案中，每天在每只眼上施用的含有孕激素的組合物的量為約25 mg -約 500 mg。在可選實施方案中，每天在每只眼上施用的含有孕激素的組合物 的量為約100 mg-約400mg。在又一可選實施方案中，每天在每只眼上施 用的含有孕激素的組合物的量優(yōu)選為約160 mg。
本發(fā)明也可以和其它皮膚處理組分組合使用，例如，但不局限于防曬 劑、維生素、植物提取物和潤濕劑。
通過使用脂質(zhì)體或微乳劑，可以配制孕激素以加入本發(fā)明的組合物。 可以將孕激素裝入脂質(zhì)體膠囊，由此產(chǎn)生吸收速率恒定的遞送載體。微乳 劑也可以用作孕酮的遞送載體。見，Paul,等，Curr. Sci.， April 25， 2001, 80(8):990-1001 ，通過引用的方式將其全部并入本文中。
在一實施方案中，組合物進(jìn)一步包含至少一種雌激素。雌激素的給藥 量可取決于患者的年齡、病況的持續(xù)時間、欲治療的具體病況、給藥頻率 和給藥途徑。此外，視使用的藥學(xué)可接受的載體和遞送給接受治療的患者 的所需濃度而改變組合物中雌激素的量。在一實施方案中，雌激素的量非 常低或最低(di minimus)。在一實施方案中，組合物中雌激素的量可以為約 0.01% -約30%。在一實施方案中，組合物中雌激素的量可以為約0.25%-約10%。在一實施方案中，組合物中雌激素的量可以為約0.25%-約5%。 在一實施方案中，組合物中的雌激素量為約0.25%。
藥學(xué)可接受的載體
用于本發(fā)明制劑的藥學(xué)可接受的載體是化妝品和藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的載 體，且包括但不局限于這些載體，例如水、有機(jī)溶劑、醇、易于從皮膚蒸 發(fā)的低級醇、乙醇、乙二醇、甘油、脂肪醇、水和有機(jī)溶劑的混合物、水 和醇的混合物、有機(jī)溶劑如醇和甘油的混合物、基于脂質(zhì)的物質(zhì)如脂肪酸、 酰基甘油、油、礦物油、天然源或合成源的脂肪、磷酸甘油酯、鞘脂、蠟、 DMSO、基于蛋白質(zhì)的材料如膠原和明膠、揮發(fā)性和/或非揮發(fā)性基于硅的材料、環(huán)甲基硅酮、demethiconol 、 二甲硅油共聚醇(dimethicone copolyol)(Dow Coming)、基于烴的物質(zhì)如凡士林和角鯊?fù)?、緩釋載體如微 海綿體(microsponges)和聚合物基質(zhì)、助懸劑、乳化劑和其它載體以及適合 用于皮膚給藥的載體組分，及上述局部用載體混合物組分的混合物或本領(lǐng) 域已知的其它載體。
藥學(xué)可接受的載體也可以是本領(lǐng)域己知的商業(yè)上可得的中性基質(zhì)。中 性基質(zhì)其本身不具有顯著的治療效果。它僅僅是轉(zhuǎn)運(yùn)有效藥學(xué)配料，盡管 有些載體可以比其它的更容易或更有效。中性基質(zhì)可以是在化妝品中用于 軟化和/或清潔皮膚的霜劑。其實例包括Eucerin (Beiersdorf Aktiengesellschaft Corp., Hamburg, Germany) 、 Aquaphor (Beiersdorf Aktiengesellschaft Corp., Hamburg, Germany)和脂質(zhì)體載體。優(yōu)選中性基質(zhì)是 Vanicream (Pharmaceutical Specialties, Inc., Rochester, MN)。 Vanicream 是 由凈化水、白凡士林、鯨蠟硬脂醇和鯨蠟硬脂醇聚醚-20、山梨糖醇溶液、 丙二醇、西甲硅油、甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、山梨酸和叔 丁對甲酚(BHT)。
藥學(xué)可接受的載體可以是透皮凝膠劑，例如Pluronic Lecithin Organogel (PLO)，見，Murdan， A Review of Pluronic Lecithin Organogel as a Topical and Transdermal Drug Delivery System, Hospital Pharmacist, July/August 2005， Vol. 12, pp. 267-270，通過引用的方式將其全部并入本文中。
在一些實施方案中，藥學(xué)可接受的載體也包括至少一種表面活性劑。 該表面活性劑可以選自，但不局限于陰離子表面活性劑、陽離子表面活性 劑、兩性表面活性劑、兩性離子表面活性劑和非離子型表面活性劑。如果 表面活性劑是非離子型的，它可以選自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、脂肪醇乙 氧基化物、乙二醇-丙二醇嵌段共聚物、脂肪酸酰胺、垸基酚乙氧基化物或 磷脂。
在一些實施方案中，藥學(xué)可接受的載體也包括螯合劑，螯合劑包括但 不局限于依地酸鹽，如依地酸二鈉、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉、依地酸三 鈉和依地酸二鉀。
在一些實施方案中，藥學(xué)可接受的載體也包括粘度增強(qiáng)劑以延遲洗出 或洗凈，例如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖 維素、聚環(huán)氧乙烷和葡聚糖。在一實施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含一種或多種滲透促進(jìn)劑。 滲透促進(jìn)劑類型包括但不局限于磷脂、萜烯、陰離子表面活性劑、陽離子 表面活性劑、兩性離子表面活性劑、非離子表面活性劑、脂肪酸、脂肪酸
酯、脂肪胺、類氮酮化合物(azone-like compound)、脂肪酸鈉鹽、聚乙二醇 單月桂酸酯("PEGML")、甘油單月桂酸酯、卵磷脂、1-取代的氮雜環(huán)庚垸-2-酮、特別是1-正十二烷基氮雜-環(huán)庚垸-2-酮 (dodecylcyclaza-cycloheptan-2-one)(可，導(dǎo)至lJ商豐示名為 Azone⑧來自 Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.)、低級烷醇(如乙醇)、SEPA 、 膽酸、?；悄懰帷⒛扄}型促進(jìn)劑，以及表面活性劑例如Tergitol 、 Nonoxynol畫9⑧和TWEEN-80 。
一些實施方案中進(jìn)一步包括在所述組合物中使用一種或多種防腐劑。 許多原因使得可能需要防腐劑，包括延長保存期限、防止組合物發(fā)生化學(xué) 變化和保護(hù)組合物免受微生物作用。術(shù)語防腐劑具有在眼科領(lǐng)域通常所理 解的含義。防腐劑可以用于預(yù)防在多次使用的眼藥制劑中發(fā)生細(xì)菌污染， 并且其實例包括但不意欲局限于苯扎氯胺、穩(wěn)定化的氧氯復(fù)合物(oxychloro
complex,另稱為Purite⑧)、乙酸苯滎、三氯叔丁醇、苯甲醇、對羥基苯甲 酸酯類、抗氧化劑、抗微生物劑、抗真菌劑和硫柳汞。
藥學(xué)可接受的載體可以進(jìn)一步包含適用于改善施用制劑的穩(wěn)定性或有 效性的組分，例如防腐劑、抗氧化劑、皮膚滲透促進(jìn)劑、緩釋材料等。這 些載體和載體組分的實例是本領(lǐng)域所熟知的。
使用方法
將本發(fā)明的含有孕激素的組合物局部施用于眼瞼部使得易于施用，并 且使得有效成分透皮遞送至作用部位。作用部位可以包括，但不局限于眼 表面，它包括角膜和結(jié)膜；淚腺和淚腺副腺；以及瞼板腺。這種形式的透 皮遞送提供有效的治療而不帶有由全身性使用藥物引起的副作用。這些由 全身性使用孕酮引起的副作用包括但不局限于胃部不適、痙攣、乳房觸痛、 困倦、眩暈、頭痛、偏頭痛、嘔吐、腹瀉、便秘、疲倦、皮疹和較低水平 的高密度脂蛋白(HDL)。
局部用的本發(fā)明組合物也可以施用于眼表風(fēng)以區(qū)別于眼瞼區(qū)域)，其包 括角膜和結(jié)膜。在這種情況下，組合物一般是滴劑或軟膏劑的形式。根據(jù)， 但不局限于，患者的需要和/或病情的嚴(yán)重性，可以在眼表面進(jìn)行本發(fā)明的局部施用每天一次或更多次。在一實施方案中，每天在眼表面局部施用約2 次-約3次。在另一實施方案中，每天在眼表面局部施用約4次-約8次。當(dāng) 需要時，在每次施用時可以將幾滴含有孕激素的組合物施用于眼表面。
不局限于任何具體理論，相信局部施用含有孕激素的組合物于眼瞼部 使得有效成分透皮遞送至受干眼癥影響的部位，包括但不局限于淚腺和副 淚腺。此外，孕激素可以作用于位于淚腺和淚腺輔助腺體及眼睛其它區(qū)域 中的孕酮受體。另外，由于細(xì)胞凋亡，孕激素可以減少存活的T細(xì)胞，這 又減輕眼表面和/或眼瞼的炎性狀態(tài)。
一般在治療開始約3-7天內(nèi)，患者體驗到他們干眼癥癥狀的改善，并在 約7天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。但是，改善狀況要取決于激素使用量和施用頻率。
在一些實施方案中，組合物包含一種或多種次要治療活性劑。所述次 要治療活性劑可以是任何有助于治療干眼癥癥狀或治療其任何潛在病因的 藥物。另外，所述次要治療活性劑可以是有助于預(yù)防或治療可能與干眼癥 同時發(fā)生的疾病(無論該疾病是否與干眼癥有關(guān))的藥物。本發(fā)明的另一有用 方面，所述次要治療活性劑可以是用于局部眼藥組合物中的藥物，使用此 眼藥組合物作為副作用可能引起、促發(fā)或加劇干眼癥。在此方面，本發(fā)明 可用于減輕或消除上述副作用。
一種或多種次要治療活性劑可以選自但不局限于核苷酸嘌呤能受體激 動劑如尿苷5'-三磷酸酯、二核苷酸、胞苷5'-二磷酸酯、腺苷5'-二磷酸酯、 Pl-(胞苷5'-)-P-(尿苷5'-)四磷酸酯、Pl,P4-二(尿苷5')-四磷酸酯，或者它們 的治療有效類似物或衍生物，它們可以影響淚液分泌，尤其是淚液的粘液 層，因而具有治療干眼癥的潛力。
一種或多種次要治療活性劑可以選自但不局限于，煙堿受體激動劑如 煙堿及其類似物、反式位變異煙堿(tmns-metanicotine)及其類似物、地棘蛙 素及其類似物、吡啶酚衍生物、哌啶生物堿如洛貝林及其類似物、某些對 烷基苯硫酚衍生物，以及咪蚜胺及其類似物，據(jù)信它們刺激結(jié)膜杯形細(xì)胞 分泌粘蛋白因而可用于治療干眼癥。
一種或多種次要治療活性劑可以選自但不局限于，四環(huán)素、四環(huán)素衍 生物或類似物、或經(jīng)化學(xué)修飾的四環(huán)素，據(jù)信它們有助于矯正延時的淚液 清除。
一種或多種次要治療活性劑可以選自但不局限于皮質(zhì)激素如甲氫潑尼松琥珀酸鈉、乙酸潑尼松、潑尼松龍磷酸鈉、氟甲孕松、乙酸氟甲孕松、
地塞米松磷酸鈉、羥甲基孕酮、rimexolane、布地縮松和tixocortol pivalatein，
據(jù)信它們可用于治療干眼癥。
一種或多種次要治療活性劑可以選自但不局限于人類淚腺腺泡上皮的 產(chǎn)物如生長因子或細(xì)胞因子包括轉(zhuǎn)化生長因子P (TGF-p)，它們可能可用于 治療干眼癥。
一種或多種次要治療活性劑可以選自但不局限于環(huán)孢霉素和環(huán)孢霉素 衍生物，例如環(huán)孢多肽A、環(huán)孢多肽B、環(huán)孢多肽C、環(huán)孢多肽D和環(huán)孢 多肽G。
雖然本發(fā)明已從具體實施方案角度進(jìn)行說明，但是在不背離僅由權(quán)利 要求范圍所意圖定義的本發(fā)明范圍的情況下，可以進(jìn)行變化和修改。
實施例1
用淚膜破裂時間試驗和席爾梅氏試驗，在麻醉劑作用下，測定有干眼 癥癥狀的三十位(30)患者以測定孕酮組合物的有效性。患者還要完成OSD1 問巻調(diào)查以評估患者對干眼癥嚴(yán)重性的認(rèn)知。在施用孕酮組合物之前和之 后，也要測定每位患者的眼內(nèi)壓。孕酮組合物是在Vanicream⑧中含有15% 孕酮。
指示每位患者在施用孕酮組合物之前清洗他們的眼瞼。將少量的約50 mg-約100mg的霜劑施用于每只眼睛的上下眼瞼直至霜劑不再可見。每天 施用霜劑兩次，早晚各一次。
平均基線測試評分如下
進(jìn)行的試驗平均評分
淚膜破裂時間試驗*5.69
席爾梅氏試驗*11.90
眼內(nèi)壓*14.20
OSDI28.0
將左眼和右眼的評分平均得到每位患者的一個評分值。
19治療三周后測試評分如下:
進(jìn)行的試驗平均評分
淚膜破裂時間試驗*8.0
席爾梅氏試驗*14.20
眼內(nèi)壓*13.86
OSDI22.0
將左眼和右眼的評分平均得到每位患者的一個評分值。
TBUT試驗顯示在治療三周后有顯著性(p-值為0.01)改善。席爾梅氏試 驗顯示接近改善的正趨勢，但是沒有達(dá)到顯著性水平。眼內(nèi)壓測試顯示無 眼內(nèi)壓變化。在使用孕酮霜劑后，患者報告(OSDI)對他們干眼癥癥狀的知 覺改善，治療三周后，以p-值0.05為檢驗標(biāo)準(zhǔn)，21%的癥狀有改善。
沒有患者報告由使用孕酮霜劑而引起的任何副作用并且也沒有過敏性 反應(yīng)報告。
權(quán)利要求
1.用于治療干眼癥的組合物，其包含治療有效量的孕激素；和藥學(xué)可接受的載體；其中所述組合物被施用于眼瞼部。
2. 權(quán)利要求
3. 權(quán)利要求
4. 權(quán)利要求
5. 權(quán)利要求
6. 權(quán)利要求
7. 權(quán)利要求
8. 權(quán)利要求
9. 權(quán)利要求
10.mg(1的組合物，其中所述孕激素是孕酮。 1的組合物，其中所述孕激素是孕酮衍生物。 1的組合物，其中所述孕激素是合成的孕激素。 1的組合物，其中所述孕激素是乙酸甲羥孕酮。 1的組合物，其中所述孕激素是炔諾酮。 1的組合物，其中所述孕激素是乙酸炔諾酮。 1的組合物，其中所述孕激素是乙酸甲地孕酮。 1的組合物，其中所述孕激素是17-a-羥基孕酮己酸酯。 權(quán)利要求1的組合物，其中所述孕激素是炔諾孕酮。
11.權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物的施用量為約25 mg-約500其中所述組合物的施用量為約100 mg-約其中所述組合物的施用量為約160 mg。 其中所述孕激素的濃度為約2%-約30%。 其中所述孕激素的濃度為約10%-約30%。 其中所述孕激素的濃度為約15%-約25%。 其中所述孕激素的濃度為約15%。 其中所述孕酮的濃度為約2%-約30%。 其中所述孕酮的濃度為約10%-約30%。 其中所述孕酮的濃度為約15%-約25%。 其中所述孕酮的濃度為約15%。 其中所述組合物被每天施用 一次。 其中所述組合物被每天至少施用兩次。 其中約50 mg-約100 mg的所述組合物被
12.權(quán)利要求1的組合物400 mg。
13,權(quán)利要求1的組合物
14.權(quán)利要求1的組合物
15. 權(quán)利要求1的組合物
16.權(quán)利要求1的組合物
17.權(quán)利要求1的組合物
18.權(quán)利要求2的組合物
19.權(quán)利要求2的組合物
20.權(quán)利要求2的組合物
21,權(quán)利要求2的組合物
22.權(quán)利要求1的組合物
23.權(quán)利要求1的組合物
24.權(quán)利要求1的組合物施用于每只眼睛,眼睛
25,權(quán)利要求1的組合物
26.權(quán)利要求1的組合物
27.權(quán)利要求1的組合物
28.權(quán)利要求1的組合物
29.權(quán)利要求1的組合物
30.權(quán)利要求1的組合物
31.權(quán)利要求1的組合物
32.權(quán)利要求1的組合物性的,其中約80 mg的所述組合物被施用于每只其中所述藥學(xué)可接受的載體是霜劑。其中所述藥學(xué)可接受的載體是軟膏劑。其中所述藥學(xué)可接受的載體是凝膠劑。其中所述藥學(xué)可接受的載體是溶液劑。其中所述藥學(xué)可接受的載體是乳劑。其中所述藥學(xué)可接受的載體是洗劑。其中所述藥學(xué)可接受的載體大體上是封閉
33.權(quán)利要求1的組合物，其另外包含滲透促進(jìn)劑。
34.權(quán)利要求1的組合物，其另外包含防曬劑。
35.權(quán)利要求1的組合物，其另外包含濕潤劑。
36.權(quán)利要求1的組合物，其另外包含維生素。
37.權(quán)利要求1的組合物，其另外包含植物提取物。
38.用于治療干眼癥的組合物，其包含孕激素，其中治療量的所述孕激素的濃度為約2%-約30%;和藥學(xué)可接受霜劑載體； 其中將所述組合物施用于眼瞼部。
39. 權(quán)利要求38的組合物，其中所述孕激素的濃度為約10%-約30%。
40. 權(quán)利要求38的組合物，其中所述孕激素的濃度為約15%-約25%。
41. 權(quán)利要求38的組合物，其中所述孕激素的濃度為約15%。
42. 用于治療干眼癥的組合物，其包含 治療有效量的孕激素；和 藥學(xué)可接受的載體；其中將所述組合物施用于眼表面。
43. 權(quán)利要求42的組合物，其中所述孕激素是孕酮。
44. 權(quán)利要求42的組合物，其中所述孕激素是孕酮衍生物。
45. 權(quán)利要求42的組合物，其中所述孕激素是合成的孕激素。
46. 權(quán)利要求42的組合物，其中所述孕激素是乙酸甲羥孕酮。
47.
48.
49.
50.
51.
52. 10%。
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.次。
60.
61.
62.
63. GAGS.
64.
65.
66. 閉性的。
67.
68.
69.
70.
71.
72.權(quán)利 權(quán)利 權(quán)利 權(quán)利 權(quán)利 權(quán)利權(quán)利 權(quán)利 權(quán)利 權(quán)利 權(quán)利 權(quán)利 權(quán)利權(quán)利 權(quán)利 權(quán)利 權(quán)利 權(quán)利 權(quán)利 權(quán)利要求42的組合物，其中所述孕激素是炔諾酮。 要求42的組合物，其中所述孕激素是乙酸炔諾酮。 要求42的組合物，其中所述孕激素是乙酸甲地孕酮。 要求42的組合物，其中所述孕激素是17-a-羥基孕酮己酸酯。 要求42的組合物，其中所述孕激素是炔諾孕酮。 要求42的組合物，其中所述孕激素的濃度為約0.01%-約要求42的組合物， 要求43的組合物， 要求43的組合物， 要求42的組合物， 要求42的組合物， 要求42的組合物， 要求42的組合物，要求42的組合物， 要求42的組合物， 要求42的組合物， 要求42的組合物， 要求42的組合物， 要求42的組合物， 要求42的組合物，其中所述孕激素的濃度為約2%。 其中所述孕酮的濃度為約0.01%-約10%。 其中所述孕酮的濃度為約2%。 其中所述組合物被每天施用 一 次。 其中所述組合物被每天至少施用兩次。 其中所述組合物被每天至少施用約四次。 其中所述組合物被每天施用約4次至約8其中所述藥學(xué)可接受的載體是霜劑。 其中所述藥學(xué)可接受的載體是軟膏劑。 其中所述藥學(xué)可接受的載體是凝膠劑。 其中所述藥學(xué)可接受的載體是溶液劑。 其中所述藥學(xué)可接受的載體是乳劑。 其中所述藥學(xué)可接受的載體是洗劑。 其中所述藥學(xué)可接受的載體大體上是封權(quán)利要求42的組合物， 權(quán)利要求42的組合物， 權(quán)利要求42的組合物， 權(quán)利要求42的組合物， 權(quán)利要求42的組合物，其中所述組合物另外包含滲透促進(jìn)劑。 其中所述組合物另外包含防曬劑。 其中所述組合物另外包含潤濕劑。 其中所述組合物另外包含維生素。 其中所述組合物另外包含植物提取物。 用于治療干眼癥的組合物，其包含孕激素，其中治療量的所述孕激素的濃度為約0.01%-約10%;和 藥學(xué)可接受的載體；其中所述組合物被施用于眼表面。
73. 權(quán)利要求72的組合物，其中所述濃度為約2%。
74. 用于治療干眼癥的方法，其包括 將包含治療有效量的孕激素和藥學(xué)可接受的載體的組合物施用 于眼瞼部。
75.權(quán)利要求74的方法，其中所述孕激素是孕酮。
76.權(quán)利要求74的方法，其中所述孕激素是孕酮衍生物。
77.權(quán)利要求74的方法，其中所述孕激素是合成的孕激素。
78.權(quán)利要求74的方法，其中所述孕激素是乙酸甲羥孕酮。
79.權(quán)利要求74的方法，其中所述孕激素是炔諾酮。
80.權(quán)利要求74的方法，其中所述孕激素是乙酸炔諾酮。
81.權(quán)利要求74的方法，其中所述孕激素是乙酸甲地孕酮。
82.權(quán)利要求74的方法，其中所述孕激素是17-a-羥基孕酮己酸酯。
83,權(quán)利要求74的方法，其中所述孕激素是炔諾孕酮。
84.權(quán)利要求74的方法，其中所述組合物的施用量為約25 mg-約500mg。
85.權(quán)利要求74的方法，其中所述組合物的施用量為約100mg-約400mg。
86. 權(quán)利要求74的方法，其中所述組合物的施用量為約160 mg。
87. 權(quán)利要求74的方法，其中所述孕激素的濃度為約2%-約30%。
88. 權(quán)利要求74的方法，其中所述孕激素的濃度為約10%-約30%。
89. 權(quán)利要求74的方法，其中所述孕激素的濃度為約15%-約25%。
90. 權(quán)利要求74的方法，其中所述孕激素的濃度為約15%。
91. 權(quán)利要求75的方法，其中所述孕酮的濃度為約2%-約30%。
92. 權(quán)利要求75的方法，其中所述孕酮的濃度為約10%-約30%。
93. 權(quán)利要求75的方法，其中所述孕酮的濃度為約15%-約25%。
94. 權(quán)利要求75的方法，其中所述孕酮的濃度為約15%。
95. 權(quán)利要求74的方法，其中每天施用一次所述組合物。
96. 權(quán)利要求74的方法，其中每天至少施用兩次所述組合物。
97. 權(quán)利要求74的方法，其中將約50 mg-約100 mg的所述組合物施 用于每只眼睛。
98. 眼睛。
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105. 性的。
106.
107. 跳.
108.
109.
110.
111.權(quán)利要求74的方法，其中將約80 mg的所述組合物施用于每只權(quán)利要求74的方法， 權(quán)利要求74的方法， 權(quán)利要求74的方法， 權(quán)利要求74的方法， 權(quán)利要求74的方法， 權(quán)利要求74的方法， 權(quán)利要求74的方法:其中所述的藥學(xué)可接受的載體是霜劑。 其中所述藥學(xué)可接受的載體是軟膏劑。 其中所述藥學(xué)可接受的載體是凝膠劑。 其中所述藥學(xué)可接受的載體是溶液劑。 其中所述藥學(xué)可接受的載體是乳劑。 其中所述藥學(xué)可接受的載體是洗劑。 其中所述藥學(xué)可接受的載體大體上是封閉權(quán)利要求74的方法， 權(quán)利要求74的方法， 權(quán)利要求74的方法， 權(quán)利要求74的方法， 權(quán)利要求74的方法，其中所述組合物另外包含滲透促進(jìn)劑。 其中所述組合物另外包含防曬劑。 其中所述組合物另外包含潤濕劑。 其中所述組合物另外包含維生素。 其中所述組合物另外包含植物提取物。 用于治療干眼癥的方法，其包括 施用包含孕激素和藥學(xué)可接受霜劑載體的組合物， 其中所述孕激素的濃度為約2%-約30%，并且其中將所述組合物施 用于眼瞼部。
112. 權(quán)利要求lll的方法，其中所述孕激素的濃度為約10%-約30%。
113. 權(quán)利要求lll的方法，其中所述孕激素的濃度為約15%-約25%。
114. 權(quán)利要求lll的方法，其中所述孕激素的濃度為約15%。
115. 用于治療眼病的方法，其包括 將包含治療有效量的孕激素和藥學(xué)可接受的載體的組合物施用于眼表面。
116. 權(quán)利要求115的方法，其中所述孕激素是孕酮。
117. 權(quán)利要求115的方法，其中所述孕激素是孕酮衍生物。
118. 權(quán)利要求115的方法，其中所述孕激素是合成的孕激素。
119. 權(quán)利要求115的方法，其中所述孕激素是乙酸甲羥孕酮。
120. 權(quán)利要求115的方法，其中所述孕激素是炔諾酮。
121. 權(quán)利要求115的方法，其中所述孕激素是乙酸炔諾酮。權(quán)利要求書第6/6頁
122.權(quán)利要求115的方法，其中所述孕激素是乙酸甲地孕酮。
123.權(quán)利要求115的方法，其中所述孕激素是17-a-羥基孕酮己酸酯。
124.權(quán)利要求115的方法，其中所述孕激素是炔諾孕酮。
125.權(quán)利要求115的方法，其中所述孕激素的濃度為約0.01%-約10%。
126,權(quán)利要求115的方法，其中所述孕激素的濃度為約2%。
127.權(quán)利要求116的方法，其中所述孕酮的濃度為約0.01%-約10%。
128,權(quán)利要求116的方法，其中所述孕酮的濃度為約2%。
129.權(quán)利要求115的方法，其中每天施用 一次所述組合物。
130.權(quán)利要求115的方法，其中每天至少施用兩次所述組合物。
131.權(quán)利要求115的方法，其中每天至少施用約四次所述組合物。
132.權(quán)利要求115的方法，其中每天施用約4次至約8次所述組合物。
133.權(quán)利要求115的方法，其中所述藥學(xué)可接受的載體是霜劑。
134.權(quán)利要求115的方法，其中所述藥學(xué)可接受的載體是軟膏劑。
135.權(quán)利要求115的方法，其中所述藥學(xué)可接受的載體是凝膠劑。
136.權(quán)利要求115的方法，其中所述藥學(xué)可接受的載體是溶液劑。
137.權(quán)利要求115的方法，其中所述藥學(xué)可接受的載體是乳劑。
138.權(quán)利要求115的方法，其中所述藥學(xué)可接受的載體是洗劑。
139.權(quán)利要求115的方法，其中所述藥學(xué)可接受的載體大體上是封閉性的。
140.權(quán)利要求115的方法，其中所述組合物另外包含滲透促進(jìn)劑。
141.權(quán)利要求15的方法，其中所述組合物另外包含防曬劑。
142.權(quán)利要求]L15的方法，其中所述組合物另外包含潤濕劑。
143,權(quán)利要求]L15的方法，其中所述組合物另外包含維生素。
144.權(quán)利要求][15的方法，其中所述組合物另外包含植物提取物。
145.用于治療眼病的方法，其包括施用包含孕激素和藥學(xué)可接受霜劑載體的組合物，其中所述孕激素的濃度為約0.1%-約10%，并且其中將所述組合物施用于眼表面。
146.權(quán)利要求145的方法，其中所述孕激素的濃度為約2%。
全文摘要
本發(fā)明包括用于治療眼病的組合物和方法，其是利用含有治療有效量的孕激素和藥學(xué)可接受的載體的組合物來治療眼病，其中將所述組合物施用于眼瞼部和/或眼表面。
文檔編號A61K31/56GK101636164SQ200780049235
公開日2010年1月27日 申請日期2007年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月5日
發(fā)明者C·G·康納, C·海納 申請人:南方眼睛驗光科學(xué)院