專(zhuān)利名稱(chēng)：包含中間快速溶解層的分層藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有散布有一個(gè)或多個(gè)中間層的兩個(gè)以上藥物 層的藥物制劑，其中所述藥物層包括但不限于用于在個(gè)體中影響重量減 輕、抑制食欲和/或治療肥胖癥相關(guān)病癥的藥物組合物。
相關(guān)技術(shù)描述 在多層片劑形式之中， 一種類(lèi)型包括提供藥物的立即釋放
的內(nèi)層和提供藥物的控制釋放的第二層。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,514,531公開(kāi)了包
括唑吡坦半酒石酸鹽的包衣三層立即/延長(zhǎng)釋放片劑。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)
6,087,386公幵了具有依那普利層、洛沙坦鉀層和第二依那普利順丁烯二酸 鹽層或賦形劑層的三層片劑。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,213,807公開(kāi)了具有核心和中 間涂層的口服三層片齊U，所述核心包括非甾族抗炎藥物(NSAID)、布洛芬 和布洛芬鹽，所述中間涂層包括對(duì)于布洛芬的通過(guò)而言基本上非滲透性的 /不能透過(guò)的材料。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，926,907公開(kāi)了一種三層片劑，其利用控 制藥物釋放的賦形劑將包含在膜涂層中的法莫替丁與包括配制的控制釋 放萘普生的核心分開(kāi)。膜涂層是配置成延遲萘普生釋放直到所述劑型達(dá)到 其中pH大于4的環(huán)境的腸溶衣。
概述 用于影響重量減輕、抑制食欲和/或治療肥胖癥相關(guān)的病癥 的第一化合物和第二化合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物包括本發(fā) 明的分層藥物制劑。
附圖簡(jiǎn)述
0007] 從下面的描述和附圖，公開(kāi)內(nèi)容的其它方面將是顯而易見(jiàn) 的，其中同樣的參考數(shù)字全部指的是同樣的部分，其意欲說(shuō)明而不是限制
公開(kāi)內(nèi)容，并且其中.-

圖1A說(shuō)明分層藥物制劑的一個(gè)實(shí)施方案。
層藥物制劑。
0012
圖1B&1C說(shuō)明在中間層溶解時(shí)的漸進(jìn)階段中的圖1A的分
圖2A說(shuō)明分層藥物制劑的第二實(shí)施方案。
圖2B說(shuō)明在中間層溶解以后的圖2A的第二實(shí)施方案。
圖3說(shuō)明分層藥物制劑的第三實(shí)施方案。
圖4說(shuō)明分層藥物制劑的第四實(shí)施方案。
圖5說(shuō)明具有多個(gè)中間層的分層藥物制劑的第五實(shí)施方案。
圖6說(shuō)明具有透鏡形狀的層的分層藥物制劑的第六實(shí)施方
!0016
圖7說(shuō)明分層藥物制劑的第七實(shí)施方案,
優(yōu)選實(shí)施方案詳述 在這里公開(kāi)的是包括兩個(gè)以上的藥物層和至少一個(gè)中間層 的藥物制劑，所述至少一個(gè)中間層被配置成體內(nèi)溶解，從而使所述兩個(gè)以 上的藥物層基本上完好。在優(yōu)選實(shí)施方案中，單獨(dú)的藥物層的一層或多層 的溶解速率基本上類(lèi)似于單獨(dú)壓縮的片劑的溶解速率，所述單獨(dú)壓縮片劑 包括與所述藥物層的藥物組合物相同的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，
所述藥物層包括單一制藥活性(pharmaceutically active)的化合物或藥物。在 其它實(shí)施方案中，藥物層包括藥物組合物。術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"指一種或多 種化合物(例如， 一種或多種藥物)與輔助藥物成分如稀釋劑或載體的混合 物。在這里，術(shù)語(yǔ)"藥物"的意義和術(shù)語(yǔ)"制藥活性成分"是一樣的。所述藥 物組合物促進(jìn)藥物施用至生物體。還可以通過(guò)將藥物化合物與無(wú)機(jī)酸或有 機(jī)酸反應(yīng)而以藥用鹽的形式獲得藥物組合物，所述無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸諸如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、水楊酸 等。 在一些實(shí)施方案中，兩個(gè)或多個(gè)藥物層包含一種或多種立 即釋放制劑。在這里使用術(shù)語(yǔ)"立即釋放"表示立即釋放制劑不是配置成改 變藥物層的溶解特性。例如，立即釋放藥物層可以是不含有為了改變?nèi)芙?特性而包括的成分的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，兩個(gè)以上的藥物層 包含一種或多種控制釋放制劑。在這里以其普通意義使用術(shù)語(yǔ)"控制釋 放"，并且因而包括與改變它們的溶解特性的成分組合的藥物組合物。 "持續(xù)釋放"制劑是一類(lèi)控制釋放制劑，其中已經(jīng)將成分加入到藥物組合 物，以便溶解特性在比包括類(lèi)似藥物組合物的立即釋放制劑的更長(zhǎng)時(shí)段上 延長(zhǎng)。
苯并二氮雜卓，其用作精神治療藥，主要用于治療精神分 裂癥、急性雙相性精神障礙中的急性躁狂發(fā)作、雙相性精神障礙中的維持 治療和與這些障礙兩者有關(guān)的激動(dòng)。在本發(fā)明的全部公開(kāi)內(nèi)容中，無(wú)論何 時(shí)使用術(shù)語(yǔ)"奧氮平"，應(yīng)當(dāng)理解所述術(shù)語(yǔ)包括奧氮平，作為游離堿，或作 為其生理可接受的鹽，或作為奧氮平代謝物或其鹽。 奧氮平顯示線性動(dòng)力學(xué)。它的排除半衰期在21至54小時(shí) 范圍內(nèi)。穩(wěn)態(tài)血漿濃度在大約一周后實(shí)現(xiàn)。奧氮平經(jīng)歷廣泛的首過(guò)代謝， 并且生物利用度不受食物影響。
在一些實(shí)施方案中，所述抗驚厥藥選自包括但不限于下列
物質(zhì)的組唑尼沙胺、托吡酯、戊巴比妥鈉、勞拉西泮、氯硝西泮、氯氮 卓、噻加賓、加巴噴丁、磷苯妥英、苯妥英、卡馬西平、balproate、非爾 氨酯、左乙拉西坦、奧卡西平、拉莫三嗪、甲琥胺和乙琥胺(ethosuxmide)。 在具有藥物諸如安非他酮的藥物組合物中，施用在分層片 劑中的持續(xù)釋放唑尼沙胺的方法可以減少對(duì)于身體的休克，同時(shí)使生物利 用率最大化，因而具有用于預(yù)防重量增加和/或治療肥胖癥的最大效果。 在一些實(shí)施方案中，所述GABA抑制劑是托吡酯。托吡酯， 其化學(xué)名稱(chēng)是2，3:4，5-雙-0-(l-甲基亞乙基)-(3-D-吡喃果糖氨基磺酸鹽，經(jīng) 常用于治療癲癇、林-戈(Lennox-Gastaut)綜合征(引起癲癇和發(fā)育延遲的病 癥)、神經(jīng)性疼痛、雙相性精神障礙、包括無(wú)節(jié)制飲食的減少的肥胖癥、酒 精中毒、外傷后應(yīng)激病癥、幼兒痙攣、神經(jīng)性貪食或強(qiáng)迫性-強(qiáng)制性病癥， 或幫助戒煙或防止偏頭痛。 一般地，托吡酯的初始劑量低并且以緩慢的步 驟增加。通常的初始劑量是以2個(gè)單獨(dú)的劑量每天25至50mg。推薦增量 改變，但是通常在25mg和50mg/l或2周之間。用于維持治療的普通劑 量包括但不限于約100到200mg/天的劑量。
阿片類(lèi)受體拮抗藥能以充分緩慢的速率實(shí)現(xiàn)納曲酮釋放以改善副作用，以及 充分快地實(shí)現(xiàn)良好生物利用度的納曲酮口服劑型，將在劑量給藥順從性和 便利性方面提供顯著的改善。同樣地，降低胃腸副作用發(fā)生率的改善劑型 也將具有顯著的價(jià)值。
0091] 在一些實(shí)施方案中，納曲酮的口服劑型有效提供50 mg立 即釋放納曲酮片劑的大約75%至大約125%之間的AUC。在一些實(shí)施方案 中，納曲酮的口服劑型提供一定量的阻滯劑賦形劑，其有效地提供Q^， 所述C,小于或等于50mg立即釋放納曲酮片劑的大約80%的Cmax。 在一些實(shí)施方案中，將所述重量減輕藥物提供至少每天一 次、兩次或三次達(dá)一套時(shí)期，所述時(shí)期可以是至少、至少約、小于、小于 約、等于或在下列之內(nèi)的任何范圍之間1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、或30個(gè)連續(xù)日，或至少、至少約、小于、小于約、等 于或在下列之內(nèi)的任何范圍之間1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、或30個(gè)連續(xù)周，或至少、至少約、小于、小于約、等于或在下 列之內(nèi)的任何范圍之間1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 或30個(gè)個(gè)連續(xù)月。描述于此的任何藥物制劑中的藥物量包括但不限于至
少、至少約、小于、小于約、等于或在下列之內(nèi)的任何范圍之間的量0.01、
0.02、 0.03、 0.04、 0.05、 0.06、 0.07、 0.08、 0.09、 0.1、 0.2、 0.3、 0.4、 0.5、 0.6、 0.7、 0.8、 0.9、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 15、 20、 25、 30、35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、 90、 95、 100、 125、 150、 175、 200、 250、 300、 350、 400、 450、 500、 550、 600、 650、 700、 750、 800、 850、 900、 950、 1000、 1500、 2000、 3000、 4000或5000mg。
[0099J 在一個(gè)實(shí)施方案中，用于施用兩種以上的活性藥物成分的 分層藥物制劑包括包含第一活性藥物成分的第一藥物層，包含第二活性藥 物成分的第二藥物層以及至少一個(gè)布置在第一和第二藥物層之間的中間 層，其中所述至少一個(gè)中間層配置成體內(nèi)溶解，從而使第一和第二藥物層 基本上完好。
[0100
在一些實(shí)施方案中，第一和第二藥物層的每一層包括基本 上類(lèi)似于類(lèi)似組合物的單獨(dú)壓制片劑的溶解特性。在一些實(shí)施方案中，第 一和第二藥物層的每一層包括不同的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，第 一和第二藥物層的至少一層包括控制釋放藥物組合物。在一些實(shí)施方案 中，所述控制釋放藥物組合物包括持續(xù)藥物組合物。
[0101
在一些實(shí)施方案中，第一和第二藥物層的至少一層包括唑 尼沙胺。在一些實(shí)施方案中，所述唑尼沙胺包括控制釋放唑尼沙胺。在一 些實(shí)施方案中，所述控制釋放唑尼沙胺包括持續(xù)釋放唑尼沙胺。在一些實(shí) 施方案中，第一和第二藥物層的至少一層包括安非他酮。在一些實(shí)施方案
中，所述安非他酮包括控制釋放安非他酮。在一些實(shí)施方案中，所述控制 釋放安非他酮包括持續(xù)釋放安非他酮。在一些實(shí)施方案中，第一和第二藥 物層的至少一層包括納曲酮。在一些實(shí)施方案中，第一和第二藥物層的至 少一層包括氟西汀。
[0102
在一些實(shí)施方案中，第一和第二藥物層的至少一層包括奧 氮平。在一些實(shí)施方案中，第一和第二藥物層的至少一層包括抗糖尿病藥。 在一些實(shí)施方案中，所述抗糖尿病藥包括二甲雙胍。在一些實(shí)施方案中， 第一和第二藥物層的至少一層包括托吡酯。在一些實(shí)施方案中，第一和第 二藥物層的至少一層包括芬特明。在一些實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)中間 層包括單糖、二糖或淀粉的至少一種。在一些實(shí)施方案中，所述至少一個(gè) 中間層包括乳糖。
[0103
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于在患者中影響重量減輕、抑制食 欲和/或治療肥胖癥相關(guān)病癥的方法包括在第一天將第一劑量的分層藥物制劑提供到需要其的患者，并且在第二天將第二劑量的分層藥物制劑提供 到所述患者。在一些實(shí)施方案中，第一劑量大于第二劑量。在一些實(shí)施方 案中，第二劑量大于第一劑量。
[0104
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于在患者中治療肥胖癥相關(guān)病癥的 方法包括識(shí)別具有肥胖癥相關(guān)病癥或處于肥胖癥相關(guān)病癥危險(xiǎn)中的患者， 包括在第一天將第一劑量的權(quán)利要求1的分層藥物制劑提供到患者，并且 在第二天將第二劑量的所述的分層藥物制劑提供到所述患者。在一些實(shí)施 方案中，第一劑量不同于第二劑量。在一些實(shí)施方案中，第二劑量大于第
[0105
在一個(gè)實(shí)施方案中，第一化合物和第二化合物在用于影響 重量減輕、抑制食欲或治療肥胖癥相關(guān)病癥的藥物的配制中的用途，其中 所述藥物包括本發(fā)明的分層藥物制劑。
[0106本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不背離本發(fā)明范圍的情況下，
可以進(jìn)行多種修改和改變。這樣的修改和改變意欲落入如后附權(quán)利要求所 限定的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于施用兩種以上的活性藥物成分的分層藥物制劑，其包括第一藥物層，所述第一藥物層包括第一活性藥物成分；第二藥物層，所述第二藥物層包括第二活性藥物成分；和中間層，所述中間層布置在所述第一和所述第二藥物層之間，其中所述中間層配置成在體內(nèi)快速溶解，并且因此使所述第一和所述第二藥物層基本上完好但是物理分離。
2. 權(quán)利要求1的分層藥物制劑，其中所述第一和所述第二藥物層的 每一層包括基本上類(lèi)似于類(lèi)似組合物的單獨(dú)壓制片劑的溶解特性。
3. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的分層藥物制劑，其中所述第一和所述 第二藥物層的每一層包括不同的藥物組合物。
4. 權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述第一和所述 第二藥物層的至少一層包括控制釋放藥物組合物。
5. 權(quán)利要求4的分層藥物制劑，其中所述控制釋放藥物組合物包括持續(xù)釋放藥物組合物。
6. 權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述第一和所述第二藥物層的至少一層包括唑尼沙胺。
7. 權(quán)利要求6的分層藥物制劑，其中所述唑尼沙胺包括控制釋放唑尼沙胺。
8. 權(quán)利要求7的分層藥物制劑，其中所述控制釋放唑尼沙胺包括持 續(xù)釋放唑尼沙胺。
9. 權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述第一和所述 第二藥物層的至少一層包括安非他酮。
10. 權(quán)利要求9的分層藥物制劑，其中所述安非他酮包括控制釋放安 非他酮。
11. 權(quán)利要求10的分層藥物制劑，其中所述控制釋放安非他酮包括 持續(xù)釋放安非他酮。
12. 權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述第一和所述 第二藥物層的至少一層包括納曲酮。
13. 權(quán)利要求12的分層藥物制劑，其中所述納曲酮包括控制釋放納 曲酮。
14. 權(quán)利要求13的分層藥物制劑，其中所述控制釋放納曲酮包括持 續(xù)釋放納曲酮。
15. 權(quán)利要求6至8任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述第一藥物層 包括唑尼沙胺，并且所述第二藥物層包括安非他酮。
16. 權(quán)利要求12至14任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述第一藥物 層包括納曲酮，并且所述第二藥物層包括安非他酮。
17. 權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述兩個(gè)以上的 藥物層的至少一層包括氟西汀。
18. 權(quán)利要求12至14任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述第一藥物 層包括納曲酮，并且所述第二藥物層包括氟西汀。
19. 權(quán)利要求17或18任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述氟西汀包 括控制釋放氟西汀。
20. 權(quán)利要求19的分層藥物制劑，其中所述控制釋放氟西汀包括持 續(xù)釋放氟西汀。
21. 權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述兩個(gè)以上的 藥物層的至少一層包括奧氮平。
22. 權(quán)利要求6至8任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述第一藥物層 包括唑尼沙胺，并且所述第二藥物層包括奧氮平。
23. 權(quán)利要求21或22任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述奧氮平包 括控制釋放奧氮平。
24. 權(quán)利要求23的分層藥物制劑，其中所述控制釋放奧氮平包括持 續(xù)釋放奧氮平。
25. 權(quán)利要求l至3任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述兩個(gè)以上的 藥物層的至少一層包括抗糖尿病藥。
26. 權(quán)利要求6至8任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述第一藥物層 包括唑尼沙胺，并且所述第二藥物層包括抗糖尿病藥。
27. 權(quán)利要求25或26任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述抗糖尿病藥包括二甲雙胍。
28. 權(quán)利要求27的分層藥物制劑，其中所述二甲雙胍包括控制釋放 二甲雙胍。
29. 權(quán)利要求28的分層藥物制劑，其中所述控制釋放二甲雙胍包括 持續(xù)釋放二甲雙胍。
30. 權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述兩個(gè)以上的 藥物層的至少一層包括托吡酯。
31. 權(quán)利要求30的分層藥物制劑，其中所述托吡酯包括控制釋放托 吡酯。
32. 權(quán)利要求31的分層藥物制劑，其中所述控制釋放托吡酯包括持 續(xù)釋放托吡酯。
33. 權(quán)利要求1至3的分層藥物制劑，其中所述兩個(gè)以上的藥物層的 至少一層包括芬特明。
34. 權(quán)利要求30至32的分層藥物制劑，其中所述第一藥物層包括托 吡酯，并且所述第二藥物制劑包含芬特明。
35. 權(quán)利要求33至34任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述芬特明包 括控制釋放芬特明。
36. 權(quán)利要求35的分層藥物制劑，其中所述控制釋放芬特明包括持 續(xù)釋放芬特明。
37. 權(quán)利要求1至36任何一項(xiàng)的分層藥物制劑，其中所述中間層包 括單糖、二糖、或淀粉的至少一種。
38. 權(quán)利要求37的分層藥物制劑，其中所述中間層包括乳糖。
39. —種用于在患者中影響重量減輕的方法，所述方法包括 識(shí)別需要重量減輕的患者；在第一天將第一劑量的權(quán)利要求15、 16、 18或22任何一項(xiàng)的所述分 層藥物制劑提供到需要其的患者；和在第二天將第二劑量的所述分層藥物制劑提供到所述患者。
40. 權(quán)利要求39的方法，其中所述第一劑量大于所述第二劑量。
41. 權(quán)利要求39的方法，其中所述第二劑量大于所述第一劑量。
42. —種用于在患者中治療肥胖癥相關(guān)病癥的方法，所述方法包括 識(shí)別遭受肥胖癥相關(guān)病癥或在肥胖癥相關(guān)病癥危險(xiǎn)中的患者；在第一天將第一劑量的權(quán)利要求15、 16、 18或22任何一項(xiàng)的所述分 層藥物制劑提供到所述患者；和在第二天將第二劑量的所述分層藥物制劑提供到所述患者。
43. 權(quán)利要求42的方法，其中所述第一劑量不同于所述第二劑量。
44. 權(quán)利要求42的方法，其中所述第二劑量大于所述第一劑量。
45. 第一化合物和第二化合物在制備用于影響重量減輕、抑制食欲或 治療肥胖癥相關(guān)病癥的藥物中的用途，其中所述藥物包括權(quán)利要求15、16、 18或22任何一項(xiàng)的分層藥物制劑。
全文摘要
在一個(gè)實(shí)施方案中，分層藥物制劑包括兩個(gè)以上的藥物層和布置在所述兩個(gè)以上的藥物層的至少兩層之間的中間層，所述中間層配置成體內(nèi)溶解，因此使所述兩個(gè)以上的藥物層基本上完好。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物層的至少一層中的活性藥物成分選自安非他酮、唑尼沙胺、納曲酮、托吡酯、芬特明、二甲雙胍、奧氮平和氟西汀。
文檔編號(hào)A61K9/24GK101588795SQ200780049440
公開(kāi)日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2007年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月9日
發(fā)明者加里·托爾夫森, 安東尼·A·麥金尼, 愛(ài)柯德·韋伯, 里克·索爾特羅 申請(qǐng)人:奧雷西根治療公司