專利名稱：用于治療癌癥的ERα+配體和組蛋白脫乙酰化酶抑制劑組合的制作方法
技術領域：
本發(fā)明實施方案涉及治療癌癥的組合物和方法。更具體地，本發(fā)明涉及用于治療癌癥的ERa+配體與HDACi的組合。
發(fā)明簡述 本發(fā)明某些實施方案提供ERa+配體和組蛋白脫乙酰化酶抑制劑組合。本發(fā)明某些實施方案提供治療有效量的ERa+配體和治療有效量的組蛋白脫乙?；敢种苿┑慕M合。在某些實施方案中，這些組合包括藥盒和藥物組合物。在某些實施方案中，ERa+配體和組蛋白脫乙?；敢种苿┰谖锢砩匣旌稀Ｔ谄渌鼘嵤┓桨钢?，ERa+配體和組蛋白脫乙酰化酶抑制劑在物理上分開但結合在單獨劑型(例如單獨的藥丸或膠嚢)中。在某些實施方案中，所述單獨劑型包含在膠嚢中的或作為藥片的不同部分的分開的小球或顆粒。在其它實施方案中，ERa+配體和組蛋白脫乙酰化酶抑制劑在物理上分開但包含在同 一個包裝中。在某些實施方案中，將ERa+配體配制成第一組合物，將組蛋白脫乙?；敢种苿┡渲瞥傻诙M合物，其中所述第 一和第二藥物組合物物理上分開，但包含在同一個包裝中。 在某些實施方案中，ERa+配體與組蛋白脫乙?；敢种苿┲葹榧sl:10-約1:50。在某些實施方案中，ERa+配體與組蛋白脫乙?；敢种苿┲葹榧sl:10-約1:20。 ERa+配體與組蛋白脫乙?；敢种苿┲葹榧sl:20-約1:30。 ERa+配體與組蛋白脫乙?；敢种苿┲葹榧sl:30-約1:40。 ERa+配體與組蛋白脫乙?；敢种苿┲葹榧sl:40-約1:50。 在某些實施方案中，該組合用于治療癌癥。在特定實施方案中，所述癌癥為乳腺癌。在某些實施方案中，ERa+配體和/或組蛋白脫乙?；敢种苿┰谑中g前給予。在其它實施方案中，ERa+配體和/或組蛋白脫乙?；敢种苿┰谑中g后給予。 在某些實施方案中，作為非限制性實例的組蛋白脫乙?；敢种苿┻x自如下物質(zhì)辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、 N-羥基-N，-3- p比。定基辛二酰胺(pyroxamide)、間-羧基肉桂酸雙羥酰胺(M-carboxycinnamic acid bishydroxamide) (CBHA)、 曲古才中菌素(trichostatin)A(TSA)、曲古抑菌素C、水楊羥肟酸(SBHA)、壬二異羥^t酸(azelaic bishydroxamic acid) (ABHA)、壬二-l-異羥月虧酸-9-酰苯胺(azelaic-l-hydroxamate-9-anilide) (AAHA)、 6-(3-氯苯基脲基)己異羥肟酸(6畫(3-chlorophenylureido carpoic) hydroxamic acid) (3C1畫UCHA)、oxamflatin、 A-161906、 scriptaid、 PXD-101、 LAQ-824、含有異羥肟酸的環(huán)肽(CHAP) 、 ITF-2357 、 MW2796 、 MW2996 、 trapoxin A 、 FR901228(FK228或Depsipeptide(縮肽))、FR225497、 apicidin、 CHAP、 HC-毒素、WF27082、 chlamydocin、 丁酸鈉、異戊酸鹽、戊酸鹽、4-苯基丁酸鹽(4-PBA)、 4-苯基丁酸鈉(PBS)、精氨酸丁酸鹽、丙酸鹽、丁酰胺、異丁酰胺、苯基乙酸鹽、3-溴丙酸鹽、三丁酸甘油酯、丙戊酸、丙戊酸鹽、CI-994、 MS-27-275 (MS-275或SNDX-275)、 MS-27-275的3，-氨基衍生物、MGCD0103和Depudecin。在某些實施方案中，組蛋白脫乙?；敢种苿镮類選擇性組蛋白脫乙?；敢种苿Ｔ谔囟▽嵤┓桨钢?，組蛋白脫乙?；敢种苿镾NDX-275。 在不同實施方案中，作為非限制性實例的ERa+配體選自如下物質(zhì)Faslodex、 ZK-191703、 SR16234、 RW58668、 GW5638。在特定實施方案中，ERa+配體為Faslodex。在某些實施方案中，ERa十配體為選擇性雌激素受體減量調(diào)節(jié)物(SERD)。 在某些實施方案中，本文公開的組合進一步含有另外的抗癌劑或組合物。在某些實施方案中，所述作為非限制性實例的另外的抗癌劑選自(或抗癌組合物包含)如下物質(zhì)長春新堿(vincristine)、多柔比星(doxorubicin,)、 L-天冬酰胺酶、順鉑(cis-platium)、白消安(busulfan)、諾安托(novantrone)、 5-Fu (氟尿嘧咬)多柔比星、環(huán)磷酰胺、表柔比星(epirubicin)、吉西他濱(gemcitabine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、卡培他濱(capecitabine)、順4白(cisplatin)、 卡4白(carboplatin)、 依才乇泊苦(etoposide)、 長春堿(vinblastine)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(赫賽汀(herceptin))曲妥珠單抗(阿瓦斯丁(avastin))、酪氨酸激酶抑制劑、拉帕替尼(lapatinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、 索才立3一尼(sorafenib)、促黃體激素釋放激素(LHRH)、戈舍瑞林(gosrelin)、亮丙立德(leuprolide)、雙膦酸鹽類、帕米膦酸鹽(pamidronate)和唑來膦酸鹽(zoledronate)。 在某些實施方案中，本發(fā)明提供治療患者癌癥的方法，其包括給予患者治療有效量的ERa+配體和組蛋白脫乙酰化酶抑制劑。某些實施方案涉及在罹患實體瘤的患者中治療癌癥的方法，該方法包括給予患者有效量的ERa+配體和組蛋白脫乙?；敢种苿┙M合。在特定實施方案中，所述癌癥為乳腺癌。在某些實施方案中，所述癌癥為耐藥性癌癥。 在本文提供的不同實施方案中，組蛋白脫乙?；敢种苿┻x自辛二酰苯胺異羥將酸(SAHA)、 N-羥基-N，-3-吡咬基辛二酰胺、間-羧基肉桂酸雙羥酰胺(CBHA)、曲古抑菌素A (TSA)、曲古抑菌素C、水楊羥肟酸(SBHA)、壬二異羥肟酸(ABHA)、壬二-l-異羥肟酸-9-酰苯胺(AAHA)、 6-(3-氯苯基脲基)己異羥將酸(3Cl-UCHA)、 oxamflatin、A匿161906、 scriptaid、 PXD-101 、 LAQ-824、含有異羥將酸的環(huán)肽(CHAP)、 ITF畫2357、 MW2796、 MW2996、 trapoxinA、 FR901228 (FK228或Depsip印tide)、 FR225497、 apicidin、 CHAP、 HC-毒素、WF27082、chlamydocin、 丁酸鈉、異戊酸鹽、戊酸鹽、4-苯基丁酸鹽(4-PBA)、 4-苯基丁酸鈉(PBS)、精氨酸丁酸鹽、丙酸鹽、丁酰胺、異丁酰胺、苯基乙酸鹽、3-溴丙酸鹽、三丁酸甘油酯、丙戊酸、丙戊酸鹽、CI-994、MS-27-275 (MS-275或SNDX-275)、 MS-27-275的3'-氨基衍生物、MGCD0103和Depudecin。在某些實施方案中，組蛋白脫乙?；敢种苿镮類選擇性組蛋白脫乙?；敢种苿?。在特定實施方案中，組蛋白脫乙?；敢种苿镾NDX-275。
在某些實施方案中，ERa+配體選自Faslodex 、ZK-191703、 SR16234、 RW58668、 GW5638。在某些實施方案中，ERa+配體為選擇性雌激素受體減量調(diào)節(jié)物(SERD)。在特定實施方案中，ERa+配體為Faslodex。 在某些實施方案中，序貫給予ERa+配體和組蛋白脫乙?；敢种苿Ｔ谀承嵤┓桨钢?，以基本上同時給予的方式給予ERa+配體和組蛋白脫乙?；敢种苿?。在某些實施方案中，同時或并行給予ERa+配體和組蛋白脫乙?；敢种苿Ｔ谀承嵤┓桨钢?，通過將ERa+配體和組蛋白脫乙酰化酶抑制劑注射到實體瘤來將其給予患者。在某些實施方案中，患者為哺乳動物。在某些特定實施方案中，患者為人。 某些實施方案涉及包含有效量的ERa+配體和組蛋白脫乙酰化酶抑制劑與藥學上可接受載體的藥物組合物。 在某些實施方案中，作為非限制性實例的HDACi選自以下物質(zhì)辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、 N-羥基-N，-3-吡咬基辛二酰胺、間-羧基肉桂酸雙羥酰胺(CBHA)、曲古抑菌素A (TSA)、曲古抑菌素C、水楊羥肟酸(SDHA)、壬二異羥肟酸(ABHA)、壬二-l-異羥肟酸-9-酰苯胺(AAHA)、 6-(3-氯苯基脲基)己異羥肟酸(3Cl-UCHA)、oxamflatin、 A-161906、 scriptaid、 PXD-lOl、 LAQ-824、含有異羥肟酸的環(huán)肽(CHAP) 、 ITF-23 57 、 MW2796 、 MW2996 、 trapoxin A 、 FR901228(FK 228或Depsipeptide)、 FR225497、 apicidin、 CHAP、 HC-毒素、 WF27082、 chlamydocin、 丁酸鈉、異戊酸鹽、戊酸鹽、4-苯基丁酸鹽 (4-PBA)、 4-苯基丁酸鈉(PBS)、精氨酸丁酸鹽、丙酸鹽、丁酰胺、異 丁酰胺、苯基乙酸鹽、3-溴丙酸鹽、三丁酸甘油酯、丙戊酸、丙戊酸 鹽、CI-994、 MS-27-275 (MS-275或SNDX隱275)、 MS-27-275的3'畫氨 基衍生物、MGCD0103或Depudecin。在特定實施方案中，組蛋白脫 乙酰化酶抑制劑為SNDX-275。
在某些實施方案中，ERa+配體選自Faslodex、 ZK-191703、 SR16234、 RW58668、 GW5638。在特定實施方案中，ERa+ 配體為Faslodex。在某些實施方案中，ERa+配體為選擇性雌激素受體 減量調(diào)節(jié)物(SERD)。 在某些實施方案中，通過由腸內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、吸 入、肌肉內(nèi)、皮下和口服組成的一種或多種途徑將所述組合給予患者。 在某些實施方案中，通過相同途徑給予ERa+配體和HDACi。在其它 實施方案中，通過不同的途徑來給予ERa+配體與HDACi。 某些實施方案涉及含至少一種另外的抗癌劑或組合物 的藥物組合物。在某些實施方案中，所述作為非限制性實例的至少一 種另外的抗癌組合物選自以下物質(zhì)長春新〃喊、多柔比星、L-天冬酰 胺酶、順鉑、白消安、諾安托、5-Fu(氟尿嘧啶)多柔比星、環(huán)磷酰胺、 表柔比星、吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、卡培他濱、順 鉑、卡鉑、依托泊苷、長春堿、曲妥珠單抗(赫賽汀)曲妥珠單抗(阿瓦 斯丁)、酪氨酸激酶抑制劑、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替 尼、索拉非尼、促黃體激素釋放激素(LHRH)、戈舍瑞林、亮丙立德、 雙膦酸鹽類、帕米膦酸鹽和唑來膦酸鹽。
發(fā)明詳述 癌癥是全世界的重大健康問題。盡管在癌癥的檢測和治 療方面一直有進展，但當前還沒有用于預防或治療人癌癥的普遍成功的方法可用。例如，在美國和其它國家，婦女中的乳^^癌和卯巢癌4艮 普遍。在婦女中乳腺癌尤其是與癌癥有關的死亡的第二位的原因，每
年超過180,000名美國婦女罹患此病。北美婦女得乳腺癌的幾率為八 分之一。目前控制該病依賴早期診斷(通過常規(guī)乳腺篩查程序)和積極 治療聯(lián)合，積極治療可包括諸如手術、放射療法、化療和激素療法等 多種治療中的一種或多種。 核激素受體為在大部分發(fā)育、生理和調(diào)控程序中起重要 作用的受配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子。目前核受體超家族由特征為具DNA 和配體結合活性的48種不同蛋白質(zhì)組成。受體可分為已確認的核 受體，其配體和內(nèi)分泌途徑已確立，例如雌激素受體(ER)、糖皮質(zhì)激 素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR);孤獨核受體，尚未確定其配體。 核激素受體功能的一般機理包括作為異二聚體、同型二聚體或在某些 情況下作為單體結合DNA。類固醇受體例如ER、 MR和GR作為同 型二聚體結合。很多已確定配體的孤獨受體作為異二聚體與RXR作 用。這些受體包括PPAR、 LXR、 FXR和視黃酸受體(RAR)。 一旦結 合DNA,則受體可通過經(jīng)由特定的蛋白質(zhì)間的相互作用所實現(xiàn)的多蛋 白復合體募集，在激動劑存在下激活轉(zhuǎn)錄，或在缺乏激動劑時阻遏轉(zhuǎn) 錄。這些復合體含有酶例如組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(輔助激活因子復合體) 和組蛋白脫乙?；?輔阻遏物復合體)，它們分別改變?nèi)旧|(zhì)結構以 允許或抑制基因表達。某些受體具有配體獨立活性，導致在缺乏任何 結合的小分子時募集輔助激活因子或輔阻遏物復合體。 從糖皮質(zhì)激素第一次在臨床上使用的50年內(nèi)，業(yè)已證 明核受體是極好的治療靶標，美國銷售最好的200種藥物中有30種 調(diào)節(jié)這些耙標的活性和功能。這些藥物的治療性應用普及到大范圍的 人類疾病，包括能育性(fertility)、內(nèi)分泌失調(diào)、癌癥、炎癥、高血壓、 哮喘和代謝病。對典型的內(nèi)分泌受體例如ER、 GR和MR的研究已證 明，在所有已確定出這些細胞內(nèi)受體的配體的實例中，核受體顯露為 用于藥物發(fā)現(xiàn)的有效靶標，其理想地適于用小分子藥物來干擾。
三十多年來，靶向雌激素受體a (ERa)的活性一直是乳 腺癌治療的主流?？勾萍に刂委煹母倪M已包括使用選擇性雌激素受 體調(diào)節(jié)劑(SERM)，例如他莫昔芬(tamoxifen)和雷洛昔芬(raloxifene); 雌激素受體拮抗劑，例如Faslodex (氟維司群(fblvestrant));和芳香酶 抑制劑，例如Arimidex (阿那曲峻(anastrozole)) 、 Femara (來曲唑 (letrozole))和Aromasin (依西美坦(exemestane))。盡管抗雌激素治療在 乳腺癌預防和治療方面一直有效，且在總存活率方面有顯著提高，但 仍需要作改進，尤其是在IV期乳腺癌的治療中。該組的生存時間中 值為18-24個月，在該組中采用激素療法提供20-30%的響應率和9-11 個月的無疾病進展生存。激素療法的總存活率為24-30個月。還觀察 到當先前的激素療法失敗時，用第二和第三線激素療法可獲得到顯著 響應。Faslodex (氟維司群)("7-a-[9-(4,4,5,5，5-五氟戊基亞磺?；?壬基] 雌甾-1，3，5-(10)-三烯-3,17-|3-二醇")已被批準用于絕經(jīng)后婦女的第二線 治療，具有17-20%的響應率并5.4-5.5個月的疾病進展時間。Faslodex 的化學結構為 組蛋白脫乙?；?HDAC)最初在酵母中鑒定為通過組 蛋白中存在的賴氨酸的去乙?；饔枚谡{(diào)節(jié)基因表達中起關鍵作 用的酶。已經(jīng)鑒別了 ll種人HDAC，基于序列和功能同源性將它們 再分為I類(HDAC1、 2、 3、 8、 11)和II類HDAC(HDAC4、 5、 6、 7、 9、 10)。另外，有7種依賴去乙?；傅妮o因子，將其分為III類 HDAC或sirtuins。組蛋白脫乙酰化酶抑制劑(HDACi)誘導組蛋白尾部 高度乙?；瑢е翫NA染色質(zhì)結構松弛并再激活受抑基因。另外， 臨床前研究業(yè)已證明，HDACi具有抑制腫瘤細胞生長和存活的多種細
(CO(CH2)jCF2CF3胞效應。 《些術'語 除非另外定義，否則本文所用所有技術和科學術語具有 與要求保護的主題所屬領域技術人員通常理解的相同的含義。在本文 術語存在多種定義的情況下，以本節(jié)定義為準。當作出對URL或其 它這樣的標識符或地址的引用時，應該理解這樣的標識符可能改變， 互聯(lián)網(wǎng)上的具體信息可能作短暫停留，但通過搜索互聯(lián)網(wǎng)或其它合適 的參考來源，可找到等同內(nèi)容的信息。那兒的參考資料證明這樣的信 息的有效性和公共傳播。 應該理解，前述一般說明和以下詳細說明僅為例示性和 解釋性，并非限制要求保護的任何主題。在本申請中，除非另外明確
指出，否則單數(shù)的使用包括復數(shù)。應該注意，除非上下文明確另外指 出，否則如本說明書和所附權利要求中所用，單數(shù)形式"一個"、"一種" 和"所述"包括復數(shù)的所指對象。還應該注意，除非另外指出，否則使 用"或"意指"和/或"。此外，術語"包括"以及其它形式例如"包含"、"含 有"和"涵蓋"的使用為非限制性。 可在包括以下參考著作中找到標準化學術語的定義 Carey和Sundberg "Advanced ORGANIC Chemistry (高級有機化學) 第四版，，A巻(2000)和B巻(2001)， Plenum Press, New York。除非另外 指出，否則采用本領域技術范圍內(nèi)的以下常規(guī)方法質(zhì)譜分析、NMR、 HPLC、 IR和紫外/可見光謙分析和藥理學方法。除非提供特定定義， 否則采用的與本文所述實驗室方法和分析化學技術、合成有機化學技 術和醫(yī)學及藥物化學技術有關的術語為本領域已知術語。標準技術可 用于化學合成、化學分析、藥物制備、調(diào)配和遞送及治療患者?？衫?如用藥盒制造商說明書或如本領域常用技術或如本文所述來實施反 應和純化技術。通?？捎帽绢I域熟知常規(guī)方法并如整個本說明書中引 用和論述的各種一般和更特定的參考文獻中所描述，來實施前述技術 和方法。為提供穩(wěn)定部分和化合物，可由本領域技術人員選擇遍及本
12說明書各處的基團和其取代基。
本文所提出的化合物可作為互變異構體存在?；プ儺悩?體為可通過遷移氬原子互相轉(zhuǎn)化的化合物，其伴有單鍵和鄰近雙鍵的 轉(zhuǎn)換。在可能發(fā)生互變異構現(xiàn)象的溶液中，存在互變異構體的化學平 衡。互變異構體的準確比例依賴幾種因素，包括溫度、溶劑和pH。 某些互變異構體對實例包括
<formula>formula see original document page 13</formula> HDAC是包括至少18種酶的家族，分為3類(I類、II 類和III類)。I類HDAC包括但不限于HDAC1、 2、 3和8?？稍诩?胞核中發(fā)現(xiàn)I類HDAC，認為其與轉(zhuǎn)錄調(diào)控阻遏物有關。II類HDAC 包括但不限于HDAC4、 5、 6、 7和9,其既可在細胞質(zhì)又可在細胞 核中發(fā)現(xiàn)。認為III類HDAC為NAD依賴性蛋白質(zhì)，其包括但不限 于Sirtuin蛋白家族成員。sirtuin蛋白的非限制性實例包括SIRTl-7。 本文所用術語"選擇性HDAC"指不能與所有三類HDAC都進行顯著互 相作用的HDAC抑制劑。本文所用"I類選擇性HDAC"指與HDAC 1 、 2、 3、 8或11中的一種或多種相互作用但不能顯著與II類HDAC(即 HDAC4、 5、 6、 7和9)相互作用的HDAC抑制劑。 本文所用術語"HDAC抑制劑"指能夠抑制組蛋白脫乙酰 化酶活性的化合物。該治療劑種類能夠阻滯血管發(fā)生和細胞周期，促 進細胞凋亡和分化。HDAC抑制劑既能顯示其本身的靶向抗癌活性， 又能提高現(xiàn)有藥物以及其它新型靶向療法的功效。 本文所用術語ERa配體包括但不限于ER激動劑、ER 拮抗劑、ER(x拮抗配體、抗雌激素、SERM和SERD。 本文所用關于罹患疾病的個體的術語"對象"、"患者"或 "個體"等，包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物實例包括但不限于 哺乳動物類的任何成員人類、非人類靈長類，例如黑猩猩和其它猿類和猴類；農(nóng)場動物，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養(yǎng)動物，例 如兔、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒類動物，例如大鼠、小鼠和豚 鼠等。非哺乳動物實例包括但不限于鳥類、魚等。在本文提供的方法 和組合物的某些實施方案中，哺乳動物為人。 本文所用術語"治療"("treat"、 "treating"或"treatment")和 其它語法同等物包括減輕、緩和或改善疾病或病癥癥狀，防止另外 的癥狀，改善或防止?jié)撛诘陌Y狀代謝原因，抑制疾病或病癥(例如阻抑 疾病或病癥發(fā)展)，解除疾病或病癥，引起疾病或病癥消退，解除由疾 病或病癥引起的病癥，或阻止疾病或病癥的癥狀，其意^:包^"預防。 該術語進一步包括實現(xiàn)治療益處和/或預防益處。就治療益處而言，其 意指根除或改善正治療的潛在疾病。也可用根除或改進與潛在疾病有 關的一種或多種生理學癥狀來達到治療益處，這樣盡管患者可能仍受 潛在疾病的折磨，但能在患者中觀察到改進。為了預防益處，可將組 合物給予處于特定疾病發(fā)展風險中的患者，或?qū)⑵浣o予報告有疾病的 一種或多種生理學癥狀的患者，即使可能尚未對該疾病作出診斷。 本文所用術語"癌癥治療"、"癌癥療法"等包括如下治療 例如手術(例如切除、磨蝕(abrade)、摘除(通過物理或化學手段或物理 或化學手段組合)、縫合、激光照射或另外在物理上改變身體組織和器 官)、》欠射療法、給予化療劑和任何兩種或所有這些方法聯(lián)合。聯(lián)合治 療可以序貫發(fā)生或同時發(fā)生。在外科手術之前給予諸如放射療法和/ 或化療等治療，稱為新輔助治療。在外科手術之后給予諸如放射療法 和/或化療等治療，本文中稱為輔助治療。 可用于癌癥治療的手術實例包括但不限于根治性前列 腺切除術、冷凍療法、乳房切除術、局部病灶切除術、經(jīng)尿道前列腺 切除術等。
很多化療劑是已知的，其可經(jīng)由多種作用方式來操作。 在本發(fā)明某些非限制性實施方案中，化療劑為細胞毒劑、抗增殖藥物、 靶向藥物(例如激酶抑制劑和細胞周期調(diào)節(jié)劑)或生物藥物(例如細胞因子、疫苗、病毒藥物和其它免疫刺激劑例如BCG、激素、單克隆抗 體和siRNA)。涉及給予化療劑的聯(lián)合治療的種類將視待使用的藥物類 型而定。 HDAC抑制劑可作為輔助藥物或作為新輔助藥物與手 術聯(lián)合給予。HDAC抑制劑可在指明為放射療法和/或化療的情況中使 用，以提高這些治療(包括誘導化療、初步(新輔助)化療和輔助放射療 法及輔助化療二者)的治療益處。在治療癌癥中，》文射療法和化療經(jīng)常 作為手術的輔助。例如，放射療法可作為直腸癌治療策略的組成部分 在手術前和手術后使用。在治療癌癥中，HDAC抑制劑可與放射療法 和/或化療聯(lián)合在手術后使用。 當考慮進行聯(lián)合治療時，并非意欲讓HDAC抑制劑受到 具體聯(lián)合種類的限制。例如，HDAC抑制劑可作為簡易混合物以及化 學合成物(hybrid)聯(lián)合給予。后者實例為化合物與靶向載體或活性藥物 共價連接?？梢杂枚喾N方式完成共價連接，例如(但不限于)用市售交 聯(lián)化合物。 本文所用術語"藥物組合"、"給予另外的治療"、"給予另 外的治療劑"等指由混合或聯(lián)合不止一種活性成分而產(chǎn)生的藥物治療， 包括固定和非固定活性成分組合兩種情況。術語"固定組合"意指將 HDAC抑制劑和至少一種聯(lián)合藥物以單一整體(entity)或劑量同時給予 患者。術語"非固定組合"意指將HDAC抑制劑和至少一種聯(lián)合藥物作 為分開的整體同時、并行或以可變的間隔時間期限序貫給予患者，其 中這種給予在患者體內(nèi)提供兩種或多種化合物的有效水平。這些也適 用于雞尾酒療法，例如給予三種或更多活性成分。 本文所用術語"聯(lián)合給予"、"組合給予"和其語法同等物 等意指包括將所選擇的治療劑給予單個患者，其意欲包括其中通過相 同或不同給藥途徑或在相同或不同時間給予藥物的治療方案。在某些 實施方案中，HDAC抑制劑將與其它藥物聯(lián)合給予。這些術語包括將 兩種或多種藥物給予動物以使藥物和/或其代謝物同時出現(xiàn)在該動物中。它們包括同時給予分開的組合物，在不同時間給予分開的組合物 和/或給予其中存在兩種藥物的組合物。因此，在某些實施方案中，以
單一組合物給予HDAC抑制劑和其它藥物。在某些實施方案中，HDAC 抑制劑和其它藥物在組合物中混合。 本文所用術語"有效量"、"治療有效量"或"藥學上有效 量"指待給予的至少 一種藥物或化合物足以將待治療的疾病或病癥的
一種或多種癥狀減輕到某種程度的量。結果可為疾病的病征、癥狀或 起因減小和/或減輕，或生物學系統(tǒng)的任何其它所需改變。例如，治療 應用的"有效量"是為提供臨床上顯著減輕疾病所需的包含本文所公開 化合物在內(nèi)的組合物的量。任何個體病例的合適"有效"量可以用諸如 劑量逐步增加研究等技術來確定。 本文所用術語"給予"、"給藥"和"遞送"等指可用于 能夠?qū)⒒衔锘蚪M合物遞送到所需生物學作用位點的方法。這些方法 包括但不限于口服途徑、十二指腸內(nèi)途徑、胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、 皮下、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)、局部和直腸給予。本領域技 術人員熟悉本文所述化合物和方法能夠采用的給藥技術，例如在如下 文獻中所討論Goodman和Gilman， The Pharmacological Basis of Therapeutics (治療劑的藥理學基礎)，最新版本；Pergamon;和 Remington的尸Aa/vw"cew"ca/ 5We"cas (藥物-牛學)(最殺斤版本)，Mack Publishing Co.， Easton, Pa.。在優(yōu)選實施方案中，口服給予本文所述化 合物和纟且合物。 關于制劑、組合物或成分，本文所用術語"可接受"意指 對待治療的對象的大體健康沒有持續(xù)有害的作用。 本文所用術語"藥學上可接受"指不消除化合物的生物學 活性或性質(zhì)并相對無毒的物質(zhì)(例如栽體或稀釋劑)，即可將該等物質(zhì) 給予個體而不引起不合需要的生物學作用或不以有害方式與組合物
中含有的任何組分相互作用。本文所用術語"藥物組合物"指任選地與至少一種藥學上可接受化學組分(例如但不限于載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、助懸 劑、增稠劑和/或賦形劑)混合的生物學活性化合物。 本文所用術語"載體"指促進化合物摻入到細胞或組織的 相對無毒的化學化合物或藥物。 本文所用術語"激動劑"指提高其它分子活性或受體位點 活性的分子，例如化合物、藥物、酶激活劑或激素調(diào)節(jié)劑。 本文所用術語"拮抗劑"指減小或防止其它分子作用或受 體位點活性的分子，例如化合物、藥物、酶激活劑或激素調(diào)節(jié)劑。 本文所用術語"調(diào)節(jié)"意指直接或間接與靶標作用以便改 變耙標活性，包括(僅為舉例)提高靶標活性、抑制靶標活性、限制靶 標活性或擴充靶標活性。 本文所用術語"調(diào)節(jié)劑"指直接或間接與靶標相互作用的 分子。這種作用包括但不限于激動劑和拮抗劑的相互作用。 本文所用術語"藥學上可接受衍生物或前藥"指化合物的 任何藥學上可接受鹽、酯、酯鹽或其它衍生物，當將其給予受者時， 能夠直接或間接提供其藥學活性代謝物或殘留物。尤其適宜的是當將 這樣的化合物給予患者時可提高本發(fā)明化合物的生物利用度的那些 衍生物或前藥(例如可以口服給予化合物以更易于吸收到血液中)，或 可提高將母體化合物遞送到生物學腔室(例如大腦或淋巴系統(tǒng))的衍生
物或前藥。
本文所用術語"藥學上可接受鹽"指保留特定化合物的游 離酸和堿的生物學功效并且不是生物學上或其它方面不合需要的鹽。 本文所述化合物可具有酸性或堿性基團，因此可以與多種無機或有機 堿及無機和有機酸中的任何一種反應以形成藥學上可接受鹽。這些鹽 可在最后分離和純化本發(fā)明化合物期間原位制備，或可通過單獨使呈
此所形成的鹽來制備。藥學上可接受鹽的實例包括通過使化合物與無 機或有機酸或無機堿反應制備的鹽，這樣的鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氬 鹽、亞^ 危酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-l,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟
腦磺酸鹽、己酸鹽(caproate)、辛酸鹽、氯苯曱酸鹽、氯化物、檸檬酸 鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯 曱酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖 酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、 己酸鹽(hexanoate)、己炔-l,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、？羥基丁酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、 乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、曱 磺酸鹽、曱氧基苯曱酸鹽、曱基苯甲酸鹽、磷酸氫鹽、l-萘磺酸鹽、 2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三曱基乙酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、 焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、酞酸鹽、苯基乙酸鹽、丁酸苯酯、丙磺酸鹽、 水楊酸鹽、琥珀酸鹽、疏酸鹽、亞硫酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸 二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽、十一酸鹽和二 曱苯磺酸鹽。其它酸(例如草酸)盡管其本身不能為藥學上可接受，但 可用于制備鹽，該鹽在獲得本發(fā)明化合物和其藥學上可接受酸加成鹽 過程中用作中間體。(參見例如Berge等，尸A^tw. 5W. 1977, 66, 1-19)。 另外，可包含游離酸基團的本文所述化合物可與合適石成(例如藥學上可 接受金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、與氨水或與藥學上 可接受有機伯胺、仲胺或叔胺反應。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包 括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽等。堿的例示性實例包括氫 氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化羥乙基三曱胺、碳酸鈉、TvT(CM烷基)4等。 用于形成堿加成鹽的代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇 胺、二乙醇胺、哌。秦等。應該理解，SNDX-275也包括它們可能含有 的任何堿性含氮基團的季銨化。通過這樣的季銨化可獲得水溶性或油 溶性或可分散產(chǎn)品。參見例如上述Berge等。 本文所用術語"提高"意指增加或延長所需的作用的功效
18或持續(xù)時間。因此，關于提高治療劑的作用，術語"提高的"指增加或 延長其它治療劑對系統(tǒng)的功效或期限。本文所用"提高有效量"指足以 提高另 一種治療劑在所需系統(tǒng)中的作用的量。 本文所用術語"代謝物"指當化合物代謝時形成的所述化 合物的4汙生物。 本文所用術語"活性代謝物"指當化合物代謝時形成的所 述化合物的生物學活性衍生物。 本文所用術語"代謝"指處理的總過程(包括但不限于水 解反應和酶催化反應)，生物體通過這些過程轉(zhuǎn)化特定物質(zhì)。因此，酶 可以使所述化合物發(fā)生特殊的結構改變。例如，細胞色素P450催化 多種氧化和還原反應，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化活化的葡 糖醛酸分子轉(zhuǎn)化為芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游離巰基。從 尸/ wmaco/og/ca/ 5as^s o/ 7T era/ ewrics (治療劑的藥理學^5出)第9版, McGraw-Hill (1996)可獲得關于代謝的進一 步信息資料。 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及治療癌癥的組合物和方 法。更具體地，某些實施方案涉及用于治療癌癥的ERa+配體與HDACi 組合。某些實施方案涉及用ERa+配體與HDACi組合治療癌癥的方法， 用于改進腫瘤細胞對藥物治療的響應，并克服患者對內(nèi)分泌治療的獲 得性抗性。 某些實施方案涉及用于治療癌癥的ERa+配體和HDACi 組合。在本發(fā)明不同的實施方案中，ERa+配體和HDACi組合可按任 何比例存在。此外，ERa+配體和HDACi的給予不限于單一制劑或途 徑。在某些實施方案中，可序貫給予該組合。在其它實施方案中，同 時或基本上同時給予該組合。在某些實施方案中，以分開的藥物組合 物、制劑或劑型同時或基本上同時給予ERa+配體和HDACi。在其它 實施方案中，以同一藥物組合物、制劑或劑型同時或基本上同時給予 ERa+配體和HDACi。在某些實施方案中，ERa+配體和HDACi 二者 都在患者血流中同時以可測量的水平存在。
在某些實施方案中，基本上同時給予包括以分開的藥物組合物或以單一劑型并行給予。在某些實施方案中，基本上同時給予包括給予兩種分開的劑型，第一種包含ERa+配體，第二種包含HDACi ，其中這兩種分開劑型 一種接著一種給予(例如其中每種都配制成藥片，每次吞咽一片藥片)。在某些實施方案中，基本上同時給予包括給予包含物理上分開但配制成單一劑型(例如膠嚢中分開的小粒或藥片不同的兩半)的ERa+配體和HDACi的劑型。應該理解，認為這樣的藥物組合物或制劑以及用其治療癌癥的方法在本發(fā)明范圍內(nèi)。 本發(fā)明人關于ERa+配體和HDACi組合協(xié)同作用于癌癥的發(fā)現(xiàn)導致本發(fā)明實施方案的癌癥治療。例如，可通過本發(fā)明實施方案的組合來治療諸如乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌等癌癥，它們可延遲對導致延長存活時間和改進生活質(zhì)量的化療的需要。 本文提供的某些實施方案涉及用ERa+配體和HDACi組合治療乳腺癌。若干研究業(yè)已證明ERa+細胞明顯比ERa-細胞對HDACi更每文感(Margueron等，Biochemical Pharmacology 2004年9月16日，第1239頁；Alao等，Clinical Cancer Research 2004年12月1日，第8094頁；Vigushin等,Clinical Cancer Research 2001,第971頁)。在卵巢細胞和子宮內(nèi)膜細胞中觀察到相似的結果。在ERa+細胞中，經(jīng)證明HDACi通過抑制mRNA表達以及誘導降解來降低ERa水平(Alao等Clinical Cancer Research Dec 1 2004，第8094頁)。ERa的mRNA水平降低部分由于HDACi誘導含有曱基胞嘧啶結合蛋白2(MeCP2)的抑制性復合物募集到ERa啟動子的能力(Reid等Oncogene2005年7月21日，p4894)。除降低ERa水平外，HDACi也靶向細胞因子(例如細胞周期蛋白Dl)和靶向激活不依賴于配體的ERa的信號轉(zhuǎn)導途徑(例如PI3K/AKT和EGFR)。在腫瘤細胞中，細胞周期蛋白Dl經(jīng)常過表達，其與ERa+細胞的獲得性激素抗性有關聯(lián)。HDACi下調(diào)細胞周期蛋白Dl表達，誘導細胞周期蛋白Dl降解(Alao等Clinical Cancer Research 2004年12月1日，第8094頁)。同樣地，業(yè)已證明HDACi通過誘導Akt、 HER-2和Raf-l降解抑制信號轉(zhuǎn)導。 某些實施方案涉及抗雌激素和HDACi之間的協(xié)同作用，這種協(xié)同作用起因于二者以重疊但不同的作用機理影響ERa這一事實。抗雌激素療法通常依靠直接抑制ERa受體(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和選擇性雌激素受體減量調(diào)節(jié)物(SERD))，或依靠消除驅(qū)使腫瘤細胞增殖的循環(huán)中的雌激素(芳香酶抑制劑(AI))。 SERM和SERD都直接靶向受體，盡管其作用機理不同，SERD誘導受體降解以及拮抗激動劑配體與ERa配體結合域的結合，而SERM主要通過經(jīng)由配體結合域抑制活性來起作用。 在某些實施方案中，本文所用ERa+配體為SERD。通過幾重;bL理的互補作用可實現(xiàn)HDACi/SERD組合的協(xié)同作用。首先，SERD為雌激素與ERa配體結合域結合的有效的不可逆的抑制劑，藉此抑制依賴于激動劑的ERa基因調(diào)控。其次，HDACi在mRNA表達水平以及蛋白質(zhì)水平上靶向ERa水平，所以HDACi (例如SNDX-275)與SERD (例如faslodex)的組合代表了明顯比單用SERD治療更強的方法來消除ERa+乳腺癌細胞中的ERa受體。其它抗雌激素療法并不耙向ERa水平。第三，HDACi靶向組成上被活化的生長因子受體信號轉(zhuǎn)導途徑與受ERa調(diào)控的轉(zhuǎn)錄之間的串擾(crosstalk)。 ERa活性可由受體的激活功能-1 (AF-1)區(qū)通過該受體和相關輔因子的磷酸化作用(通過受激活的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑實現(xiàn))以不依賴于配體的方式來i秀導。因此，對激素療法的抗性部分由ERa增殖信號從受配體驅(qū)動的作用變?yōu)椴灰蕾囉谏L因子、配體的作用所引起。因此，預期靶向生長因子受體和激酶活性的HDACi延遲激素敏感性腫瘤向激素抗性狀態(tài)的發(fā)展，其與ERa抑制劑聯(lián)合是防止對激素療法的抗性的有效方法。在某些實施方案中，HDACi/SERD組合用于治療處于一線激素療法或已經(jīng)發(fā)展為二線療法的ERa+乳腺癌患者，因為所述組合可有效耙向a)ERa的mRNA和蛋白質(zhì)水平；b)通過配體結合域的受ERa調(diào)控的基因的活化作用；c)由ERaAF-l區(qū)的不依賴于配體的信號轉(zhuǎn)導所造成的激素療法抗性。基于這些聯(lián)合作用，HDACi/SERD組合的臨床功效大于HDACi與其它類型的抗雌激素療法聯(lián)合。該組合導致較大的響應率和較長的響應時間，相應地改進總存活率。例如，可將本發(fā)明實施方案的所述組合用于治療任何種類的癌癥，包括子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。
在某些實施方案中，作為非限制性實施方案的SERD選自以下藥物Faslodex、 ZK-19簡、SR簡4、 RW58668和GW5638。在特定實施方案中，SERD選自Faslodex。ERa+配體和HDAC抑制劑 在某些實施方案中，ERa+配體為Faslodex、 ZK-191703、SR16234、 RW58668和GW5638中的一種或多種。在特定實施方案中，ERa+酉己4為Faslodex 。 HDAC是包括至少18種酶的家族，分為3類(I類、II類和III類)。I類HDAC包括但不限于HDAC1、 2、 3和8?？稍诩毎酥邪l(fā)現(xiàn)I類HDAC,認為其涉及轉(zhuǎn)錄調(diào)控阻遏物。II類HDAC包括但不限于HDAC4、 5、 6、 7和9，其既可在細胞質(zhì)又可在細胞核中發(fā)現(xiàn)。認為III類HDAC為NAD依賴性蛋白質(zhì)，其包括但不限于Sirtuin蛋白家族成員。sirtuin蛋白的非限制性實例包括SIRTl-7。本文所用術語"選擇性HDAC"指基本上不能與所有三類HDAC互相作用的HDAC抑制劑。術語"I類選擇性HDAC"指基本上不能與II類或III類HDAC相互作用的HDAC抑制劑。 在不同實施方案中，HDACi為非選擇性HDAC抑制劑。在特定實施方案中，所述作為非限制性實例的非選擇性HDAC抑制劑為以下物質(zhì)N'-羥基-N-苯基-辛烷二酰胺(辛二酰苯胺異羥肟酸,SAHA)、 N-羥基-N，-3-吡啶基辛二酰胺、CBHA、曲古抑菌素A(TSA)、曲古抑菌素C、水楊羥肟酸(SBHA)、壬二異羥肟酸(ABHA)、壬二-l-異羥將酸-9-酰苯胺(AAHA)、縮肽、FK228、 6-(3-氯苯基脲基)己異羥月虧酸(3C1-UCHA) 、 oxamflatin 、 A-161906 、 scriptaid 、 PXD-101、 LAQ-824 、CHAP、 MW2796、 LBH589或MW2996。
SAHA 在某些實施方案中，HDAC抑制劑抑制HDAC-1、 HDAC-2、 HDAC-3、 HDAC-8或HDAC-ll中的至少一種。在特定實 施方案中，HDACi抑制HDAC-1。在另一實施方案中，HDAC抑制劑 抑制HDAC-2。在又一實施方案中，HDACi抑制HDAC-3。在另一實 施方案中，HDAC抑制劑抑制HDAC-8。在又一實施方案中，HDAC 抑制劑抑制HDAC-ll。在其它實施方案中，HDAC抑制劑抑制 HDAC-1、 HDAC-2、 HDAC-3和HDAC-ll。 在本發(fā)明特定實施方案中，HDACi為I類選擇性 HDACi。在某些實施方案中，作為非限制性實例的I類選擇性HDAC 抑制劑為以下物質(zhì)MGCD-0103 (N-(2-氨基-苯基)-4-[(4-吡啶-3-基-嘧 啶-2-基氨基)-曱基]-苯曱酰胺)、SNDX-275 (N-(2-氨基苯基)-4-(N-(吡啶 -3-基曱氧基羰基)氨基曱基)苯曱酰胺、SNDX-275)、 spiruchostatin A、 SK7041、 SK7068和6-氨基煙酰胺。 在某些實施方案中，HDACi為以下物質(zhì)中的一種或多 種辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、 N-羥基-N，-3-吡啶基辛二酰胺，間-羧基肉桂酸雙羥酰胺(CBHA)、曲古抑菌素A(TSA)、曲古抑菌素C、 水楊羥肟酸(SBHA)、壬二異羥肟酸(ABHA)、壬二-l-異羥肟酸-9-酰苯 胺(AAHA)、 6-(3-氯苯基脲基)己異羥肟酸(3Cl-UCHA)、 oxamfiatin、 A陽161906、 scriptaid、 PXD-101 、 LAQ-824、含有異羥肟酸的環(huán)肽 (CHAP)、 ITF-2357、 MW2796、 MW2996、 tmpoxinA、 FR901228 (FK 228或Depsipeptide)、 FR225497、 apicidin、 CHAP、 HC-毒素、曹27082、 chlamydocin、 丁酸鈉、異戊酸鹽、戊酸鹽、4-苯基丁酸鹽(4-PBA)、 4-苯基丁酸鈉(PBS)、精氨酸丁酸鹽、丙酸鹽、丁酰胺、異丁酰胺、苯基
乙酸鹽、3-溴丙酸鹽、三丁酸甘油酯、丙戊酸、丙戊酸鹽、CI-994、 MS-27-275 (MS-275或SNDX-275)、 MS-27-275的3，-氨基衍生物、 MGCD0103和Depudecin。在特定實施方案中，HDACi為SNDX-275。 SNDX-275的合成 可通過如2001年1月16日受權的美國專利第6,174,905 ("US '905，，)號所述合成來獲得SNDX-275。具體而言，SNDX-275合 成出現(xiàn)在US'905，實施例48中，其以其整體在此引作參考。 藥學上可接受鹽 HDAC抑制劑(例如SNDX-275)和ERa+配體還可以以其 藥學上可接受鹽存在，該鹽也可用于治療疾病。例如，本發(fā)明提供通 過給予SNDX-275的藥學上可接受鹽來治療疾病的方法。該藥學上可 接受鹽可作為藥物組合物來給予。 因此，SNDX-275可制備成在如下情況下所形成的藥學 上可接受鹽當母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子(例如堿金屬 離子、堿土金屬離子或鋁離子)置換時；或當母體化合物中存在的酸性 質(zhì)子與有機》咸進行配位時。也可通過讓SNDX-275的游離酸形式與藥 學上可接受無機或有機堿反應，來制備堿加成鹽，該類堿包括但不限 于有機堿，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-曱 基葡糖胺等；和無機堿，例如氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸 鈉、氫氧化鈉等。另外，用原料或中間體的鹽可制備所公開的化合物 的鹽形式。 另外，SNDX-275可制備成由所述化合物的游離堿形式 與藥學上可接受無機或有機酸反應所形成的藥學上可接受鹽，該類酸 包括但不限于無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、疏酸、硝酸、磷酸、偏 磷酸等；和有機酸，例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、 丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、反丁烯二酸、對 曱苯石黃酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯曱酸、3-(4-羥基苯曱?；?苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙 磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-曱基二環(huán)-[2.2.2]辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖 酸、4,4，-亞曱基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三曱基乙酸、 叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥萘曱酸、水楊酸、 硬脂酸和li康酸。 溶劑合物 HDAC抑制劑(例如SNDX-275)和ERa+配體還可以以各 種溶劑化形式存在，其也用于治療疾病。例如，本發(fā)明提供通過給予 SNDX-275的溶劑合物治療疾病的方法。所述溶劑合物可以作為藥物 組合物給予。優(yōu)選該溶劑合物為藥學上可接受溶劑合物。 溶劑合物含有化學計量或非化學計量量的溶劑，可在用 藥學上可接受溶劑例如水、乙醇等的結晶過程中形成。當溶劑為水時 形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇合物。在本文所述過程中可方便 地制備或形成SNDX-275的溶劑合物。僅作為舉例，可通過從水性/ 有機溶劑混合物中重結晶來方便地制備SNDX-275的水合物，所用的 有機溶劑包括但不限于二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃或曱醇。另外，本文 提供的化合物可以以非溶劑化以及溶劑化形式存在。 一般而言，為本 文所提供的化合物和方法目的，認為溶劑化形式等同于非溶劑化形 式。
多晶型 HDAC抑制劑(例如SNDX-275)和ERa+配體還可以以各 種多晶型狀態(tài)存在，它們所有的都涵蓋于本文中，并也可用于治療疾 病。例如，本發(fā)明提供通過給予SNDX-275的多晶型治療疾病的方法。 各種多晶型可以作為藥物組合物給予。 因此，SNDX-275包括稱為多晶型的所有晶型。多晶型 包括所述化合物的相同元素組成的不同晶體填充排列。多晶型可具有 不同的X射線衍射圖、紅外光鐠、熔點、密度、硬度、結晶形態(tài)、光 學和電學性質(zhì)、穩(wěn)定性、溶劑合物和溶解性。諸如重結晶溶劑、結晶率和貯存溫度等多種因素可導致單個晶型占優(yōu)勢。 聯(lián)合給藥 某些實施方案涉及聯(lián)合給予ERa+配體和HDACi。術語 "聯(lián)合給予"意指通過將兩種或多種藥物給予細胞、患者或?qū)ο蟮娜魏?給藥途徑來進行聯(lián)合治療。藥物的聯(lián)合給藥可稱為聯(lián)合療法或聯(lián)合治 療。在某些實施方案中，藥物可在相同的劑量制劑或分開的制劑中。 對于用超過一種活性藥物聯(lián)合治療而言，當活性藥物在分開的劑量制 劑中時，可并行給予該活性藥物，或它們各自可在分別錯開的時間給 予?？赏瑫r或序貫給予藥物，只要以足以使兩種藥物在身體中達到重 疊的有效的治療或協(xié)同濃度的方式給予即可。 某些實施方案涉及其中ERa+配體和HDACi在物理上混 合的組合。其它實施方案涉及其中ERa+配體和HDACi在物理上分開 但摻入到單一藥丸或膠嚢中的組合。其它實施方案還涉及包裝中的 ERa+配體和HDACi組合，其中ERa+配體和組蛋白脫乙?；敢种?劑在物理上分開但包含在同一個包裝中。 在某些實施方案中，可以以相同途徑給予ERa+配體和 HDACi。在其它實施方案中，可以以不同途徑給予ERa+配體和 HDACi，例如一種藥物經(jīng)靜脈內(nèi)給予，而第二種藥物經(jīng)肌肉內(nèi)、靜脈 內(nèi)或口服給予。ERa+配體和HDACi還可以呈混合物(例如呈單粒藥片) 的形式。在序貫聯(lián)合給予時， 一種藥物可以直接在另一種藥物后給予， 或所述藥物可間插式給予，例如在某個時間給予一種藥物，接著在較 后的時間(例如1周內(nèi))給予另外一種藥物。 藥物組合物 可單獨或作為藥物組合物給予本發(fā)明活性藥物，因此， 本發(fā)明進一步提供藥物組合物和制備所述藥物組合物的方法。在某些 實施方案中，藥物組合物包括有效量的HDAC抑制劑和ERa+配體。 藥物組合物可包括使至少一種活性成分或其藥學上可接受鹽、前藥、 溶劑合物、多晶型、互變異構體或異構體，連同一種或多種載體、賦形劑、緩沖劑、輔助劑、穩(wěn)定劑或本領域技術人員熟知的其它物質(zhì)和 任選其它治療劑混合?？杀憷匾詥挝粍┬吞峁┲苿?，后者可通過制
藥領域熟知的任何方法來制備。HDAC抑制劑和ERa+配體可處于相 同的藥物組合物或不同的藥物組合物中。 某些實施方案涉及含ERa+配體和HDACi的組合及藥學 上可接受載體的藥物組合物。藥學上可接受載體包括但不限于水、 鹽溶液、醇、阿拉伯樹膠、植物油(例如杏仁油、玉米油、棉籽油、花 生油、橄欖油、椰子油)、礦物油、魚肝油、油酯例如聚山梨醇酯80、 聚乙二醇、明膠、碳水化合物類(例如乳糖、直鏈淀粉或淀粉)、硬脂 酸鎂、滑石、硅酸、粘性石蠟、脂肪酸甘油一酯和甘油二酯、脂肪酸 季戊四醇酯、羥曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。 可與本發(fā)明聯(lián)合使用的賦形劑實例包括但不限于水、鹽 水、葡萄糖、甘油或乙醇。可注射組合物還可任選地包含少量無毒的 輔助物質(zhì)，例如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑、穩(wěn)定劑、助溶劑和諸 如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和環(huán)糊精等其它 作用劑。 可任選使用的藥學上可接受載體實例包括但不限于水 性溶媒、非水性溶媒、抗微生物劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局 部麻醉劑、助懸劑和分散劑、乳化劑、多價螯合劑或螯合劑和其它藥 學上可接受物質(zhì)。 在某些實施方案中，包含ERa+配體和/或HDAC抑制劑 (例如SNDX-275)的藥物組合物用于治療一種或多種特定疾病。在某 些實施方案中，藥物組合物用于治療哺乳動物尤其是人的疾病。在某 些實施方案中，藥物組合物用于治療癌癥，例如急性髓性白血病、胸 腺癌、腦癌、肺癌、鱗狀細胞、皮膚癌、眼癌等。 治療方法 本文所述的是用于治療罹患癌癥的患者的化合物、藥物 組合物和方法，該方法通過單獨給予或與一種或多種另外的活性成分聯(lián)合給予有效量的HDAC抑制劑和ERa+配體來進行。在某些實施方 案中，HDAC抑制劑為I類選擇性HDAC抑制劑。在某些實施方案中， HDAC抑制劑為SNDX-275 。 在某些實施方案中，罹患癌癥的患者為患有實體瘤的患 者。在某些實施方案中，所述實體瘤為ERa+腫瘤。在某些實施方案 中，通過直接將HDACi和ERa+配體中的任一種或二種都注射到實體 瘤來治療患有實體瘤的患者。 在某些實施方案中，罹患癌癥的患者為罹患ERa+癌癥 的患者。在某些實施方案中，所述癌癥為實體瘤癌癥。在其它實施方 案中，所述癌癥為多發(fā)性骨髓瘤。 在本發(fā)明某些實施方案中，HDAC抑制劑使癌細胞對 ERa+配體敏感。因此，本發(fā)明某些實施方案提供用HDACi和ERa+ 配體治療耐藥性癌癥的方法。在特定實施方案中，所述耐藥性癌癥對 ERa+配體耐受。 在某些實施方案中，將聯(lián)合治療用于治療惡性腫瘤，包 括但不限于惡性纖維組織細胞瘤、惡性間皮瘤和惡性胸腺瘤。 在某些實施方案中，將聯(lián)合治療用于治療癌癥、腫瘤、 白血病、贅生物或癌，包括但不限于以下癌癥腦癌、乳腺癌、肺癌、 卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、結直腸癌、白血病、髓細胞性白 血病、膠質(zhì)母細胞瘤、濾泡性淋巴瘤、急性前B細胞性白血病、慢性 B淋巴細胞性白血病、間皮瘤或小細胞肺癌。可用本文所述組合治療 的另外的癌癥包括血液和非血液癌癥。血液癌癥包括多發(fā)性骨髓瘤、 白血病和淋巴瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病(ALL)和急性 非淋巴細胞性白血病(ANLL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和慢性骨 髓性白血病(CML)。淋巴瘤進一步包括何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴 瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)和套細胞淋巴瘤(MCL)。在特定實施方 案中，所述癌癥為非血液癌癥。作為非限制性實例的非血液癌癥包括 以下癌癥腦癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、生殖系統(tǒng)癌癥、胃腸系統(tǒng)癌癥、胰腺癌和泌尿系統(tǒng)癌癥、上消化道癌癥或結直腸癌、膀胱癌或 腎細胞癌和前列腺癌。 在某些實施方案中，可用本文所述方法和組合物治療的 癌癥包括為上皮性惡性腫瘤(具有上皮來源)的癌癥。具有上皮來源的 惡變前或癌癥前期的癌癥/腫瘤的非限制性實例包括光化性角化病、 砷角化病、著色性干皮病、博溫病、粘膜白斑病、組織變形、諸如口、 舌、咽和喉等粘膜的發(fā)育不良和乳頭狀瘤、諸如組織變形和發(fā)育不良 等支氣管粘膜的癌前期變化(在重度吸煙者和從事石棉和/或鈾相關工 作的人中尤其頻繁)、宮頸發(fā)育不良和白斑病、外陰營養(yǎng)不良、膀胱癌 癥前期變化(例如組織變形和發(fā)育不良)、膀胱乳頭狀瘤以及腸道息肉。 上皮來源的半惡性或惡性癌癥/腫瘤的非限制性實例為乳腺癌、皮膚癌 (例如基細胞癌)、膀胱癌(例如淺表性膀胱癌)、結腸癌、胃腸(GI)癌、 前列腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、喉癌和肺癌。 可用本文所述組合物和方法治療的另外類型的癌癥包 括口腔癌和咽癌、呼吸系統(tǒng)癌癥、骨癌和關節(jié)癌、軟組織癌癥、皮 膚癌、生殖系統(tǒng)癌癥、眼癌和眼眶癌、神經(jīng)系統(tǒng)癌、淋巴系統(tǒng)癌癥和 內(nèi)分泌系統(tǒng)癌癥。這些癌癥進一步包括舌、口、咽或其它口腔的癌癥； 食道癌、胃癌或小腸癌；結腸癌或直腸癌、肛門癌或肛門直腸癌；肝 癌、肝內(nèi)膽管癌、膽嚢癌、胰腺癌或其它輸送膽汁或消化器官的癌癥； 喉癌、支氣管癌和其它呼吸器官癌癥；心臟癌癥、黑素瘤、基細胞癌、 鱗狀細胞癌、其它非上皮皮膚癌；子宮癌或?qū)m頸癌；子宮體癌(uterine corpus cancer);卵巢癌、陰戶癌、陰道癌或其它女性生殖器癌癥；前 列腺癌、睪丸癌、陰莖癌或其它男性生殖器癌癥；膀胱癌；腎臟癌癥； 腎癌、骨盆癌或尿道癌癥或其它泌尿生殖器官癌癥；曱狀腺癌或其它 內(nèi)分泌癌癥；慢性淋巴細胞性白血病；和皮膚T細胞淋巴瘤(粒細胞和 單核細胞)。 可用本文所述組合物和方法治療的其它的癌癥類型更 包括腺癌、血管肉瘤、星狀細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、間變型星狀細胞瘤
29(anaplastic astrocytoma)、基纟田月包癌、blastoglioma、專欠骨肉瘤、纟戎毛膜 癌、脊索瘤、顱咽管瘤、皮膚黑素瘤、嚢腺癌、內(nèi)皮肉瘤、胚胎性癌、 室管膜瘤、尤因瘤、上皮癌、纖維肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌、多形 性膠質(zhì)母細胞瘤、血管母細胞瘤、肝細胞癌、肝癌、卡波西肉瘤、大 細胞癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤 (lymphangioendotheliosarcoma)、曱狀腺髓樣癌、髓母細胞瘤、腦膜瘤 間皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)纖維肉瘤、少突膠 質(zhì)細胞瘤、骨源性肉瘤、上皮卵巢癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、曱狀 旁腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、松果體瘤、漿細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、橫 紋肌肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、黑素瘤、小細胞肺癌、 鱗狀細胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、曱狀腺癌、色素層黑素瘤和Wilm氏 腫瘤。
基于癌癥組織學的治療 本文所述的是用于治療罹患癌癥的患者的化合物、藥物 組合物和方法，該方法為單獨給予或與一種或多種另外的活性成分聯(lián) 合給予有效量的HDAC抑制劑和ERa+配體。在某些實施方案中， HDAC抑制劑為I類選擇性HDAC抑制劑。在某些實施方案中，HDAC 抑制劑為SNDX-275。 在某些實施方案中，所述癌癥為上皮來源。上皮來源的 癌癥的非限制性實例為光化性角化病、砷角化病、著色性干皮病、 博溫病、粘膜白斑病、組織變形、諸如口、舌、咽和喉等粘膜的發(fā)育 不良和乳頭狀瘤、諸如組織變形和發(fā)育不良等支氣管粘膜的癌癥前期 變化(在重度吸煙者和從事石棉和/或鈾相關工作的人中尤其頻繁)、宮 頸粘膜發(fā)育不良和白斑病、外陰營養(yǎng)不良、膀胱的癌癥前期變化(例如 組織變形和發(fā)育不良)、膀胱乳頭狀瘤以及腸道息肉。上皮來源的半惡 性或惡性癌癥/腫瘤的非限制性實例為乳腺癌、皮膚癌(例如基細胞癌)、 膀胱癌(例如淺表性膀胱癌)、結腸癌、胃腸(GI)癌、前列腺癌、子宮癌、 宮頸癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、喉癌和肺癌。200780049571.2
說明書第27/83頁 還可通過類似的組織學鑒別上皮來源的癌癥。上皮癌癥 的常用組織學標記為粘蛋白16(CA125)、粘蛋白1、跨膜(MUC1)、間 皮素(mesothelin)、 WAP四二硫鍵核心域2 (HE4)、激肽釋放酶6、激 肽釋放酶IO、基質(zhì)金屬蛋白酶2、前列腺蛋白酶、骨橋蛋白、四連蛋 白和抑制素。另外的組織學標記包括前列腺特異性抗原(PSA)、 MUC6、 IEN和非整倍性(aneuploidy)。上皮癌癥的另外的組織學標記實例包括 上皮細胞鉤粘著蛋白、EZH2、連接蛋白-4 (Nectin隱4)、 Her-2、 p53、 Ki-67、 ErbB3、 ZEB1和/或SIP1表達。 在某些實施方案中，所述癌癥為血液癌癥。血液癌癥的 非限制性實例包括淋巴瘤(包括但不限于何杰金淋巴瘤、彌漫性大b細 胞淋巴瘤(DLBCL)(也稱為免疫母細胞性淋巴結瘤)、侵襲性淋巴瘤(也 稱為中高度淋巴瘤)、惰性淋巴瘤(也稱為低度淋巴瘤)、套細胞淋巴瘤、 濾泡性淋巴瘤)、白血病、急性早幼粒細胞白血病、急性髓細胞性白血 病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、何杰金病、多發(fā) 性骨髓瘤、骨髓發(fā)育不良、骨髓增殖性疾病和難治性貧血。
還可通過類似的組織學鑒別血液癌癥。血液癌癥的常用 組織學標記為腫瘤抗原、M34、抗體、癌癥抗原、CA15-3、癌胚抗原、 CA125、細胞角蛋白、hMAM、 MAGE、廣語細胞角蛋白(pancytokeratin) 和HLAI類或II類抗原，例如HLA-DR和HLA-D、 MB、 MT、 MTe、 Te和SB。 B-細胞惡性腫瘤的另外的組織學標記實例包括CD5、 CD6、 CDIO、 CD19、 CD20、 CD21、 CD22、 CD23、 CD24、 CD25、 CD26、 CD28、 CD30、 CD32、 CD35、 CD37、 CD38、 CD39、 CD40、 CD43、 CD45RO、 CD45RA、 CD45RB、 CD49B、 CD49C、 CD49D、 CD50、 CD52、 CD57、 CD62L、 C歸、CD70、 CD72、 CD73、 CD74、 CD75、 CD77、 CD79a, |3、 CD80、 CD83、 CDW84、 CD86、 CD89、 CD97、 CD98、 CD119、 CDW121B、 CD122、 CD124、 CD125、 CD126、 CD127、 CD130、 CD132、 CD135、 CDW137、 CD171、 CD179A、 CD179B、 CD180、 CD183、 CDW197、 CD200、 CDW210、 CD213A1和CD213A2。T-細胞惡性腫瘤的組織學標記實例包括CD4、 CD8、 CD5、 CD2、 CD25、 CD26、 CD28、 CD27、 CD30、 CD37、 CD38、 CD45RO、 CD45RA、 CD45RB、 CD49A、 CD49E、 CD49F、 CD50、 CD52、 CD56、 CD57、 CD62L、 CD69、 CD70、 CD73、 CD89、 CD90、 CD94、 CD96、 CD97、 CD98、 CD101 、 CD107A、 CD107B、 CD109、 CD121A、 CD122、 CD124、 CDW128、 CD132、 CD134、 CDW137、 CD148、 CD152、 CD153、 CD154、 CD160、 CD161、 CD165、 CD166、 CD171、 CD178、 CDW197、 CDW210、 CD212、 CDW217、 CD223、 CD226、 CD231、 CD245和CD247。 在某些實施方案中，所述癌癥為神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥。神經(jīng) 內(nèi)分泌癌癥的非限制性實例包括肺癌和胰腺癌以及消化系統(tǒng)的神經(jīng) 內(nèi)分泌腫瘤。更具體地，這些種類的癌癥可稱為促胃液素瘤、胰島素 瘤、胰高血糖素瘤、胰血管活性腸肽瘤(VIPoma)、胰多肽瘤、生長抑 制素瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素瘤(CRHoma)、降鈣素瘤 (calcitoninoma)、促性腺激素釋放激素瘤(GHRHoma)、促腎上腺皮質(zhì) 激素瘤(ACTHoma)和生長激素釋放因子瘤(GRFoma)。神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥 的另外的實例包括曱狀腺髓樣癌、Merkd細胞癌、小細胞肺癌(SCLC)、 大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌宮頸癌、1型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 (MEN-1或MEN1)、 2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤(MEN-2或MEN2)、 l型 神經(jīng)纖維瘤病、結節(jié)性腦硬化、希林病(VHL)、成神經(jīng)細胞瘤、嗜鉻 細胞瘤(phaeochromocytoma)、副神經(jīng)節(jié)瘤、垂體前葉神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 和粘液瘤綜合征。還可通過類似的組織學鑒別神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥。神經(jīng)內(nèi)分 泌癌癥的常用組織學標記為激素標記、嗜鉻粒蛋白A(CgA)、尿5-羥 基吲哚乙酸(5-HIAA) (C級)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE, y-丫二聚 體)、突觸泡蛋白(P38)、熱休克蛋白70 (Hsp 70) N-末端截短變體、 CDX-2、神經(jīng)內(nèi)分泌蛋白-55和血液5-羥色胺。提供潛在的鑒別和辨別癌癥細胞與正常細胞或不同類 型的癌癥或惡性腫瘤中的癌癥細胞的能力的其它組織學標記為本領域所知。 給藥方式可通過能夠遞送活性物到作用位點的任何方法來實現(xiàn) 給予本文所述活性物和組合物。這些方法包括口服途徑、十二指腸內(nèi) 途徑、胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)或輸 注)、局部給藥、肺內(nèi)給藥、直腸給藥、通過植入、通過經(jīng)所述化合物 浸透的血管支架和本領域通常所知的其它合適的方法。例如，可將本 文所述活性物局部給予到需要治療的地方。這可以通過例如^f旦不限于 手術期間的局部輸注、局部施用，例如霜劑、軟膏劑、注射劑、導管 或植入物來進行，所述植入物由例如多孔、無孔或膠狀材料制成，這 些材料包括膜(例如硅橡膠膜)或纖維。還可以通過在腫瘤位點(或腫瘤 前位點)或腫瘤組織或腫瘤發(fā)生前的組織直接注射來給予。本發(fā)明實施方案的組合的許多不同給藥方式都考慮在 內(nèi)。在某些實施方案中，所述組合可通過腸內(nèi)途徑經(jīng)由諸如片劑、糖 錠劑、液劑、滴劑、栓劑、錠劑、散劑或膠嚢劑等形式給予。若需要 增甜的溶媒，可使用糖漿劑、酏劑等等。對于口服給藥，藥物組合物 可采用例如片劑或膠嚢劑形式，它們可通過常規(guī)手段用以下藥學上可 接受載體制備例如粘合劑(例如預膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或 羥丙基曱基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤 滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或硅膠)；崩解劑(例如土豆淀粉或羥乙酸淀 粉鈉)；或濕潤劑(例如十二烷基^5克酸鈉)?？赏ㄟ^本領域熟知方法對片
齊'J包衣。用于口服給予本發(fā)明實施方案的組合的液態(tài)制劑可采 用例如溶液劑、糖漿劑或混懸劑形式，或者它們可呈現(xiàn)為用于在使用 前用水或其它合適的溶媒構成的干制品。這樣的液態(tài)制劑可通過常規(guī) 手^:用以下藥學上可"J妄受載體制備例如助懸劑(例如山梨醇糖漿劑、 纖維素衍生物或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯樹膠)； 非水性溶媒(例如杏仁油、油酯、乙醇或經(jīng)分餾的植物油)；和防腐劑(例如對羥基苯曱酸曱酯或?qū)αu基苯曱酸丙酯或山梨酸)。所述制劑還可含 有適當?shù)木彌_鹽、矯味劑、著色劑和甜味劑。用于口服給予的制劑也可適當?shù)嘏渲埔缘玫娇蒯尩幕?性化合物。本領域已知很多控釋系統(tǒng)。對于口腔含化給藥，組合物可 采用以常規(guī)方法配制的片劑、錠劑或吸收糯米紙嚢劑形式。本領域一般技術人員熟悉本發(fā)明活性物和方法可采用 的制劑和給藥才支術，例如如Goodman和Gilman, 77 e尸Aarwflco/ogz'ca/
q/T/ era/ ew""(治療劑的藥理學基礎)，(最新版本)；Pergamon; 和Remington的尸Aarmacew"ca/ iSWewces (藥物考牛學)(最新版本)，Mack Publishing Co., Eastern, Pa.中所述。盡管最合適的途徑可視例如受者的 病癥和病況而定，但制劑包括適于以下途徑給藥的制劑口服、胃腸 外(包括皮下、皮內(nèi)、>^幾肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、髓內(nèi)、心臟內(nèi)、鞘內(nèi)、 脊柱內(nèi)、嚢內(nèi)、嚢下、眼眶內(nèi)、氣管內(nèi)、表皮下、關節(jié)內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下 和胸骨內(nèi)(intrastemal))、腹膜內(nèi)、經(jīng)粘膜、透皮、直腸和局部(包括皮 膚、口腔含化、舌下、鼻內(nèi)、眼內(nèi)和陰道)。制劑可便利地呈單位劑型， 可通過制藥領域熟知的任何方法來制備。所有方法包括使活性成分與 構成一種或多種輔助成分的載體聯(lián)合的步驟。 一般而言，通過使活性 成分與液態(tài)載體或細碎的固態(tài)載體或二者均一并緊密聯(lián)合，然后若需 要使該制品成形為所期需制劑，來制備所述制劑。適于口服給予的制劑可呈分散單位例如膠嚢劑、膠嚢 片劑或片劑，每種都含有預定量的活性成分；散劑或顆粒劑；溶于水 性液體或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或水包油液態(tài)乳劑或油包 水液態(tài)乳劑?；钚猿煞忠部沙蚀笸杷?、藥糖劑或糊劑?？煽诜褂玫乃幬镏苿┌ㄆ瑒?、由明膠制成的推合式 膠嚢劑以及由明膠和增塑劑(例如丙三醇或山梨醇)制成的密封軟膠嚢 劑?？赏ㄟ^任選用一種或多種輔助成分壓制或模制來制備片劑?？赏?過在合適的機器中壓制呈易流動形式(例如粉末或顆粒)的活性成分來 制備壓制片劑，活性成分可任選與以下物質(zhì)混合粘合劑(例如聚乙烯
34吡咯烷酮、明膠、羥丙基曱基纖維素)、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑 (例如羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉)或 潤滑劑、表面活性劑或分散劑。可通過在合適的機器中讓用惰性液態(tài) 稀釋劑濕潤的粉末狀化合物的混合物成型來制備模制片劑。片劑可任 選被包衣或刻痕，可經(jīng)配制以提供緩釋或控釋其中的活性成分。片劑 可任選以腸溶衣形式提供，以提供在除胃以外的消化道部分釋放。所 有用于口服給予的制劑應該呈適于這樣給予的劑型。推合式膠嚢劑可 含有與填充劑(例如乳糖)、粘合劑(例如淀粉)和/或潤滑劑(例如滑石或
硬脂酸鎂)和任選地穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠嚢劑中，可將活性 化合物溶解于或懸浮于合適的液體中，例如脂肪油、液態(tài)石蠟或液態(tài) 聚乙二醇。另外，可加入穩(wěn)定劑。為糖錠劑芯提供合適的包衣。為此 目的，可使用濃縮糖溶液，其任選含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡 咯烷酮、卡波普膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機溶 劑或溶劑混合物。為區(qū)別或使活性化合物的不同劑量組合有特色，可 將染料或色素加到片劑或糖錠劑包衣中?？膳渲扑幬镏苿┯糜谕ㄟ^注射(例如通過推注或連續(xù)輸 注)胃腸外給予。注射用制劑可呈現(xiàn)在單位劑型(例如在安吾瓦)中或多劑 量容器中，且有另外的防腐劑。所述組合物可采取諸如在油性或水性 溶媒中的混懸劑、溶液劑或乳劑等形式，可含有配方劑，例如助懸劑、 穩(wěn)定劑和/或分散劑。所述制劑可呈現(xiàn)在單位劑量或多劑量容器中，例 如密封安瓿和小瓶，可以以粉末形式或凍干(冷凍干燥)狀態(tài)來儲存， 僅需要在臨用前加入無菌液態(tài)載體，例如鹽水或無菌無熱原水?？蓮?先前所述種類的無菌粉末、顆粒和藥片來制備臨時注射溶液劑和混懸 劑。用于胃腸外給予的制劑包括可含有抗氧化劑、緩沖劑、 殺生物劑、抑菌劑和賦予所述制劑與預定的受體血液等滲的溶質(zhì)的活 性化合物的水性和非水性(油性)無菌注射溶液劑；和可包括助懸劑和 增稠劑的水性和非水性無菌混懸劑。用于這樣的制劑的合適的等滲溶媒的實例包括氯化鈉注射劑、林格溶液或乳酸鹽化林格注射劑。合適
的親脂性溶劑或溶媒包括脂肪油，例如芝麻油；或人工合成脂肪酸 酯，例如油酸乙酯或甘油三酸酯；或脂質(zhì)體；或可用于將所述化合物 把向血液組分或一種或多種器官的其它微粒系統(tǒng)。在該溶液中的活性 成分濃度可大范圍變化。通常該溶液中的活性成分濃度為約1 ng/ml-約10 pg/ml，例如約10 ng/ml-約1 ^g/ml。水性注射混懸劑可含有增 加混懸劑的粘性的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖苷。 所述混懸劑任選還可含有合適的穩(wěn)定劑或增加所述化合物的溶解性 以允許制備高濃度的溶液劑的作用劑。藥物制劑也可配制成長效制劑?？赏ㄟ^纟直入(例如皮下或 肌肉內(nèi))或通過肌肉內(nèi)注射來給予這樣的長期作用的制劑。因此，例如， 所述化合物可用合適的聚合材料或疏水材料(例如作為含乳劑的可接 受油)或離子交換樹脂或微溶性衍生物(例如微溶鹽)來配制。對于口腔含化或舌下給予，所述組合物可采取以常規(guī)方 式配制的片劑、錠劑、軟錠劑或凝膠劑形式。這樣的組合物可包括含 活性成分的矯味基質(zhì)(例如蔗糖和阿拉伯樹膠或西黃蓍膠)。藥物制劑還可配制成例如含有常少見栓劑基質(zhì)例如可可 脂、聚乙二醇或其它甘油酯的直腸組合物，例如栓劑或滯留型灌腸劑?？删植拷o予藥物制劑，也即是通過非全身給藥。這包括 將所述組合物在外表上施用給表皮或口腔，將這樣的化合物滴入耳、 眼和鼻，以使化合物不顯著進入血液流。與此相反，全身給予指口服、 靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和肌肉內(nèi)給予。適于局部給予的藥物制劑包括適于滲過皮膚到達炎癥 位點的液態(tài)或半液態(tài)制劑，例如凝膠劑、搽劑、洗劑、霜劑、軟膏劑 或糊劑、混懸劑、散劑、溶液劑、噴霧劑、氣霧劑、油劑和適于給予 眼、耳或鼻的滴劑。或者，制劑可包括貼劑或敷料，例如經(jīng)活性成分 和任選一種或多種賦形劑或稀釋劑浸透的繃帶或橡皮膏。活性成分存 在于局部制劑中的量可大范圍變化。對于局部給予而言，活性成分可包含制劑重量的0.001%-10% w/w，例如1%-2%。然而，它可包含差 不多是制劑的10% w/w,但優(yōu)選地將包含少于5% w/w，更優(yōu)選 0.1%-l%w/w。適于在口中局部給予的制劑包括包含含活性成分的矯 味基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或西黃蓍膠)的錠劑；包含含活性成 分的惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠)的軟錠劑；和包 含含活性成分的合適的液態(tài)載體的漱口劑。適于局部給予眼睛的制劑還包括眼晴滴劑，其中活性成 分溶解或懸浮于合適的載體(尤其是用于活性成分的水性溶劑)中。通過吸入給予的藥物制劑適宜由吹藥器、加壓包裝的噴 霧器或其他遞送氣霧劑噴霧的方便裝置來遞送。加壓包裝可包括合適 的推進劑，例如二氯二氟曱烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化 碳或其它合適的氣體。在加壓氣霧劑情況下，可通過提供遞送計量量 的閥來確定劑量單位?；蛘?，為了通過吸入或吹入給藥，藥物制劑可 采用干粉組合物形式，例如所述化合物和合適的粉末基質(zhì)例如乳糖或 淀粉的粉狀混合物。粉狀組合物可呈單位劑型，例如呈膠嚢、藥筒、 明膠或泡罩包裝，可在吸入器或吹藥器的幫助下由所述包裝給予所述 粉末。應該理解，除上面特別提到的成分外，本文所述化合物 和組合物還可包括與討論中的制劑型式有關的本領域其它常規(guī)作用 劑，例如那些適于口服給予的制劑可包括矯味劑。在不同實施方案中，SNDX-275可作為游離堿或其藥學 上可接受鹽、溶劑合物、多晶型、酯、互變異構體或前藥來制備。還 闡述了的是包含SNDX-275或其藥學上可接受鹽、溶劑合物、多晶型、 酯、互變異構體或前藥的藥物組合物。可按照標準藥物實踐單獨給予 本文所述化合物和組合物，或在藥物組合物中與藥學上可接受載體、 賦形劑或稀釋劑聯(lián)合給予。在某些實施方案中，將SNDX-275配制成 固態(tài)劑型，例如藥片、膠嚢、膠嚢形片劑、粉末等。在某些實施方案中，將SNDX-275配制成藥片，其中所述藥片含有約0.1-約12 mg， 例如約l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 U或12mg。在某些實施 方案中，將SNDX-275配制成含有2、 3、 4、 5、 7或10 mg的SNDX-275
的藥片。 制劑本文所述活性物或組合物可在小泡中遞送，例如脂質(zhì)體 (參見例如，Langer,5Wewce 1990,249,1527-1533; Treat等，Z^osom&s 77^/*a/ _y o/Ywyk^/oiw Z)z》e(xse aw/ Cfl"cer(在治療感染'l"生疾病和癌 癥中的脂質(zhì)體)，Lopez-Bernstein and Fidler， Ed" Liss， N.Y.，第353-365 頁，1989)?？稍诳蒯屜到y(tǒng)中遞送本文所述活性物和藥物組合物。在某 些實施方案中，可使用泵(參見Sefton， 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald等5"wge^， 1980朋，507; Saudek等〃 ￡>zg/.丄 MW. 1989, 3", 574)。另外，可將控釋系統(tǒng)置于治療靶標附近(參見 Goodson， Afefifca/ J^^/Zca/Zo/w o/ Cow&o〃ed i e/eose(4空釋的醫(yī)學應用), 1984，第2巻，第115-138頁)。本文所述藥物組合物也可含有呈適于 口服使用的形式的活性成分，所述形式例如作為片劑、口含片、錠劑、 水性或油性混懸劑、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、^5更或軟膠嚢劑或糖 漿劑或酏劑?？砂凑罩苽渌幬锝M合物領域的任何已知方法制備預定用 于口服使用的組合物；為了提供藥學上適口的制劑，作為非限制性實 例，這樣的組合物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和 防腐劑的作用劑。片劑含有與適于制備片劑的藥學上可接受無毒賦形 劑混合的活性成分。這些賦形劑可為例如惰性稀釋劑，例如碳酸鉤、 碳酸鈉、乳糖、磷酸釣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩缥⒕Юw維素、 交聯(lián)羧曱纖維素鈉、玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚 乙烯吡咯烷酮或阿拉伯樹膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑 石。片劑可不包衣，或通過已知技術包衣以遮蔽藥物的味道或延遲在 胃腸道的崩解和吸收，并藉此提供較長時間的持續(xù)作用。例如，適當 時可采用水溶性的遮味材料(例如羥丙基曱基-纖維素或羥丙基纖維素)
38或延時材料(例如乙基纖維素或乙酸-丁酸纖維素)。用于口服使用的制
劑也可呈現(xiàn)為硬明膠膠嚢劑，其中活性成分與惰性固態(tài)稀釋劑(例如 碳酸鉤、磷酸鉤或高嶺土)混合；或軟明膠膠嚢劑，其中活性成分與水 溶性載體(例如聚乙二醇)或油性基質(zhì)(例如花生油、液態(tài)石蠟或橄欖油) 混合。水性混懸劑含有與適于制備水性混懸劑的賦形劑混合 的活性物。這樣的賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖 維素、羥丙基曱基-纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿 拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑，其可為天然存在的磷脂，例如卯磷脂或 環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮聚物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與 長鏈脂肪醇的縮聚物(例如亞十七烷基-氧十六烷醇 (heptadecaethylene-oxycetanol))，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇 的偏酯的縮聚物(例如聚氧乙烯山梨醇油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與衍生自 脂肪酸及己糖醇酐的偏酯的縮聚物(例如聚乙烯失水山梨醇單油酸 酯)。所述水性混懸劑還可含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯曱酸 乙酯或?qū)αu基苯曱酸正丙酯)、 一種或多種著色劑、 一種或多種矯味劑 和一種或多種甜味劑(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦(aspartame))?？赏ㄟ^使活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、 芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液態(tài)石蠟)中來配制油性混懸劑。所述
油性混懸劑可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇?？杉尤胩鹞?劑(例如上面提出的那些)和矯味劑以提供適口制劑。可通過加入抗氧 化劑(例如丁羥茴醚或a-生育酚)來保存這些組合物。適于通過加入水來制備水性混懸劑的可分散粉末和顆 粒提供與分散劑或濕潤劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成 分。合適的分散劑或濕潤劑和助懸劑由上面已經(jīng)提及的那些作為例 子。也可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑?？赏ㄟ^ 加入抗氧化劑例如抗壞血酸來保存這些組合物。藥物組合物也可呈水包油乳劑形式。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液態(tài)石蠟)或其混合物。合適的乳化 劑可為天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)和衍生自脂肪酸及己糖醇酐 的酯或偏酯(例如脫水山梨醇單油酸S旨)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮聚 物(例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。所述乳劑還可含有甜味劑、 矯味劑、防腐劑和抗氧化劑?？捎锰鹞秳├绫肌⒈?、山梨醇或蔗糖來配制 糖漿劑和酏劑。這樣的制劑還可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色 劑和抗氧化劑。藥物組合物可呈無菌可注射水性溶液劑的形式。在可采 用的可接受溶媒和溶劑之中有水、林格溶液和氯化鈉溶等滲液。無菌 注射劑還可為無菌可注射水包油微乳劑，其中活性成分溶解于油相 中。例如，活性成分可首先溶解于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后 將該油性溶液引入到水和丙三醇混合物中，并加工形成微乳劑?？赏?過局部推注將可注射溶液劑或微乳劑引入到患者血流中?；蛘?，以這
定循環(huán)濃度。為了維持這樣的恒定濃度，可使用連續(xù)靜脈內(nèi)給藥裝置。 這樣的裝置實例為Deltec CADD-PLUSTM model 5400靜脈內(nèi)泵。藥物 組合物可呈用于肌肉內(nèi)和皮下給藥的無菌可注射水性或油性混懸劑 形式?？捎蒙厦嬉呀?jīng)提及的那些合適的分散劑或濕潤劑和助懸劑按照 已知技術配制該混懸劑。無菌注射劑也可為在胃腸外可接受的無毒稀 釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑，例如作為在1,3-丁二醇中 的溶液劑。另外，常規(guī)采用無菌不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為該 目的可采用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括人工合成的甘油一酯或甘油 二酯。另外，在注射劑中可使用脂肪酸，例如油酸。藥物組合物還可以栓劑形式給予用于直腸給予藥物?？?通過使抑制劑與合適的非刺激性賦形劑(其在一般溫度為固態(tài)但在直 腸溫度為液態(tài)并由此在直腸中融化以釋放藥物)混合來制備這些組合 物。這樣的物質(zhì)包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。對于局部使用，可使用含有本發(fā)明化合物或組合物的霜劑、軟膏劑、月交凍劑、溶液劑或混懸劑等。本文所用局部應用可包括嗽口劑和含漱液。藥物組合物可以以鼻內(nèi)形式經(jīng)由局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒和遞送裝置或使用本領域一般技術人員熟知的透皮貼劑經(jīng)由透皮途徑來給予。對于以透皮遞送系統(tǒng)形式給藥，在整個給藥方案中給藥劑量理應為連續(xù)給藥而不是間歇給藥。HDAC抑制劑劑量在某些實施方案中，將約0.5-約30 mg的HDAC抑制劑給予患者。在某些實施方案中，將約l-約8、約2-約6、約2、約4、約6或約8 mg的SNDX-275給予患者，尤其是在這樣的給予為口服給予時。在某些實施方案中，可重復給予，例如每周2次(每周2x，半周一次)方案、每周一次方案、兩周一次方案、每月一次方案等。在某些實施方案中，HDAC抑制劑以每周一次方案給予1、 2、 3、 4、 5、6或更多周。在某些實施方案中，HDAC抑制劑以每周一次方案給予1、 2、 3、 4、 5或6或更多周，接著是不給予HDAC抑制劑的時期(藥物洗凈期)，其可為1、 2、 3、 4或更多周。在某些實施方案中，藥物洗凈期為約l天-約3周、或約3天-約l周、或約l周-約2周、或約2周-約3周。在某些實施方案中，HDAC抑制劑每周一次給予2周，接著是1、 2或3周藥物洗凈期。在某些實施方案中，HDAC抑制劑每周一次給予3周，接著是l、 2或3周藥物洗凈期。在某些實施方案中，HDAC抑制劑每周一次給予4周，接著是l、 2或3周藥物洗凈期。在某些實施方案中，HDAC抑制劑以每周一次方案給予1、 2、3、 4、 5、 6或更多周。在某些實施方案中，HDAC抑制劑以每周2x方案給予l、 2、 3、 4、 5或6或更多周，接著是不給予HDAC抑制劑的時期(藥物洗凈期)，其可為1、 2、 3、 4或更多周。在某些實施方案中，HDAC抑制劑每周2x給予2周，接著是1 、 2或3周藥物洗凈期。在某些實施方案中，HDAC抑制劑每周2x給予3周，接著是l、 2或3周藥物洗凈期。在某些實施方案中，HDAC抑制劑每周2x給予4周，接著是1、 2或3周藥物洗凈期。在某些實施方案中，HDAC抑制劑以兩周一次的方案給予。在某些實施方案中，兩周一次給藥重復1、 2、3、 4、 5、 6或更多次，接著是藥物洗凈期。在某些實施方案中，HDAC抑制劑以兩周一次的方案給予1、 2、 3、 4、 5或6或更多個雙周，接著是l、 2、 3、 4或更多周的藥物洗凈期。在某些實施方案中，HDAC抑制劑兩周一次給予2個雙周，接著是l、 2或3周藥物洗凈期。在某些實施方案中，HDAC抑制劑兩周一次給予3個雙周，接著是l、 2或3周藥物洗凈期。在某些實施方案中，HDAC抑制劑兩周一次給予4個雙周，接著是l、 2或3周藥物洗凈期。在某些實施方案中，HDAC抑制劑以兩周一次的方案給予1、 2、 3、 4、 5、 6或更多個雙周。在某些實施方案中，SNDX-275以約2-約10、約2-約8或約2-約6 mg/m2的劑量范圍經(jīng)口給予。在某些實施方案中，SNDX-275以約2、約4、約5或約6 mg/m2的劑量經(jīng)口給予患者。以這些劑量，SNDX-275以低于每天一次的頻率給予。在某些實施方案中，SNDX-275以低于每周一次的頻率給予。在某些實施方案中，每周2次口服給予SNDX-275至少一周。在某些實施方案中，每周一次給予SNDX-275至少2周。在某些實施方案中，隔周給予SNDX-275至少2次。在某些實施方案中，給予的SNDX-275導致患者的血漿濃度曲線下面積(AUC)為約100-約800 ng'h/mL。在某些實施方案中，SNDX-275的Cmax為約1-約100 ng/mL。在某些實施方案中，給予SNDX-275后Tmax達到0.5-24小時。被治療的患者通常罹患癌癥(例如實體瘤癌癥或白血病)。在某些實施方案中，將SNDX-275經(jīng)口給予癌癥患者。所述癌癥可為實體瘤或白血病。在某些實施方案中，給藥發(fā)生在包含給藥期和藥物洗凈期的周期內(nèi)。在某些實施方案中，給藥期為兩周一次、每周一次或每周2x。在某些實施方案中，給予的口服劑量為約1-10、約2-8或約2-6 mg/m2的SNDX-275。在某些實施方案中，口服劑量為2、 4、 5、 6、 8或10mg/m2的SNDX-275。在某些實施方案中，SNDX-275的口服劑量為2、 4、 6、 8或10mg/m2W SNDX-275,其以每周2x方案給予，此后可重復該周期。在某些實施方案中，給予的SNDX-275的口服劑量為2 mg/m2，其以每周2x方案給予，此后可重復該周期。在某些實施方案中，給予的SNDX-275 口服劑量為2、 4、6、 8或10 mg/m2,其以每周2x方案給予1、 2、 3、 4、 5或6周，接著是l、 2、 3或4周藥物洗凈期，此后可重復該周期。在某些實施方案中，給予的SNDX-275 口服劑量為2mg/m2,其以每周2x方案給予
1、 2、 3、 4、 5或6周，接著是l、 2、 3或4周藥物洗凈期，此后可重復該周期。在某些實施方案中，給予的SNDX-275 口服劑量為2、 4、5、 6、 8或10mg/m2的SNDX-275,其以每周一次的方案給予1、 2、3、 4、 5或6周，接著是l、 2、 3或4周藥物洗凈期，此后可重復該周期。在某些實施方案中，給予的SNDX-275 口服劑量為2 mg/m2、 4mg/m2或5mg/m2,其以每周一次的方案給予1、 2、 3、 4、 5或6周，接著是l、 2、 3或4周藥物洗凈期，此后可重復該周期。在某些實施方案中，給予的SNDX-275 口服劑量為2、 4、 5、 6、 8或10mg/m2，其以兩周一次的方案給予約1、 2、 3、 4、 5或6個雙周，接著是約l、
2、 3或4周的藥物洗凈期，此后可重復該周期。在某些實施方案中，給予的SNDX-275 口服劑量為2、 4、 5或6 mg/m2,其以兩周一次的方案給予約l、 2、 3、 4、 5或6個雙周，接著是約l、 2、 3或4周的藥物洗凈期，此后可重復該周期。在某些實施方案中，合適的SNDX-275劑量為每周總劑量(total weekly dosage)在約0.25-約10 mg/m2之間。它們可以以不同周期給予以約2-10mg的劑量每周一次；以約0.5-約2 mg的劑量每周2次；以約2-12 mg的劑量隔周一次(兩周一次)；以約2-10 mg的劑量每月3次；以2-10mg的劑量每6周4次(例如4周給藥，2周不給藥)；以2-10mg的劑量每月2次(例如2周給藥，2周不給藥)。
在某些實施方案中，可采用所謂的"固定化(flat)"給予SNDX-275。固定化劑量為特定量的SNDX-275:即在確定劑量時既不考慮患者的質(zhì)量也不考慮患者的表面積?？紤]在本文內(nèi)的合適的固定化劑量為每劑量約0.25、 0.5、 0.75、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、10、 11或12mg的SNDX-275?？紤]在本文內(nèi)的特定的固定化劑量為每劑量3、 5、 7和10 mg的SNDX-275。這樣的劑量可以以本文所述的給藥方案之一來給予。在某些實施方案中，以每周2次、每周一次(一周一次)或兩周一次(隔周一次)的給藥方案給予每劑量約0.25、 0.5、0.75、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11或12 mg的SNDX-275的劑量，任選在一定數(shù)量給藥周期后插入休息期。在某些實施方案中，給藥方案為每周一次，以約l-12mg(例如約2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10 mg)的劑量每周一次給予2周來給予SNDX-275，接著是1、 2或3周的休息期(即無化療)。在某些實施方案中，給藥方案為每周一次，以約l-12mg(例如約2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10mg)的劑量每周一次給予3周來給予SNDX-275,接著是1、 2或3周的休息期。在某些實施方案中，給藥方案為每周一次，以約l-12mg(例如約2、 3、
4、 5、 6、 7、 8、 9或10 mg)的劑量每周一次給予4周來給予SNDX-275,接著是l、 2或3周的休息期。在某些實施方案中，給藥方案為每周2次(每周2x)，以約0.25-約8mg(例如約0.25、 0.5、 0.75、 1、 2、 3、 4、5或6 mg)的劑量每周2次給予2周來給予SNDX-275 ，接著是1、 2或3周的休息期(即無化療)。在某些實施方案中，給藥方案為每周2x,以約0.25-約8 mg (例如約0.25、 0.5、 0.75、 1、 2、 3、 4、 5或6 mg)的劑量每周2次給予3周來給予SNDX-275,接著是1 、 2或3周的休息期。在某些實施方案中，給藥方案為每周2x，以約0.25-約8mg(例如約0.25、 0.5、 0.75、 1、 2、 3、 4、 5或6 mg)的劑量每周2次給予4周來給予SNDX-275，接著是l、 2或3周的休息期。在某些實施方案中，給藥方案為隔周一次(兩周一次)，以約2-12mg(例如約2、 3、 4、
5、 6、 7、 8、 9或10mg)的劑量2周一次(隔周一次)來給予SNDX-275。
在某些實施方案中，總劑量范圍為每兩周約1 mg-約12mg/m2。在某些實施方案中，總劑量范圍為每周約lmg-約12mg/m2。在某些實施方案中，總劑量介于每月約2-約24mg/n^之間。在某些實施方案中，治療患者癌癥的方法包括在兩周一次的給藥方案的第一個雙周期間給予患者第一劑10 mg SNDX-275,在兩周一次的給藥周期的第二個雙周期間給予患者第二劑10 mgSNDX-275,其中所述兩周一次的給藥方案包括至少兩個連續(xù)雙周。在某些實施方案中，在第一個雙周的第1天-第4天給予第一劑SNDX-275,在第二個雙周的第1天-第4天給予第二劑SNDX-275。在某些實施方案中，在第一個雙周的第1天-第3天給予第一劑SNDX-275,在第二個雙周的第1天-第3天給予第二劑SNDX-275。在某些實施方案中，在第一個雙周的第1天給予第一劑SNDX-275，在第二個雙周的第1天l^予第二劑SNDX-275。在某些實施方案中，所述方法進一步包括在雙周給藥周期方案結束后，給予患者至少一次較低劑量(包括但不限于5 mg劑量)的SNDX-275。在某些實施方案中，所述方法進一 步包括在患者中檢測與藥物有關的毒性并隨后給予患者減少劑量的SNDX-275。在某些實施方案中，所述減少的劑量為每劑量5 mg SNDX-275。在某些實施方案中，以兩周一次的給藥方案將減少的量給予患者，其中在第一個雙周期間給予患者第一劑5 mgSNDX-275,在第二個雙周期間給予患者第二劑5 mg SNDX-275。在某些實施方案中，在第一個雙周的第1天-第4天給予第一劑SNDX-275,在第二個雙周的第1天-第4天給予第二劑SNDX-275。在某些實施方案中，在第一個雙周的第1天-第3天給予第一劑SNDX-275,在第二個雙周的第1天-第3天給予第二劑SNDX-275。在某些實施方案中，在第一個雙周的第1天給予第一劑SNDX-275，在第二個雙周的第1天給予第二劑SNDX-275。在某些實施方案中，口服給予SNDX-275。在某些實施方案中，以一片或多片形式口服給予SNDX-275。在某些實施方案中，以0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、9或10 mg藥片或其合適的2片或多片組合的形式口服給予 SNDX-275 。某些實施方案通過提供治療患者癌癥的方法來滿足前 述和另外的需要，所述方法包括給予患者至少一劑10 mg SNDX-275 和隨后的至少一劑5mgSNDX-275。在某些實施方案中，所述方法進 一步包括在給予患者10 mg SNDX-275后，檢測患者中與藥物有關的 毒性，隨后給予患者5mg劑量的SNDX-275。在某些實施方案中，給 予所述10mg劑量的SNDX-275作為兩周一次給藥方案的部分，其中 在第一個雙周期間給予患者第一劑10 mg SNDX-275，任選在第二個 雙周期間給予患者第二劑10 mg SNDX-275。在某些實施方案中，在 第一個雙周的第1天-第4天給予第一劑SNDX-275，在第二個雙周的 第1天-第4天給予第二劑SNDX-275。在某些實施方案中，給予所述 10 mg劑量的SNDX-275作為兩周一次給藥方案的部分，其中在第一 個雙周期間給予第一劑10 mg SNDX-275,然后才企測藥物有關的毒性， 在第二個雙周期間給予第二劑5mg SNDX-275。在某些實施方案中， SNDX-275的平均血漿濃度曲線下面積為約100 ng,h/mL-約400 ng.h/mL。在某些實施方案中，SNDX-275的平均最大血漿濃度為約 l-約60ng/mL。在某些實施方案中，口服給予SNDX-275。在某些實 施方案中，以一片或多片形式口服給予SNDX-275。在某些實施方案 中，以0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10 mg藥片或其合適的2 片或多片組合的形式口服給予SNDX-275 。某些實施方案通過提供治療患者癌癥的方法來滿足前 述需要并提供相關益處，所述方法包括在兩周一次給藥方案的第一個 雙周期間給予患者第一劑5mgSNDX-275，在所述雙周給藥周期的第 二個雙周期間給予患者第二劑5 mg SNDX-275,其中所述兩周一次給 藥方案包括至少兩個連續(xù)雙周。在某些實施方案中，在第一個雙周的 第1天-第4天給予第一劑SNDX-275 ，在第二個雙周的第1天-第4 天給予第二劑SNDX-275。在某些實施方案中，在第一個雙周的第1
46天-第3天給予第一劑SNDX-275，在第二個雙周的第1天-第3天給 予第二劑SNDX-275。在某些實施方案中，在第一個雙周的第l天給 予第一劑SNDX-275,在第二個雙周的第1天給予第二劑SNDX-275。 在某些實施方案中，SNDX-275的平均血漿濃度曲線下面積為約150 ng-h/mL-約350 ng.h/mL。在某些實施方案中，SNDX-275的平均最大 血漿濃度為約l-約50 ng/mL。在某些實施方案中，口服給予 SNDX-275。在某些實施方案中，以一片或多片形式口服給予 SNDX-275。在某些實施方案中，以0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10 mg藥片或其合適的2片或多片組合的形式口服給予 SNDX-275 。某些實施方案通過提供治療患者癌癥的方法來滿足前 述和另外的需要，所述方法包括在兩周一次給藥方案的第一個雙周期 間給予患者第一劑7mgSNDX-275，在所述雙周給藥周期的第二個雙 周期間給予患者第二劑7 mg SNDX-275,其中所述兩周一次給藥方案 包括至少兩個連續(xù)雙周。在某些實施方案中，在第一個雙周的第l天 -第4天給予第一劑SNDX-275，在第二個雙周的第1天-第4天給予 第二劑SNDX-275。在某些實施方案中，在第一個雙周的第1天-第3 天給予第一劑SNDX-275,在第二個雙周的第1天-第3天給予第二劑 SNDX-275。在某些實施方案中，在第一個雙周的第1天給予第一劑 SNDX-275,在第二個雙周的第1天給予第二劑SNDX-275。在某些實 施方案中，SNDX-275的平均血漿濃度曲線下面積為約100 ng.h/mL-約400ng.h/mL。在某些實施方案中，SNDX-275的平均最大血漿濃度 為約l-約60ng/mL。在某些實施方案中，口服給予SNDX-275。在某 些實施方案中，以一片或多片形式口服給予SNDX-275。在某些實施 方案中，以0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10mg藥片或其合適 的2片或多片組合的形式口服給予SNDX-275。通過提供治療患者癌癥的方法的實施方案來滿足前述 和另外的需要，所述方法包括在兩周一次給藥方案的第一個雙周期間給予患者第一劑3 mg SNDX-275,在所述雙周給藥周期的第二個雙周 期間給予患者第二劑3 mg SNDX-275,其中所述兩周一次給藥方案包 括至少兩個連續(xù)雙周。在某些實施方案中，在第一個雙周的第1天-第4天給予第一劑SNDX-275，在第二個雙周的第1天-第4天給予第 二劑SNDX-275。在某些實施方案中，在第一個雙周的第1天-第3天 給予第一劑SNDX-275，在第二個雙周的第1天-第3天給予第二劑 SNDX-275。在某些實施方案中，在第一個雙周的第1天給予第一劑 SNDX-275,在第二個雙周的第1天給予第二劑SNDX-275。在某些實 施方案中，SNDX-275的平均血漿濃度曲線下面積為約100 ng.h/mL-約350ng.h/mL。在某些實施方案中，SNDX-275的平均最大血漿濃度 為約l-約50ng/mL。在某些實施方案中，口服給予SNDX-275。在某 些實施方案中，以一片或多片形式口服給予SNDX-275。在某些實施 方案中，以0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10mg藥片或其合適 的2片或多片組合的形式口服給予SNDX-275 。通過提供治療患者癌癥的方法的實施方案來滿足前述 和另外的需要，所述方法包括在至少28天給藥周期的第一天給予第 一劑2-6 mg/m2的SNDX-275,在所述至少28天給藥周期的第二天給 予第二劑2-6 mg/m2的SNDX-275,在所述至少28天給藥周期的第三 天給予第三劑2-6 mg/r^的SNDX-275。在某些實施方案中，第一劑 SNDX-275為2 mg/m2。在某些實施方案中，第二劑SNDX-275和第 三劑SNDX-275各為2mg/m2。在某些實施方案中，第一劑SNDX-275 為4 mg/m2。在某些實施方案中，第二劑SNDX-275和第三劑 SNDX-275各為4mg/m2。在某些實施方案中，第一劑SNDX-275為6 mg/m2。在某些實施方案中，第二劑SNDX-275和第三劑SNDX-275 各為6mg/m2。在某些實施方案中，在所述至少28天給藥周期的第1 天-第7天給予第一劑SNDX-275,在所述至少28天給藥周期的第8 天-第28天給予第二劑SNDX-275和第三劑SNDX-275。在某些實施 方案中，在所述至少28天給藥周期的第1天-第7天給予第一劑
48SNDX-275，第二劑SNDX-275和第三劑SNDX-275各自在所述至少 28天給藥周期的第8天-第21天給予。在某些實施方案中，在所述至 少28天給藥周期的第1天-第4天給予第一劑SNDX-275，在所述至 少28天給藥周期的第8天-第11天給予第二劑SNDX-275，在所述至 少28天給藥周期的第15天-第18天給予第三劑SNDX-275。在某些 實施方案中，在所述至少28天給藥周期的第1天-第3天給予第一劑 SNDX-275,在所述至少28天給藥周期的第8天-第10天給予第二劑 SNDX-275,在所述至少28天給藥周期的第15天-第17天給予第三劑 SNDX-275。在某些實施方案中，在所述至少28天給藥周期的第1天 給予第一劑SNDX-275,在所述至少28天給藥周期的第8天給予第二 劑SNDX-275,在所述至少28天給藥周期的第15天給予第三劑 SNDX-275。在某些實施方案中，SNDX-275的平均血漿濃度曲線下面 積為約100 ng.h/mL-約350 ng七/mL。在某些實施方案中，SNDX-275 的平均最大血漿濃度為約l-約50ng/mL。在某些實施方案中，口服給 予SNDX-275。在某些實施方案中，以一片或多片形式口服給予 SNDX-275。在某些實施方案中，以0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10 mg藥片或其合適的2片或多片組合的形式口服給予 SNDX-275 。本文提供的某些實施方案通過提供治療患者癌癥的方 法滿足前述和另外的要求，所述方法包含經(jīng)4周治療周期的療程給予 患者兩劑各約2-約10mg/n^的SNDX-275，其中在第1周給予第一劑 SNDX-275,在第2周給予第二劑SNDX-275，在第3周和第4周各不 給予SNDX-275。在某些實施方案中，第一劑量為約2mg/m2。在某些 實施方案中，第二劑量為約2 mg/m2。在某些實施方案中，第一劑量 為約4mg/m2。在某些實施方案中，第二劑量為約4mg/m2。在某些實 施方案中，第一劑量為約6 mg/m2。在某些實施方案中，第二劑量為 約6mg/m2。在某些實施方案中，第二劑量為約8mg/m2。在某些實施 方案中，第二劑量為約8mg/m2。在某些實施方案中，SNDX-275的平
49均血漿濃度曲線下面積為約150ng.h/mL-約350ng.h/mL。在某些實施 方案中，SNDX-275的平均最大血漿濃度為約l-約50 ng/mL。在某些 實施方案中，SNDX-275的最大血漿濃度平均時間為約1.5-約6小時。 在某些實施方案中，口服給予SNDX-275。在某些實施方案中，以一 片或多片形式口服給予SNDX-275。在某些實施方案中，以0.5、 1、2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10 mg藥片或其合適的2片或多片組合的形 式口服給予SNDX-275 。本文某些實施方案提供治療患者癌癥的方法，所述方法 包括經(jīng)6周治療周期的療程給予患者4劑各約2-約10 mg/m2的 SNDX-275,其中在第1周期間給予第一劑SNDX-275,在第2周期間 給予第二劑SNDX-275,在第3周期間給予第三劑SNDX-275，在第4 周期間給予第四劑SNDX-275,在第5和第6周各不給予SNDX-275。 在某些實施方案中，第一劑量為約2 mg/m2。在某些實施方案中，第 二、第三和第四劑量各為約2 mg/m2。在某些實施方案中，第一劑量 為約4 mg/m2。在某些實施方案中，第二、第三和第四劑量各為約4 mg/m2。在某些實施方案中，第一劑量為約6mg/m2。在某些實施方案 中，第二、第三和第四劑量各為約6 mg/m2。在某些實施方案中，第 一劑量為約8mg/m2。在某些實施方案中，第二、第三和第四劑量各 為約8mg/m2。在某些實施方案中，第二劑量為約10mg/m2。在某些 實施方案中，第二、第三和第四劑量各為約10mg/m2。在某些實施方 案中，SNDX-275的平均血漿濃度曲線下面積為約300 ng.h/mL-約350 ng-h/mL。在某些實施方案中，SNDX-275的平均最大血漿濃度為約 40-約60ng/mL。在某些實施方案中，SNDX-275的最大血漿濃度平均 時間為約0.5-約6小時。在某些實施方案中，口服給予SNDX-275。 在某些實施方案中，以一片或多片形式口服給予SNDX-275。在某些 實施方案中，以0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10mg藥片或其 合適的2片或多片組合的形式口服給予SNDX-275。某些實施方案提供治療患者癌癥的方法，所述方法包括在第1天給予第一劑包含2-10 mg/m2的SNDX-275的組合物，在第8 和第29天之間給予第二劑包含2-10 mg/m2的SNDX-275的組合物。 在某些實施方案中，在所述組合物中的SNDX-275的半衰期大于約24 小時。某些實施方案提供治療患者癌癥的方法，所述方法包括 給予患者包含2-6 mg/m2 SNDX-275的組合物。在某些實施方案中， 所述給予為口服。某些實施方案提供治療患者癌癥的方法，所述方法包 括為使SNDX-275的C醒達到約1-約5 ng/mL,在所需條件下并以 足夠的量將包含SNDX-275的組合物給予患者。在某些實施方案中， 所述給予為口服。某些實施方案提供治療患者癌癥的方法，所述方法包括 給予患者包含SNDX-275的組合物，其中所述組合物在患者中產(chǎn)生的 SNDX-275的Cmax介于10和100 ng/mL之間。在某些實施方案中， 所述方法包括給予患者6-10 mg/m2的SNDX-275。在某些實施方案 中，所述給予為口服。某些實施方案提供治療患者癌癥的方法，所述方法包括 給予患者包含SNDX-275的組合物，其中所述組合物使SNDX-275的 AUC為約80-210 ng.h/mL。在某些實施方案中，給予的組合物含有4-10 mg/m2的SNDX-275 。某些實施方案提供治療患者癌癥的方法，所述方法包括 在第1天給予包含10-100 mg/kg SNDX-275的第一劑組合物，在第8 天和第29天之間給予包含10-100 mg/kg SNDX-275的第二劑組合物。 在某些實施方案中，在所述組合物中SNDX-275的半衰期大于約24 小時。因此，某些實施方案提供治療患者癌癥的方法，所述方 法包括給予患者第一劑SNDX-275，其中該劑量的SNDX-275使患者 的SNDX-275血漿濃度曲線下面積(AUC)介于約100-約400 ng.h/mL
51之間。在某些實施方案中，在患者中達到約2.0-約50 ng/mL的 SNDX-275 Cmax。在某些實施方案中，在給予患者SNDX-275的3-36 小時內(nèi)獲得Cmax。在某些實施方案中，患者群中的平均Cmax介于 約4-約40 ng/mL之間。在某些實施方案中，所述方法進一步包括給 予患者第二劑SNDX-275。在某些實施方案中，在第1天給予第一劑， 在第4-16天中的一天給予第二劑。在某些實施方案中，所述方法進一 步包括給予患者第三劑SNDX-275。在某些實施方案中，在第1天給 予第一劑，在第4-16天給予第二劑，在第14-24天給予第三劑。在某 些實施方案中，SNDX-275劑量具有約20-約60小時的T1/2。在某些 實施方案中，SNDX-275的丁1/2為約30-約50小時。在某些實施方案 中，所述患者患有血液惡性腫瘤、實體瘤或淋巴瘤。在某些實施方案 中，患者患有血液惡性腫瘤。在某些實施方案中，第一劑SNDX-275 含有不超過7 mg/m2的SNDX-275。在某些實施方案中，第一劑 SNDX-275含有不超過6 mg/m2的SNDX-275。在某些實施方案中，第 一劑SNDX-275含有約0.1-約6 mg/m2W SNDX-275。在某些實施方 案中，第一次給藥為口服給藥。在某些實施方案中，每次給藥皆為口 服給藥。某些實施方案提供治療患者癌癥的方法，所述方法包括 每周不超過一次給予患者約1 mg-約10mg SNDX-275的固定化劑量。 在某些實施方案中，所述固定化劑量為每周一次給予的約lmg、2mg、 3mg、 4mg、 5 mg、 6mg、 7 mg、 8 mg、 9 mg或10 mg SNDX-275 。 在某些實施方案中，所述固定化劑量為不超過每周一次給予約1 mg-約6mg的SNDX-275。在某些實施方案中，所述固定化劑量為不超過 每周 一次給予的約1 mg、 2 mg、 3 mg、 4 mg、 5 mg或6 mg的SNDX-275 。 在某些實施方案中，給予的SNDX-275的量足以在患者中產(chǎn)生確定的 PK參數(shù)。在某些實施方案中，SNDX-275的平均血漿濃度曲線下面積 為約1 ng七/mL-約400 ng.h/mL。在某些實施方案中，SNDX-275的平 均最大血漿濃度為約40-約60ng/mL。在某些實施方案中，SNDX-275的最大血漿濃度平均時間為約0.5-約24小時。在某些實施方案中，口 服給予SNDX-275。在某些實施方案中，以一片或多片形式口服給予 SNDX-275。在某些實施方案中，以0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10 mg藥片或其合適的2片或多片組合的形式口服給予 SNDX-275 。某些實施方案提供治療患者癌癥的方法，所述方法包括 不超過隔周一次給予患者約1 mg-約10mg SNDX-275的固定化劑量。 在某些實施方案中，所述固定化劑量為隔周一次給予約lmg、 2mg、 3mg、 4mg、 5 mg、 6mg、 7mg、 8 mg、 9 mg或10 mg SNDX隱275。 在某些實施方案中，所述固定化劑量為隔周一次給予約1 mg-約6mg 的SNDX-275。在某些實施方案中，所述固定化劑量為隔周一次給予 約lmg、 2mg、 3mg、 4mg、 5 mg或6 mg的SNDX-275。在某些實 施方案中，給予的SNDX-275的量足以在患者中產(chǎn)生確定的PK參數(shù)。 在某些實施方案中，SNDX-275的平均血漿濃度曲線下面積為約1 ng-h/mL-約400 ng.h/mL。在某些實施方案中，SNDX-275的平均最大 血漿濃度為約40-約60 ng/mL。在某些實施方案中，SNDX-275的最 大血漿濃度平均時間為約0.5-約24小時。在某些實施方案中，口服給 予SNDX-275。在某些實施方案中，以一片或多片形式口服給予 SNDX-275。在某些實施方案中，以0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10 mg藥片或其合適的2片或多片組合的形式口服給予 SNDX-275 。在某些實施方案中，給予的SNDX-275使患者的血漿濃 度曲線下面積(AUC)為約100-約800 ng'h/mL。在某些實施方案中， SNDX-275的Cmax為約1-約100 ng/mL。在某些實施方案中，給予 SNDX-275后Tmax達到0.5-24小時。當與一種或多種另外的化合物聯(lián)合給予HDAC抑制劑 時，可以以多種周期給予所述一種或多種另外的化合物可以連續(xù)、 每天、每隔一天、三天一次、 一周一次、 一周兩次、 一周三次、兩周一次或每月一次給予所述化合物，同時連續(xù)、每天、每周一天、每周 兩天、每周三天、每周四天、每周五天、每周六天、兩周一次或每月
一次給予所述第二化療劑。所述化合物(即HDACi)和第二種化療化合 物(即ERa+配體)可以以(但不限于)前述周期的任何組合給予。在一個 非限制性實例中，在開始2周每周3次給予所述化合物，接著停藥四 周，而在這同一個六周期間連續(xù)給予所述第二種化療化合物。在另一 非限制性實例中， 一周一次給予六周所述化合物，而在同一個六周期 間每隔一天給予所述第二種化療化合物。在又一非限制性實例中，每 周開始2天給予所述化合物，而在同一周的所有7天連續(xù)給予第二種 化療化合物?？稍诮o予第二種化療化合物之前、同時或之后給予所述 化合物。除周期性給予所述化合物外，周期本身還可以由不同方 案組成。在某些實施方案中，周期為每周一次給藥。在其它實施方案 中，周期為在休息1、 2、 3、 4、 5、 6或7天后重復該周期給藥。在 另外的實施方案中，周期為給藥l周，休息l、 2、 3、 4、 6或8周后 重復該周期給藥。在其它的實施方案中，周期為給藥2周，休息l、 2、 3、 4、 6或8周后重復該周期。在又一實施方案中，周期為給藥3、 4、 5或6周，休息l、 2、 3、 4、 6或8周后重復該周期。當與另外的治療例如放射療法一起給予化合物時，可在 給予化合物至少一個周期后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7 天、14天、21天或28天給予放射療法?；蛘?，可在給予化合物至少 一個周期前l(fā)天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天 或28天給予放射療法。在另外的實施方案中，可以以任何時間選擇 變型與前述給予化合物周期的任何變型來給予放射療法。用于聯(lián)合給 予放射療法與化合物周期的另外的方案為本領域所知，可進一步通過 適當?shù)臏y試、臨床試驗來確定，或可通過有資格的醫(yī)學專業(yè)人員來確 定。當與另外的治療例如手術一起給予化合物時，可在手術
54前1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天或28天 給予所述化合物。在另外的實施方案中，在手術后1天、2天、3天、 4天、5天、6天、7天、14天、21天或28天給予所述化合物至少一 個周期。在預期手術時或在進行手術后給予化合物的周期的另外變型 為本領域所知，可進一步通過適當?shù)臏y試和/或臨床試驗來確定，或可 通過有資格的醫(yī)學專業(yè)人員評估來確定。除前述給藥劑量、給藥周期和周期方案的實例和實施方 案外，用于聯(lián)合給予所述化合物與第二種化療化合物、放射療法或手 術的前述給藥劑量、給藥周期和周期方案的眾多排列也考慮在本文之 內(nèi)，并可根據(jù)患者、癌癥類型和/或由有資格的醫(yī)學專業(yè)人員所確定的 合適的治療方案來給予。在各種實施方案中，使用本文所述的治療等同量的 HDAC抑制劑劑量。 ERa+配體劑量在某些實施方案中，ERa+配體與HDACi之比可為約 l:500-約500:1，優(yōu)選為約l:250-約250:1,更優(yōu)選為約l:50-約50:1, 甚至更優(yōu)選為約l:20-約20:1,更優(yōu)選為約l:5-約5:1。在某些實施方案中，給予的ERa+配體的量為治療有效 量。在某些實施方案中，給予的ERa+配體的量為每28天約1 iag-約 10 g或約1 mg-約1 g。在某些實施方案中，給予的ERa+配體的量為 每28天約125mg-約750mg。在更具體的實施方案中，給予的ERa+ 配體的量為每28天約250mg-約500mg。在某些實施方案中，給予的 ERa+配體的量為每劑量約1 pg-約1 g或約1 mg-約1 g。在某些實施 方案中，給予的ERa+配體的量為每劑量約125 mg-約750 mg。在某 些更具體的實施方案中，給予的ERa+配體的量為每劑量約250 mg-約500 mg。在某些實施方案中，在第一天給予ERa+配體的負荷劑 量。在某些實施方案中，負荷劑量有利于建立ERa+配體的有效穩(wěn)態(tài)
55血漿濃度。在某些實施方案中，負荷劑量為約125mg-約750 mg。在 特定實施方案中，負荷劑量為約500mg。在某些實施方案中，在負荷 劑量中給予的ERa+配體的量不同于繼續(xù)量。在某些實施方案中，在 負荷劑量中給予的ERa+配體的量大于(例如l.lx、 1.2x、 1.3x、 1.5x、 2x、 3x、 4x、 5x)后續(xù)劑量。在各種實施方案中，可以連續(xù)、每天、每隔一天、每三 天一次、每周一次、每周兩次、每周三次、兩周一次或每月一次給予 ERa+配體，同時連續(xù)、每天、每周一天、每周兩天、每周三天、每周 四天、每周五天、每周六天、兩周一次、每四周一次或每月一次給予 第二化療劑。在某些例示性實施方案中，可如下給予SNDX-275:a.每 周一次或隔周一次；b.每周一次給予2周，且休息2周(4周周期)； c.每周 一次給予4周，且休息2周(6周周期)。在某些實例中，SNDX-275 的量可為約1 mg-約30mg;在某些特定實施方案中，該量為約3mg-約20mg;在更具體的實施方案中，該量為約5mg-約15mg。在某些 實施方案中，可以以約每28天約125 mg-約750 mg的量給予Faslodex; 在更具體實施方案中，約每28天為約250mg-約500mg。在不同實施 方案中，使用本文所述用于Faslodex劑量的治療等同量的ERa+配體 劑量。在一個例示性實施方案中，給"^斷為癌癥的70 kg成年 患者每月 一次肌肉內(nèi)注射250mg的Faslodex，并在4周期間每周一次 口服三周5 mg的SNDX-275以治療癌癥?？苫谥委熜Ч椭髦吾t(yī) 師的判斷調(diào)整該劑量。在某些實施方案中，治療持續(xù)至少1個4周的 周期。在更具體的實施方案中，治療持續(xù)至少約3-6個月，并可在長 期基礎上持續(xù)。在另一例示性實施方案中，給診斷為癌癥的70 kg成年 患者每月 一次肌肉內(nèi)注射250mg的Faslodex，并在4周期間每周一次 口^I良三周10mg的SNDX-275以治療癌癥?？苫谥委熜Ч椭髦吾t(yī)師的判斷調(diào)整該劑量。在某些實施方案中，治療持續(xù)至少1個4周的 周期。在更具體的實施方案中，治療持續(xù)至少約3-6個月，并可在長 期基礎上持續(xù)。在又一例示性實施方案中，給診斷為癌癥的70 kg成年 患者每月 一次肌肉內(nèi)注射250mg的Faslodex，并在4周期間每周一次 口服三周15mg的SNDX-275以治療癌癥?？苫谥委熜Ч椭髦吾t(yī) 師的判斷調(diào)整該劑量。在某些實施方案中，治療持續(xù)至少1個4周的 周期。在更具體的實施方案中，治療持續(xù)至少約3-6個月，并可在長 期基礎上持續(xù)。在再一例示性實施方案中，給診斷為癌癥的70 kg成年 患者每月 一次肌肉內(nèi)注射250mg的Faslodex，并兩周一次口服5 mg 的SNDX-275以治療癌癥?？苫谥委熜Ч椭髦吾t(yī)師的判斷調(diào)整該 劑量。在某些實施方案中，治療持續(xù)至少1個4周的周期。在更具體 的實施方案中，治療持續(xù)至少約3-6個月，并可在長期基礎上持續(xù)。在再一例示性實施方案中，給診斷為癌癥的70 kg成年 患者每月 一次肌肉內(nèi)注射250mg的Faslodex,并兩周一次口服10 mg 的SNDX-275以治療癌癥。可基于治療效果和主治醫(yī)師的判斷調(diào)整該 劑量。在某些實施方案中，治療持續(xù)至少1個4周的周期。在更具體 的實施方案中，治療持續(xù)至少約3-6個月，并可在長期基礎上持續(xù)。在另一例示性實施方案中，給診斷為癌癥的70 kg成年 患者每月 一次肌肉內(nèi)注射250mg的Faslodex，并兩周一次口服15 mg 的SNDX-275以治療癌癥?？苫谥委熜Ч椭髦吾t(yī)師的判斷調(diào)整該 劑量。在某些實施方案中，治療持續(xù)至少1個4周的周期。在更具體 的實施方案中，治療持續(xù)至少約3-6個月，并可在長期基礎上持續(xù)。在又一例示性實施方案中，給診斷為癌癥的70 kg成年 患者每月 一次肌肉內(nèi)注射250mg的Faslodex,并兩周一次口服20 mg 的SNDX-275以治療癌癥。可基于治療效果和主治醫(yī)師的判斷調(diào)整該 劑量。在某些實施方案中，治療持續(xù)至少1個4周的周期。在更具體
57的實施方案中，治療持續(xù)至少約3-6個月，并可在長期基礎上持續(xù)。在再一例示性實施方案中，給診斷為癌癥的70 kg成年 患者每月 一次肌肉內(nèi)注射250mg的Faslodex，并兩周一次口服25 mg 的SNDX-275以治療癌癥。可基于治療效果和主治醫(yī)師的判斷調(diào)整該 劑量。在某些實施方案中，治療持續(xù)至少1個4周的周期。在更具體 的實施方案中，治療持續(xù)至少約3-6個月，并可在長期基礎上持續(xù)。 劑型藥物組合物可例如呈以下形式作為片劑、膠嚢劑、膠 嚢片劑、丸劑、錠劑、散劑或顆粒劑、緩釋制劑、溶液劑、液劑、混 懸劑適于口服給予；作為無菌溶液劑、混懸劑或乳劑適于胃腸外注射； 作為軟膏劑、霜劑、洗劑、噴霧劑、泡沫劑、凝膠劑或糊劑適于局部 給予；或作為栓劑或陰道栓劑適于直腸或陰道給予。藥物組合物可呈 適于單一給予精確劑量的單位劑型。藥物組合物應包括常規(guī)藥物載體
或賦形劑和作為活性成分的本發(fā)明化合物。另外，它可包括其它醫(yī)用 或藥用作用劑、載體、輔助劑等。例示性胃腸外給予形式包括含活性化合物的無菌水性 溶液的溶液劑或混懸劑(例如性丙二醇或葡萄糖水溶液劑)。若需要可 適當?shù)鼐彌_這樣的劑型。合適的藥用栽體包括惰性稀釋劑或填充劑、水和各種有 機溶劑。若需要，藥物組合物可含有另外的成分，例如矯味劑、粘合 劑、賦形劑等。因此，對于口服給予，可采用含有各種賦形劑(例如檸 檬酸)與以下物質(zhì)的片劑各種崩解劑，例如淀;除或其它纖維素材料、 藻酸和某些絡合硅酸鹽；粘合劑，例如蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠。另 夕卜，潤滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石經(jīng)常用于壓片目的。 也可加入其它試劑，例如抑制劑、表面活性劑或增溶劑、增塑劑、穩(wěn) 定劑、增粘劑或成膜劑。相似類型的固態(tài)組合物還可用于軟和硬填充 明膠膠嚢中。因此，優(yōu)選的材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。 當期需用于口服給藥的水性混懸劑或酏劑時，其中的活性化合物可與以下各種作用劑混合甜味劑或矯味劑、著色物質(zhì)或染料、和需要時 使用的乳化劑或助懸劑、連同稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇、甘油) 或其組合。制備含特定量的活性化合物的各種藥物組合物的方法 為本領域技術人員所知，或?qū)Ρ绢I域技術人員來說顯而易見。例如參 見Remington's Pharmaceutical Sciences (雷明頓藥物科學)，Mack Publishing Company, Ester, Pa.,第18版(1990)。 聯(lián)合療法在某些實施方案中，本文所述組合可與另外的治療劑一 起給予。在這些實施方案中，本文所述化合物可與另外的治療劑固定 組合或與另外的治療劑非固定組合。本文提及任何另外的治療劑指 一種或多種另外的治療 劑。如此，在一個實施方案中，本文所提供的是用HDAC抑制劑、ERa+ 配體和另外的治療劑治療癌癥的方法。在另一實施方案中，本文提供 的是用HDAC抑制劑、ERa+配體、第一種另外的治療劑和第二種另 外的治療劑治療癌癥的方法。本文所述HDAC抑制劑/ERa+配體聯(lián)合療法還可與另外 一種或多種癌癥治療一起給予。如上所述，這些另外的癌癥治療可為 例如手術、放射療法、給予化療劑和這些方法的任何兩種或所有的組 合。聯(lián)合治療可序貫或并行地進行，聯(lián)合療法可為新輔助療法或輔助 療法。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述另外的治療劑為抗高 血壓藥物。在本發(fā)明其它實施方案中，所述另外的治療劑為提高HDAC 抑制劑和ERa+配體中的任一種或二者的療效的藥劑。在另外其它實 施方案中，所述另外的治療劑為也具有治療益處的另一種治療劑(包括 治療方案、療法或治療)。在不同實施方案中，所述另外的治療劑提供 附加益處。在其它實施方案中，另外的治療劑與HDAC抑制劑和ERa+ 配體中的任一種或二者一起提供協(xié)同益處。
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療法包括但不限于給予其它治療劑、放射療法或二者。 在與其它治療劑 一起給予本文所述HDAC抑制劑和/或ERa+配體情況 下，不必以與任何另外的治療劑相同的藥物組合物給予本文所述藥 劑。此外，在不同實施方案中，可以以不同途徑給予HDAC抑制劑、 ERa+配體和任何另外的治療劑。在其它實施方案中，可以以相同途徑 給予一種或多種HDAC抑制劑、ERa+配體和任何另外的治療劑。在 另外其它實施方案中，以相同的途徑給予HDAC抑制劑、ERa+配體 和任何另外的治療劑中的每一種。在一個實施例中，口服給予一種或 多種活性物，同時靜脈內(nèi)給予一種或多種其它藥物。在另外的實施方 案中，在給藥開始后修改劑量、給藥方式和給予一種或多種活性物的 次數(shù)。在某些實施方案中，并行(例如同時、基本上同時或在同 一個治療方案內(nèi))給予HDAC抑制劑、ERa+配體和可適用的另外的治 療劑。在其它實施方案中，序貫給予HDAC抑制劑、ERa+配體和可 適用的另外的治療劑。在另外其它實施方案中，并行給予某些活性物， 而序貫給予其它的活性物。其中遞送活性物的方式視疾病性質(zhì)、患者 狀態(tài)和/或待給予的另外的治療劑和/或療法(例如放射療法)的選擇而 定。此外，應該理解，這些給予方法包括給予本文所述的藥物組合物 中的 一種或所有的活性物。在聯(lián)合應用及使用中，不必同時或基本上同時給予 HDAC抑制劑、ERa+配體和所述另外的治療劑。在某些實施方案中， 給予所述藥劑或其藥物組合物的起始次序不重要。因此，在某些實施 方案中，在給予另外的治療劑之前給予HDAC抑制劑、ERa+配體或 其藥物組合物。在另一實施方案中，在給予HDAC抑制劑和ERa+配 體之前給予另外的治療劑。在又一實施方案中，首先給予HDACi，其 次給予另外的治療劑，第三步給予ERa+配體。在不同實施方案中， 治療方案重復所述步驟次序或?qū)ζ溥M行組合。在某些實施方案中，重 復所述治療方案直至治療完成。在另外的實施方案中，隨著治療的進行根據(jù)個體患者的需要修改治療方案?；颊咝枰笜税ǖ幌抻?減輕疾病相關癥狀、抑制腫瘤生長、實際上縮小了肺瘤或抑制轉(zhuǎn)移。 通過標準方法測量腫瘤大小，包括放射學研究(例如CAT或MRI掃 描)。在藥物治療學分類中發(fā)現(xiàn)的特定的另外的治療劑的非 限制性實例列舉如下。這些名單僅為例示性，不能理解成限制。此外， 如同HDAC抑制劑、ERa+配體一樣，所述另外的治療劑可以以任何 可接受的方式給予，包括作為非限制性實例的口服、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、 皮下、皮膚給予和局部吸入。如同HDAC抑制劑、ERa+配體一樣， 所述另外的治療劑不必以等同于HDAC抑制劑和ERa+配體之任一種 或二者的方式來給予。在某些實施方案中，另外的治療劑包括化療劑?；焺?的非限制性實例為抗癌劑、烷化劑、細胞毒劑、抗代謝藥物、激素類 藥物、植物來源的藥物和生物藥物。抗肺瘤物質(zhì)選自作為非限制性實例的以下物質(zhì)有絲分 裂抑制劑(例如長春;威)、烷化劑(例如順鉑、卡鉑和環(huán)磷酰胺)、抗代謝 物(5-氟尿嗜啶、阿糖胞苷和羥基脲)、歐洲專利申請第239362號所公 開的抗代謝物之一(例如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基 曱基(yhnethyl))-N-曱基氨基]-2-噻吩曱酰基)-L-谷氨酸)、生長因子抑制 劑、細胞周期抑制劑、嵌入抗生素(例如阿霉素(adriamycin)和博萊霉 素(bleomycin))、酶(例如干擾素)、抗激素類(例如抗雌激素，例如 Nolvadex (他莫昔芬)；或抗雄性激素類，例如Casodex (4'-氰基 -3-(4-氟苯磺?；?-2-羥基-2-曱基-3'-(三氟曱基)丙酰苯胺))。如同本文 所述任何治療方案一樣，這些化療劑可按各種實施方案與HDAC抑制 劑和ERa+配體中任一種或二者同時、序貫或分開地給予。作為非限制性實例的烷化劑包括以下物質(zhì)雙氯乙胺類 (氮芥，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺 (ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、烏^i莫司'汀(uracil mustard))、氮丙啶類(aziridines)(例如塞替派(thiotepa))、烷基烷 酮磺酸鹽類(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫 司汀(lomustine)、鏈佐星(streptozocin))、非典型烷化劑(例如六曱蜜胺 (altretamine)、達卡巴口秦(dacarbazine)和丙卡巴肼(procarbazine)) 、 4白4b 合物(例如奧沙利柏(oxaliplatin)、卡鉑(carboplastin)和順鉑)。作為非限制性實例的細胞毒劑包括以下物質(zhì)蒽環(huán)霉素 類(anthracyclines)(例如多柔比星、柔紅霉素(daunorubicin)、表柔比星、 伊達比星(idarubicin)和蒽二酮)、絲裂霉素C、博萊霉素、放線菌素D、 plicatomycin。抗代謝藥物是干擾對癌癥細胞生理和增殖至關重要的 代謝過程的 一 組藥物。作為非限制性實例的抗代謝藥物包括以下物 質(zhì)氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、曱氨蝶呤(methotrexate)、亞 葉酸(leucovorin)、羥基脲、硫鳥嘌呤(6-TG)、巰嘌呤(6-MP)、阿糖胞 普(cytarabine)、噴司他丁 (pentostatin)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、克拉屈濱(cladribine) (2-CDA)、鹽酸吹咯地辛(forodesine hydrochloride)、氯法拉濱(clofarabine)、天冬酰胺酶和吉西他濱。激素類藥物為調(diào)節(jié)其靶器官的生長和發(fā)育的一組藥物。 激素類藥物包括性類固醇和其衍生物及其類似物，例如雌激素、雄性 激素和孕激素。作為非限制性實例的激素類藥物包括以下物質(zhì)人工 合成雌激素(例如己烯雌酚(diethylstibestrol))、抗雌激素(例如他莫昔 芬、托瑞米芬(toremifene)、氟甲睪醇(fluoxymesterol)和雷洛昔芬)、抗 雄性激素(比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide)、氟他胺 (flutamide))、芳香酶抑制劑(例如氨魯米特(aminoglutethimide)、阿那曲 哇和四哇)、酮康p坐(ketoconazole)、乙酸戈舍瑞4木(goserelin acetate)、 亮丙立德、乙酸曱地孕酮和米非司酮(mifepristone)。作為非限制性實例的植物來源的藥物包括以下物質(zhì)長 春花生物堿(例如長春新堿、長春堿、長春地辛(vindesine)、長春利定 (vinzolidine)和長春瑞濱)、鬼臼毒素類(例如依托泊苦(VP-16)和替尼泊
62苷(teniposide) (VM-26))、紫杉烷類(例如紫杉醇和多西他賽)。這些植 物來源的藥物通常作為結合微管蛋白并抑制有絲分裂的抗有絲分裂 劑起作用。本文所用片語"生物藥物"指當單獨或與化療和/或放射 療法聯(lián)合使用時引起癌癥/腫瘤消退的一組生物分子。作為非限制性實 例的生物藥物包括以下物質(zhì)免疫調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)(例如細胞因子)、針對 胂瘤抗原的單克隆抗體、胂瘤抑制基因和癌癥疫苗。此外，在本發(fā)明的各種實施方案中，所述作為非限制性 實例的另外的治療劑(或化療劑)選自以下物質(zhì)芳香酶抑制劑、抗雌 激素藥物、抗雄性激素藥物、皮質(zhì)類固醇類、戈那瑞林(gonadorelin) 激動劑、拓樸異構酶1和2抑制劑、微管活性劑、烷化劑、亞硝基脲、 抗腫瘤藥物、抗代謝物、含鉑化合物、靶向脂類或蛋白激酶的藥劑、 IMiD、靶向蛋白或脂質(zhì)磷酸酯酶的藥劑、抗血管生成藥物、Akt抑制 劑、IGF-I抑制劑、FGF3調(diào)節(jié)劑、mTOR抑制劑、Smac模擬物、其 它HDAC抑制劑、誘導細胞分化的藥劑、緩激肽1受體拮抗劑、血管 緊張素II拮抗劑、環(huán)加氧酶抑制劑、肝素酶抑制劑、淋巴因子抑制劑、 細胞因子抑制劑、IKK抑制劑、P38MAPK抑制劑、HSP90抑制劑、 多激酶抑制劑、二膦酸鹽類、雷帕霉素(rapamycin)衍生物、抗凋亡途 徑抑制劑、凋亡途徑激動劑、PPAR激動劑、Ras同工型抑制劑、端 粒酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、氨基肽酶抑制劑、 達卡巴。秦(DTIC)、放線菌素C2、 C3、 D和F"環(huán)磷酰胺、美法侖、雌 莫司汀(estramustine)、 美登醇(maytansinol)、利福霉素(rifamycin)、 曲 張鏈菌素(streptovaricin)、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、 地托比星(detorubicin)、洋紅霉素(carminomycin)、伊達比星、表柔比 星、依索比星(esorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、 博萊霉素A、 A2和B、喜樹i威(camptothecin)、伊立替康(Irinotecan).RTM.、托泊替 康(Topotecan).RTM.、 9-氨基喜樹堿、IO，I 1-亞曱基二氧喜樹堿、9-硝 基喜樹堿、硼替佐米(bortezomib)、替莫唑胺(temozolomide)、 TAS103、NPI0052、康普瑞汀(combretastatin)、康普瑞汀A-2、康普瑞汀A-4、 卡奇霉素(calicheamicins)、新制癌菌素類(neocarcinostatins)、埃坡霉素 (epothilone) A B、 C和半合成變體、赫賽汀.RTM.、利妥昔單抗 (Rituxan).RTM.、 CD40抗體、天冬酰胺酶、白細胞介素、干擾素、亮 丙立德和培門冬酶(pegaspargase)、 5-氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、替加氟 (ptoraftir)、 5'-脫氧氟尿苷、UFT、 MITC、 S-l卡培他濱、己烯雌酚、 他莫昔芬、托瑞米芬(toremefme)、雷替曲塞(tolmudex)、 thymitaq、氟 他胺、氟曱睪酮、比卡魯胺、非那雄胺(finasteride)、雌二醇、曲沃昔 芬(trioxifene) 、 塞米(dexamethasone)、 乙酸亮丙瑞4木(leuproelin acetate)、雌莫司汀、屈洛昔芬(droloxifene)、甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、 氨魯米特、睪內(nèi)酯、睪酮、己烯雌酚、羥基孕酮、絲裂霉素A、 B和 C、泊菲霉素(porfiromycin)、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、四鉑(tetraplatin)、 柏-DACH、奧馬鉑(ormaplatin)、沙利度胺(thalidomide)、來那度胺 (lenalidomide)、 CI-973、端粒抑素(telomestatin)、 CHIR258、 Rad001、 SAHA、 Tubacin、 17-AAG、索拉非尼、JM-216、鬼臼毒素、表鬼臼 毒素、依托泊苷、替尼泊苷、它塞瓦(Tarceva).RTM.、易瑞沙 (Iressa).RTM.、伊馬替尼(Imatinib).RTM.、米替福新(Miltefosine).RTM.、 哌立福辛(Perifosine).RTM.、氨蝶呤(aminopterin)、曱氨蝶呤、曱蝶呤 (methopterin)、 二氯-曱氨蝶呤、6-巰嘌呤、硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤 (azattuoprine)、別嘌醇(allopurinol)、克拉屈濱、氟達拉濱、噴司他丁、 2-氯腺苷、脫氧胞苷、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、阿糖胞苷 (cytarabine)、阿扎胞苷(azacitidine) 、 5-氮雜胞嘧。定、吉西他濱 (gencitabine)、 5-氮雜胞嘧啶-阿拉伯糖苷、長春新堿、長春^4、長春瑞 濱、環(huán)氧長春石咸(leurosine)、異長春堿(leurosidine)和長春地辛、紫杉醇、 泰索帝(taxotere)和多西他賽。在另外的實施方案中，另外的治療劑包括白細胞介素2 (IL-2)、白細胞介素4 (IL-4)和白細胞介素12 (IL-12)。干擾素包括具有重疊活性的超過23種相關亞型,所有IFN亞型都在本發(fā)明范圍內(nèi)。業(yè)已證明IFN針對很多實體瘤和血液惡 性肺瘤的活性，后者似乎對IFN尤其敏感。包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的其它細胞因子為對血細胞生成 和免疫功能發(fā)揮深刻影響的細胞因子。作為非限制性實例的這樣的細 胞因子實例包括促紅細胞生成素、粒細胞-CSF (非格司亭(filgrastin)) 和粒細胞、巨噬細胞-CSF (沙格司亭(sargramostim))。作為非限制性實例的其它免疫調(diào)節(jié)劑包括卡介苗 (bacillus Calmette-Guerin)、左》走口米哇(levamisole)和奧曲肽(octreotide)、 模擬天然存在的激素生長激素抑制素作用的長效八肽。針對腫瘤抗原的單克隆抗體為針對腫瘤表達抗原而引 發(fā)的抗體，其包括腫瘤-特異性抗原。作為非限制性實例的本發(fā)明單克 隆抗體包括赫賽汀.RTM和利妥昔單抗.RTM。本文所用腫瘤抑制基因為起抑制細胞生長和分裂周期 作用由此防止肺瘤發(fā)展的基因。作為非限制性實例的腫瘤抑制基因包 括DPC畫4、 NF-1、 NF-2、 RB、 p53、 WT1、 BRCA1和BRCA2。癌癥疫苗為誘導身體對腫瘤的特異性免疫應答的一組 藥劑。正在研究、開發(fā)和進行臨床試驗的大部分癌癥疫苗為腫瘤相關 抗原(TAA)。 TAA是存在于腫瘤細胞上而在正常細胞上相對缺乏或減 少的結構(即蛋白質(zhì)、酶或碳水化合物類)。由于對于腫瘤細胞相對獨 特，TAA提供被識別免疫系統(tǒng)并導致其受破環(huán)的靶標。作為非限制性 實例的TAA包括神經(jīng)節(jié)苷脂(GM2)、前列腺特異性抗原(PSA)、 a-曱胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由結腸癌和其它腺癌例如乳腺癌、 肺癌、胃癌和胰腺癌產(chǎn)生)、黑素瘤相關抗原(MART-1、 gp 100、 MAGE 1、 3酪氨酸激酶)、乳頭瘤病毒E6和E7片段、自體腫瘤細胞和異源 腫瘤細胞的全細胞或部分/裂解物。在某些實施方案中，另外的治療劑為蛋白酶體抑制劑。 作為非限制性實例的蛋白酶體抑制劑包括硼替佐米(Velcade， PS-341)、 PR-171、 NPI-0052(salinosporamideA)、 MG醫(yī)132、 omuralide、
65乳胱素和NEOSH101。在特定實施方案中，并行或序貫(無論以哪一種 次序)給予HDAC抑制劑和ERa+配體，在已經(jīng)給予HDAC抑制劑和 ERa+配體二者后給予蛋白酶體抑制劑。在某些實施方案中，蛋白酶體 抑制劑為硼替佐米。某些實施方案涉及ERa+配體、組蛋白脫乙?；敢种?劑和用于治療癌癥的另外的抗癌組合物的組合。另外的抗癌組合物實 例包括長春新堿、多柔比星、L-天冬酰胺酶、順鉑、白消安、諾安托、 5-Fu(氟尿嘧啶)多柔比星、環(huán)磷酰胺、表柔比星、吉西他濱、長春瑞 濱、紫杉醇、多西他賽、卡培他濱、順鉑、卡鉑、依托泊苷、長春堿、 氟尿嘧啶。另外的抗癌組合物的其它實例包括單克隆抗體療法，例如 曲妥珠單抗(赫賽汀)和曲妥珠單抗(阿瓦斯丁)。另外的抗癌組合物的實 例還包括生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，例如拉帕替尼、吉非替尼、 厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼。另外的抗癌組合物的其它實例還包 括促黃體激素釋放激素(LHRH)激動劑，例如戈舍瑞林和亮丙立德。另 外的抗癌組合物的另一類型包括雙膦酸鹽類，例如帕米膦酸鹽和唑來 膦酸鹽。在某些實施方案中，聯(lián)合使用輔助劑以增強對TAA的 免疫應答。作為非限制性實例的輔助劑實例包括卡介苗(BCG)、內(nèi) 毒素脂多糖、鎮(zhèn)眼帽貝血藍蛋白(GKLH)、白細胞介素-2(IL-2)、粒細 胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和環(huán)磷酰胺(cytoxan)。在用于治療副作用的治療劑與聯(lián)合治療 一起給予的應 用中，可并行(例如同時、基本上同時或在同一治療方案中)或序貫給 予治療劑用于治療副作用，其視副作用的性質(zhì)和發(fā)作時間、患者病癥 和與化合物/組合物聯(lián)合(即在單一治療方案中)給予的化療劑和/或放 射療法的實際選擇而定。作為非限制性實例，可在化合物和放射療法 的聯(lián)合治療之前預防性給予止吐藥。作為另一非限制性實例，在化合 物和另一種化療劑聯(lián)合治療后給予患者恢復免疫抑制副作用的藥劑。 針對副作用的治療劑的給藥途徑也可與給予聯(lián)合治療的途徑不同。確定用于治療副作用的給藥方式和給藥適當性(盡可能在同一藥物組合 物中)在具有本文所述教導的熟練的臨床醫(yī)生的知識范圍內(nèi)?？梢愿鶕?jù) 本領域已知的既定方案初次給藥，然后基于觀察的結果，可由熟練的 臨床醫(yī)生改進劑量、給藥方式和給藥時間。用于治療副作用的治療劑 的具體選擇將視主治醫(yī)生的診斷和其對患者的病癥及適當?shù)闹委煼?案的判斷而定。在某些實施方案中，可在給予所述聯(lián)合治療之前給予特 別用于治療副作用的治療劑。在其它實施方案中，可在給予所述聯(lián)合 治療的同時給予特別用于治療副作用的治療劑。在另一實施方案中， 可在給予所述聯(lián)合治療之后給予特別用于治療副作用的治療劑。在某些實施方案中，特別用于治療副作用的治療劑可包 括但不限于止吐藥、免疫功能恢復藥物(immuno-restorative agent)、 抗生素藥物、治療貧血的藥物和用于治療疼痛和炎癥的止痛藥物。止吐藥是用于有效治療惡心和嘔吐的一組藥物。癌癥治 療經(jīng)常引發(fā)嘔吐和/或惡心。很多止吐藥物靶向參與傳導嘔吐感覺信號 的5-HT3血清素(semtonin)受體。這些5-HT3拮抗劑包括但不限于多 拉司瓊(dolasetron) (Anzemet )、格拉司瓊(granisetron) (Kytril )、昂丹 司瓊(ondansetron) (Zofmn )、中白》各i若司瓊(palonosetron)和4乇》克司球 (tropisetron)。其它止吐藥包括但不限于多巴胺受體拮抗劑，例如氯 丙口秦(chlorpromazine)、多潘立酉同(domperidone)、氟咪利多(droperidol)、 氟口底啶醇(haloperidol)、 曱氧氯普胺(metaclopramide)、 異丙。秦 (promethazine)和丙IU立口秦(prochlorperazine); 4元纟且胺劑，例長口賽克力 。秦(cyclizine)、苯海拉明(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、 美克洛嗪(meclizine)、 異丙。秦和輕。秦；lorazepram 、 東萊菪堿 (scopolamine),地塞米松、emetrol 、 丙泊酚(propofol)和曲美爺胺 (trimethobenzamide)。除上述聯(lián)合治療外，給予這些止吐藥可控制由取: 合治療引起的潛在的惡心和嘔吐副作用。免疫功能恢復藥物是抵消很多癌癥治療的免疫抑制作用的一組藥物。所述治療通常導致骨髓抑制、白細胞(白血細胞)的產(chǎn) 生實質(zhì)上減少。所述減少使患者具有更高的感染風險。嗜中性白血球 減少癥是嗜中性粒細胞(主要的白細胞)濃度嚴重降低的病癥。免疫功
能恢復藥物是激素粒細胞集落刺激因子(G-CSF)的人工合成的類似 物，其通過在骨髓中刺激嗜中性粒細胞的產(chǎn)生起作用。這些免疫功能 恢復藥物包括但不限于非格司亭(filgrastim) (Neupogen )、 PEG-非 格司亭(Neulasta⑧)和來格司亭(lenograstim)。除上述聯(lián)合治療外，還給 予這些免疫功能恢復藥物可控制由聯(lián)合治療導致的骨髓抑制作用?？股厮幬锸蔷哂锌辜毦⒖拐婢?、抗寄生蟲特性的一 組藥物?？股赝ㄟ^各種機理抑制有傳染性的^f敬生物的生長或?qū)е缕?死亡，這些機理例如抑制細胞壁產(chǎn)生、防止DNA復制或阻止細胞增 殖。潛在的致命感染因癌癥治療產(chǎn)生的骨髓抑制副作用而發(fā)生。感染 可引起發(fā)生發(fā)燒、分布廣泛的炎癥和器官功能紊亂的膿毒癥?？股?控制并破壞感染和膿毒癥，其包括但不限于阿米卡星(amikacin)、慶 大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替 米星(netilmicin)、鏈霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、氯碳 頭孑包(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、西司他丁(cilastatin)、美羅培 南(meropenem)、頭孢羥氨千(cefadroxil)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢氨 千(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢西 丁(cefoxitin)、頭孢丙烯(ceQ)rozil)、頭孢呋辛(ceftiroxime)、頭孢克肟 (cefixime)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托侖(ce拙toren)、頭孢哌酮 (cefoperazone)、 頭孑包p塞將(cefotaxime)、 頭孑包泊辨(cefjx)doxime)、 頭孑包 他啶(ceftazidime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢 曲+》(ceftriaxone)、 頭孑包他將(cefepime)、替考4立寧(teicoplanin)、 萬古 霉素(vancomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、 地紅霉素(dirithromycin)、 紅霉素(erthromycin)、 羅紅霉素 (roxithromycin)、醋竹杉匕霉素(troleandomycin)、.氨曲南(aztreonam)、阿 莫西林(amoxicillin)、氨卡青霉素(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、羥芐青霉素(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacimn)、雙氯西林(dicloxacillin)、 氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、萘夫西林(nafcillin)、 青霉素(penicillin)、艱拉西林(pipemcillin)、替卡西林(ticarcillin)、桿菌 肽(bacitracin)、多粘菌素(colistin)、多粘菌素(polymyxin) B、環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin),依諾沙星(enoxacin)、力口替沙星(gatifloxacin)、 左氧氟 沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、 氟諾沙星(norfloxacin),氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、 苯唑拉胺(benzolamide)、 布美他尼(bumetanide)、 氯瘞酮 (chlorthalidone)、氯帕胺(clopamide)、雙氯非那胺(dichlorphenamide)、 依索哇胺(ethoxzolamide) 、 P5I達帕胺(indapamide)、磺胺米隆(mafenide)、 美夫西特(mefruside)、美托拉宗(metolazone)、丙石黃舒(probenecid)、磺 胺類、磺胺甲嗯唑(sulfamethoxazole)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、舒 馬曲坦(sumatriptan)、 希伯胺(xipamide) 、 democlocycline 、 多西環(huán)素 (doxycycline)、米諾環(huán)素(minocycline)、 土霉素(oxytetracycline)、 四環(huán) 素(tetracycline)、氯霉素(chloramphenical)、克林霉素(clindamycin)、 乙 胺丁醇、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸、呋喃唑酮、異煙肼(isoniazid)、 利奈唑胺(linezolid)、曱硝唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、呋 喃妥因(nitrofiirantoin)、 平板霉素(platesimycin)、 他。秦酰胺 (pyrazinamide)、達4畐普汀(dalfopristin)、利福平(rifampin)、壯3見霉素 (spectinomycin)和泰利霉素(telithromycin)。除上述聯(lián)合治療外，還給 予這些抗生素藥物可控制由聯(lián)合治療導致的潛在感染和膿毒癥副作 用。治療貧血的藥物為涉及治療低紅血細胞和血小板產(chǎn)生 的化合物。除導致骨髓抑制之外，很多癌癥治療也導致貧血，即紅血 細胞和相關因子濃度及產(chǎn)生不足。治療貧血的藥物為糖蛋白促紅細 胞生成素的重組類似物，起刺激紅血細胞生成、紅血細胞形成的作用。 治療貧血的藥物包括但不限于重組促紅細胞生成素(EPOGEN⑧、 Dynopro⑥)和達貝泊汀a (Darbepoetin alfa) (Aranesp )。除上述聯(lián)合治貧血的藥物可控制由聯(lián)合治療導致的潛在的貧血副作用。由本文所述聯(lián)合治療產(chǎn)生的疼痛和炎癥副作用可用選自包含以下的化合物來治療皮質(zhì)類固醇類、非類固醇抗炎性物質(zhì)、肌肉松弛藥和其與其它藥劑的組合、麻醉藥和其與其它藥劑的組合、祛痰劑和其與其它藥劑的組合、抗抑郁劑、抗驚厥藥物和其組合；抗高血壓藥物、阿片類、局部大麻素和其它藥劑，例如辣椒堿(capsaicin)。本發(fā)明化合物可與選自以下的藥劑一起給予用于治療疼痛和炎癥副作用二丙酸倍4也米+〉(betamethasone dipropionate)(強化型和非強化型)、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索(clobetasolpropionate)、 潑尼^^(prednisone)、 曱基潑尼松龍(prednisolone)、 二乙酸雙氟拉松(diflorasone diacetate)、 丙酸囟倍他索(halobetasolpropionate),安西奈德(amcinonide)、地塞米松、dexosimethasone、 氟輕松(fluocinolone acetononide)、醋酸氟輕松(fluocinonide)、哈西奈德(halocinonide)、 新戊酸酸氯可托龍(clocortalone pivalate)、dexosimetasone 、 氟氬縮松(flurandrenalide)、 水楊酸鹽、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、依托度酸(etodolac)、雙氯芬酸(diclofenac), 甲氯芬那酸(meclofenamate)鈉、萘普生(naproxen)、他羅昔康(piroxicam)、塞來考昔(celecoxib)、環(huán)苯扎林(cyclobenzaprine)、巴氯芬(baclofen)、環(huán)苯扎林/利多卡因(lidocaine)、巴氯芬/環(huán)苯扎林、環(huán)苯扎林/利多卡因/酮洛芬、利多卡因、利多卡因/脫氧-D-葡萄糖、丙胺卡因(prilocaine)、恩納乳膏(EMLA Cream)(局部麻醉劑共熔混合物(2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因)、愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)、愈創(chuàng)甘油醚/酮洛芬/環(huán)苯扎林、阿米替林(amitryptiline)、多塞平(doxepin)、地昔巾白明(desipramine)、 丙米。秦(imipramine)、 阿莫沙平(amoxapine)、氯米巾白明(clomipramine)、去甲替4木(nortriptyline)、普羅替片木(protriptyline)、度洛西汀(duloxetine)、米氮平(mirtazepine)、尼索西汀(nisoxetine)、馬普替林(maprotiline)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏
70沙、明(fluvoxamine)、卡馬西平(carbamazepine)、 爾氛酉旨(felbamate)、拉莫三口秦(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)、漆力0賓(tiagabine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、卡馬西平(carbamezipine)、哇尼沙胺(zonisamide)、美西律(mexiletine)、力。巴噴丁 (gabapentin)/可樂定(clonidine)、加巴噴丁/卡馬西平、卡馬西平/環(huán)苯扎林、包括可樂定等抗高血壓藥物、可待因(codeine)、洛哌丁胺(loperamide)、曲馬多(tramadol)、嗎啡(morphine)、 芬太尼(fentanyl) 、 #5考西同(oxycodone)、 氫可酉同(hydrocodone)、左口非i若(levorphanol)、布4乇叫H若(butorphano1)、；蓴荷酉孚、冬青油、樟腦、桉樹油、松節(jié)油；CB1/CB2配體、對乙酰氨基酚(acetaminophen),英夫利昔單抗(infliximab)、 一氧化氮合酶抑制劑、
尤其是可誘導的一氧化氮合酶抑制劑；和其它藥劑，例如辣椒堿。除上述聯(lián)合治療外，還給予這些疼痛和炎癥止痛藥物可控制由聯(lián)合治療導致的潛在疼痛和炎癥副作用。聯(lián)合給藥藥盒如上所討論，在某些實施方案中，ERa+配體和HDAC抑制劑(例如SNDX-275)可與一種或多種活性藥物成分聯(lián)合或可不聯(lián)合給予用于治療癌癥。具體而言，ERa+配體和HDAC抑制劑可與以下化合物聯(lián)合給予跟ERa+配體和/或HDAC抑制劑中任一種起協(xié)同作用和/或治療癌癥或癌癥治療后遺癥(例如惡心、嘔吐、禿頭、疲乏、厭食、快感缺乏、抑郁、免疫抑制、感染等)之一的化合物。在某些實施方案中，本發(fā)明提供在劑型(尤其是用于口服給予的劑型)中包括HDAC抑制劑(例如SNDX-275)的藥盒。在某些實施方案中，所述藥盒進一步包括在劑型(尤其是用于口服給予的劑型)中的ERa+配體。在特定實施方案中，HDAC抑制劑和ERa+配體在分開劑型中。在本發(fā)明某些實施方案中，所述藥盒在用于口服給予的片劑中包括一個或多個HDAC抑制劑(例如SNDX-275)劑量。然而，在其它實施方案中，所述一個或多個HDAC抑制劑(例如SNDX-275)劑量可存在于多種劑型中，例如膠嚢劑、膠嚢形片劑、軟膠嚢、用于混
71懸劑的粉末等。在本發(fā)明某些實施方案中，藥盒在口服給予的片劑中
包括一個或多個劑量的ERa+配體。然而，在其它實施方案中，所述 一個或多個ERa+配體劑量可存在于多種劑型中，例如膠嚢劑、膠嚢 形片劑、軟膠嚢、用于混懸劑的粉末等。在某些實施方案中，本發(fā)明藥盒包括至少三種劑型，一 種包含HDAC抑制劑(例如SNDX-275)， 一種包含ERa+配體，另一種 包含除所述HDAC抑制劑和ERa+配體藥用成分之外的至少第三種活 性藥物成分。在某些實施方案中，所述第三種活性藥物成分為第二種 HDAC抑制劑。在其它實施方案中，所述第三種活性藥物成分為第二 種ERa+配體。在某些實施方案中，藥盒包括足以使用一段時間的劑 量。在具體的實施方案中，藥盒包括每一種活性藥物成分的劑量足以 使用1天、l周、14天、28天、30天、90天、180天、1年等。認為 這樣的藥盒最合適的時間段應設計為1-13周，尤其是1周、2周、1 個月、3個月等。在某些特定實施方案中，每一劑量物理上分開在分 隔間里，其中每一劑量與其它劑量隔離開。在某些實施方案中，本發(fā)明藥盒包括至少兩種劑型，一 種包含HDAC抑制劑(例如SNDX-275)， 一種包含ERa+配體。在某些 實施方案中，藥盒包括足以使用一段時間的劑量。在具體的實施方案 中，藥盒包括每一種活性藥物成分的劑量足以使用l天、l周、14天、 28天、30天、90天、180天、l年等。在某些特定實施方案中，每一 劑量物理上分開在分隔間里，其中每一劑量與其它劑量隔離開。在特定實施方案中，藥盒可有利地為泡罩包裝。泡罩包 裝為本領域所知，通常包括具有分隔間的清晰側(泡罩或泡嚢)，分 隔間分別容納各劑量；和背襯(例如紙、箔、紙箔或其它背襯)，其容 易移走以使可從泡罩包裝分別取出各劑量而不影響其它劑量。在某些 實施方案中，藥盒可為泡罩包裝，其中在分開的泡罩或泡嚢中HDAC 抑制劑(例如SNDX-275)、 ERa+配體和4壬選的第三種活性藥物成分的 每個劑量與其它劑量隔開。在某些這樣的實施方案中，泡罩包裝可具有穿孔(perforation)，該穿孔使得可通過將每個日劑量從泡罩包裝的剩 余部分撕走而使其與其它劑量分開。在分開的泡罩中可含有分開的劑 型。將活性藥物成分隔離到分開的泡罩中可有利，因為其防止在運輸 和加工期間分開的劑型(例如藥片和膠嚢)互相接觸和損壞。另外可在 不同時間取得分開的劑型以給予患者，和/或在其上貼上標簽以在不同 時間給予患者用的。在某些實施方案中，藥盒可為泡罩包裝，其中在分開的 泡罩或泡嚢中HDAC抑制劑(例如SNDX-275)、 ERa+配體和任選的第 三種活性藥物成分的各分開劑量與其它劑量隔開。在某些這樣的實施 方案中，泡罩包裝可具有穿孔，該穿孔使得可通過將每個日劑量從泡 罩包裝的剩余部分撕走而使其與其它劑量分開。在分開的泡罩中可含 有分開的劑型。在某些實施方案中，第三種活性藥物成分可呈液態(tài)或可 復溶粉末形式，其可分開密封(例如在小瓶或安瓿中)，然后連同含有 分開劑量的HDAC抑制劑(例如SNDX-275)和ERa+配體的泡罩包裝一 起包裝。在某些實施方案中，ERa+配體呈液態(tài)或可復溶粉末形式，其 可分開密封(例如在小瓶或安瓿中)，然后連同含有分開劑量的HDAC 抑制劑(例如SNDX-275)的泡罩包裝一起包裝。當HDAC抑制劑、ERa十 配體和任選第三種活性藥物在每周一次、兩周一次、每周兩次給藥方 案或其它給藥方案中使用時，這些實施方案在臨床實施中尤其有用， 在該給藥方案中在某些日子給予HDAC抑制劑，在相同日子或不同日 子給予ERa+配體，在相同日子或不同于給予HDACi和/或ERa+配體 中任一種或二者的日子里給予第三種活性藥物成分。含有HDAC抑制 劑、ERa+配體和任選第三種活性藥物的這樣的泡罩包裝組合，還可包 括用于給予每種HDAC抑制劑、ERa+配體和任選第三種活性藥物的 說明書，所迷說明書是關于適于提供HDAC抑制劑和/或第三種活性 藥物的協(xié)同作用或后遺癥治療作用的給藥方案。在其它實施方案中，藥盒可為具有分開的分隔間的容器，且分開隔間具有適于在使用特定方案時打開的分開的蓋子。例如，
藥盒可包括具有7個分隔間的盒(或類似的容器)，每個分隔間用于一 周的單獨一天，每個分隔間標有指示用于相應周的那一天。在某些特 定實施方案中，每個分隔間進一步再分以使一種活性藥物成分與另一 種隔開。如上所述，這樣的隔開是有利的，因為其防止破壞所述劑型， 使得可在不同時間給藥并可標注該效果。這樣的容器也可包括用于給 予HDAC抑制劑、ERa+配體和任選第三種活性藥物成分的說明書， 所述說明書是關于適于提供HDAC抑制劑和/或第三種活性藥物成分 的協(xié)同作用或后遺癥治療作用的給藥方案。藥盒還可包括教導根據(jù)本文所述各種方法和步驟使用 藥盒的說明書。這樣的藥盒任選地包括以下資料例如科學參考文獻、 包裝插入材料、臨床試驗結果和/或這些內(nèi)容的概述等，它們指出或確 定所述組合物的活性和/或優(yōu)點，和/或描述給藥劑量、給藥方法、副 作用、藥物相互作用、待給予的組合物所適用的疾病狀態(tài)或?qū)︶t(yī)護人 員有用的其它信息。這樣的信息可基于各種研究的結果，例如用實驗 動物的研究(包括體內(nèi)模型)和基于人臨床試驗的研究。在不同實施方 案中，本文所述藥盒可提供給、銷售給和/或推銷給包括醫(yī)生、護士、 藥劑師、藥典官員(formulary official)等在內(nèi)的醫(yī)護人員。在某些實施 方案中，藥盒可直接銷售給消費者。在某些實施方案中，包裝材料進 一步包括用于放置組合物的容器和任選給該容器貼上的標簽。藥盒任 選包含另外的組分，例如但不限于用于給予組合物的注射器。在某些實施方案中，藥盒包括外觀上不同于ERa+配體 的HDAC抑制劑。在某些實施方案中，HDAC抑制劑(例如SNDX-275) 劑型和ERa+配體劑型各自在外觀上不同于第三種藥物的劑型。外觀 上的差別可為例如形狀、大小、顏色、狀態(tài)(例如液態(tài)/固態(tài))、物理記 號(例如字母、數(shù)字)等。在某些實施方案中，藥盒包括為第一種顏色 的HDAC抑制劑(例如SNDX-275)劑型、為第二種顏色的ERa+配體劑 型和為第三種顏色的任選的第三種藥物組合物。在其中第一種、第二種和第三種顏色不同的實施方案中，使用不同顏色的第一種、第二種 和第三種藥物組合物，例如以區(qū)分所述第一種、第二種和第三種藥物 組合物。在某些實施方案中，其中所述包裝材料進一步包括放置 藥物組合物的容器，所述藥盒包括HDAC抑制劑(例如SNDX-275)的 組合物，該組合物在藥盒中位于與ERa+配體組合物不同的物理位置。 在其它實施方案中，藥盒包括位于與ERa+配體組合物或HDAC抑制 劑組合物中任一種分開的物理位置的第三種藥物。在某些實施方案 中，HDAC抑制劑組合物和ERa+配體組合物的不同物理位置包括分 開的密封單獨分隔間。在某些實施方案中，藥盒包含位于第一個分開 的密封單獨分隔間中的HDAC抑制劑組合物和位于第二個分開的密 封單獨分隔間中的ERa+配體組合物。在其中HDAC抑制劑組合物的 分隔間和ERa+配體組合物的分隔間相互分開的實施方案中，使用不 同的位置，例如以區(qū)分HDAC抑制劑組合物和ERa+配體組合物。在 其它實施方案中，第三種藥物組合物在藥盒中位于第三個物理位置。 SNDX-275的藥代動力學在不同實施方案中，給予HDAC抑制劑(例如SNDX-275) 以使對患者的毒性最小。在某些實施方案中，在人患者中以適于提供 特定藥代動力學(PK)參數(shù)的方式給予HDAC抑制劑(例如SNDX-275)。 在某些實施方案中，以適于提供HDAC抑制劑(例如SNDX-275)的特 定最大血藥濃度(CmJ的方式給予HDAC抑制劑(例如SNDX-275)。在 某些實施方案中，以適于提供特定時間(TmJ (在此時間內(nèi)獲得HDAC 抑制劑(例如SNDX-275)的最大血藥濃度)的方式給予HDAC抑制劑 (例如SNDX-275)。在某些實施方案中，以適于4是供HDAC抑制劑(例 如SNDX-275)的特定血漿濃度曲線下面積(AUC)的方式給予HDAC抑 制劑(例如SNDX-275)。在某些實施方案中，以提供HDAC抑制劑(例 如SNDX-275)的特定清除率(CL/F)或特定半衰期(T1/2)的方式給予 HDAC抑制劑(例如SNDX-275)。除非本文另有說明，否則本文所迷
75PK參數(shù)，包括在附加權利要求中的PK參數(shù)，指在相同給藥方案中至 少3名患者的群體的平均PK值。因此，除非另有說明，否則AUC = 至少3名患者群的平均AUC; Cmax =至少3名患者群的平均C腿；T應 =至少3名患者群的平均Tmax; T1/2 =至少3名患者群的平均T1/2;和 CL/F-至少3名患者群的平均CL/F。在某些實施方案中，所述平均為 至少6名患者或至少12名患者或至少24名患者或至少36名患者的 群體。當意指非平均PK值時，其應表示該值只屬于個體。同樣，除 非本文另有說明，否則AUC指至少3名患者群的平均AUC,其根據(jù) 標準清除模型外推至無窮大。若意指某一時間的AUC，則開始(x)和 結束(y)時間應由"AUC"下標名稱(例如AUCx，y)來指出。在某些實施方案中，HDAC抑制劑(例如SNDX-275)以 適于提供以下HDAC抑制劑(例如SNDX-275)最大血藥濃度(Cmax)的方 式給予該最大血藥濃度為約1-約135 ng/mL，尤其為約1-約55 ng/mL,特別為約1-約40 ng/mL的SNDX-275。在某些實施方案中， SNDX-275以適于提供約1-約20ng/mL、尤其約1-約10ng/mL、特別 約1-約5 ng/mL SNDX-275的SNDX-275最大血藥濃度(C隨)的方式 給予。在某些實施方案中，SNDX-275以適于提供10-100 ng/mL的 Cmax的方式給予。在不同實施方案中，SNDX-275以適于提供10-75 ng/mL或10-50 ng/mL或10-25 ng/mL的Cmax的方式給予。在某些實 施方案中，SNDX-275以適于提供小于約50 ng/mL或小于約30 ng/mL 或小于約20 ng/mL或小于約10 ng/mL或小于約5 ng/mL的Q^的方 式給予。在某些實施方案中，HDAC抑制劑(例如SNDX-275)以 適于提供約0.5-約24 h、尤其約1-約12小時的特定時間(Tmax)的方式
給予。在某些實施方案中，所述Tm狀大于約24小時。在某些實施方 案中，T隨小于約6小時。在某些實施方案中，Tmax為約30分鐘-約
24小時。在不同實施方案中，T,為約30分鐘-約6小時。在某些實 施方案中，T諷為
在某些實施方案中，HDAC抑制劑(例如SNDXJ75)以 適于提供約100-約700 ng'h/mL的HDAC抑制劑(例如SNDX-275)的 特定血漿濃度曲線下面積(AUC)的方式給予。在某些實施方案中， SNDX-275在適于提供約190-約700 ng'h/mL的SNDX-275的AUC的 條件下兩周一次給予。在某些實施方案中，SNDX-275在適于提供約 200-約350ng.h/mL的AUC的條件下每周一次給予。在某些實施方案 中，SNDX-275在適于提供約100-約500 ng'h/mL的AUC的條件下兩 周一次給予。在某些實施方案中，SNDX-275在適于提供約75-225 ng-h/mL的AUC的條件下給予。在某些實施方案中，HDAC抑制劑(例如SNDX-275)的 終末半衰期(丁1/2)為至少48小時。在某些實施方案中，所述丁1/2為約 48小時-約168小時。在某些實施方案中，丁1/2為約48-120小時。在 某些實施方案中，丁1/2為約72-120小時。在某些實施方案中，丁1/2為 24-48小時。
等同內(nèi)容認為前述書面說明書足以使本領域技術人員能夠?qū)嵺` 本發(fā)明實施方案。前述說明詳述了某些優(yōu)選實施方案，并結合了本發(fā) 明人所考慮的最好的方式。然而，應該理解，無論文中的前述資料有 多詳細，仍可以以多種方式實踐本發(fā)明，本發(fā)明的實施方案應該根據(jù) 附加權利要求及其等同內(nèi)容來理解。本文術語"包含，，意欲為開放性的，不僅僅包括所述元素， 而且進一步涵蓋任何另外的元素。
實施例
以下提供本發(fā)明的非限制性實施例 實施例l:在結直腸癌中協(xié)同作用的評估以下為評估HDAC抑制劑與ERa+配體聯(lián)合在體內(nèi)結直 腸癌(CRC)中的協(xié)同作用的實施例。在荷有CRC細胞系的棵鼠中評估HDAC抑制劑作為單獨的藥物和與ERa+配體組合的活性。將荷有CRC胖瘤的小鼠隨機分成各治療組，評估SNDX-275、 Faslodex和SNDX-275/Faslodex組合對腫瘤生長的作用。將CRC細胞系植入到棵鼠。通過已建立的腫瘤移植:汰術(例如注射或手術同位移植)來完成腫瘤植入。 一旦建立了 CRC腫瘤(根據(jù)腫瘤體積測量來確定)，就評估SNDX-275、 Faslodex和SNDX-275及Faslodex組合對抑制腫瘤生長的作用。以不同劑量給予不同組別小鼠每一種藥物(SNDX-275、Faslodex或SNDX-275/Faslodex組合)。每種藥物如下給予SNDX-275-2劑;Faslodex 一2劑;SNDX-275/Faslodex組合—4劑。在對應于治療后0、 48、 72和96小時的4個時間點進行活;險和腫瘤測量。在每一時間點測量腫瘤體積以確定藥物的功效。
實施例2a:在乳腺癌中協(xié)同作用的評估以下為評估HDAC抑制劑與ERa+配體聯(lián)合在體內(nèi)乳腺癌中的協(xié)同作用的實施例。在荷有乳腺癌細胞系的^果鼠中評估HDAC抑制劑作為單獨的藥物和與ERa+配體組合的活性。將荷有乳腺癌腫瘤的小鼠隨才幾分成各治療組，評估SNDX-275 、 Faslodex和SNDX-275/Faslodex組合對肺瘤生長的作用。將乳腺癌細胞系植入到棵鼠。通過已建立的胂瘤移植技術(例如注射或手術同位移植)來完成腫瘤植入。 一旦建立了乳腺癌腫瘤(根據(jù)腫瘤體積測量來確定)，就評估SNDX-275 、 Faslodex和SNDX-275及Faslodex組合對抑制胂瘤生長的作用。以不同劑量給予不同組別小鼠每一種藥物(SNDX-275 、Faslodex或SNDX-275/Faslodex組合)。每種藥物如下給予SNDX-275-2劑;Faslodex-2劑;SNDX-275/Faslodex組合—4劑。在對應于治療后0、 48、 72和96小時的4個時間點進行活檢和腫瘤測量。在每一時間點測量腫瘤體積以確定藥物的功效。實施例2b:乳腺癌異種移植模型在含有5%胎牛血清和新霉素的Eagle極限必需培養(yǎng)基
78中培養(yǎng)人乳腺癌細胞。每周換2次培養(yǎng)基。將分會合的細胞刮入到 Hank溶液中，在4。C以1,000rpm離心2分鐘。然后讓細胞重新懸浮 于Matrigel (10mg/ml)以制備2-5 X 10 個細胞/ml的細胞懸浮液。將4-6 周齡(體重20-22g)切除卵巢的雌性BALB/c無胸腺小鼠在控制光線、 濕度的條件下關養(yǎng)于無病原體環(huán)境中，隨意接受食物和水。用O.l ml 細胞懸浮液皮下接種各小鼠。通過用測徑器每周一次測量腫瘤來測定 生長率。根據(jù)球體公式(4/3n X r卩X &)計算腫瘤體積，其中r,為較小 的半徑。當腫瘤達到可測量大小時，每日皮下給予含藥物的0.3%HPC 來進行治療。小鼠每日皮下注射含化合物/0.1ml/小鼠的0.3%羥基丙基 纖維素(HPC)。用測徑器每周一次測量腫瘤體積。當腫瘤體積達到開 始體積的一倍時，將其分為2組。第l組繼續(xù)接受治療，第2組將另 外給予SNDX-275。在尸體解剖時，移出腫瘤和子宮，洗千凈并稱重。 收集血液并貯存在-80。C。從腫瘤和子宮重量以及每周腫瘤體積來測定 統(tǒng)計學數(shù)據(jù)。 a) SNDX-275的劑量應答效果:這將用5劑SNDX-275 (5pg-lmg/小鼠/天或根據(jù)推薦)在含MDA-MB-231腫瘤的小鼠組(n-5) 中來確定。(小鼠總數(shù)=30)。 ICso值下的劑量將用于聯(lián)合研究。 b) MCF-7Ca腫瘤:所有小鼠接受100貼/小鼠/天雄烯二 酮。制備來自藥品供應源的所有試驗化合物。將研究以下含MCF-7Ca 腫瘤的小鼠組
1) 對照(溶媒)(n-10)
2) SNDX-275 (IC5o劑量)(n=10)
3) *氟維司群lmg/小鼠/天(n-20)==>氟維司群+ SNDX-275 (n=10);氟維司群(n-10)
4) SNDX-275 +氟維司群lmg/小鼠/天(11=10)讓動物治療9周，或直到腫瘤生長曲線有顯著的拐點。 *當腫瘤達到2倍初始體積時進行分組。 c) MDA-MB-231腫瘤:將研究以下小鼠組。制備來自藥品供應源的所有試驗化合物
1) 對照(溶媒)(n-10)
2) SNDX-275 (IC5Q劑量)(n=10)
3) *氟維司群111^/小鼠/天(11=20)==>氟維司群+SNDX-275 (n=10);氟維司群(n-10)
4) SNDX-275 +氟維司群lmg/小鼠/天(n-10)讓動物治療9周，或直到腫瘤生長曲線有顯著的拐點。 *當腫瘤達到2倍初始體積時進行分組。
實施例3:用SNDX-275和Faslodex治療 SNDX-275/Faslodex聯(lián)合治療的安全性和/或功效的人臨 床試驗
目的為了比較給予SNDX-275和Faslodex的安全性和藥代動力學。
研究設計這將是單中心、開放性、隨機化劑量增加的I期研究， 接著是在患有可活檢的疾病(即乳腺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰 腺癌、結直腸癌、頭部癌癥和頸部癌癥)的癌癥患者中進行的II期研 究?；颊咴谶M入研究之前不應接觸過SNDX-275或Faslodex。在試驗 開始前2周內(nèi)患者不應接受過對其癌癥的治療。治療包括使用化療、 造血生長因子和例如單克隆抗體等生物學治療。使用羥基脲的WBC> 30x 103/pL的患者除外。由于大部分抗白血病藥物具有作用相對短的 特性，該持續(xù)時間似乎足以清除它們。患者必須從與先前治療有關的 所有毒性中恢復(到0級或1級)。對所有對象都進行安全性評估，按 預定收集所有血液收集物用于藥代動力學分析。所有研究都在公共機 構倫理委員會批準和患者同意后實施。 I期患者在第1天和第14天接受Faslodex肌肉注射， 在第1、 8和15天口服SNDX-275。可基于如下所概述的評估根據(jù)毒 性而保持或更改Faslodex或SNDX-275中任一種的劑量。在不存在不可接受的毒性下，每隔28天重復治療。3-6名患者的群體接受逐步增 加的Faslodex和SNDX-275劑量，直到確定了 Faslodex和SNDX-275 組合的最大耐受劑量(MTD)。試驗劑量范圍最初經(jīng)由已確立的用于 MS-275和Faslodex的個體劑量范圍來決定。Faslodex的標準劑量為 每劑500mg。 SNDX-275的確定劑量包括每劑2-4mg/m2。另外的劑量 (在給藥量以及給藥頻率上減少和增加兩種情況)基于SNDX-275和 Faslodex 二者的標準劑量來決定。MTD定義為在使3名患者中有2名 或6名患者中有2名經(jīng)受劑量限制性毒性的劑量之前的劑量。根據(jù)由 美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute) (NCI)的不良事件常用 術語(Common Terminology for Adverse Events) (CTCAE) 3.0版(2006 年8月9日)所設定的定義和標準來測定劑量限制性毒性。 II期患者以在I期測定的MTD如I期一樣接受 Faslodex,并如I期一樣接受SNDX-275。在不存在疾病進展或不可 接受的毒性下，每隔6周重復治療2-6個療程。在完成2個療程的研 究治療后，達到完全響應或部分響應的患者可接受另外的4個療程。 在完成6個療程的研究治療后，保持2個月以上疾病穩(wěn)定的患者在疾 病進展時可接受另外6個療程，前提為他們滿足初始患者合格標準。血液取樣:在給予SNDX-275或Faslodex之前和之后通 過直接靜脈穿刺取系列血液。在給藥之前約10分鐘和在給藥后大約 以下時間第1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和14天，獲得用于測定血清濃 度的靜脈血樣品(5 mL)。將每種血清樣品分為2等份。所有血清樣品 貯存于20。C。血清樣品在干水上取放。藥代動力學:在開始治療前和在治療的第1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和14天對患者進行血漿/血清樣品采集，用于藥代動力學評 估。通過在數(shù)字設備公司(Digital Equipment Corporation)的VAX 8600 計算機系統(tǒng)上用最新版本的BIOAVL軟件的不依賴于模型的方法計 算藥代動力學參數(shù)。測定了以下藥代動力學參數(shù):血清濃度峰值(C隨)； 血清濃度峰值時間(tmax);用線性梯形法則計算的從0到最后血液取樣
81時間(AUCo.72)W濃度時間曲線下面積(AUC);和由清除速率常數(shù)計算 所得的終末清除半衰期(t1/2)。通過對數(shù)線性濃度時間曲線的末端線性 區(qū)的連續(xù)數(shù)據(jù)點的線性回歸來估計清除速率常數(shù)。計算每次治療的藥 代動力學參數(shù)的平均值、標準偏差(SD)和變異系數(shù)(CV)。計算參數(shù)平 均值之比(保存的制劑(preserved formulation)/非保存的制劑 (non-preserved formulation))。患者對聯(lián)合治療的響應:經(jīng)由用X-射線、CT掃描和 MRI成像來評估患者響應，在研究開始前和第1周期結束時進行成像， 每4周一次或在隨后的周期結束時進行另外的成像。基于癌癥類型和 可行性沐效性選擇成像模式，對相似的癌癥類型以及貫穿各個患者的 研究過程使用相同的成像模式。用RECIST標準測定響應率。(Therasse 等，乂扁.Oz"ce〃組2000年2月2曰；92(3):205-16; http:〃ctep. cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf)?；颊哌€接受癌癥/腫瘤活 檢以評估癌癥祖細胞表型變化，通過流式細胞術、蛋白質(zhì)印跡和IHC 評估產(chǎn)克隆性生長，通過FISH評估細胞遺傳學變化。在完成研究治 療后，定期跟蹤患者4周。綜上所述，給予SNDX-275和Faslodex組合安全并為癌 癥患者所耐受。SNDX-275和Faslodex組合為癌癥患者提供巨大的臨 床效用。
實施例4:用MGCD0103和Faslodex治療 MGCD0103/Faslodex聯(lián)合治療的安全性和/或功效的人 臨床試驗
目的為了比較給予MGCD0103和Faslodex的安全性和藥代動力學。
研究設計這將是單中心、開放性、隨機化劑量增加的I期研究， 接著是在患有可活檢的疾病(即乳腺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰 腺癌、結直腸癌、頭部癌癥和頸部癌癥)的癌癥患者中進行的II期研
82究?；颊咴谶M入研究之前不應接觸過MGCD0103或Faslodex。在試 驗開始前2周內(nèi)患者不應接受過對其癌癥的治療。治療包括使用化療、 造血生長因子和例如單克隆抗體等生物學治療。使用羥基脲的WBC> 30x 103/pL的患者除外。由于大部分抗白血病藥物具有作用相對短的 特性，該持續(xù)時間似乎足以清除它們?；颊弑仨殢呐c先前治療有關的 所有毒性中恢復(到0級或1級)。對所有對象都進行安全性評估，按 預定收集所有血液收集物用于藥代動力學分析。所有研究都在公共機 構倫理委員會批準和患者同意后實施。 I期患者在第1天和第14天接受Faslodex肌肉注射， 每周3次(例如在第1、 3、 6、 8、 10和13天)口服MGCD0103?？苫?于如下所概述的評估根據(jù)毒性而保持或更改Faslodex或MGCD0103 中任一種的劑量。在不存在不可接受的毒性下，每隔28天重復治療。 3-6名患者的群體接受逐步增加的Faslodex和MGCD0103劑量，直到 確定了 Faslodex和MGCD0103組合的最大耐受劑量(MTD)。試驗劑 量范圍最初經(jīng)由已確立的用于MGCD0103和Faslodex的個體劑量范 圍來決定。Faslodex的標準劑量為每劑500 mg。 MGCD0103的確定劑 量包括每劑25mg/m2。另外的劑量(在給藥量以及給藥頻率上減少和增 加兩種情況)基于MGCD0103和Faslodex 二者的標準劑量來決定。 MTD定義為以在使3名患者中有2名或6名患者中有2名經(jīng)受劑量 限制性毒性的劑量之前的劑量。根據(jù)由美國國家癌癥研究所(NCI)的不 良事件常用術語(CTCAE) 3.0版(2006年8月9日)所設定的定義和標 準來測定劑量限制性毒性。 II期患者以在I期測定的MTD如I期一樣接受 Faslodex,并如I期一樣接受MGCD0103。在不存在疾病進展或不可 接受的毒性下，每隔6周重復治療2-6個療程。在完成2個療程的研 究治療后，達到完全響應或部分響應的患者可接受另外的4個療程。 在完成6個療程的研究治療后，保持2個月以上疾病穩(wěn)定的患者在疾 病進展時可接受另外6個療程，前提為他們滿足初始患者合格標準。
血液取樣:在給予MGCE0103或Faslodex之前和之后 通過直接靜脈穿刺取系列血液。在給藥之前約10分鐘和在給藥后大 約以下時間第1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和14天，獲得用于測定血清 濃度的靜脈血樣品(5 mL)。將每種血清樣品分為2等份。所有血清樣 品貯存于20。C。血清樣品在干水上取放。藥代動力學:在開始治療前和在治療的第1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和14天對患者進行血漿/血清樣品采集，用于藥代動力學評 估。通過在數(shù)字設備公司的VAX 8600計算機系統(tǒng)上用最新版本的 BIOAVL軟件的不依賴于模型的方法計算藥代動力學參數(shù)。測定了以 下藥代動力學參數(shù)血清濃度峰值(C皿)；血清濃度峰值時間(UJ;
用線性梯形法則計算的從0到最后血液取樣時間(AUCo-72)的濃度時間
曲線下面積(AUC);和由清除速率常數(shù)計算所得的終末清除半衰期 (t1/2)。通過對數(shù)線性濃度時間曲線的末端線性區(qū)的連續(xù)數(shù)據(jù)點的線性 回歸來估計清除速率常數(shù)。計算每次治療的藥代動力學參數(shù)的平均 值、標準偏差(SD)和變異系數(shù)(CV)。計算參數(shù)均值之比(保存的制劑/ 非保存的制劑)。患者對聯(lián)合治療的響應:經(jīng)由用X-射線、CT掃描和 MRI成像來評估患者響應，在研究開始前和第1周期結束時進行成像， 每4周一次或在隨后的周期結束時進行另外的成像?；诎┌Y類型和 可行性/有效性選擇成像模式，對相似的癌癥類型以及貫穿各個患者的 研究過程使用相同的成像模式。用RECIST標準測定響應率。(Therasse 等，扁.Omcw嵐2000年2月2曰;92(3):205-16; http:〃ctep.
cancer.gov/forms/TherasseREaSTJNCI.pdf)。患者還接受癌癥/腫瘤活 檢以評估癌癥祖細胞表型變化，通過流式細胞術、蛋白質(zhì)印跡和IHC 評估產(chǎn)克隆性生長，通過FISH評估細胞遺傳學變化。在完成研究治 療后，定期跟蹤患者4周。綜上所述，給予MGCD0103和Faslodex組合安全并為 癌癥患者所耐受。MGCD0103和Faslodex組合為癌癥患者提供巨大的臨床效用。
實施例5:用SAHA和Faslodex治療 SAHA/FasIodex聯(lián)合治療的安全性和/或功效的人臨床
試驗
目的為了比較給予SAHA和Faslodex的安全性和藥代動力學。 研究設計這將是單中心、開放性、隨機化劑量增加的I期研究， 接著是在患有可活檢的疾病(即乳腺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰 腺癌、結直腸癌、頭部癌癥和頸部癌癥)的癌癥患者中進行的II期研 究。患者在進入研究之前不應接觸過SAHA或Faslodex。在開始治療 前2周內(nèi)患者不應接受過對其癌癥的治療。治療包括使用化療、造血 生長因子和例如單克隆抗體等生物學治療。使用羥基脲的WBC > 30 x 的患者除外。由于大部分抗白血病藥物具有作用相對短的特 性，該持續(xù)時間似乎足以清除它們?；颊弑仨殢呐c先前治療有關的所 有毒性中恢復(到0級或1級)。所有對象都評估安全性，按預定收集 所有血液收集物用于藥代動力學分析。所有研究都在公共機構倫理委 員會批準和患者同意后實施。 I期患者在第1天和第14天接受Faslodex肌肉注射， 在第l-14天口服SAHA?？苫谌缦滤攀龅脑u估根據(jù)毒性而保持或 更改Faslodex或SAHA中任一種的劑量。在不存在不可接受的毒性下， 每隔28天重復治療。3-6名患者的群體接受逐步增加的Faslodex和 SAHA劑量，直到確定了 Faslodex和SAHA組合的最大耐受劑量 (MTD)。試驗劑量范圍開始經(jīng)由已確立的用于SAHA和Faslodex的個 體劑量范圍來決定。Faslodex的標準劑量為每劑500 mg。 SAHA的確 定劑量包括每天一次隨食物口服400mg。若患者不對治療耐受，則該 劑量可降低為每天一次隨食物口服300mg。如必要的話，該劑量可進 一步降低為每天一次隨食物口服300mg， 一周連續(xù)5天。另外的劑量 (在給藥量以及給藥頻率上減少和增加兩種情況)基于SAHA和Faslodex 二者的標準劑量來決定。MTD定義為在〗吏3名患者中有2名 或6名患者中有2名經(jīng)受劑量限制性毒性的劑量之前的劑量。根據(jù)由 美國國家癌癥研究所(NCI)的不良事件常用術語(CTCAE) 3.0版(2006 年8月9日)所設定的定義和標準來測定劑量限制性毒性。 II期患者以在I期測定的MTD如I期一樣接受 Faslodex，并如I期一樣接受SAHA。在不存在疾病進展或不可接受 的毒性下，每隔6周重復治療2-6個療程。在完成2個療程的研究治 療后，達到完全響應或部分響應的患者可接受另外的4個療程。在完 成6個療程的研究治療后，保持2個月以上疾病穩(wěn)定的患者在疾病進 展時可接受另外6個療程，前提為他們滿足初始患者合格標準。血液取樣:在給予SAHA或Faslodex之前和之后通過直 接靜脈穿刺取系列血液。在給藥之前約10分鐘和在給藥后大約以下 時間第1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和14天，獲得用于測定血清濃度的 靜脈血樣品(5 mL)。將每種血清樣品分為2等份。所有血清樣品貯存 于20。C。血清樣品在干水上取力文。藥代動力學:在開始治療前和在治療的第1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和14天對患者進行血漿/血清樣品采集，用于藥代動力學評 估。通過在數(shù)字設備公司的VAX 8600計算機系統(tǒng)上用最新版本的 BIOAVL軟件的不依賴于模型的方法計算藥代動力學參數(shù)。測定了以 下藥代動力學參數(shù)血清濃度峰值(CmJ'，血清濃度峰值時間(UJ;
用線性梯形法則計算的從0到最后血液取樣時間(AUQ)-72)的濃度時間
曲線下面積(AUC);和由清除速率常數(shù)計算所得的終末清除半衰期 (t1/2)。通過對數(shù)線性濃度時間曲線的末端線性區(qū)的連續(xù)數(shù)據(jù)點的線性 回歸來估計清除速率常數(shù)。計算每次治療的藥代動力學參數(shù)的平均 值、標準偏差(SD)和變異系數(shù)(CV)。計算參數(shù)均值之比(保存的制劑/ 非保存的制劑)。患者對聯(lián)合治療的響應:經(jīng)由用X-射線、CT掃描和 MRI成像來評估患者響應，在研究開始前和第1周期結束時進行成像，
86每4周一次或在隨后的周期結束時進行另外的成像?；诎┌Y類型和 可行性/有效性選擇成像沖莫式，對相似的癌癥類型以及貫穿各個患者的
研究過程使用相同的成像模式。用RECIST標準測定響應率。(Therasse 等，C""cw/"W. 2000年2月2日；92(3):205-16; http:〃ctep. cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf)?；颊哌€接受癌癥/腫瘤活 檢以評估癌癥祖細胞表型變化，通過流式細胞術、蛋白質(zhì)印跡和IHC 評估產(chǎn)克隆性生長，通過FISH評估細胞遺傳學變化。在完成研究治 療后，定期跟蹤患者4周。綜上所述，給予SAHA和Faslodex組合安全并為癌癥患 者所耐受。SAHA和Faslodex組合為癌癥患者提供巨大的臨床效用。
權利要求
1.一種聯(lián)合藥物，所述聯(lián)合藥物包含治療有效量的ERα+配體和治療有效量的組蛋白脫乙?；敢种苿?br> 2. 權利要求1的聯(lián)合藥物，其中所述組蛋白脫乙酰化酶抑制劑為I類選擇性組蛋白脫乙?；敢种苿?。
3. 權利要求2的聯(lián)合藥物，其中所述組蛋白脫乙?；敢种苿镾NDX-275或MGCD0103。
4. 權利要求1的聯(lián)合藥物，其中所述組蛋白脫乙?；敢种苿┻x自辛二酰苯胺異羥肟酸、N-羥基-N，-3-吡咬基辛二酰胺、間-羧基肉桂酸雙羥酰胺、曲古抑菌素A、曲古抑菌素C、水楊羥肟酸、壬二異羥肟酸、壬二-l-異羥肟酸-9-酰苯胺、6-(3-氯苯基脲基)己異羥肟酸、oxamflatin、 A-161906、 scriptaid、 PXD-lOl、 LAQ-824、含有異羥肟酸的環(huán)肽、ITF-2357、 MW2796、 MW2996、 trapoxinA、 FR901228、FR225497、 apicidin、 CHAP、 HC-毒素、WF27082、 chlamydocin、 丁酸鈉、異戊酸鹽、戊酸鹽、4-苯基丁酸鹽(4-PBA)、 4-苯基丁酸鈉、精氨酸丁酸鹽、丙酸鹽、丁酰胺、異丁酰胺、苯基乙酸鹽、3-溴丙酸鹽、三丁酸甘油酯、丙戊酸、丙戊酸鹽、CI-994、 SNDX-275、 MS-27-275的3，-氨基衍生物、MGCD0103和Depudecin。
5. 權利要求l的聯(lián)合藥物，其中所述ERa+配體選自Faslodex、ZK-191703、 SR16234、 RW58668和GW5638。
6. 權利要求5的聯(lián)合藥物，其中所述ERa+配體為Faslodex。
7. 權利要求l的聯(lián)合藥物，其中所述ERa+配體為選擇性雌激素受體減量調(diào)節(jié)物(SERD)。
8. 權利要求l的聯(lián)合藥物，其進一步包含另外的抗癌劑。
9. 權利要求8的聯(lián)合藥物，其中所述另外的抗癌劑選自長春新堿、多柔比星、L-天冬酰胺酶、順鉑、白消安、諾安托、5-Fu(氟尿嘧吱)多柔比星、環(huán)磷酰胺、表柔比星、吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、卡培他濱、順鉑、卡鉑、依托泊苷、長春堿、曲妥珠單抗 (赫賽汀)、曲妥珠單抗(阿瓦斯丁)、酪氨酸激酶抑制劑、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、促黃體激素釋放激素(LHRH)、 戈舍瑞林、亮丙立德、雙膦酸鹽類、帕米膦酸鹽和唑來膦酸鹽。
10. 權利要求1的聯(lián)合藥物，其中所述ERa+配體與所述組蛋白 脫乙?；敢种苿┲葹榧sl:10-約1:50。
11. 權利要求1的聯(lián)合藥物，其中所述ERa+配體和所述組蛋白 脫乙?；敢种苿┪锢砩匣旌显趩我唤M合物中。
12. 權利要求1的聯(lián)合藥物，其中所述ERa+配體和所述組蛋白 脫乙酰化酶抑制劑在物理上分開但結合到單一劑型中。
13. 權利要求1的聯(lián)合藥物，其中所述ERa+配體配制成第一組 合物，所述組蛋白脫乙?；敢种苿┡渲瞥傻诙M合物，其中所述第 一和第二藥物組合物在物理上分開，但包含在同一包裝中。
14. 一種治療患者癌癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療 有效量的ERa+配體和組蛋白脫乙酰化酶抑制劑。
15. 權利要求14的方法，其中所述癌癥為乳腺癌。
16. 權利要求14的方法，其中所述癌癥為耐藥性癌癥。
17. 權利要求14的方法，其中所述組蛋白脫乙?；敢种苿┻x 自辛二酰苯胺異輕肟酸、N-羥基-N，-3-吡啶基辛二酰胺、間-羧基肉 桂酸雙羥酰胺、曲古抑菌素A、曲古抑菌素C、水楊羥肟酸、壬二異 羥將酸、壬二-l-異羥將酸-9-酰苯胺、6-(3-氯苯基脲基)己異羥將酸、 oxamflatin、 A-161906、 scriptaid、 PXD-lOl、 LAQ-824、含有異輕肟 酸的環(huán)肽、ITF-2357、 MW2796、 MW2996、 trapoxinA、 F謂1228、 FR225497、 apicidin、 CHAP、 HC-毒素、WF27082、 chlamydocin、 丁 酸鈉、異戊酸鹽、戊酸鹽、4-苯基丁酸鹽(4-PBA)、 4-苯基丁酸鈉、精 氨酸丁酸鹽、丙酸鹽、丁酰胺、異丁酰胺、苯基乙酸鹽、3-溴丙酸鹽、 三丁酸甘油酯、丙戊酸、丙戊酸鹽、CI-994、 SNDX-275、 MS-27-275 的3'-氨基書f生物、MGCD0103和Depudecin。
18. 權利要求14的方法，其中所述組蛋白脫乙?；敢种苿镮類選擇性組蛋白脫乙?；敢种苿?。
19. 權利要求18的方法，其中所述組蛋白脫乙?；敢种苿镾NDX-275。
20. 權利要求14的方法，其中所述ERa+配體選自Faslodex、ZK隱19簡、SR16234、 RW58668和GW5638。
21. 權利要求14的方法，其中所述ERa+配體為選擇性雌激素受體減量調(diào)節(jié)物(SERD)。
22. 權利要求14的方法，其中所述ERa+配體為Faslodex。
23. 權利要求14的方法，其中序貫給予所述ERa+配體和組蛋白脫乙?；敢种苿?。
24. 權利要求14的方法，其中ERa+配體和組蛋白脫乙?；敢种苿┲兄辽僖环N通過注射到實體瘤來給予所述患者。
25. 權利要求14的方法，其中所述組蛋白脫乙?；敢种苿┰诮o予ERa+配體之前給予。
全文摘要
本發(fā)明實施方案涉及治療癌癥的組合物和方法。更具體地，本發(fā)明實施方案涉及用于治療癌癥的ERα+配體與HDACi組合、治療癌癥的方法和用于治療癌癥的藥物組合物。
文檔編號A61K31/335GK101677977SQ200780049571
公開日2010年3月24日 申請日期2007年11月9日 優(yōu)先權日2006年11月10日
發(fā)明者J·霍羅賓, M·J·懷特豪斯, M·里斯, P·奧爾登特利奇 申請人:欣達克斯制藥公司