專(zhuān)利名稱(chēng)：：治療糖尿病的選擇性蛋白酶體抑制物的制作方法治療糖尿病的選擇性蛋白酶體抑制物相關(guān)的申請(qǐng)此專(zhuān)利申請(qǐng)以申請(qǐng)?zhí)枮?0/858，838在2006年11月13日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利作為優(yōu)先權(quán)，并且該優(yōu)先權(quán)專(zhuān)利申請(qǐng)被結(jié)合在此申請(qǐng)中。發(fā)明的領(lǐng)域此發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物中治療、預(yù)防和/或改善糖尿病的病征的方法，尤其是2型糖尿病。這些方法包括給予哺乳動(dòng)物有效劑量的蛋白酶體抑制物，從而治療、預(yù)防，和/或改善糖尿病的病征。此發(fā)明同樣涉及通過(guò)給予哺乳動(dòng)物蛋白酶體抑制物來(lái)調(diào)節(jié)慢性低程度發(fā)炎的方法。此蛋白酶體抑制物的單位劑量形式同樣已被規(guī)定。
背景技術(shù)：
：糖尿病是一種身體不能制造或不能反應(yīng)出一種叫胰島素的胰腺內(nèi)分泌激素，其對(duì)細(xì)胞新陳代謝和預(yù)防高血糖很重要的，此高血糖能通過(guò)時(shí)間的推移慢慢發(fā)展出血管疾病并可能最終導(dǎo)致破壞性的終端器官衰竭。2型糖尿病，由身體不能正確地對(duì)胰島素作出反應(yīng)而引起，大概占全球糖尿病病例的90%。糖尿病在成年人中最常發(fā)生，但歸因于癡肥得流行性(1,2)，青少年中的糖尿病病例越來(lái)越受到重視。盡管血漿胰島素濃度(在禁食和餐剌激中)通常都會(huì)升高，但對(duì)于現(xiàn)時(shí)胰島素抑制和高血糖導(dǎo)致的程度來(lái)說(shuō)仍然不足夠。同時(shí)，存在越來(lái)越嚴(yán)重的e細(xì)胞衰竭，亦可能繼而產(chǎn)生絕對(duì)的胰島素缺乏。在2型糖尿病的少數(shù)病例中，在診斷中發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的insulin叩enia以及胰島素敏感型是正?；蚪咏５摹?大部分2型糖尿病的病人都有內(nèi)臟肥胖，且和胰島素抑制緊密相關(guān)(4)。此外，這些病人的健康常常存在一系列的異常(高血壓、血脂障礙、PAI-1高)，導(dǎo)致他們?cè)\斷出"代謝綜合征"(5)。因?yàn)檫@些異常，2性糖尿病病人存在發(fā)展如心肌梗塞或中風(fēng)這樣的大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。2型糖尿病有很強(qiáng)的遺傳易感性并在某些特定的如墨西哥裔美國(guó)人、拉丁美洲人、美國(guó)印第安人和太平洋島國(guó)居民的種族中較為普遍(6,7)。這些發(fā)生和癥狀的潛在的微妙特性使得將近三分之一的患有2型糖尿病的美國(guó)人不覺(jué)察到他們的受害狀況(8)，即一種隱性狀態(tài)導(dǎo)致無(wú)癥狀的高血糖仍然可以引起血管疾病和器官損傷。將近2千1百萬(wàn)的美國(guó)人，或總?cè)丝诘?%患有糖尿病?？v觀全球，糖尿病的流行性正在以一個(gè)值得警惕的速度上升。在2000年，世界衛(wèi)生組織估算出全球共有1億7千7百萬(wàn)人患有糖尿病，且這個(gè)數(shù)字被認(rèn)為在2025年前翻一倍。全球在2000年因糖尿病死亡的患者大概有2百90萬(wàn)人，占全球死亡人數(shù)的5.2%，而且這個(gè)數(shù)字占了全球貧窮國(guó)家死亡人數(shù)的2-3%和美國(guó)、加拿大及中東國(guó)家死亡人數(shù)的8%。在35-64歲的群體中，6-27%的死亡是由糖尿病引起的。從全球角度來(lái)看，糖尿病極可能是導(dǎo)致死亡的第5大殺手(9)。由于其慢性和嚴(yán)重性的特點(diǎn)，糖尿病是一種無(wú)論從個(gè)人甚至國(guó)家角度來(lái)看都非常費(fèi)錢(qián)的疾病。研究顯示對(duì)于擁有糖尿病兒童的低收入美國(guó)家庭來(lái)說(shuō)，家庭收入的10%被花在糖尿病的治理上。在印度，這個(gè)數(shù)字則為25%。在2002年，糖尿病在美國(guó)的總花銷(xiāo)就達(dá)到了1千3百20億美元，其中70%屬于額外的健康護(hù)理消費(fèi)，30%屬于由殘障和提早死亡引起的生產(chǎn)力損失(10)。糖尿病已經(jīng)導(dǎo)致美國(guó)人花在健康護(hù)理上面的金錢(qián)升高了3倍。糖尿病的醫(yī)學(xué)治療僅僅限制在一些主要藥物上，不幸地這些藥物在藥效、副作用及可及性方面并不完美。由于其驚人的流行性、治療的花費(fèi)和其并發(fā)癥，糖尿病的當(dāng)務(wù)之急是研究替代性和互補(bǔ)性的而且是安全、有效、廉價(jià)和現(xiàn)成的治療方法。因此，有需要發(fā)展一種新的和有效的方法從而預(yù)防、治療和/或改善糖尿病，尤其是2型糖尿病。所請(qǐng)發(fā)明就是用來(lái)直接達(dá)到這個(gè)及其他相關(guān)要求的。發(fā)明概述所請(qǐng)發(fā)明的其中一個(gè)實(shí)施方案是一種用來(lái)治療或預(yù)防糖尿病的方法，其中所述方法包含給予哺乳動(dòng)物有效劑量的蛋白酶體抑制物從而治療或預(yù)防糖尿病。所請(qǐng)發(fā)明的第二種實(shí)施方案是一種治療或預(yù)防2型糖尿病的方法，其中所述方法包含給予哺乳動(dòng)物有效劑量的蛋白酶體抑制物從而治療或預(yù)防2型糖尿病。所請(qǐng)發(fā)明的第三種實(shí)施方案是一種調(diào)節(jié)慢性低程度發(fā)炎的方法，此方法包含給予所需哺乳動(dòng)物蛋白酶體抑制物從而調(diào)節(jié)慢性低程度發(fā)炎。所請(qǐng)發(fā)明的一種進(jìn)一步的實(shí)施方案是用來(lái)治療或預(yù)防2型糖尿病的單位劑量形式，其中所述的單位劑量形式包含一種有效劑量的蛋白酶體抑制物，從而治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的2型糖尿病。圖例的簡(jiǎn)要描述圖1展示出26S蛋白酶的組織和結(jié)構(gòu)。(A)20S催化核心蛋白酶(CP)的組織。蘇氨酸的活性位點(diǎn)的位置同樣被展示出。(B)19S調(diào)節(jié)粒子(RP)的組織。(C)26S蛋白酶和預(yù)測(cè)復(fù)合結(jié)構(gòu)活性在泛素化蛋白降解時(shí)結(jié)合的圖示。從Vierstra，TrendsPlantSci.，8:55135-42(2003)中取得。圖2展示出姜黃素?fù)碛卸嘈宰饔?，?duì)治療糖尿病或其并發(fā)癥有潛在益處。圖3展示出食用姜黃素(3。/。)在雄性C57BL/6Job/ob老鼠中有顯著的抗高血糖的保護(hù)性作用。^每組5只；*通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p〈0.05。10圖4展示出食用姜黃素(3。/。)在雄性C57BL/Ksdb/db老鼠中有顯著的抗高血糖的保護(hù)性作用。^每組5只；*通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p<0.05。圖5展示出食用姜黃素(3。/。)能降低HbAl在所有測(cè)試的糖尿病老鼠模型中的百分比。非糖尿病老鼠并沒(méi)有被影響。^每組5-6只；*通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p〈0.05。圖6展示一個(gè)印oxomicin腹腔注射能顯著降低雄性C57BL/Ksdb/db老鼠中血糖將近2日。N:每組5只；*通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p<0.05。圖7展示一個(gè)雷公藤紅素腹腔注射能顯著降低雄性C57BL/Ksdb/db老鼠中血糖將近2日。N:每組5只；*通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p<0,05。圖8展示出食用姜黃素(3y。)在雄性C57BL/6JDIO老鼠中能顯著降低葡萄糖(A)耐藥量試驗(yàn)中的AUC，并非胰島素(B)耐藥量試驗(yàn)中的的AUC。^每組5只；*有效性p〈0.05。圖9展示出食用姜黃素(3。/。)在雄性C57BL/6Job/ob老鼠中能顯著降低胰島素耐藥量試驗(yàn)中的AUC。N^每組5只；*有效性p〈0.05。圖10展示雷公藤紅素注射能顯著降低雄性C57BL/Ksdb/db老鼠中ITT的AUC。N:每組5只；H^有效性p〈0.05。圖11柱狀圖總結(jié)出使用姜黃素治療和不使用姜黃素治療的ob/ob老鼠的Bruker麗R分析。值得注意的是，麗R揭示出食用姜黃素(3%)能顯著地提升雄性C57BL/6Job/ob老鼠的去脂肪體重和顯著降低體重和脂肪體重。N:每組5只；*通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p〈0.05。圖12柱狀圖總結(jié)出使用姜黃素治療和不使用姜黃素治療的DI0雄性老鼠的身體脂肪百分比和肝臟重量。值得注意的是，用姜黃素治療l個(gè)月能顯著降低在雄11性C57BL/6JDIO老鼠中的身體脂肪百分比和肝臟重量。^每組5只；*通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p〈0.05。圖13柱狀圖總結(jié)出使用姜黃素治療和不使用姜黃素治療的db/db老鼠的Bruker醒R分析。值得注意的是，麗R揭示出食用姜黃素(3%)能顯著地提升雄性C57BL/Ksdb/db老鼠的肌肉質(zhì)量和身體重量。肝臟重量也有所升高。^每組5只；*通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p<0.05。圖14展示出食用姜黃素在10星期后能顯著降低雄性ob/ob老鼠前炎癥基因的肝表達(dá)。(控制量定位l);^每組5只；f通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p〈0.05。圖15展示出食用姜黃素在10星期后能顯著降低肝臟NF-kB的活性。N^每組5只；*通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p〈0.05。圖16展示出食用姜黃素能在10星期后顯著提升脂聯(lián)素(Acdc)的表達(dá)并降低F480(Emrl)在雄性ob/ob老鼠中白脂肪組織中的表達(dá)。(控制量定位1);N:每組5只；*通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p〈0.05。圖17展示出食用姜黃素和雄性C57BL/6Job/ob中的脂肪的巨噬細(xì)胞滲入的顯著降低有關(guān)聯(lián)。圖18展示出通過(guò)腹腔給予雷公藤紅素3日能顯著提升脂聯(lián)素(Acdc)的表達(dá)且降低Ccl2(MCP-l)在雄性ob/ob老鼠中白脂肪組織中的表達(dá)。所有數(shù)值是平均值土SEM;N-每組4-5只；*通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p〈0.05。圖19展示出食用姜黃素能顯著提升雄性C57BL/6Jdb/db老鼠的血清胰島素的水平比國(guó)內(nèi)降低野生型C57BL/Ks老鼠的血清瘦素水平。^每組5只；*通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p〈0.05。圖20展示出三種不同的老鼠模型的被治療和不被治療的胰島的免疫組織化學(xué)。直至22周時(shí)，不被治療的C57BL/6Job/ob老鼠和用姜黃素治療的C57BL/Ks12db/db老鼠(20G-I)出現(xiàn)明顯的胰島增生。不被治療的C56BL/Ksdb/db老鼠出現(xiàn)明顯的胰島枯竭(20D-F)。箭頭所示的是Ks67的細(xì)胞核陽(yáng)性，一種增長(zhǎng)標(biāo)尺。圖21展示出通過(guò)腹腔給予一份劑量的雷公藤紅素和印oxomicin能在24小時(shí)后顯著提升雄性C57BL/Ksdb/db老鼠的血清胰島素。^每組6只；*通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p〈0.05。圖22展示出在雄性C57BL/Ksdb/db老鼠中的胰島P細(xì)胞的PTEN和Foxo3a的表達(dá)在腹腔注射一份劑量的蛋白酶體抑制物的24小時(shí)后被顯著提高。INGAP表達(dá)也顯著提升了。所有數(shù)值是平均值士SEM;^每組6只；*通過(guò)雙尾t檢驗(yàn)的有效性p<0.05。圖23展示出蛋白酶體抑制物對(duì)老鼠P細(xì)胞系的作用。和24小時(shí)后的運(yùn)送相比，所有蛋白酶體抑制物都能顯著地提升可行的細(xì)胞數(shù)量。然而，在最高濃度時(shí)，雷公藤紅素和印oxomicin對(duì)細(xì)胞數(shù)量有負(fù)面作用。圖24展示在無(wú)血清培養(yǎng)12后，蛋白酶體抑制物能提升在Ins-l細(xì)胞中胰島素的分泌。最高濃度的印oxomicin會(huì)出現(xiàn)如細(xì)胞毒性一樣的負(fù)面作用。所有數(shù)值是平均值土標(biāo)準(zhǔn)差；『每組重復(fù)3份。發(fā)明的詳盡描述此發(fā)明被認(rèn)為能首次描述蛋白酶體抑制物作為一種潛在的體內(nèi)抗糖尿病致原的物質(zhì)。事實(shí)上，此發(fā)明建基于我們?cè)诘鞍酌阁w活性的抑制能逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗并預(yù)防例如因預(yù)防癡肥而導(dǎo)致的發(fā)炎性后果的發(fā)現(xiàn)。蛋白酶一種多聚蛋白的隧道任何蛋白的合成速率和降解速率之間的平衡管理著相應(yīng)的細(xì)胞豐度和其活性的時(shí)間跨度。這樣的大分子的半衰期可以從基因產(chǎn)物的小時(shí)到只需要在瞬間有活性的細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)因子、轉(zhuǎn)錄因子、生長(zhǎng)因子或晝夜調(diào)節(jié)因子的分鐘。一個(gè)較短的半衰期同樣是無(wú)論是化學(xué)上還是構(gòu)造學(xué)上不正常的蛋白質(zhì)的特點(diǎn)。和脫氧核糖核酸會(huì)在受損傷時(shí)被校對(duì)脫氧核糖核酸聚合酶修理不同的是，受損傷的核糖核酸和蛋白質(zhì)會(huì)被很快地被破壞。提升它們的破壞率是調(diào)節(jié)它們的細(xì)胞水平的最快方式，并且一般地能通過(guò)提升它們的可取性或易感性從而拆除酶。由于蛋白酶是在溶酶體細(xì)胞器或稱(chēng)為蛋白酶的大分子中被分割的(ll)，蛋白降解是一種被限制且是高度有組織的過(guò)程。蛋白酶狀的蛋白質(zhì)在所有生物界和大部分生物體中都存在。在大腸桿菌中，HsIV蛋白酶組成2個(gè)六邊形的環(huán)狀，并重疊成"雙層甜甜圈"的形態(tài)。一個(gè)核心的"雙層甜甜圈"同樣是帶有14個(gè)蛋白酶(e亞基)并排列成2個(gè)7環(huán)(12)(見(jiàn)圖1A)的古菌20S蛋白酶體的特點(diǎn)。相比HsIV，古菌20S蛋白酶體已經(jīng)提升了結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性P亞基環(huán)被一個(gè)另外的a七邊形移到側(cè)翼位置。a和e亞基都是在結(jié)構(gòu)上和HsIV蛋白酶同源，但只有e亞基是在催化上帶有活性的。真核20S蛋白酶體擁有和4個(gè)7環(huán)的重疊相似的構(gòu)造，但從亞基組成上年展現(xiàn)出更高的復(fù)雜性，從而令到這些環(huán)像由7個(gè)不同的P亞基和7個(gè)不同的a亞基組成(13)。每一個(gè)P環(huán)都由3個(gè)蛋白酶和3個(gè)分別像糜蛋白酶、胰蛋白酶、和后谷氨酰蛋白酶的蛋白酶組成，從而在蛋白酶體核心形成一共6個(gè)的蛋白活性位點(diǎn)。由于一些活性位點(diǎn)能提供相似的蛋白產(chǎn)物，這些活性位點(diǎn)在某程度上是過(guò)剩的。然而，像糜蛋白酶的蛋白酶的活性的抑制能足夠封鎖所有蛋白酶體的催化活性。4個(gè)非活性的P亞基對(duì)維持桶狀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性是非常重要的。真核生物擁有一種標(biāo)靶機(jī)制，由此泛激素標(biāo)記的蛋白能被認(rèn)出并被26S蛋白酶體所降解。26S蛋白酶體是由一個(gè)20S核心和一個(gè)含有ATP酶的AAA族亞基的19S合成物組成。蛋白酶體的環(huán)狀結(jié)構(gòu)有兩端打開(kāi)的中空的特點(diǎn)。在蛋白合成物中，亞基是按照P亞基活性位點(diǎn)排列在中心空間的樣式的排列的。電子顯微鏡的重建揭示出19S活性合成物能和20S核心的外環(huán)有結(jié)合孔的地方結(jié)合(14)。19S的冠部，由"蓋子"和"基座"組成(圖1B),能限制通過(guò)狹窄的中央小孔進(jìn)入中心空間的通道，14從而令到一個(gè)延長(zhǎng)狀的多肽能穿過(guò)此催化的中心。和在沒(méi)有激活因子的情況下觀察到進(jìn)入孔的形狀一致的是，從酵母提煉出來(lái)的20S蛋白酶體呈現(xiàn)出體外的低活性(11)。這樣的分子結(jié)構(gòu)提供了選擇酶解質(zhì)的選擇的原則，只有沒(méi)有折疊的多肽而不是折疊的部分被蛋白酶體所降解。另外，19S的冠部同樣能和泛激素標(biāo)記的蛋白結(jié)合和并作為其deubiquitylation的位點(diǎn)。泛激素/蛋白酶體蛋白質(zhì)降解路徑蛋白酶體和標(biāo)記蛋白及泛激素一起協(xié)同工作，建立泛激素-蛋白酶體路徑(UPP)，是真核生物的主要蛋白路徑。標(biāo)靶蛋白質(zhì)進(jìn)入U(xiǎn)PP路徑的可行機(jī)制很有可能包括通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)令目標(biāo)蛋白質(zhì)磷酸化，通過(guò)蛋白質(zhì)復(fù)雜性或蛋白質(zhì)變性的分類(lèi)暴露疏水蛋白的表面，特定的目標(biāo)蛋白的N端和在目標(biāo)蛋白質(zhì)中的短氨基酸序列。一旦被標(biāo)靶，這些蛋白質(zhì)能被聚泛激素鏈通過(guò)3個(gè)步驟、高度調(diào)節(jié)的酶作用的涉及泛激素激活酶(El)的過(guò)程、泛激素共軛酶(E2)及泛激素連接酶(E3)共價(jià)地改變。泛激素激活酶(E1)是牽涉在ubiquitylation調(diào)節(jié)的第一種酶。這種酶使用由ATP釋出的能量激活泛激素，從而起能和需要被降解的蛋白質(zhì)結(jié)合。然而在被激活的泛激素能和目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)合前，它必須由E1酶?jìng)魉偷?0種特定的泛激素共軛酶(E2)的其中一種。泛激素連接酶或E3酶認(rèn)出并和特定的目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)合，并催化被激活的泛激素從E2直接地或通過(guò)高能量中介物傳送至目的地。通過(guò)向在前面提及到的賴(lài)氨酸中的共軛泛激素分子加入另外的泛激素，能形成聚鏈狀。有聚泛激素鏈標(biāo)記的蛋白質(zhì)被傳送到蛋白酶體，并從而被降解。目標(biāo)蛋白質(zhì)然后被蛋白酶體識(shí)別出，被展開(kāi)并被蛋白酶體降解成長(zhǎng)約3至22個(gè)氨基酸的肽。和乙?；?、糖基化、甲基化和磷酸化相比，Ubiquitylation可以被認(rèn)為是一種共價(jià)的后翻譯期變更和信號(hào)?，F(xiàn)今的蛋白酶體抑制的臨床應(yīng)用萬(wàn)珂⑧成功的故事泛激素-蛋白酶體路徑在錯(cuò)誤折疊的、氧化或損傷的細(xì)胞的降解中有著重要的角色。泛激素-蛋白酶體路徑在控制很多蛋白質(zhì)，包括那些涉及細(xì)胞周期控制、轉(zhuǎn)錄激活、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞信號(hào)的蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)水平中擔(dān)當(dāng)著關(guān)鍵的角色。因此，細(xì)胞酶體是眾多生物路徑，包括那些魚(yú)發(fā)炎和惡性疾病發(fā)展有關(guān)的路徑的關(guān)鍵組成部分。因此，蛋白酶體的活性的操縱能潛在地影響這些疾病發(fā)展的過(guò)程。在2003年5月，當(dāng)美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)使用硼替佐米(PS-341，萬(wàn)珂)治療一種血漿細(xì)胞的癌癥，稱(chēng)為難治性多發(fā)性骨髓瘤時(shí)，人們開(kāi)始意識(shí)到可逆轉(zhuǎn)的蛋白酶體抑制物蛋白酶體抑制去治療臨床疾病的潛力。萬(wàn)珂的一個(gè)療程的治療意味著2周的每周注射2次的每次3.5微克的腹腔注射，并且跟隨著10天的療養(yǎng)期(第12至第21天)。癌細(xì)胞在正常細(xì)胞產(chǎn)生時(shí)被殺死。這個(gè)被假定為根據(jù)硼替佐米療效的機(jī)制如下萬(wàn)珂⑧通過(guò)抑制IkBa磷酸化和降解以依賴(lài)劑量和時(shí)間來(lái)阻止NF-kB的激活(15)。提升了的IkBa導(dǎo)致核外螯合前炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的提升。因此，若干依賴(lài)NF-kB的能助長(zhǎng)癌變，血管生成，轉(zhuǎn)移的基因被關(guān)閉。雖然很重要，但NF-kB抑制很可能是眾多能潛在被蛋白酶抑制物潛阻止的前炎癥的唯一一種方法。事實(shí)上，有一個(gè)研究使用從用脂多糖在有或沒(méi)有蛋白酶抑制物乳胞素的情況下治療的小鼠巨噬細(xì)胞提煉出來(lái)的核糖核酸進(jìn)行微陣列分析，發(fā)現(xiàn)大部分由脂多糖調(diào)節(jié)的基因都在蛋白酶體的控制之下(16)。這些基因產(chǎn)物被決定參與不少于14種獨(dú)特的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(ll)如果未能降解細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，將抑制細(xì)胞周期的完成并因此抑制癌變細(xì)胞的有絲分裂的擴(kuò)散。該藥看起來(lái)在和傳統(tǒng)化療一起使用時(shí)能尤其有效，很有可能通過(guò)抑制癌細(xì)胞的能力從而保護(hù)其不受化療所損害。16Bcl-2的抑制會(huì)引起細(xì)胞凋亡(17，18)。上述提及的由蛋白酶體抑制所引起的有益的作用并不太可能特別地限制于多發(fā)性骨髓瘤的病人。事實(shí)上，蛋白酶體抑制看起來(lái)至少能潛在治療有明顯發(fā)炎或過(guò)度增生的疾病。事實(shí)上，這方面的文獻(xiàn)在急速增長(zhǎng)，勾畫(huà)出萬(wàn)珂《在其他一系列疾病中的有益的作用，當(dāng)中很多為非惡性的發(fā)炎病情(19-22)。蛋白酶體抑制可以改善糖尿病的道理和潛在機(jī)制大部分患有2型糖尿病的個(gè)體都是癡肥，一種被認(rèn)定為在白脂肪組織中慢性低程度發(fā)炎的狀態(tài)。從組織學(xué)上說(shuō)，存在巨噬細(xì)胞滲透入白脂肪組織，且可以在包圍在死亡脂肪細(xì)胞地方找到(23)。很多刺激炎癥的"脂肪素"，如PAI-1和MCP-1(24,25)，以及包括TNF-a和IL-6的特定巨噬細(xì)胞基因能顯著在癡肥個(gè)體的白脂肪組織中被調(diào)節(jié)。這樣的調(diào)節(jié)在流通的胰島素水平被顯著提高前發(fā)生。經(jīng)過(guò)使用胰島素增敏劑羅格列酮，這些基因在表達(dá)中回復(fù)正常。因此，癡肥是一種亞臨床的發(fā)炎狀態(tài)，在其中前炎癥因子的制造助長(zhǎng)了胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)病機(jī)制(26,27)。糖尿病的高血糖，如果不檢查，會(huì)通過(guò)氧化損傷助長(zhǎng)更多的發(fā)炎。這種現(xiàn)象，稱(chēng)為"葡萄糖毒性"(28)，被認(rèn)為是在沒(méi)有好好控制的2型糖尿病中逐步性e細(xì)胞衰竭的原因。發(fā)炎是一種在癡肥和糖尿病發(fā)展中的主要的個(gè)體發(fā)生因素(29-33)，并且由阿司匹林、脂聯(lián)素、噻唑烷二酮類(lèi)或他汀類(lèi)藥物引起的改善的糖耐量很可能和他們的抗發(fā)炎特性有關(guān)。因此蛋白酶體抑制療法的抗發(fā)炎作用同樣能調(diào)節(jié)糖尿病的發(fā)展和發(fā)病看起來(lái)也不無(wú)道理。另外，若干可以劃定糖尿病發(fā)病機(jī)制的分子最近也被認(rèn)為是泛激素-蛋白酶體路徑的目標(biāo)。IkBa:NF-kB的封鎖線蛋白酶體抑制能通過(guò)抑制其合并的另一半和滅活劑IkBa阻止NF-kB的激活。因此，若干依賴(lài)NF-kB的能助長(zhǎng)嚴(yán)重發(fā)炎的基因能被向下調(diào)節(jié)。在糖尿病癡肥17中，細(xì)胞因子主要通過(guò)NF-kB系統(tǒng)展示出他們的前炎性作用。這個(gè)路徑的遺傳上或藥物上的操縱被認(rèn)為能改變動(dòng)物模型中的胰島素感應(yīng)力。胰島素接收物胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)胰島素信號(hào)的規(guī)模和長(zhǎng)短必須被緊密地控制從而維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。等同不同的胰島素信號(hào)分子的蛋白質(zhì)是被它們的合成速率和降解速率所調(diào)節(jié)的。泛激素-蛋白酶體系統(tǒng)涉及胰島素接收器、轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)和細(xì)胞和調(diào)解胰島素基因表達(dá)的細(xì)胞核接收器、胰島素接收物(IRS)1和2，以及胰島素本身的降解的的內(nèi)化作用。在老鼠中IRS-2信號(hào)的失調(diào)能在外周血胰島素抵抗中防止代償性高胰島素血癥的發(fā)生。IRS蛋白質(zhì)信號(hào)被通過(guò)絲氨酸磷酸化或蛋白酶體介導(dǎo)的降解所抑制，從而可能成為急性損傷和感染中的、或和年齡增長(zhǎng)或癡肥相關(guān)的慢性應(yīng)激中的胰島素抵抗的重要機(jī)制。發(fā)炎能引起能和IRS-1和IRS-2結(jié)合的S0CS蛋白質(zhì)的表達(dá)，醋精它們的ubiquitylation并從而發(fā)生蛋白酶體降解(39)。因此，S0CS介導(dǎo)的IRS蛋白質(zhì)的降解，被假設(shè)為通過(guò)elonginBC泛激素連接酶，從而可能成為一種由發(fā)炎引起的胰島素抵抗機(jī)制，提供了治療的目標(biāo)。IRS-2表達(dá)的調(diào)節(jié)對(duì)胰島P細(xì)胞的存活同樣重要。在老鼠胰島e細(xì)胞系INS-1H中，通過(guò)葡萄糖和/或在e細(xì)胞中的IGF-1慢性激活的雷帕霉素(mTor)的哺乳動(dòng)物目標(biāo)導(dǎo)致IRS-2磷酸化的提升，此提升是由IRS-2表達(dá)的下降和e細(xì)胞細(xì)胞凋亡引起的一種用來(lái)為蛋白酶體降解作標(biāo)靶的狀態(tài)(40，41)。這可能成為3細(xì)胞是如何在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中通過(guò)慢性高血糖被降低的機(jī)制。MafA:胰島e細(xì)胞的存活由于失去大部分為PDX-1和MafA的轉(zhuǎn)錄因子和胰島素基因促進(jìn)區(qū)的結(jié)合，在胰島e細(xì)胞中的慢性高血糖嚴(yán)重地減少胰島素基因的表達(dá)、含量和分泌。發(fā)炎是一種在癡肥和糖尿病發(fā)展中的主要的個(gè)體發(fā)生因素(42，43)。糖毒性的HIT-T15P細(xì)胞擁有正常的MafA信使核糖核酸的份量，但嚴(yán)重缺少M(fèi)afA蛋白(43)。這些細(xì)胞的用一種不能逆轉(zhuǎn)的蛋白酶體抑制物乳胞素的治療，導(dǎo)致MafA蛋白的積聚并修正很多由"葡萄糖毒性"引起的負(fù)面作用。KATP通道e細(xì)胞的KATP通道是一個(gè)大規(guī)模的異8邊形的含有2中蛋白質(zhì)亞基的合成物4個(gè)向內(nèi)的鉀通道的亞基Kir6.2和4個(gè)磺脲類(lèi)藥物受體(SUR1)的亞基(44)。KATP通道使細(xì)胞新陳代謝和通過(guò)調(diào)節(jié)跨越細(xì)胞膜的鉀離子通道的電子能力相結(jié)合。因此，KATP通道展示出顯著的控制胰島P細(xì)胞的胰島素的分泌的能力。在細(xì)胞膜上的激活的通道的數(shù)量和他們的適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)對(duì)正常的e細(xì)胞功能非常重要。像家族性高胰島素血癥和其它形式的糖尿病這些疾病是直接和異常的KATP通道亞基突變和或通道調(diào)節(jié)有關(guān)的(45-51)。泛激素-蛋白酶體路徑在生物發(fā)生和P細(xì)胞的KATP通道的表面表達(dá)上的角色很重要。SUR1和KATP通道的Kir6.2亞基都通過(guò)泛激素-蛋白酶體路徑被降解(52)。有趣的是，蛋白酶體亞基的降解自然地并以明顯的相近的速率發(fā)生，和接收器的聚集和運(yùn)輸?shù)乃俾室粯?52)。因此，當(dāng)亞基被合成，它們同時(shí)和被錯(cuò)誤折疊的亞基被降解，功能性的能聚集的亞基同樣在它們有機(jī)會(huì)在一個(gè)穩(wěn)定的能離開(kāi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的合成物里聚集前被降解。因此，蛋白酶體的抑制具有通過(guò)提升e細(xì)胞的表面的KATP通道的存在從而提升胰島素感應(yīng)力的潛力。在此發(fā)明中，3種被選擇的蛋白酶體抑制物-姜黃素，印oxomicin和雷公藤紅素，被展示出能在動(dòng)物模型中逆轉(zhuǎn)2型糖尿病。因此，我們相信被選擇的蛋白酶體抑制物肯定能成為治療糖尿病唯一的或輔助的療法，尤其是2型糖尿病和一般性的代謝綜合征。如此處所用的，一種"經(jīng)選擇的蛋白酶抑制物"是一種材料性的，包括自然提取物和合成的化合物，并且在沒(méi)有對(duì)蛋白酶被用在正常細(xì)胞功能的活性造成負(fù)面作用的前提下選擇性地防止胰島素路徑中的包括如胰島素信號(hào)分子和IkB的媒介物19的降解。在此發(fā)明中，以下蛋白酶體抑制物的種類(lèi)可能被使用(1)半胱天冬酶狀的蛋白酶活性抑制物，(2)胰蛋白酶狀的蛋白酶活性抑制物，(3)糜蛋白酶狀的蛋白酶活性抑制物，和(4)所有蛋白酶活性抑制物。半胱天冬酶狀的蛋白酶活性抑制物包括如Ac-丙氨酸-脯氨酸-正亮氨酸-天門(mén)冬氨酸-H，YU102，Calpain抑制物I(ALLN),ALLM(Calpain抑制物)，Z-異白氨酸-麩氨酸(OBut)-丙氨酸-亮氨酸-H(PSI)，MG115(Z-亮氨酸-亮氨酸-Nva-H)，MG-132(Z-亮氨酸-亮氨酸-亮氨酸-H),MG-262(Z-亮氨酸-亮氨酸-亮氨酸-B(0H)2)，Z-(亮氨酸)3-VINYL磺基，及z-脯氨酸-正亮氨酸-天門(mén)冬氨酸-H。胰蛋白酶狀的蛋白酶活性抑制物包括如乳胞素，clasto-乳胞素P內(nèi)酯，NIP-(亮氨酸)3-VINYL磺基，以及TLCK。糜蛋白酶狀的蛋白酶活性抑制物包括如阿克拉霉素A(Aclarubicin)，Calpain抑制物I(ALLN),ALLM(Calpain抑制物)，表卜兒茶酸鹽，印oxomicin,膠霉毒素，乳胞素，乳胞素e內(nèi)酯，NIP-(亮氨酸)3-VINYL磺基，ph印r叩印tinA，phepropeptinB，pheprop印tinC，phepropeptinD,ph印rop印tinA，B，C，D抑制物組合，TPCK，Z-異白氨酸-麩氨酸(0But)-丙氨酸-亮氨酸-H(PSI)，Z-(亮氨酸)3-VINYL磺基，MG115(Z-亮氨酸-亮氨酸-Nva-H),MG-132(Z-亮氨酸-亮氨酸-亮氨酸-H)，MG-262(Z-亮氨酸-亮氨酸-亮氨酸-B(0H)2),以及Z-亮氨酸-亮氨酸-COCHO。所有蛋白酶活性抑制物包括如ada-(Ahx)3-(亮氨酸)3-VINYL磺基，ada-離氨酸(biotiny1)-(Ahx)3-(亮氨酸)3-VINYL磺基，ada-酪氨酸-(Ahx)3_(亮氨酸)3-VINYL磺基，bactenecin5前體肽(Bac5-GRR)，PR11,PR26和PR39。另外沒(méi)有限制的根據(jù)此發(fā)明的蛋白酶體抑制物還包括泛激素+1(Ub+1)和泛激素+50^5+1)。更可取地，根據(jù)此發(fā)明的選擇性的蛋白酶體抑制物是姜黃素，印03(0111^化和雷公藤紅素。在此發(fā)明中，上述蛋白酶體抑制物的任何一種衍生物都是被預(yù)期的。如此處所用，選擇性的蛋白酶抑制物"衍生物"包括對(duì)映體、光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、20N-氧化物、結(jié)晶體、水合物和/或藥用上可接受的鹽。"衍生物"同樣包括結(jié)構(gòu)上相似的化合物或擁有與此發(fā)明蛋白酶體抑制物其中一種功能相同或相似的提取物。此外，此發(fā)明包含任何上述提到的蛋白酶體抑制物的使用組合。姜黃素的自然化合物，是香料姜黃提煉的多酚。姜黃素的結(jié)構(gòu)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>干的多年生草本姜黃的地面根狀莖(姜黃)已經(jīng)在亞洲飲食和醫(yī)藥中(印度草醫(yī)學(xué))使用了4千年。它的使用是全球性的-根據(jù)聯(lián)合國(guó)食品及農(nóng)業(yè)組織報(bào)告，每年超過(guò)2400公噸的姜黃被進(jìn)口到美國(guó)被消費(fèi)者使用。多酚類(lèi)的植物化學(xué)成分的姜黃(diferuloymethane)包含大部分姜黃制劑的2-8。/。，并擁有抗氧化劑、抗發(fā)炎和抗致癌的特性(53)。它是現(xiàn)時(shí)美國(guó)國(guó)家健康研究院贊助的幾個(gè)化學(xué)預(yù)防治療的主題。商業(yè)級(jí)的姜黃是在任何美國(guó)健康食品店都能買(mǎi)到的并且一般以95%標(biāo)準(zhǔn)純度的姜黃制劑的方式出售，并且通常建議每天服用三次，每次1或2粒500毫克的膠囊從而提升總體的體質(zhì)。它包含類(lèi)姜黃色素姜黃素(大概80%),desmethoxycurcumin(少于5%)。臨床前期致癌模型的研究已經(jīng)展示出商業(yè)級(jí)姜黃擁有和純凈姜黃相同的抑制作用(54，55)。有效率的首過(guò)作用和某程度的腸道葡糖醛酸及硫化限制了口服姜黃的系統(tǒng)可行性。然而，口服姜黃在小便中仍然能再人類(lèi)中以相對(duì)低的口服劑量檢測(cè)到(56)，揭示出必定有顯著分量的姜黃進(jìn)入了外周的循環(huán)?？赡芨匾氖?，口服姜黃己經(jīng)被展示出在身體遠(yuǎn)端到消化道中在沒(méi)有公開(kāi)毒性的情況下有有益的作用。此外，一些研究指出姜黃能指出僅在鈉米級(jí)摩爾范圍的組織水平的系統(tǒng)性的作用，如乳房和肝的化學(xué)預(yù)防(59,60)。這支出姜黃有在極低血漿濃度的系統(tǒng)性作用的潛力。—些老鼠的臨床前期研究，其中一些長(zhǎng)達(dá)15個(gè)月并使用了高劑量(2克每公斤每天)，確認(rèn)了姜黃作為口服藥的安全性(61-63)。人類(lèi)試驗(yàn)被受到更多的限制，但都沒(méi)有報(bào)告出任何可辨別出的毒性。連續(xù)2至6個(gè)星期每天給予印度的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人1.2至2.1克的口服姜黃并沒(méi)有報(bào)告出任何副作用(64)。在臺(tái)灣的高劑量口服姜黃的研究中，Cheng和他的同僚給予前侵入惡性或高風(fēng)險(xiǎn)前惡性的病人3個(gè)月每天高達(dá)8克的姜黃，指出沒(méi)有任何毒性被觀察到(57)。在英國(guó)患有晚期大腸癌的病人中，姜黃能被容忍的劑量高達(dá)4個(gè)月每天3.6克(56)。在這個(gè)研究中，每天攝取0.45克和每天攝取3.6克的兩個(gè)病人在進(jìn)入治療1個(gè)月和4個(gè)月分別出現(xiàn)腹瀉(美國(guó)國(guó)家癌癥中心(NCI)l或2級(jí))。每天攝取0.9克姜黃的一個(gè)病人經(jīng)歷了惡心(NCI2級(jí)毒性)，且在不需要其它延續(xù)治療的情況下自發(fā)解決了問(wèn)題。2個(gè)血液測(cè)試的非正常被檢測(cè)到:4個(gè)病人中的血清中堿性磷酸酶水平的提升，和2個(gè)病人中的NCI1級(jí)毒性和2個(gè)病人中的2級(jí)毒性一致；在3個(gè)病人中血清乳酸脫氫酶升高至超過(guò)治療前的150%,這些不正常的血液測(cè)試結(jié)果或者和疾病的發(fā)展有關(guān)而非和治療的毒性有關(guān)。最近，一個(gè)劑量升級(jí)的研究被使用來(lái)決定能容忍的最大劑量和單一劑量姜黃的安全性(65)。健康的自愿參與者被給予從500至12000微克升級(jí)的劑量。24個(gè)受試者中的7個(gè)(30%)經(jīng)歷了僅僅最少程度上的毒性，且看起來(lái)并不和劑量有關(guān)?；诮S抑制的親致癌路徑同樣在胰島素感應(yīng)力和P細(xì)胞存活性中有很重要的作用(圖2)，看起來(lái)應(yīng)該在對(duì)在人類(lèi)中治療糖尿病有巨大的潛力。盡管如此，仍然有公布的數(shù)據(jù)指出姜黃在糖尿病中能引致死亡。沒(méi)有研究公布姜黃在人類(lèi)糖尿病中的作用；僅有一個(gè)案例報(bào)告描述姜黃在2型糖尿病病人上的作用(66)。臨床前期研究大部分利用已被糖尿病鏈唑霉素治療的老鼠，一種人類(lèi)中2型糖尿病中在某程度上不太好的代表(67-78)。然而，這些研究主要在它們的發(fā)現(xiàn)上比較一致口服姜黃療法能預(yù)防、延遲或改善與糖尿病相關(guān)的高血糖或終端器官的衰竭(69,70,74,76,79-82)。雷公藤紅素是一種從中國(guó)"雷公藤"植物(雷公藤多甙或雷公藤)中提取的三萜烯。雷公藤在中醫(yī)中非常聞名。雷公藤紅素是從該植物的根皮中提煉的主要化合物。傳統(tǒng)上，這些皮被壓碎成粉末狀并放在湯中，從而被認(rèn)為具有自身免疫性和抗炎的特性。雷公藤紅素的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下雷公藤紅素是一種強(qiáng)大的蛋白酶抑制物并己經(jīng)被報(bào)告出能一致人類(lèi)前列腺癌在老鼠中的生長(zhǎng)。亦有報(bào)告指出雷公藤紅素能主要病優(yōu)先使用2.5UM/L的IC5。抑制糜蛋白酶狀的純凈20S蛋白酶體的活性并一致人類(lèi)前列腺癌的細(xì)胞26S蛋白酶體至1-5pM/L。另外，給予帶有腫瘤的老鼠1-3mg/kg/d(i.p.)的雷公藤紅素能導(dǎo)致抑制腫瘤的生長(zhǎng)(83)。Epxomicin，一種從放線菌中取得的自然產(chǎn)物，是一種有效力的和選擇性的蛋白酶體抑制物(84)。Epoxomicin的合成是廣泛知道的(85)并且它是在市場(chǎng)上可購(gòu)買(mǎi)到的(見(jiàn)如A.G.Scientific,SanDiego,CA)。亦有報(bào)告指出印oxomicin是一種強(qiáng)大的抗腫瘤物并在日常大概0.5至3mg/kg/d(i.p.)的劑量中展示出抗炎的特性(84)。印oxomicin的結(jié)構(gòu)如下23在此發(fā)明中，選擇性蛋白酶體抑制物的"有效份量"是指足夠有有益作用或所需結(jié)果的份量。一份甚至多份劑量的有效份量可以被給予至哺乳動(dòng)物，尤其是人類(lèi)。從哺乳動(dòng)物的治療的形式上說(shuō)，選擇性蛋白酶體抑制物的"有效份量"是指如在帶有小量或不帶有副作用的前提下治療、預(yù)防和/或改善糖尿病，尤其是2型糖尿病的分量。更具體地說(shuō)，"有效份量"為受試者帶入從大概0.005mg/kg/day至大概150mg/kg/day的選擇性蛋白酶體抑制物；更多的是，就如從大概50mg/kg/day至大概150mg/kg/day—樣，從大概lmg/kg/day至大概150mg/kg/day。其他首選的劑量包括，就如從大概0.05mg/kg/day至大概4mg/kg/day—樣，從大概0.005mg/kg/day至大概10mg/kg/day。因此，舉例來(lái)說(shuō)，選擇性蛋白酶體抑制物的有效份量是從大概0.5mg/kg至大概2mg/kg。在此發(fā)明中，所有提供的數(shù)量范圍都是被認(rèn)為包括至少所有屬于該范疇的數(shù)量。有效劑量的形式、給予的方式和劑量可以由實(shí)證決定，并從而令到該決定在該
技術(shù)領(lǐng)域：
中。該
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員能明白劑量會(huì)因給予的途徑、排泄率、治療的長(zhǎng)短、其他給予的藥物的藥性、年齡、性別、體形、哺乳動(dòng)物的物種和其他載醫(yī)藥和獸醫(yī)學(xué)重己知的因素而有所變化。總體來(lái)說(shuō)，其中一種材料(選擇性蛋白酶體抑制物)的一份合適的劑量已根據(jù)本發(fā)明被確認(rèn)出，并且是制造所需效果的最小劑量。根據(jù)本發(fā)明的這些材料的有效劑量可以2種、3種、4種、5種、6種甚至更多亞劑量的形式分別在一天中適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔內(nèi)給予。然而，該材料仍然推薦以每天口服一次的方式給予。24無(wú)限制的有效的每天一服的口服劑量的例子包括從大概lg/day至大概18g/day,如從大概5g/day至大概15g/day，包括3g/day，9g/day，和18g/day。另外一個(gè)首選的每天一服的口服劑量范圍是從大概lg/day至大概1.5g/day。根據(jù)本發(fā)明的選擇性蛋白酶體抑制劑可以以任何所需和有效的方式給予:如口服醫(yī)藥成分，或腸胃外的或其他如腹腔、皮下、外敷，真皮內(nèi)的，吸入的，肺內(nèi)的，直腸的、舌下，肌肉注射，靜脈，動(dòng)脈，鞘內(nèi)注射，或淋巴管內(nèi)的合適的方式。此外，選擇性蛋白酶體抑制物可以和其他或與其他治療組合給予。此發(fā)明的選擇性蛋白酶抑制物如有需要可被包裹在膠囊中從而對(duì)抗胃或其他部分的分泌。當(dāng)選擇性蛋白酶抑制物可被單獨(dú)給予時(shí)，首選將選擇性蛋白酶抑制物以藥用組合的方式給予。藥用上可接受的組成物包含一個(gè)或多個(gè)此發(fā)明的作為活性成分的選擇性蛋白酶抑制物，并和藥用上可以接受的載體和，如有，一個(gè)或其他合成物、藥物、成分和原料和/或材料混合而成。無(wú)論哪種給予的方式，此發(fā)明的選擇性蛋白酶抑制物都被通過(guò)該領(lǐng)域已知的傳統(tǒng)方法制造為藥用上可以接受的劑量形式。見(jiàn)如Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.,Easton，Pa.).在此發(fā)明中，選擇性蛋白酶抑制物可以和一種或多種治療的糖尿病的稱(chēng)為第一線藥物的藥物協(xié)同給予。正如此處使用的，"協(xié)同給予"包括在一份單位劑量中給予兩個(gè)或多個(gè)活性，并同時(shí)在不同的單位劑量中傳送兩個(gè)或多個(gè)活性(例如在同一時(shí)間服用兩粒藥丸)或在不同的單位劑量和預(yù)先訂立且和臨床相關(guān)的時(shí)間中傳送兩個(gè)或多個(gè)活性。無(wú)限制的第一線藥物的等級(jí)的例子包括a葡萄糖苷酶抑制物、雙胍類(lèi)、胰島素、美格列奈、磺脲類(lèi)藥物、thiazolidiniones、二肽酶(PPD-4)抑制物、胰高血糖素狀肽(GLP-1)相似體以及上述的如磺酰脲類(lèi)/雙胍類(lèi)或thiazolidinione/雙胍類(lèi)的組合。無(wú)限制的a葡萄糖苷酶抑制物的例子包括阿卡波糖和米格列醇。一個(gè)無(wú)限制的雙胍類(lèi)的例子是二甲雙胍。無(wú)限制的美格列奈例子包括那格列奈和瑞格列奈。無(wú)25限制的磺脲類(lèi)藥物例子包括醋磺己脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、延長(zhǎng)釋放的格列吡嗪、格列本脲、甲磺氮草脲和甲苯磺丁脲。無(wú)限制的thiazolidinione例子包括吡格列酮和羅格列酮。無(wú)限制的PPD-4抑制物例子包括西他列汀和vildagliptin。無(wú)限制的胰高血糖素狀肽(GLP-1)相似體的例子包括艾塞那肽和livaglutide。藥用可接受的載體在該
技術(shù)領(lǐng)域：
己被廣泛知道(見(jiàn)如Remington;sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.，Eastong，Pa.)和(TheNationalFormulary(美國(guó)藥物協(xié)會(huì)，華盛頓哥倫比亞特區(qū)))并且包括糖類(lèi)(如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇)、淀粉纖維素酶制劑、鈣磷酸鹽(如磷酸氫鈣、磷酸三鈣和磷酸氫鈣)、檸檬酸鈉、水、水溶液(如生理鹽水、氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、乳酸鈉林格注射液)、酒精(如乙醇、丙醇和苯甲醇)、多元醇(如甘油、丙二醇和聚乙二醇)、有機(jī)酯(如油酸乙酯和甘油三酯)、生物可降解的聚合物(如聚乳酸-聚乙醇酸交酯、聚(酸酯)和聚(酸酐))、彈性矩陣，脂質(zhì)體，微球，油(如玉米、胚芽、橄欖、蓖麻、芝麻、棉籽和花)、可可脂、蠟(栓劑蠟)、石蠟、有機(jī)硅、滑石、水楊酸鹽等。每一個(gè)在此發(fā)明成分中使用的載體都必須是"可接受的"即和其他成分能相容的并且不會(huì)對(duì)受試者造成損害的。適合作為選擇性劑量形式和給予形式的載體是在該
技術(shù)領(lǐng)域：
廣泛已知的，并且作為特定劑量形式和給予形式的可接受的載體可以由該
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員所決定。本發(fā)明藥用可接受的組成，可選擇地，可能含有另外的成分和/或一般在藥物成分中使用的材料。這些成分和材料在該
技術(shù)領(lǐng)域：
是一致的，并且包括(l)填料或擴(kuò)展，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸；(2)粘結(jié)劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、蔗糖和阿拉伯膠；(3)保濕劑，如甘油；(4)分離劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽、乙醇酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和碳酸鈉；(5)溶液延緩劑，如石蠟；(6)吸收加速器，如季銨鹽化合物；(7)潤(rùn)濕劑，如十六醇與甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，如高嶺土和膨潤(rùn)土；(9)潤(rùn)滑油，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇和十二烷基硫酸鈉；(10)暫停劑，如乙氧基化isostearyl醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和膠黃蓍；(11)緩沖劑；(12)賦形劑，如乳糖、牛奶糖、聚乙二醇、動(dòng)物和植物油脂、油、蠟、石蠟、可可脂、淀粉、膠黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、有機(jī)硅、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石粉、水楊酸、氧化鋅、氫氧化鋁、鈣硅酸鹽和聚酰胺粉末；(13)惰性稀釋劑，如水或其他溶劑；(14)防腐劑；(15)表面活性劑；(16)分散劑；(17)控制釋放或吸收延緩劑，如羥丙基甲基纖維素，其他聚合物矩陣、可生物降解的聚合物、脂質(zhì)體、微球、單硬脂酸鋁、明膠和蠟；(18)乳濁劑；(19)輔助劑；(20)潤(rùn)濕劑；(21)乳化及懸浮劑；(22)溶解劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、乙酸乙酯碳酸鹽、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3丁二醇乙二醇、油(特別是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇和脂肪酸酯的失水山梨醇；(23)推進(jìn)劑，如chlorofluorohydrocarbons和揮發(fā)性的如丁烷和丙烷的unsubstituted碳?xì)浠衔铮?24)抗氧化劑；(25)提供在預(yù)定受試者中與血液等滲的如糖和氯化鈉的試劑；(26)增稠劑；(27)涂層材料，如卵磷脂；(28)甜味劑、香料、色素、香化及防腐劑。每一個(gè)成分都必須是"可接受的"即和其他成分能相容的并且不會(huì)對(duì)受試者造成損害的。適合作為選擇性劑量形式和給予形式的成分和材料是在該
技術(shù)領(lǐng)域：
廣泛已知的，并且作為特定劑量形式和給予形式的可接受的成分和材料可以由該
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員所決定。適合口服的藥用組合可以以膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、粉末、顆粒劑、水或非水液體的溶劑或懸浮液、水包油型或油包水型乳化液的藥或糖漿、錠劑、大丸劑、舐劑或泥膏劑的形式給予。這些組合可以通過(guò)該
技術(shù)領(lǐng)域：
己知的方法準(zhǔn)備，例如通過(guò)傳統(tǒng)的泛涂料、混合、造粒、或冷凍干燥過(guò)程。27通過(guò)口服(膠囊、片劑、丸劑、糖衣丸、粉末、顆粒等)的固體制劑可以通過(guò)使有效成分和一個(gè)或多個(gè)藥用可接受的載體混合，并和，可選擇地，一個(gè)或多個(gè)填充劑、延長(zhǎng)劑、連接濟(jì)、保濕劑、分解劑、溶液阻礙劑，吸收加速器，潤(rùn)濕劑，吸收劑，潤(rùn)滑劑，和/或著色劑混合。其他相似形式的固體制劑可以通過(guò)使用賦形劑利用軟和硬填充膠囊制成。藥片刻印通過(guò)壓縮或模壓制造，可選擇地，和一個(gè)或多個(gè)輔助的成分一起。壓縮的藥棉可以通過(guò)使用合適的連接濟(jì)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、分解劑、表面活性或分散劑制得。模壓可以利用適當(dāng)?shù)臋C(jī)器模壓制得。這些藥片，和其他如糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒的固體制劑，可選擇地被涂層或包裹，如腸道涂料和其他在藥用成分技術(shù)中已知的涂料。它們也可以由慢速或受控的有效活性成分釋放所制得。這些組成可以可選擇地含有乳濁劑和如只、或優(yōu)先地在消化道中某個(gè)特定比例下釋放有效活性成分的成分，或可選擇地，延遲釋放。這些有效活性成分同樣可以以微囊化形式存在。通過(guò)口服的液體制劑包括藥用可接受的乳劑，微乳劑，溶液，懸浮液，糖漿和酏劑。液體之際可以含有適當(dāng)?shù)脑谠?br>技術(shù)領(lǐng)域：
被普遍使用的惰性稀釋劑。除了惰性稀釋劑外，口服成分同樣包括佐劑、如潤(rùn)濕劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、香料、色素、香化及防腐劑。懸浮液可能包括懸浮劑。作為局部或經(jīng)皮膚給予的份量形式包括粉末、噴霧劑、藥膏、膏、面霜、乳液、凝膠劑、溶液、膠布、滴劑和吸入劑。有效成分可以在消毒的條件下和藥用可接受的載體混合。藥膏、膏、面霜和乳液可以含有賦形劑。粉末和噴霧劑可以含有賦形劑和推進(jìn)劑。適合腸外給予的藥用組合含有和一個(gè)或多個(gè)藥用可接受的可再使用前重新組合成無(wú)菌的可被注射溶液或分散液的無(wú)菌等滲水溶液或非水溶液、分散劑、懸浮或乳劑、或無(wú)菌粉末結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)選擇性蛋白酶體抑制物，從而含有適當(dāng)?shù)目梢允顾幬锝M成和預(yù)定受試者血液等滲或懸浮的抗氧化物、緩沖、或增稠劑。正確的流動(dòng)性可以被維持，例如，通過(guò)涂層材料、通過(guò)在分散劑的情況中維持所需顆粒的大小和通過(guò)使用表面活性劑。這些成分同樣包括合適的佐劑、如潤(rùn)濕劑、乳化和分散劑。同樣可能需要包括等滲劑。另外，延遲吸收的試劑可能帶來(lái)可注射的藥用形式的長(zhǎng)期吸收。直腸給予的藥物成分可以是一種栓劑，由一個(gè)或多個(gè)有效活性成分和一個(gè)或多個(gè)合適的無(wú)剌激性的在室溫下為固體但體溫中為液體病在直腸空間會(huì)被溶化并釋放有效成分的載體混合制得。在某些情況下，為了延長(zhǎng)選擇性蛋白酶體抑制物的作用，可以通過(guò)皮下或肌肉注射減慢它的吸收。這可以通過(guò)使用結(jié)晶或低水溶性的非結(jié)晶材料的液態(tài)懸浮液來(lái)完成。的吸收速率因此取決于它的溶化速率，溶化速率亦因此反過(guò)來(lái)取決于晶體大小和結(jié)晶的形態(tài)。從另一方面說(shuō)，腸外給予的選擇性蛋白酶體抑制物的延遲吸收能通過(guò)選擇性蛋白酶體抑制物在油性溶液中溶解或懸浮所取得?？勺⑸涞男问娇梢酝ㄖ圃煸诳缮锝到獾木酆衔镏械幕钚猿煞莸奈⒛揖仃嚩频谩ＨQ于活性成分和聚合物的比例，和特定的使用的聚合物的特性，活性成分的釋放速率可以被控制?？勺⑸涞某煞滞瑯涌梢员话袼幬镌谥|(zhì)體或和人體組織相容的微乳液中制得。可注射的材料可以通過(guò)如細(xì)菌過(guò)濾器這樣的過(guò)濾被消選擇性蛋白酶體抑制物毒。此藥方可以以單一劑量或多劑量的形式密封包裝，如安瓿和小瓶，并可儲(chǔ)存在只需要額外的已消毒的液體溶中的凍干條件的環(huán)境中，如在使用前需要用來(lái)注射的水。臨時(shí)的注射溶液可以由已消毒的上述描述的粉末、顆粒和藥片制得。在本發(fā)明中，選擇性蛋白酶體抑制物和藥物成分及含有其的單位劑量的形式可以被用來(lái)治療、預(yù)防和/或改善不僅是糖尿病而且是高血糖并發(fā)癥的癥狀，如神經(jīng)、心血管疾病、腎病、視網(wǎng)膜病變及動(dòng)脈粥樣硬化。選擇性蛋白酶體抑制物和藥物成分及含有其的單位劑量的形式可以被用來(lái)治療、預(yù)防和/或改善其它由高胰島素血性29/胰島素抵抗病征，包括高血壓和卵巢血癥(PCOS)所產(chǎn)生的癥狀。選擇性蛋白酶體抑制物和藥物成分及含有其的單位劑量的形式可以被用來(lái)治療、預(yù)防和/或改善其它由蛋白酶體直接或間接調(diào)節(jié)的例如癌癥的病征。以下例子是提供來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明該發(fā)明的組成和方法。這些例子只是用來(lái)說(shuō)明而非在任何方面限制該發(fā)明的范圍。例子以下描述的是闡述本發(fā)明的選擇性蛋白酶體抑制物的潛在和現(xiàn)有機(jī)制的臨床前期的研究_姜黃素、印oxomicin和雷公藤紅素-可以預(yù)防在患有癡肥性糖尿病的雄性老鼠中和糖尿病雙關(guān)的高血糖和發(fā)炎1)飲食性導(dǎo)致的癡肥(DI0)C57/BL6J;2)C57BL/6Job/ob;和3)C57BL/Ksdb/db老鼠?；诮S素極其安全的特性，我們以高劑量開(kāi)始，在日常飲食中外加總分量3%姜黃，以此檢查是否有效用。這被稱(chēng)為老鼠大概1.0至1.5g/kg/day的日常攝取量。野生的C57BL./6J老鼠的用來(lái)引起癡肥的含35%脂肪的飲食和僅ob/ob及db/db老鼠的含有4%低脂肪的飲食被加入姜黃(ResearchDiets,NewBrunswick,NJ)。以上使用的姜黃素是95%的姜黃素提取物。(C3Complex,SabinsaCorporation,Newark,NJ)。雄性C57BL/6J老鼠當(dāng)接受高脂肪飲食時(shí)逐漸發(fā)產(chǎn)出癡肥和中度糖尿病，和人類(lèi)的情況很相似。雄性C57BL/6Job/ob老鼠的瘦素基因被刪除，從而發(fā)展出飲食過(guò)多、新陳代謝速率下降、嚴(yán)重癡肥和中度糖尿病，最終由胰腺P細(xì)胞增生和血胰島素增多付出代價(jià)。雄性C57BL/6Jdb/db老鼠的瘦素接收器基因被刪除，從而產(chǎn)生一種初期和ob/ob老鼠非常相似的表現(xiàn)型。然而，在C57BL/Ks中失去瘦素的效果并不是由胰腺e細(xì)胞增生和血胰島素增多付出代價(jià)。在非常年輕的是這些老鼠患有嚴(yán)重的高血糖、飲食過(guò)度和polydipsia當(dāng)他們成熟后，他們開(kāi)始體重變輕、發(fā)展出腎病并最終在糖尿病并發(fā)癥后的大概40周后死亡。蛋白酶體抑制物化學(xué)物的給予能顯著改善患有和癡肥相關(guān)的糖尿病老鼠的血糖狀態(tài)和胰島素感應(yīng)力在所有3中糖尿病種類(lèi)的老鼠中，早在分別2-3周時(shí)，我們確定3%的飲食性姜黃能隨機(jī)地引起糖水平的下降(圖3，4)和引起HbAlc水平的下降(Figure5)。另外，在一次蛋白酶體抑制物印x咖icin(O.lmg/kg)或雷公藤紅素(3mg/kg)的腹腔注射后大概10小時(shí)，再雄性db/db老鼠中的高血糖開(kāi)始恢復(fù)正常(圖6，7)。這種現(xiàn)象在注射后至少被注意到維持48小時(shí)。接受雷公藤紅素和印oxomicin實(shí)驗(yàn)的老鼠喂飼和接受治療相同的食物從而避免不同食物的糖水平的突然變化。飲食姜黃素改善了雄性DI0老鼠的糖忍耐(圖8A)而非胰島素忍耐(圖8B)。胰島素忍耐是通過(guò)在胰島素忍耐測(cè)試(ITT)中雄性ob/ob老鼠的(AUC)曲線下方的下降區(qū)域體現(xiàn)出(圖9)。在單次雷公藤紅素腹腔注射后24小時(shí)，在雄性db/db的改善的胰島素忍耐在ITT曲線下方的下降區(qū)域被體現(xiàn)出(圖IO)。姜黃對(duì)身體組成有有益作用食物中含有3%姜黃素的雄性DIO和ob/ob老鼠明顯地每天比控制量的老鼠吃取更過(guò)的食物，盡管在它們的含有姜黃素的食物被補(bǔ)充后也是如此(圖中沒(méi)有顯示)。除了卡路里攝取的上升外，用姜黃素治療的DI0和ob/ob老鼠體重都有所減輕但仍然比它們的控制組減輕得少(圖11，12)。另一方面，C57BL/Ksdb/db老鼠實(shí)際上吃得少但比控制組要重，這和它們的糖尿病比較少并且更好地調(diào)節(jié)卡路里的事實(shí)相符(圖13)。有趣的是，在雄性ob/ob和db/db中，姜黃素治療和明顯較重的去脂體重(由BrukerNMR分析中決定)有關(guān)。DI0和ob/ob老鼠也明顯地表明較少的身體脂肪(圖ll，12)。這有可能源于姜黃素能抑制NF-kB的能力，這也是預(yù)防肌肉流失所顯示的結(jié)果。蛋白酶體抑制物能顯著地降低肝臟炎癥31在MJ0pticon2Cycler的定量實(shí)時(shí)聚合酶鏈鎖反應(yīng)(SYBRGreenERqPCRReagenSystem,Invitrogen，CarlsbadCA)揭示出在雄性ob/ob老鼠中經(jīng)過(guò)飲食姜黃素治療10天后，發(fā)言路徑中暗示的某幾個(gè)基因的表達(dá)能顯著地在肝臟組織中被下調(diào)節(jié)(圖14)。這包含了TNF-a,Socs-3,Ccl2(MCP-1基因)和Ccr2(MCP-1接收器基因)。另夕卜，使用特別的測(cè)量p65活性的化驗(yàn)(TransA薩NFkBp65Kit,ActiveMotif,Carlsbad,CA)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在用姜黃治療的ob/ob老鼠中的肝臟細(xì)胞核提取物樣本中，NFkB的活性相比那些從沒(méi)有治療的控制量的活性明顯減少(圖15)。順理成章地,用姜黃喂飼的肝重量和脂肪肝程度都比控制量的DIO和ob/ob老鼠輕(數(shù)據(jù)沒(méi)有列出)。蛋白酶體抑制物能顯著地降低脂肪炎癥基于癡肥個(gè)體的脂肪組織是慢性發(fā)炎并分泌致糖尿病的脂肪素，我們調(diào)查蛋白酶體抑制物通過(guò)在癡肥性糖尿病的老鼠中降低脂肪發(fā)炎從而改善糖尿病的可能性。我們使用定量實(shí)時(shí)聚合酶鏈鎖反應(yīng)分析出用姜黃素治療在某些能調(diào)節(jié)發(fā)炎過(guò)程的基因表達(dá)中的作用。我們確定姜黃素的治療能明顯地提升脂肪脂聯(lián)素基因(Acdc)的表達(dá)(圖16)。(在姜黃素治療的ob/ob老鼠中的血清脂聯(lián)素的水平同樣明顯比較高)(沒(méi)有圖表)，證實(shí)了表達(dá)的數(shù)據(jù)并和它們?cè)贗TT中的發(fā)現(xiàn)相符)。免疫組織化學(xué)揭示出姜黃素引起的明顯的在ob/ob老鼠脂肪組織中巨噬細(xì)胞的數(shù)量減少是由特定的巨噬細(xì)胞F480抗體的染色所決定的(圖17)。這同樣和在用姜黃喂飼的ob/ob老鼠的脂肪中的下降的特定巨噬細(xì)胞Emrl(F480)的表達(dá)的數(shù)據(jù)一致。另外，三天的每天一服的雷公藤紅素注射導(dǎo)致了Cc1-2脂肪表達(dá)的明顯下降以及在雄性db/db老鼠中脂聯(lián)素表達(dá)的明顯上升(圖18)。蛋白酶體抑制物能增加胰腺e細(xì)胞增生和胰島素的釋出如圖19和20A-C所示，沒(méi)有被治療的ob/ob老鼠發(fā)展出胰腺e細(xì)胞增生和高胰島素血癥，一種最終令它們收回血糖量正常的現(xiàn)象。然而，沒(méi)有被治療的32C56BL/Ksdb/db老鼠的胰島退化了(圖20D-F)。當(dāng)C56BL/Ksdb/db老鼠被用姜黃治療時(shí)，它們的胰島實(shí)際上卻變得具有增生性(圖20G-I)并且含有一些正在增殖的P細(xì)胞，并由核Ks67免疫反應(yīng)的存在證明出(見(jiàn)圖20G-1箭頭所示)。順理成章地，和沒(méi)有被治療的ob/ob老鼠一樣，用姜黃治療的db/db老鼠同樣能展示出高胰島素血癥(圖19)。當(dāng)我們對(duì)C56BL/Ksdb/db老鼠進(jìn)行雷公藤紅素(3mg/kg)或印oxomicin(O.lmg/kg)腹腔注射時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)在注射24小時(shí)后，血清胰島素有明顯的上升(圖21),正值由這些注射引起的降血糖效應(yīng)的頂峰。蛋白酶體抑制物能改變P細(xì)胞PTEN、Foxo3a以及INGAP的表達(dá)當(dāng)我們選擇性地通過(guò)膠原酶消化和離心從雄性db/db胰腺中抽取p細(xì)胞時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)從用蛋白酶體抑制物治療的老鼠中抽取的e細(xì)胞的PTEN和Foxo3a表達(dá)明顯降低，但I(xiàn)NGAP的表達(dá)就上升(胰島再生相關(guān)蛋白)(圖22)。但這三者的轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)的防線和在糖尿病及P細(xì)胞增生的作用上相一致(86，87)。蛋白酶體抑制物能提升P細(xì)胞系INS-1的增生為跟進(jìn)蛋白酶體以致物的改善e細(xì)胞功能的潛在能力，我們進(jìn)行了使用老鼠e細(xì)胞系Ins-l的實(shí)驗(yàn)。我們確定了經(jīng)過(guò)和不同濃度的蛋白酶體抑制物一起的培養(yǎng)后的24小時(shí)的可行Ins-l細(xì)胞(CellTiter-BlueCellViabilllityAssay,Promega,Madison,WI)的數(shù)量都上升了，除了在雷公藤紅素和印oxoraicin的最高濃度時(shí)所引起的證實(shí)為細(xì)胞毒性時(shí)(圖23)。當(dāng)Ins-1細(xì)胞在無(wú)血清的含有不同濃度的蛋白酶體抑制物的RPMI培養(yǎng)基中通宵培養(yǎng)時(shí)，胰島素的分泌明顯地被蛋白酶體抑制物上升，除了再次在印oxomicin的最高濃度的細(xì)胞毒性時(shí)(圖24)。綜上所述，我們的研究發(fā)現(xiàn)選擇性蛋白酶體抑制物的對(duì)三種不同的糖尿病癡肥的老鼠的給予能顯著地講題它們的組織發(fā)炎并顯著地改善他們的高血糖。基于選擇性蛋白酶體的抑制擁有對(duì)身體每一個(gè)細(xì)胞的直接影響能力，選擇性蛋白酶體抑制物能通過(guò)這個(gè)機(jī)制改善糖尿病并不奇怪；盡管最深刻的是其在胰腺e細(xì)胞上的作用。值得強(qiáng)調(diào)的事實(shí)是，雖然硼替佐米在市場(chǎng)上以作為抗癌和促凋亡藥發(fā)售，在此研究中選擇性蛋白酶體抑制物事實(shí)上能在細(xì)達(dá)到胞毒性濃度前一直助長(zhǎng)e細(xì)胞的增生。因此，選擇性蛋白酶體抑制物能在低于癌癥所需的份量下改善人類(lèi)中的糖尿病。引用文獻(xiàn)以下是上述引用的文獻(xiàn)1.TahaD，UmpaichitraV，BanerjiMA，CastellsS2006Type2diabetesmellitusinAfrican-Americanadolescents:impairedbeta-cellfunctioninthefaceofsevereinsulinresistance.JPediatrEndocrinolMetab19:135-142.2.VivianEM2006Type2diabetesinchildrenandadolescents-thenext印idemicCurrMedResOpin22:297-306.3.AhrenB2005Type2diabetes,insulinsecretionandbeta-cellmass.CurrMolMed5:275-286.4.GolayA,YbarraJ2005Linkbetweenobesityandtype2diabetes.BestPractResClinEndocrinolMetab19:649-663.5.MatsuzawaY2006Themetabolicsyndromeandadipocytokines，F(xiàn)EBSLett.6.PermuttMA,ChiuK，F(xiàn)errerJ,GlaserB,InoueH，NestorowiczA，StanleyCA,TanizawaY1998GeneticsoftypeIIdiabetes.RecentProgHormRes53:201-216.7.FridayRP，TruccoM，PietorpaoloM1999GeneticsofType1diabetesmellitus.DiabetesNutrMetab12:3-26.8.ZhangP，Engelgau畫(huà)，ValdezR,BenjaminSM,CadwellB,NarayanKM2003Costsofscreeningforpre—diabetesamongUSadults:acomparisonof34differentscreeningstrategies.DiabetesCare26:2536-2542.9.RoglicG，U匿inN，Be騰UPH，MathersC，T翻ilehtoJ"，NagS，ConnollyV，KingH2005Theburdenofmortalityattributabletodiabetes:realisticestimatesfortheyear2000.DiabetesCare28:2130-2135.10.Engelgau薩，GeissLS,SaaddineJB，BoyleJP，BenjaminSM，GreggEW,TierneyEF，Rios-BurrowsN，MokdadAH，F(xiàn)ordES，ImpemtoreG，NarayanKM2004TheevolvingdiabetesburdenintheUnitedStates.AnnInternMed140:945-950.11.BaumeisterW，WalzJ，ZuhlF，SeemullerE1998Theproteasome:paradigmofaself-compartmentalizingprotease.Cell92:367-380.12.LoweLStockD，JapB，ZwicklP,Ba騰isterW，HuberR1995Crystalstructureofthe20SproteasomefromthearchaeonT.acidophilumat3.4Aresolution.Science268:533-539.13.GrollM，DitzelL，LoweJ，StockD，BochtlerM，BartunikHD，HuberR1997Structureof20Sproteasomefromyeastat2.4Aresolution.Nature386:463-471.14.WalzJ，ErdmannA，KaniaM，TypkeD，KosterAJ，Ba騰isterW199826Sproteasomestructurerevealedbythree-dimensionalelectronmicroscopy.了StructBiol121:19-29.15.HideshimaT，ChauhanD，RichardsonP,MitsiadesC，MitsiadesN，HayashiT，M區(qū)hiN，DangL，CastroA，PalombellaV，AdamsJ，AndersonKC2002NF-kappaBasatherapeutictargetinmultiplemyeloma.JBiolChem277:16639-16647.16.Shen丄ReisJ"，MorrisonDC，PapasianC，RaghavakaimalS，KolbertC，QureshiAA，VogelSN，QureshiN2006Keyinflammatorysignalingpathwaysareregulatedbytheproteasome.Shock25:472—484.17.BaiJ，SuiJ，DemirjianA，VollmerCM，Jr.,MarascoW，CalleryMP2005PredominantBcl-XLknockdowndisablesantiapoptoticmechanisms:tumornecrosisfactor—relatedapoptosis-inducinglig肌d-basedtriplechemotherapyovercomeschemoresistanceinpancreaticcancercellsinvitro.CancerRes65:2344-2352.18.Mortenson麗，SchliemanMG，VirudachalamS，LaraPN，GandaraDG，DaviesAM，BoldRJ2005ReductioninBCL-2levelsby26Sproteasomeinhibitionwithbortezomibisassociatedwithinductionofapoptosisinsmallcelllungcancer.LungCancer49:163—170.19.HenningerN，SicardKM，BouleyJ",FisherM，StaglianoNE2006TheproteasomeinhibitorVEIXADEreducesinfarctioninratmodelsoffocalcerebralischemia.NeurosciLett398:300-305.20.MarfellaR，D'AmicoM，EspositoK，BaldiA，DiFilippoC，SiniscalchiM，SassoFC，PortogheseM，CirilloF，CacciapuotiF，Carbonara0，CrescenziB，BaldiF，CerielloA，NicolettiGF，D'AndreaF，VerzaM，CoppolaL，RossiF，GiuglianoD2006Theubiquitin-proteasomesystemandinflammatoryactivityindiabeticatheroscleroticplaques:effectsofrosiglitazonetreatment.Diabetes55:622-632.21.OstrowskaH，KruszewskiK，KasackaI2006Immuno-proteasomesubunitLMP7isup-regulatedintheischemickidneyinanexperimentalmodelofrenovascularhypertension.IntJ"BiochemCellBiol38:1778-1785.22.AnanA，Baskin-BeyES，IsomotoH，Mott幾，BronkSF，AlbrechtJH，Gores36GJ2006Proteasomeinhibitionattenuateshepaticinjuryinthebileduct-ligatedmouse.AmJ"PhysiolGastrointestLiverPhysiol291:G709-716.23.CintiS，MitchellG，BarbatelliG，MuranoI，CeresiE，F(xiàn)aloiaE，WangS，F(xiàn)ortierM，GreenbergAS，ObinMS2005Adipocytedeathdefinesmacrophagelocalizationandfunctioninadiposetissueofobesemiceandhumans.JLipidRes46:2347-2355.24.KandaH，TateyaS，TamoriY，KotaniK,HiasaK,KitazawaR，KitazawaS，MiyachiH，MaedaS，EgashiraK，KasugaM2006MCP-lcontributestomacrophageinfiltrationintoadiposetissue,insulinresistance,andhepaticsteatosisinobesity.J"ClinInvest116:1494—1505.25.FerroniP，GuagnanoMT，ManigrassoMR，CiabattoniG，DaviG2005Increasedplasminogenactivatorinhibitor-1levelsinandroidobesity:correlationwithoxidativestress.J"ThrombHaemost3:1086-1087.26.DeansKA，SattarN2006"Anti-inflammatory，，drugsandtheireffectsontype2diabetes.DiabetesTechnolTher8:18-27.27.SjoholmA，NystromT2006Inflammationandtheetiologyoftype2diabetes.DiabetesMetabResRev22:4-10.28.WuL，NicholsonW，KnobelSM，SteffnerRJ，MayJM，PistonDW，PowersAC2004Oxidativestreetisamediatorofglucosetoxicityininsulin-secretingpancreaticisletcelllines.J"BiolChem279:12126-12134.29.BastardJP，MaachiM，LagathuC，KimMJ，CaronM，VidalH，CapeauJ"，F(xiàn)eveB2006Recentadvancesintherelationshipbetweenobesity，inflammation,37andinsulinresistance.EurCytokineNetw17:4-12.30.ChenH2006Cellularinflammatoryresponses:novelinsightsforobesityandisulinresistance.PharmacolRes53:469-477.31.FeveB，BastardJ"P，VidalH2006(Relationshipbetweenobesity,inflammationandinsulinresistance:newconcepts).CRBiol329:587-597;discussion653-585.32.deRekeneireN,PeilaR，DingJ，ColbertLH，VisserM，ShorrRI，KritchevskySB，KullerLH，StrotmeyerES，SchwartzAV，VellasB，HarrisTB2006Diabetes,hyperglycemia,andinflammationinolderindividuals:thehealth,agingandbodycompositionstudy.DiabetesCare29:1902-1908.33.EspositoK，GiuglianoG，ScuderiN，GiuglianoD2006Roleofadipokinesintheobesity-inflammationrelationship:theeffectoffatremoval.PlastReconstrSurg118:1048-1057;discussion1058—1049.34.HundalRS，PetersenKF，MayersonAB，RandhawaPS，InzucchiS，ShoelsonSE，ShulmanGI2002Mechanismbywhichhigh-doseaspirinimprovesglucosemetabolismintype2diabetes.J"ClinInvest109:1321-1326.35.WhiteheadJP，RichardsAA，HickmanIJ，MacdonaldGA，PrinsJB2006Adiponectin_akeyadipokineinthemetabolicsyndrome.DiabetesObesMetab8:264-280.36.BuckinghamRE2005Thiazolidinediones:Pleiotropicdrugswithpotentanti-inflammatorypropertiesfortissueprotection.HepatolRes.37.TakebayashiK，MatsumotoS，WakabayashiS，InukaiY，MatsutomoR，AsoY，InukaiT2005Theeffectoflow-doseatorvastatinoncirculating38monocytechemoattractantprotein-linpatientswithtype2diabetescomplicatedbyhyperlipidemia.Metabolism54:1225-1229.38.NorlinS，AhlgrenU，EdlundH2005Nuclearfactor-{kappa}Bactivityin{beta}-cellsisrequiredforglucose-stimulatedinsulinsecretion.Diabetes54:125-132.39.BalasubramanyamM，SampathkumarR，MohanV2005Isinsulinsignalingmoleculesmisguidedindiabetesforubiquitin-proteasomemediateddegradationMolCellBiochem275:117-125,40.BriaudI，DicksonLM，LingohrMK，McCuaigJ"F，LawrenceJ"C，RhodesCJ"2005Insulinreceptorsubstrate-2proteasomaldegradationmediatedbyamammaliantargetofrapamycin(mTOR)-inducednegativefeedbackdown-regulatesproteinkinaseB-mediatedsignalingpathwayinbeta-cells.JBiolChem280:2282-2293.41.DiPaoloS，TeutonicoA,LeogmndeD,CapobiancoC，SchenaPF2006Chronicinhibitionofmammaliantargetofrapamycinsignalingdownregulatesinsulinreceptorsubstrates1and2andAKTactivation:AcrossroadbetweencanceranddiabetesJ"AmSocNephrol17:2236-2244.42，KitamuraYI，KitamuraT，KruseJ"P，RaumJC，SteinR，GuW，AcciliD2005FoxOlprotectsagainstpancreaticbetacellfailurethroughNeuroDandMafAinduction.CellMetab2:153-163'43.HarmonJ"S，SteinR，RobertsonRP2005Oxidativestress—mediated,post—translationallossofMafAproteinasacontributingmechanismtolossofinsulingeneexpressioninglucotoxicbetacells.J"BiolChem280:11107—11113.44.ChristieMJ"1995MolecularandfunctionaldiversityofK+channels.ClinExpPharmacolPhysiol22:944-951.45.InoueH，F(xiàn)errerJ，Warren-PeiryM，ZhangY，Mi11nsH，TurnerRC，ElbeinSC，HampeCL，SuarezBK，InagakiN,SeinoS，PermuttMA1997Sequencevariantsinthepancreaticisletbeta-cellinwardlyrectifyingK+channelKir6.2(Bir)gene:identificationandlackofroleinCaucasianpatientswithNIDDM.Diabetes46:502-507.46.HuopioH,OtonkoskiT，VauhkonenI，ReimannF，AshcroftFM，LaaksoM2003Anewsubtypeofautosomaldominantdiabetesattributabletoamutationinthegeneforsulfonylureareceptor1.Lancet361:301-307.47.SperlingMA，MenonRK2004Differentialdiagnosisandmanagementofneonatalhypoglycemia.PediatrClinNorthAm51:703-723.48.GloynAL，SiddiquiJ"，EllardS2006Mutationsinthegenesencodingthepancreaticbeta-cellKATPchannelsubunitsKir6.2(KCNJll)andSUR1(ABCC8)indiabetesmellitusandhyperinsulinism.HumMutat27:220-231.49.Ta誦aroP，ProksP，AshcroftFM2006FunctionaleffectsofnaturallyoccurringKCNJllmutationscausingneonataldiabetesonclonedcardiacKATPchannels.JPhysiol571:3-14.50.LinYW，MacMullenC，GangulyA，StanleyCA，ShyngSL2006AnovelKCNJllmutationassociatedwithcongenitalhyperinsulinismreducestheintrinsicopenprobabilityofbeta—cellATP—sensitivepotassiumchannels.了BiolChem281:3006-3012.51.SlingerlandAS，HattersleyAT2005MutationsintheKir6.2subunitoftheKATPchannelandpermanentneonataldiabetes:newinsightsandnewtreatment.AnnMed37:186-195.52.YanFF，LinCW，CartierEA，Shyng2005Roleofubiquitin-proteasomedegradationpathwayinbiogenesisefficiencyof{beta}-cellATP-sensitivepotassiumchannels.AmJ"PhysiolCellPhusiol289:C1351-1359.53.AraujoCC，LeonLL2001BiologicalactivitiesofCurcumalongaL.MemInstOswaldoCruz96:723-728.54.HuangMT，MaW，LuYP，ChangRL,FisherC,ManchandPS，NewmarkHL，ConneyAH1995Effectsofcurcumin,demethoxycurcumin，bisdemethoxycurcuminandtetrahydrocurcuminon12-0tetradecanoylphorbol-13-acetate-inducedtumorpromotion.Carcinogenesis16:2493-2497.55.Sreejayan，RaoMN1994Curcuminoidsaspotentinhibitorsoflipidperoxidation.J"PharmPharmacol46:1013-1016.56.SharmaRA，EudenSA，PlattonSL，CookeDN，ShafayatA,HewittHR，MarczyloTH，MorganB，HemingwayD，Plu誦erSM，PirmohamedM,GescherAJ，StewardWP2004PhaseIclinicaltrialoforalcurcumin:biomarkersofsystemicactivityandcompliance.ClinCancerRes10:6847-6854.57.ChengAL，HsuCH，LinJK，Hsu麗，HoYF，ShenTS，KoJY，LinJT，LinBR，Ming-ShiangW，YuHS，JeeSH，ChenGS，ChenTM，ChenCA，LaiMK，PuYS，PanMH，WangYJ，TsaiCC，HsiehCY2001PhaseIclinicaltrialofcurcumin,achemopreventiveagent,inpatientswithhigh-riskorpre-malignantlesions.AnticancerRes21:2895-2900.58.DeshpandeSS，IngleAD，MaruGB1998Chemopreventiveefficacyofcurcumin-freeaqueousturmericextractin417，12-dimethylbenz(a)anthracene-inducedratmammarytumorigenesis.CancerLett123:35-40.59.ChanMM，HuangHI，F(xiàn)entonMR，F(xiàn)ongD1998Invivoinhibitionofnitricoxidesynthasegeneexpressionbycurcumin,acancerpreventivenaturalproductwithantiinflammatoryproperties.BiochemPharmacol55:1955-1962.60.PereiraMA，GrubbsCJ，BarnesLH，LiH，OlsonGR，EtoI，JulianaM，WhitakerLM，KelloffG丄SteeleVE，LubetRA1996Effectsofthephytochemicals,curcuminandquercetin,uponazoxymethane-inducedcoloncancerand7，12-dimethylbenz(a)anthracene-inducedmammarycancerinrats.Carcinogenesis17:1305-1311.61.WahlstromB，BlennowG1978Astudyonthefateofcurcuminintherat.ActaPharmacolToxicol(Copenh)43:86-92.62.1996Clinicaldevelopmentplan:curcumin.JCellBiochemSuppl26:72-85.63.1993NTPToxicologyandCarcinogenesisStudiesofTurmericOleoresin(CASNo.8024-37-1)(MajorComponent79%-85%Curcumin,CASNo.458-37-7)inF344/NRatsandB6C3F1Mice(FeedStudies).NatlToxicolProgramTechR印Ser427:1-275.64.DeodharSD，SethiR，SrimalRC1980Preliminarystudyonantirheumaticactivityofcurcumin(diferuloylmethane).IndianJMedRes71:632-634.65.UoCD，RuffinMTt，No函lleD，HeathDD，MurraySI，Bailey風(fēng)BoggsME，CrowellJ"，RockCL，BrennerDE2006DoseEscalationofaCurcuminoidFormulation.BMCComplementAlternMed6:10.66.SrinivasanM1972Effectofcurcuminonbloodsugarasseeninadiabetic42subject.IndianJMedSci26:269-270.67.BabuPS，SrinivasanK1995Influenceofdietarycurcuminandcholesterolontheprogressionofexperimentallyinduceddiabetesinalbinorat.MolCellBiochem152:13-21,68.BabuPS，SrinivasanK1997Hypolipidemicactionofcurcumin，theactiveprincipleofturmeric(Curcumalonga)instreptozotocininduceddiabeticrats.MolCellBiochem166:169-175.69.SureshBabuP，SrinivasanK1998Ameliorationofrenallesionsassociatedwithdiabetesbydietarycurcumininstreptozotocindiabeticrats.MolCellBiochem181:87-96.70.SajithlalGB，ChithraP，ChandrakasanG1998Effectofcurcuminontheadvancedglycationandcross—linkingofcollagenindiabeticrats.BiochemPharmacol56:1607-1614.71.NishizonoS，HayamiT，IkedaI，ImaizumiK2000Protectionagainstthediabetogeniceffectoffeedingtert-butylhydroquinonetoratspriortotheadministrationofstreptozotocin.BiosciBiotechnolBiochem64:1153-1158.72.KumarPA，HaseebA，SuryanarayanaP，EhteshamNZ，ReddyGB2005ElevatedexpressionofalphaA-andalphaB-crystallinsinstreptozotocin-induceddiabeticrat.ArchBiochemBiophys444:77-83.73.Majithiya瓜BalaramanR2005Time-dependentchangesinantioxidantenzymesandvascularreactivityofaortainstreptozotocin-induceddiabeticratstreatedwithcurcumin.J"CardiovascPharmacol46:697-705.74.MaheshT，BalasubashiniMS,MenonVP2005Effectofphoto-irradiated43curcumintreatmentagainstoxidativestressinstreptozotocin-induceddiabeticrats.J"MedFood8:251-255.75.MajithiyaJB，BalaramanR，GiridharR，YadavMR2005Effectofbis(curcumino)oxovanadiumcomplexonnon_diabeticandstreptozotocin-induceddiabeticrats.JTraceElemMedBiol18:211-217.76.SuryanarayanaP，SaraswatM，MrudulaT，KrishnaTP,KrishnaswamyK，ReddyGB2005Curcuminandturmericdelaystreptozotocin—induceddiabeticcataractinrats.InvestOphthalmolVisSci46:2092-2099.77.MaheshT，SriBalasubashini麗，MenonVP2004Photo-irradiatedcurcuminsupplementationinstreptozotocin-induceddiabeticrats:effectonlipidperoxidation.Therapie59:639-644.78.ArunN，NaliniN2002Efficacyofturmericonbloodsugarandpolyolpathwayindiabeticalbinorats.PlantFoodsHumNutr57:41-52.79.SidhuGS，ManiH,GaddipatiJT，SinghAK，SethP，Ba腿dhaKK，PatnaikGK，MaheshwariRK1999Curcuminenhanceswoundhealinginstreptozotocininduceddiabeticratsandgeneticallydiabeticmice.WoundRepairRegen7:362-374.80.SrivivasanA，MenonVP，PeriaswamyV，RajasekaranKN2003Protectionofpancreaticbeta-cellbythepotentialantioxidantbis-o-hydroxycirmamoylmethane,analogueofnaturalcurcuminoidinexperimentaldiabetes.JPharmPharmSci6:327-333.81.K腿rPA，Sury,rayanaP，ReddyPY，ReddyGB2005Modulationofalpha-crystallinechaperoneactivityindiabeticratlensbycurcumin.MolVis11:561-568.4482.SharmaS，KulkarniSK，AgrewalaJ"N，ChopraK2006Curcuminattenuatesthermalhyperalgesiainadiabeticmousemodelofneuropathicpain.EurJPharmacol536:256-261.83.Y肌gH，ChenD，CuiQC,Y,X，DouQP2006Celastrol，atriterpeneextractedfromtheChinese"ThunderofGodVine"isapotentproteasomeinhibitorandsuppresseshumanprostatecancergrowthinnudemice.CancerRes66(9):4758-4765.84.MengL，MohanR，KwokBHB，ElofssonM，SinN，andCrewsCM1999Epoxomicin，apotentandselectiveproteasomeinhibitor,exhibitsinvivoantiinflammatoryactivity.Proc.Natl,Acad.Sci.USA96:10403-10408.85.SinN,KimKB,ElofssonM,MengL，AuthH,KwokBHB，Crews，CM1999TotalSynthesisOfThePotentProteasomeInhibitorEpoxomicin:AUsefulToolForUnderstandingProteasomeBiology.86.StilesBL，Kuralwalla-MartinezC，GuoW，GregorianC，WangY，TianJ，MagnusonMA，WuH2006SelectivedeletionofPteninpancreaticbetacellsleadstoincreasedisletmassandresistancetoSTZ-induceddiabetes.MolCellBiol26:2772-2781.87.BarbosaH，BordinS，StoppigliaL，SilvaK，BorelliM,DelZottoH，GagliardinoJ，BoscheroA2006IsletNeogenesisAssociatedProtein(INGAP)modulatesgeneexpressioninculturedneonatalratislets.RegulP印t136:78-84.該發(fā)明的范圍并不限于此處的描述、例子和建議使用，并且修改可在不從本發(fā)明的中心出發(fā)的情況下被提出。因此，本發(fā)明涵蓋了本發(fā)明的改良和變化，并在附加的權(quán)利要求及和它們等價(jià)的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種治療或預(yù)防糖尿病的方法，此方法包含給予哺乳動(dòng)物有效劑量的選擇性蛋白酶體抑制物從而治療或預(yù)防糖尿病。2.—種治療或預(yù)防2型糖尿病的方法，此方法包含給予哺乳動(dòng)物有效劑量的選擇性蛋白酶體抑制物從而治療或預(yù)防2型糖尿病。3.—種調(diào)節(jié)慢性低程度發(fā)炎的方法，此方法包含給予有需要的哺乳動(dòng)物有效劑量的選擇性蛋白酶體抑制物從而調(diào)節(jié)慢性低程度發(fā)炎。4.權(quán)利要求l-3的任意一種方法，其中所述選擇性蛋白酶體抑制物是選自半胱天冬酶狀的蛋白酶活性抑制物、胰蛋白酶狀的蛋白酶活性抑制物、糜蛋白酶狀的蛋白酶活性抑制物、所有蛋白酶活性抑制物及它們的組合的群組。5.權(quán)利要求4的方法，其中所述半胱天冬酶狀的蛋白酶活性抑制物是選自Ac-丙氨酸-脯氨酸-正亮氨酸-天門(mén)冬氨酸-H、YU102，Calpain抑制物I(ALLN)、ALLM(Calpain抑制物)、Z-異白氨酸-麩氨酸(0But)-丙氨酸-亮氨酸-H(PSI)、MG115(Z-亮氨酸-亮氨酸-Nva-H)、MG-132(Z-亮氨酸-亮氨酸-亮氨酸-H)、MG-262(Z-亮氨酸-亮氨酸-亮氨酸-B(0H)2)、Z-(亮氨酸)3-VINYL磺基、z-脯氨酸-正亮氨酸-天門(mén)冬氨酸-H及它們的組合的群組。6.權(quán)利要求4的方法，其中所述胰蛋白酶狀的蛋白酶活性抑制物是選自乳胞素、clasto-乳胞素e內(nèi)酯、NIP-(亮氨酸)3-VINYL磺基、TLCK以及它們的組合的群組。7.權(quán)利要求4的方法，其中所述糜蛋白酶狀的蛋白酶活性抑制物是選自阿克拉霉素A(Aclarubicin)、Calpain抑制物I(ALLN)、ALLM(Calpain抑制物)、表卜兒茶酸鹽、印oxomicin、膠霉毒素、乳胞素、乳胞素P內(nèi)酯、NIP-(亮氨酸)3-VINYL磺基、pheprop印tinA、pheprop印tinB、ph印rop印tinC、ph印rop印tinD、ph印rop印tinA,B，C，D抑制物組合、TPCK、Z-異白氨酸-麩氨酸(OBut)-丙氨酸-亮氨酸-H(PSI)、Z-(亮氨酸)3-VINYL磺基、MG115(Z-亮氨酸-亮氨酸-Nva-H)、MG-132(Z-亮氨酸-亮氨酸-亮氨酸-H)、MG-262(Z-亮氨酸-亮氨酸-亮氨酸-B(0H)2)、Z-亮氨酸-亮氨酸-COCHO以及它們的組合的群組。8.權(quán)利要求4的方法，其中所述所有蛋白酶活性抑制物是選自ada-(Ahx)3-(亮氨酸)3-VINYL磺基、ada-離氨酸(biotinyl)-(Ahx)3-(亮氨酸)3-VINYL磺基，、ada-酪氨酸-(Ahx)3-(亮氨酸)3-VINYL磺基、bactenecin5前體肽(Bac5-GRR)、PR11,PR26、PR39以及它們的組合的群組。9.權(quán)利要求l-3的任意一種方法，其中所述選擇性蛋白酶體抑制物是選自泛激素+1(Ub+1)、泛激素+5(Ub5+l)以及含有它們的組合的群組。10.權(quán)利要求1-3的任意一種方法，其中所述選擇性蛋白酶體抑制物是選自姜黃素，印oxomicin、雷公藤紅素以及它們的衍生物和組合的群組。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述選擇性蛋白酶體抑制物是姜黃素。12.權(quán)利要求10的方法，其中所述選擇性蛋白酶體抑制物是印oxomicin。13.權(quán)利要求10的方法，其中所述選擇性蛋白酶體抑制物是雷公藤紅素。14.權(quán)利要求1的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。15.權(quán)利要求1-3的任意一種方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。16.權(quán)利要求1-3的任意一種方法，其中所述有效劑量是大概lmg/kg/day至大概150mg/kg/dayo17.權(quán)利要求16的方法，其中所述有效劑量其中所述有效劑量是大概50mg/kg/day至大概150mg/kg/day。18.權(quán)利要求1-3的任意一種方法，其中所述有效劑量是大概lg/day至大概18g/day。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述有效劑量其中所述有效劑量是大概lg/day至大概1.5g/day。20.權(quán)利要求18的方法，其中所述有效劑量其中所述有效劑量是大概3g/day。21.權(quán)利要求18的方法，其中所述有效劑量其中所述有效劑量是大概9g/day。22.權(quán)利要求18的方法，其中所述有效劑量其中所述有效劑量是大概18g/day。23.權(quán)利要求1-3的任意一種方法，其中所述有效劑量是以一份單位劑量形式給予的。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述單位劑量是一種含有大概0.1%-wt至0.3%it的選擇性蛋白酶體抑制物和藥用可接受的藥物組成。25.權(quán)利要求23的方法，其中所述單位劑量是一種適合口服的每天一服的藥物組成。26.權(quán)利要求1-3的任意一種方法進(jìn)一步包含最少一種適合治療或預(yù)防2型糖尿病的額外化合物或組合的協(xié)同給予。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述最少一種的額外化合物或組合是選自a葡萄糖苷酶抑制物、雙胍類(lèi)、胰島素、美格列奈、磺脲類(lèi)藥物、thiazolidiniones、二肽酶(PPD-4)抑制物、胰高血糖素狀肽(GLP-1)相似體以及它們的組合的群組中。28.—份治療或預(yù)防2型糖尿病的單位劑量形式，其中所述單位劑量含有在哺乳動(dòng)物中能治療或預(yù)防2型糖尿病的選擇性蛋白酶體抑制物的有效份量。29.權(quán)利要求28中的單位劑量形式，其中所述選擇性蛋白酶體抑制物時(shí)含有藥用可接受的載體的藥物組合的一部分。30.權(quán)利要求29中的單位劑量形式，其中所述劑量能為哺乳動(dòng)物傳送大概lmg/kg/day至大概150mg/kg/day的選擇性蛋白酶體抑制物。31.權(quán)利要求30中的單位劑量形式，其中所述劑量能為哺乳動(dòng)物傳送大概50mg/kg/day至大概150mg/kg/day的選擇性蛋白酶體抑制物。32.權(quán)利要求29中的單位劑量形式，其中所述劑量能為哺乳動(dòng)物傳送大概lg/day至大概18g/day的選擇性蛋白酶體抑制物。33.權(quán)利要求32中的單位劑量形式，其中所述劑量能為哺乳動(dòng)物傳送大概lg/day至大概1.5g/day的選擇性蛋白酶體抑制物。34.權(quán)利要求32中的單位劑量形式，其中所述劑量能為哺乳動(dòng)物傳送大概3g/day的選擇性蛋白酶體抑制物。35.權(quán)利要求32中的單位劑量形式，其中所述劑量能為哺乳動(dòng)物傳送大概9g/day的選擇性蛋白酶體抑制物。36.權(quán)利要求32中的單位劑量形式，其中所述劑量能為哺乳動(dòng)物傳送大概18g/day的選擇性蛋白酶體抑制物。37.權(quán)利要求28-36中任意一種的單位劑量形式，其中所述劑量是以通過(guò)含有口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、皮下、外敷、真皮內(nèi)、吸入的、肺內(nèi)的、肌肉注射和靜脈注射的群組給予的。38.權(quán)利要求29中的單位劑量形式，其中所述單位劑量形式是一種適合口服的每天一服的藥物組合。39.權(quán)利要求29中的單位劑量形式，其中所述擇性蛋白酶體抑制物是選自半胱天冬酶狀的蛋白酶活性抑制物、胰蛋白酶狀的蛋白酶活性抑制物、糜蛋白酶狀的蛋白酶活性抑制物和所有蛋白酶活性抑制物及它們的組合的群組。40.權(quán)利要求39中的單位劑量形式，其中所述半胱天冬酶狀的蛋白酶活性抑制物是選自Ac-丙氨酸-脯氨酸-正亮氨酸-天門(mén)冬氨酸-H、YU102，Calpain抑制物I(ALLN)、ALLM(Calpain抑制物)、Z-異白氨酸-麩氨酸(0But)-丙氨酸-亮氨酸-H(PSI)、MG115(Z-亮氨酸-亮氨酸-Nva-H)、MG-132(Z-亮氨酸-亮氨酸-亮氨酸-H)、MG-262(Z-亮氨酸-亮氨酸-亮氨酸-B(0H)2)、Z-(亮氨酸)3-VINYL磺基、z-脯氨酸-正亮氨酸-天門(mén)冬氨酸-H及它們的組合的群組。41.權(quán)利要求39中的單位劑量形式，其中所述胰蛋白酶狀的蛋白酶活性抑制物是選自乳胞素、clasto-乳胞素e內(nèi)酯、NIP-(亮氨酸)3-VINYL磺基、TLCK以及它們的組合的群組。42.權(quán)利要求39中的單位劑量形式，其中所述糜蛋白酶狀的蛋白酶活性抑制物是選自阿克拉霉素A(Aclarubicin)、Calpain抑制物I(ALLN)、ALLM(Calpain抑制物)、表卜兒茶酸鹽、印oxomicin、膠霉毒素、乳胞素、乳胞素P內(nèi)酯、NIP-(亮氨酸)3-VINYL磺基、phepropeptinA、phepropeptinB、pheprop印tinC、ph印rop印tinD、ph印rop印tinA,B,C,D抑制物組合、TPCK、Z-異白氨酸-麩氨酸(0But)-丙氨酸-亮氨酸-H(PSI)、Z-(亮氨酸)3-VINYL磺基、MG115(Z-亮氨酸-亮氨酸-Nva-H)、MG-132(Z-亮氨酸-亮氨酸-亮氨酸-H)、MG-262(Z-亮氨酸-亮氨酸-亮氨酸-B(0H)2)、Z-亮氨酸-亮氨酸-C0CH0以及它們的組合的群組。43.權(quán)利要求39中的單位劑量形式，其中所述所有蛋白酶活性抑制物是選自ada-(Ahx)3-(亮氨酸)3-VINYL磺基、ada-離氨酸(biotinyl)-(Ahx)3-(亮氨酸)3-VINYL磺基，、ada-酪氨酸-(Ahx)3-(亮氨酸)3-VINYL磺基、bacte匿in5前體肽(Bac5-GRR)、PR11,PR26、PR39以及它們的組合的群組。44.權(quán)利要求29中的單位劑量形式，其中所述選擇性蛋白酶體抑制物是選自泛激素+1(Ub+1)、泛激素+5(Ub5+l)以及含有它們的組合的群組。45.權(quán)利要求29中的單位劑量形式，其中所述選擇性蛋白酶體抑制物是選自姜黃素，印oxomicin、雷公藤紅素以及它們的衍生物和組合的群組。46.權(quán)利要求29中的單位劑量形式，其中所述選擇性蛋白酶體抑制物為姜黃素。47.權(quán)利要求29中的單位劑量形式，其中所述選擇性蛋白酶體抑制物為印oxomicin。48.權(quán)利要求29中的單位劑量形式,其中所述選擇性蛋白酶體抑制物為雷公藤紅素。49.權(quán)利要求29中的單位劑量形式進(jìn)一步包含最少一種適合治療或預(yù)防2型糖尿病的額外化合物或組合。50.權(quán)利要求49中的單位劑量形式，其中所述最少一種的額外化合物或組合是選自a葡萄糖苷酶抑制物、雙胍類(lèi)、胰島素、美格列奈、磺脲類(lèi)藥物、thiazolidiniones、二肽酶(PPD-4)抑制物、胰高血糖素狀肽(GLP-1)相似體以及它們的組合的群組。全文摘要本發(fā)明提供調(diào)節(jié)慢性低程度發(fā)炎的方法，尤其是治療糖尿病，如2型糖尿病，這些方法包括給予哺乳動(dòng)物有效劑量的選擇性蛋白酶體抑制物，所述抑制物是單位劑量形式。文檔編號(hào)A61K45/00GK101686951SQ200780049782公開(kāi)日2010年3月31日申請(qǐng)日期2007年11月13日優(yōu)先權(quán)日2006年11月13日發(fā)明者德魯·托特瑞羅,斯圖爾特·皮·維斯伯格申請(qǐng)人:紐約市哥倫比亞大學(xué)托管會(huì)