專(zhuān)利名稱(chēng)：有機(jī)化合物的制作方法
有機(jī)化合物
Rl是取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧 基羰基、取代或未取代的烷?；蛉〈蛭慈〈耐榛?； R2或R3彼此獨(dú)立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 鹵素、氰基、硝基、羥基、M、 NR，R"，其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表 氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環(huán)烷基 或R，和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)；
或者R2和R3可一起形成稠合到它們所連接的環(huán)上的5-7元芳族或雜芳族 環(huán)，其中所述的5-7元芳族或雜芳族環(huán)可以被:取代或是未取代的； R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷 基或取代或未取代的環(huán)烷基； X是O或NR8;
R5或R8彼此獨(dú)立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、 取代或未取代的環(huán)烷基；或者
R5和R8可與氮一起形成5-7元碳環(huán)，該環(huán)可被取代或是未取代的； R6和R7獨(dú)立地是氫、烷基、卣代烷基、離素、氰基、硝基、羥基、卣代 烷氧基或烷氧基；或者
R6是取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基； Y是N或CH;或其可藥用鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法、這些化合物的用途和含有游離 形式或可藥用鹽形式的所述化合物I的藥物制劑。
深入的藥理學(xué)研究表明化合物I及其可藥用鹽在例如抑制CETP (膽甾 醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)方面具有顯著的選擇性。CETP參與了生物體中所有的脂蛋 白的代謝，在逆向膽固醇轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中具有重要作用。也就是說(shuō)，CETP由 于預(yù)防膽固醇在外圍細(xì)胞中積聚和預(yù)防動(dòng)脈硬化的機(jī)制已經(jīng)引起了人們的 注意。事實(shí)上，對(duì)于在逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中起重^ft用的HDL而言， 大量流行病學(xué)研究顯示血液中的HDL的CE (膽固醇酯)減少是冠狀動(dòng)脈疾 病的危險(xiǎn)因素之一。還已闡明CETP活性取決于動(dòng)物種類(lèi)，其中在低活性 動(dòng)物中幾乎不能誘導(dǎo)膽固醇負(fù)荷導(dǎo)致的動(dòng)J3^f更化，相反地，在高活性動(dòng)物 中很容易誘導(dǎo)膽固醇負(fù)荷導(dǎo)致的動(dòng)脈石更化，并且在CETP缺乏的情況下誘 導(dǎo)高HDL血癥和低LDL(低密度脂蛋白)血癥，致使動(dòng)脈硬化難以發(fā)生， 從而導(dǎo)致人們意識(shí)到血液HDL的重要性以及介導(dǎo)HDL中的CE向血液 LDL轉(zhuǎn)移的CETP的重要性。近年來(lái)，盡管在開(kāi)發(fā)抑制CETP活性的藥 物上進(jìn)行了很多嘗試，但是仍沒(méi)有開(kāi)發(fā)出具有令人滿(mǎn)意的活性的化合物。
對(duì)于解釋本說(shuō)明書(shū)的目的而言，下列定義將是適用的，并且在任何適
當(dāng)時(shí)候，以單數(shù)形式使用的術(shù)語(yǔ)還包括復(fù)數(shù)形式，反之亦然。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指完全飽和的支鏈或直鏈烴部分。優(yōu)選烷 基含有1至20個(gè)碳原子、更優(yōu)選1至16個(gè)碳原子、1至10個(gè)碳原子、1 至7個(gè)碳原子或1至4個(gè)碳原子。烷基的代表性例子包括但不限于曱基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異 戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、 正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。當(dāng)烷基包括一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵時(shí)， 它可被稱(chēng)作鏈烯基(雙鍵)或炔基(三鍵)。如果烷基被取代的話(huà)，它優(yōu)選被l、 2或3個(gè)選自下列的取代基所取代羥基、鹵素、硝基、羧基、硫醇、氰 基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基 羰基、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，更優(yōu)選選自羥基、鹵素、硝基、 、硫醇、氰基、烷氧基 或氨基。
術(shù)語(yǔ)"芳基"是指在環(huán)部分中具有6-20個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族烴 基。優(yōu)選芳基是(CVd())芳基。非限制性的例子包括苯基、聯(lián)苯、萘基或四 氫萘基，最優(yōu)選苯基，它們均任選地被1-4個(gè)選自下列的取代基所取代 諸如烷基、卣代烷基諸如三氟甲基、環(huán)烷基、閨素、羥基、烷氧基、烷基 -C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、氨基、?；?、硫醇、烷基-S-、芳基-S-、 硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲?；⑼榛?S(O)-、磺?；?磺酰氨基、雜環(huán)基、鏈烯基、閨代烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧 基羰基、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、N-單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、 芳基和/或芳基烷基)氨基或H2N-S02。
此外，本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基，，是指芳族取代基，其可以是單個(gè)芳族 環(huán)或是稠合在一起、共價(jià)連接或連接到共同的基團(tuán)諸如亞甲基或亞乙基部 分上的多個(gè)芳族環(huán)。該共同的連接基團(tuán)還可以是二苯甲酮中的M或二苯 基醚中的氧或二苯基胺中的氮。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指烷基-O-,其中烷基如上文所定義。代 表性的烷氧基的例子包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氡基、2-丙氧基、 丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)己基氧基等。 優(yōu)選烷氧基具有約1-7個(gè)、更優(yōu)選約1-4個(gè)碳。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"?；?是指通過(guò)羰基官能團(tuán)連接到母體結(jié)構(gòu)上的直 鏈、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型或其組合的1至10個(gè)碳原子的基團(tuán)R-C(O)-。所述的 基團(tuán)可以是飽和或不飽和的、脂肪族或芳香族的。優(yōu)選地，?；鶜埢械?R是烷基或烷氧基或芳基或雜芳基。當(dāng)R是烷基時(shí)，則將該基團(tuán)稱(chēng)作烷酰 基。還優(yōu)選的是，酰基殘基中的一個(gè)或多個(gè)碳可^皮氮、氧或硫所代替，只 要與母體的連接點(diǎn)保留在羰基上即可。實(shí)例包括但不限于乙酰基、苯甲酰
基、丙?；?、異丁?；?、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等。低級(jí)?；侵负?有1至4個(gè)碳的酰基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"?；被?是指酰基-NH-，其中"?；?如本文所定義。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"絲甲?；?，是指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(0)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"磺?；?是指R-S(V，其中R是氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基、雜芳基-烷基、芳基-O-、雜芳基-O-、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"磺酰氨基，，是指烷基-S(0)2-NH-、芳基-S(0)2-NH-、芳基-烷基-S(0)2-NH-、雜芳基-S(0)2-NH-、雜芳基-烷基-S(0)2-NH-、烷基-S(Oh-N(烷基)-、芳基-S(0)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(0)2-N(烷基)-、雜芳基-S(O):rN(烷基)-、雜芳基-烷基-S(0)2-N(烷基)-等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基"是指烷氧基-C(O)-，其中烷氧基如本文所定義。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷?；?是指烷基-C(O)-，其中烷基如本文所定義。本文所用的術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"是指含有2至20個(gè)碳原子并且含有至少一
個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基優(yōu)選具有約2至8個(gè)碳原子。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"鏈烯基氧基，，是指鏈烯基-O-，其中鏈烯基如本文所定義。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷氧基"是指環(huán)烷氧基-O-，其中環(huán)烷基如本文所定義。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"是指任選取代的、完全飽和或不飽和的、芳族或非芳族的環(huán)狀基團(tuán)，例如4-至7-元的單環(huán)、7-至12-元的二環(huán)或10-至15-元的三環(huán)環(huán)系，它們?cè)谥辽僖粋€(gè)含碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。含雜原子的雜環(huán)基的每個(gè)環(huán)具有1、 2或3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子可任選地被氧化。雜環(huán)基可在雜原子或碳原子處4皮連接。示例性的單環(huán)雜環(huán)基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、哺唑基、哺唑烷基、異嚅唑啉基、異嚅唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻
唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、哺二唑基、哌咬基、派喚基、2-氧代哌溱基、2-氧代p底t基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜革基、氮雜革基、4-哌咬酮基、吡咬基、吡喚基、嘧咬基、鈦嚷基、四氬吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代漆吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二環(huán)雜環(huán)基包括丐l咪基、二氬丐l咮基、苯并噻峻基、苯并P惡臻基、苯并嚅唑基、苯并瘞吩基、苯并蓉溱基、奎寧環(huán)基、會(huì)啉基、四氫喹啉基、十氫會(huì)啉基、異會(huì)啉基、四氫異會(huì)啉基、十氫異壹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲溱基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡1^、呋喃并吡!t^(諸如呋喃并2，3-cl吡咬基、呋喃并[3，2-b]吡^^)或呋喃并[2，3-b吡^&)、 二氫異吲咮基、1，3-二氧代-l，3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(諸如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、二氮雜萘基等。
示例性的三環(huán)雜環(huán)基包括啼唑基、二苯并氮雜革基、二瘞吩并氮雜革基、苯并吲咮基、菲咯啉基、吖咬基、菲咬基、吩-惡溱基、吩瘞溱基、P占噸基、啼啉基等。
當(dāng)雜環(huán)基是芳香族時(shí)，將該基團(tuán)稱(chēng)作"雜芳基"。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基，，是指具有1至8個(gè)選自N、 O或S的雜原子的5-14元單環(huán)-或二環(huán)-或稠合的多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選雜芳基是5-10元環(huán)系。常用的雜芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、 4-或5-咪喳基、3-、 4-或5-吡唑基、2-、 4-或5-噻唑基、3-、 4-或5-異噻唑基、2-、 4-或5-嚅喳基、3-、 4-或5-異嚅唑基、3-或5-l，2，4-三唑基、4-或5-1,2， 3-三唑基、四唑基、2-、 3-或4-p比t基、3-或4-峻喚基、3-、 4-或5-吡嚷基、2-p比"桊基、2-、 4-或5-嘧1^。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"還可以指其中的雜芳族環(huán)稠合到 一個(gè)或多個(gè)芳族、環(huán)脂肪族或雜環(huán)基環(huán)上的基團(tuán)，其中的連接基團(tuán)或連接點(diǎn)在雜芳族環(huán)上。非限
制性的例子包括但不限于l-、 2-、 3-、 5-、 6-、 7-或8-丐|溱基；l-、 3-、 4-、
5- 、 6國(guó)或7畫(huà)異吲咪基；2-、 3畫(huà)、4-、 5-、 6-或7-丐l咪基；2-、 3-、 4畫(huà)、5-、 6-或7畫(huà)p引哇基；2-、 4-、 5-、 6-、 7畫(huà)或8-噤呤基；l-、 2-、 3-、 4畫(huà)、6曙、7畫(huà)、8曙或9-查-秦基；2畫(huà)、3誦、4-、 5畫(huà)、6-、 7-或8畫(huà)會(huì)啉基；l-、 3-、 4畫(huà)、5-、 6-、 7-或8-異喹啉基；l-、 4-、 5-、 6-、 7-或8-酞溱基；2-、 3-、 4-、 5-或6-萘咬基；2-、 3-、 5畫(huà)、6-、 7-或8-奮哇啉基；3-、 4畫(huà)、5-、 6-、 7畫(huà)或8曙噌啉基；2畫(huà)、
4- 、 6-或7-蝶^j^; l-、 2-、 3醫(yī)、4-、 5-、 6誦、7-或8畫(huà)4aH呻峻基；l-、 2-、3-、 4陽(yáng)、5畫(huà)、6-、 7誦或8畫(huà)味哇基；l-、 3誦、4-、 5-、 6-、 7-、 8-或9-吵啉基；l畫(huà)、2-、 3-、 4-、 6-、 7誦、8-、 9畫(huà)或10-菲^&; l-、 2畫(huà)、3-、 4-、 5-、 6-、 7-、8-或9-吖梵基；l-、 2-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-或9-萘嵌間二氮雜苯基；2畫(huà)、3-、 4-、 5-、 6-、 8-、 9-或10-菲咯啉基；l-、 2-、 3-、 4-、 6-、 7-、 8-或9-汾喚基；l-、 2畫(huà)、3-、 4-、 6-、 7畫(huà)、8-、 9-或10-汾蓉溱基；l-、 2-、 3畫(huà)、4-、
6- 、 7畫(huà)、8-、 9畫(huà)或10-汾喁喚基；2畫(huà)、3-、 4-、 5-、 6畫(huà)或l畫(huà)、3-、 4畫(huà)、5-、 6畫(huà)、
7- 、 8-、 9-或10-苯并異會(huì)啉基；2-、 3-、 4-或噻吩并2，3-b呋喃基；2-、 3-、
5- 、 6-、 7-、 8-、 9-、 10-或11-7H-吡喚并[2，3-c呻唑基；2-、 3-、 5曙、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b-吡喃基；2-、 3-、 4-、 5-、 7-或8-5H-吡咬并[2，3-d]-o-"惡嚷基；l-、 3-或5-lH-吡唑并[4，3-dp惡咬基；2-、 4-或5-4H-咪唑并[4，5-d噻唑基；3-、 5-或8-吡嗪并[2，3-d]喊溱基；2-、 3-、 5-或6-咪唑并[2，l-b噻唑基；l-、 3-、 6-、 7-、 8-或9-呋喃并[3，4-cI噌啉基；l-、 2-、 3-、 4-、 5-、
6- 、8-、9-、10或ll-4H-吡啶并[2,3-c呼唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[l，2-b[1，2，4三溱基；7-苯并[b噻吩基；2-、 4-、 5-、 6-或7-苯并嚅唑基；2-、 4-、 5-、6-或7-苯并咪哇基；2-、 4-、 4-、 5-、 6-或7-苯并噢喳基；l-、 2-、 4-、 5畫(huà)、6-、 7-、 8-或9-苯并氧雜革基；2-、 4-、 5-、 6-、 7-或8-苯并喵溱基；l-、
2- 、 3-、 5-、 6-、 7-、 8-、 9-、 10-或11-lH-吡咯并[l，2-b[2苯并氮雜輩基。典型的稠合芳基基團(tuán)包括但不限于2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-或8-奮啉基；l-、
3- 、 4-、 5畫(huà)、6-、 7隱或8-異奎啉基；2-、 3-、 4-、 5-、 6-或7-丐|咪基；2-、 3-、4畫(huà)、5-、 6-或7-苯并[b]遙吩基；2-、 4-、 5-、 6-或7-苯并嚅唑基；2-、 4-、5-、 6-或7-苯并咪唑基；2-、 4-、 5-、 6-或7-苯并噻唑基。
雜芳基還可以是單-、二-、三-或多環(huán)的，優(yōu)選單-、二-或三環(huán)，更優(yōu)選單-或二環(huán)。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"進(jìn)一步是指本文所定義的被1、 2或3個(gè)選自下列的取代基所取代的雜環(huán)基烷基；鹵代烷基、羥基(或者保護(hù)的羥基)；鹵素；氧代，即=0;氨、N-單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基諸如烷基氨基或二烷基氨基；烷氧基；環(huán)烷基；鏈烯基；羧基；雜環(huán)氧基，其中雜環(huán)氧基表示通過(guò)氧橋結(jié)合的雜環(huán)基；烷基-O-C(O)-;巰基;HS03;硝基；氰基；氨磺?；蚧酋０被?；芳基；烷基-C(O)-O-;芳基-C(O)-O-;芳基-S-;環(huán)烷氧基；鏈烯基氧基；烷氧基羰基；芳氧基；氨基曱?；?；烷基-S-;烷基-SO-、烷基-SO;r;甲?；碒C(O)-;芳基-烷基曙;?；T如烷酰基；雜環(huán)基和被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基^J^、 二烷基^J^或囟素取代的芳基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指具有3-12個(gè)碳原子的任選取代的飽和或不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴基，它們均可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述的取代基是諸如烷基、卣素、氧代、羥基、烷氧基、烷基-C(O)-、?；被?、氨基曱酰基、烷基-NH-、(烷基hN-、硫醇、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺?；⒒酋０被?、氨磺酰基、雜環(huán)基等。示例性的單環(huán)烴基包括但不限于、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。示例性的二環(huán)烴基包括水片基、茚基、六氫茚基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2,1.1己基、二環(huán)[2.2.1庚基、二環(huán)[2.2.1庚烯基、6，6-二曱基二環(huán)[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1庚基、二環(huán)[2,2.2辛基等。示例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"氨磺酰基"是指H2NS(0)2-、烷基-NHS(O)r 、(烷基)2NS(0)2-、芳基-NHS(0)2-、烷基(芳基)-NS(OV、(芳基)2NS(0)2-、雜芳基-NHS(0)2-、芳烷基-NHS(0)2-、雜芳烷基-NHS(0)2-等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳氧基"是指-o-芳基和-o-雜芳基，其中芳基和雜
芳基如本文所定義。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"或"鹵代"是指氟、氯、溴和碘。本文所用的術(shù)語(yǔ)"面代烷基"是指可被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的囟代基團(tuán)取代的本文所定義的烷基。優(yōu)選卣代烷基可以是單g代烷基、二卣代烷基或多卣代烷基，包括全卣代烷基。單卣代烷基可在烷基內(nèi)含有一個(gè)碘、溴、氯或氟。二卣代烷基和多卣代烷基可在烷基內(nèi)具有兩個(gè)或多個(gè)相同的
鹵素原子或不同鹵素基團(tuán)的組合。優(yōu)選多卣代烷基含有最多12、 10或8或6或4或3或2個(gè)卣素基團(tuán)。囟代烷基的非限制性的例子包括氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、氯曱基、二氯曱基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯曱基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全鹵代烷基是指所有氫原子均被卣素原子代替的烷基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"異構(gòu)體"是指具有相同分子式的不同化合物。此夕卜，本文所用的術(shù)語(yǔ)"旋光異構(gòu)體"是指對(duì)于本發(fā)明的給定化合物來(lái)說(shuō)可存在的任何各種立體異構(gòu)構(gòu)型并且包括幾何異構(gòu)體?？梢岳斫猓〈梢赃B接在碳原子的手性中心上。因此，本發(fā)明包括化合物的對(duì)映體、非對(duì)映體或外消旋體。"對(duì)映體"是彼此互為非重疊的鏡像的一對(duì)立體異構(gòu)體。一對(duì)對(duì)映體的1:1混合物是"外消旋"混合物。在適當(dāng)?shù)那闆r下，該術(shù)語(yǔ)用于指明外消旋混合物。"非對(duì)映體"是具有至少兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)原子、但彼此不互為鏡像的立體異構(gòu)體。絕對(duì)的立體化學(xué)是根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog R-S體系指定的。當(dāng)化合物是純對(duì)映體時(shí)，在每個(gè)手性碳上的立體化學(xué)可以被指定為R或S。絕對(duì)構(gòu)型是未知的、經(jīng)拆分的化合物可以根據(jù)在鈉D線波長(zhǎng)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定為(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，并因此可以產(chǎn)生根據(jù)絕對(duì)立體化學(xué)能被定義為(R)-或(S)-的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明意在包括所有這些可能的異構(gòu)體，包括外消旋混合物、光學(xué)純形式和中間混合物。可以用手性合成子或手性試劑制備或者用常規(guī)技術(shù)拆分光學(xué)活性的(R)-和(S)-異構(gòu)體。如果化合物包含雙鍵，取代基可以是E或z構(gòu)型。如果化合物包含二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基取代基可以具有順式-或
反式-構(gòu)型。還預(yù)期包括所有的互變異構(gòu)形式。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽"指保留本發(fā)明化合物的生物學(xué)效應(yīng)和性能的鹽，并且該鹽在生物學(xué)上或其它方面不是不被期望的。所述鹽的非限制性實(shí)例包括本發(fā)明化合物的無(wú)毒的、無(wú)機(jī)或有機(jī)的堿或酸的加成鹽。在許多情況下，由于氨基和/或氛基或與^目似的基團(tuán)的存在，本發(fā)明化合物能夠形成酸鹽和/或堿鹽?？梢杂脽o(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成可藥用的酸加成鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的無(wú)機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？梢杂善溲苌玫禁}的有機(jī)酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來(lái)酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲M酸、水楊酸等?？梢杂脽o(wú)機(jī)和有機(jī)堿形成可藥用的堿加成鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的無(wú)杌喊包括例如
鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；特別優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的有機(jī)堿包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、環(huán)狀的胺、堿性離子交換樹(shù)脂等，尤其是例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法，可以從母體化合物(堿性或酸性部分)合成本發(fā)明的可藥用鹽。一般來(lái)講，可以如下制備所述的鹽使所述化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)?shù)膲A(例如Na、 Ca、 Mg或K的氬氧化物、碳酸鹽、碳酸氬鹽等)反應(yīng)或使所述化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)?shù)膌應(yīng)。這類(lèi)反應(yīng)通常在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合溶劑中進(jìn)行。 一般來(lái)講，在可行時(shí)，非水介質(zhì)例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。其它合適的鹽的清單可以見(jiàn)于Remington氏藥物科學(xué)(Remington's PharmaceuticalSciences),第20版，Mack出版公司(Mack Publishing Company), Easton，Pa.， (l985)，將其引入文中作為參考。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"可藥用載體"包括任何和所有的溶劑、M介質(zhì)、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、矯味劑、染料、所述類(lèi)似的物質(zhì)和其組合，其是本領(lǐng)域
普通^支術(shù)人員所7>知的(見(jiàn)，例如，Remington氏藥物科學(xué)(Remington'sPharmaceutical Sciences),第18版，Mack出版z〉司(Mack PrintingCompany), 1990， 1289-1329頁(yè)，將其引入文中作為參考)。可以在治療或藥物組合物中使用任何常規(guī)載體，除非其與活性成分不能共存。
術(shù)語(yǔ)本發(fā)明化合物的"治療有效量，，指可以引起個(gè)體生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)或改善癥狀、減慢或延緩疾病惡化或預(yù)防疾病等的本發(fā)明化合物的量。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，"有效量"指抑止或減少CETP表達(dá)或活性的
本文所用的術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"指動(dòng)物。優(yōu)選所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。個(gè)體還指例如靈長(zhǎng)類(lèi)(例如人類(lèi))、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚(yú)、鳥(niǎo)等。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，個(gè)體是人。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"病癥"或"疾病"指任何功能紊亂或異常；病態(tài)的身體或精神狀況。見(jiàn)Dorland氏圖解醫(yī)學(xué)字典(Dorland's IllustratedMedical Dictionary) (W.B. Saunders Co.第27版，1988)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"抑制"指特定的病患、癥狀或病癥或疾病的減輕或抑制，或者生物學(xué)活性或過(guò)程的基線活性的顯著降^f氐。優(yōu)選地，病患或癥狀或病癥或疾病是由CETP活性介導(dǎo)的或?qū)ETP的抑制有響應(yīng)。
如本文所用，在一實(shí)施方案中的術(shù)語(yǔ)"治療"任何疾病或病癥指改善疾病或病癥(即阻止或減緩疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療"指改善至少一種身體參數(shù)，其可能不為患者所察覺(jué)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療"指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺(jué)的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療"指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"一個(gè)"、"一種"、"該，，和本發(fā)明(尤其在權(quán)利要求書(shū))中使用的類(lèi)似術(shù)語(yǔ)應(yīng)當(dāng)理解為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非本文另外地說(shuō)明或明顯地與上下文抵觸。本文列舉的數(shù)值范圍僅旨在作為單獨(dú)地提及落在這個(gè)范圍內(nèi)的每個(gè)單獨(dú)值的速記方法。除非本文另外地說(shuō)明，將每個(gè)單獨(dú)值引入說(shuō)明書(shū)中，就好像在文中該值被單獨(dú)地列舉那樣。除非本文另外地說(shuō)明或明顯地與上下文抵觸，可以以任何適當(dāng)?shù)捻樞蛲瓿杀疚乃龅乃蟹椒?。本文提供的任何和所有示例或示例性的語(yǔ)言(如"例如")的用途僅旨在更好地解釋本發(fā)明，并不是對(duì)要求保護(hù)的發(fā)明范圍加以限制。在說(shuō)
的要素。
式I中的基團(tuán)和符號(hào)的下列優(yōu)選實(shí)施方案可以相互獨(dú)立地應(yīng)用，以代替更加一般的定義，從而定義尤其優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案，其中剩余的定義可以取在上下文中定義的本發(fā)明的實(shí)施方案中所定義的寬限。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽或其旋光異構(gòu)體或其旋光異構(gòu)體的混合物，其中
Rl是雜環(huán)基、芳基、烷氧基羰基、烷?；蛲榛渲懈麟s環(huán)基或芳基任選地被l至3個(gè)選自下列的取代基所取代烷基、囟代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基皿、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基；并且其中各烷?；⑼檠趸驶蛲榛芜x地被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代羥基、卣素、硝基、 、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、M曱?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、絲、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基；
R2或R3彼此獨(dú)立地是氫、烷基、烷氧基、卣素、氰基、硝基、羥基、氨基、NR，R"，其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、芳基、環(huán)烷基或R，和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)，其中各烷基、烷氧基、芳基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代鹵代烷基、羥基、閨素、硝基、M、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、 #J^、 H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基；或者R2和R3可一起形成稠合到它們所連接的環(huán)上的5-7元芳族或雜芳族環(huán)，由此所述的5-7元芳族或雜芳族環(huán)可以是未取代的或者被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羥基、卣素、硝基、 、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基R&、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基；
R4是烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基，其中各烷基可以是未取代的或者被l至3個(gè)選自下列的取代基所取代羥基、鹵素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷M羰基、絲曱?；?、烷基畫(huà)S-、烷基-SO-、烷基畫(huà)SOr、 M、 H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，并且其中各芳基、芳基烷基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羥基、卣素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基 、 M甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO;r、氮基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基；X是O或NR8，
R5或R8彼此獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基，其中各烷基可以是未取代的或者被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代羥基、卣素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈埽基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基 、 ^J^甲?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-SO;r、 M、 H2N-S02-、烷?；?、雜環(huán)基或NR，R"，其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氬、烷基、芳基或環(huán)烷基或R，和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)，并且其中各芳基、芳基烷基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、 、硫醇、^、 HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、M甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷?；?、雜環(huán)基或NR，R"，其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、芳基或環(huán)烷基或R，和R，，與氮一起形成5-7元的碳環(huán)，或者R5和R8可與氮一起形成5-7元碳環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、 、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、絲甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、 M、 H2N-S02-、烷?；?、雜環(huán)基或NR，R"，其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、芳基或環(huán)烷基或R，和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)；
R6和R7獨(dú)立地是氫、烷基、閨代烷基、卣素、H&、硝基、羥基或烷氧基；或者
R6是芳基或雜芳基；Y是CH。
Rl的優(yōu)選定義
優(yōu)選Rl是雜環(huán)基、芳基、烷氧基tt、烷?；蛲榛?，其中各雜環(huán)基或芳基任選地被l至3個(gè)選自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基M、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOz-、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基；并且其中各烷酰基、烷氧基羰基或烷基任選地被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代羥基、鹵素、硝基、氣基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基絲、絲甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-SOr、烷?；螂s環(huán)基。更優(yōu)選Rl是雜環(huán)基、烷酰基或烷氧基羰基，其中各雜環(huán)基任選地被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基。更優(yōu)選Rl是5-或6-元、更優(yōu)選5-元的含N雜環(huán)，諸如嘧^&、吡t基、吡喚基、四唑基、三哇基、吡唑基或者是烷氧基羰基，其中各嘧咬基、吡咬基、p比溱基任選地被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代烷基、羥基、卣素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、曱脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基，諸如哌^(guò)^基、哌溱基或嗎啉基。變量Rl的優(yōu)選含義通過(guò)下式表示<formula>formula see original document page 22</formula>
或N=N ，尤其是 N=N ，它們
都是未取代的或被CrCr烷基、特別是甲基或囟素、尤其是甲基所取代。
R2和R3的優(yōu)選定義
在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選R2或R3彼此獨(dú)立地是氫、烷基、烷氡基、鹵素、M、硝基、羥基、M、 NR，R"，其中R，和R，，彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、芳基、環(huán)烷基或R，和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)，其中各烷基、烷氧基、芳基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被l至3個(gè)選自下列的取代基所取代卣代烷基、羥基、由素、硝基、 、硫醇、M、 HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-S02-、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，更優(yōu)選它們彼此獨(dú)立地是氫、烷基、g代烷基、烷氧基、卣素、M、硝基、羥基、氨基、NR，R"，其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氬、烷基、芳基、環(huán)烷基或R，和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)，優(yōu)選R2或R3彼此獨(dú)立地是氫或卣代烷基。優(yōu)選R2和R3之一、優(yōu)選R3是氫并且另一個(gè)、優(yōu)選R2是除氫之外的基團(tuán)。閨代烷基優(yōu)選如本文所定義，更優(yōu)選氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，最優(yōu)選三氟甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3可一起形成稠合到它們所連接的環(huán)上的5-7元芳族或雜芳族環(huán)，其中所述的5-7元芳族或雜芳族環(huán)可以是未取代的或者被l至3個(gè)選自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羥基、卣素、硝基、 、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基M、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SCV、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，優(yōu)選它們一起形成稠合到它們所連接的環(huán)上的5-7-元芳族或雜芳族環(huán)，其中所述的5-7元芳族或雜芳族環(huán)可以是未取代的或者被l至3個(gè)選自下列的取代基所取代烷基、鹵代烷基、羥基、卣素、硝基、 、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基M、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S02-、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基并且其中芳族或雜芳族環(huán)選自苯基、吡咬基、嘧t基或吡溱基。更優(yōu)選芳族或雜芳族環(huán)選自苯基或吡淀基，最優(yōu)選苯基。如果芳族或雜芳族環(huán)是取代的，它優(yōu)選被烷基、卣代烷基、雍基或卣素、更優(yōu)選囟素諸如F所取代。
R4的優(yōu)選定義
優(yōu)選R4是烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基，其中各烷基可以是未取代的或者被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代羥基、卣素、硝基、氛基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈埽基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基 、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S02-、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基，并且其中各芳基、芳基烷基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羥基、面素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO;r、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基；優(yōu)選R4是烷基或環(huán)烷基，其中垸基可以是未取代的或4皮1至3個(gè)、優(yōu)選1個(gè)選自下列的取代基所取代羥基、卣素、硝基、 、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基，更優(yōu)選羥基、卣素、 、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基羰基或氨基甲?；?，最優(yōu)選烷氧基羰基。
優(yōu)選R4是甲基、乙基或正丙基，更優(yōu)選甲基或乙基。尤其是當(dāng)X是NR8時(shí)。還優(yōu)選R4是環(huán)烷基諸如環(huán)戊基或環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)己基。尤其是當(dāng)X是O時(shí)。X的優(yōu)選定義
在一個(gè)實(shí)施方案中，x是o。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是NR8。
R5和R8的優(yōu)選定義
在第一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選R5或R8彼此獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基，其中各烷基可以是未取代的或者被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代羥基、鹵素、硝基、絲、硫醇、絲、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基畫(huà)SO-、烷基-S02-、 #J^、 H2N-S02-、烷?；㈦s環(huán)基或NR，R"，其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、芳基或環(huán)烷基或R，和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)，并且其中各芳基、芳基烷基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羥基、囟素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SCV、氨基、H2N-S02-、烷?；㈦s環(huán)基或NR，R"，其中R，和R，，彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、芳基或環(huán)烷基或R，和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)，更優(yōu)選R5或R8彼此獨(dú)立地是氬、烷基或環(huán)烷基，其中各烷基或環(huán)烷基可以是未取代的或被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代(優(yōu)選未取代的)羥基、卣素、硝基、■、硫醇、M、 HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷酰基、雜環(huán)基或NR，R",其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氬、烷基、芳基或環(huán)烷基，或R，和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)；最優(yōu)選R5或R8彼此獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選R5和R8之一是氫且另一個(gè)是除氬之外的基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5和R8可與氮一起形成5-7元碳環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代(優(yōu)選未取代的)烷基、卣代烷基、羥基、鹵素、硝基、M、疏醇、M、 HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基M、氨基甲?；?、烷
基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷?；㈦s環(huán)基或NR，R"，其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、芳基或環(huán)烷基，或R，和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)，更優(yōu)選烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、氨基或NR，R，，，其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、苯基或環(huán)烷基，或R，和R"與氮一起形成吡咯烷基或哌淀基環(huán)。更優(yōu)選由R5和R8形成的環(huán)選自飽和環(huán)，最優(yōu)選吡咯烷基或p底咬基。
R6和R7的優(yōu)選定義
優(yōu)選R6和R7獨(dú)立地是氫、烷基、卣代烷基、卣素、氰基、硝基、羥基或烷氧基；或R6是芳基或雜芳基。更優(yōu)選R6和R7獨(dú)立地是氫、烷基、卣代烷基、卣素或烷M。仍然更優(yōu)選R6和R7獨(dú)立地是氫、烷基或卣代烷基，諸如三氟甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R6和R7之一是氫且另一個(gè)是本文所定義的除氫之外的基團(tuán)。
在另 一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6和R7彼此相同并且如本文所定義，最優(yōu)選三氟曱基。
在苯環(huán)上R6和R7的位置優(yōu)選如下所示<formula>formula see original document page 25</formula>
Y的優(yōu)選定義
優(yōu)選Y是CH。
在本發(fā)明化合物上的任何不對(duì)稱(chēng)碳原子都可以(/ )-、 (5)-或(及，5)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(i )-或(5)-構(gòu)型存在。在具有不飽和鍵的原子上的取代基如果可能的話(huà)可以順式-(Z)-或反式-(巧-形式存在。因此，本發(fā)明化合物可以可能的異構(gòu)體之一或其混合物的形式存在，例如以基本上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對(duì)映體、旋光異構(gòu)體(對(duì)映體)、外消旋體或其混合物的形式存在。
任何所形成的異構(gòu)體混合物均可才艮據(jù)組分的物理化學(xué)差異分離成純的幾何或旋光異構(gòu)體、非對(duì)映體、外消旋體，例如通過(guò)色語(yǔ)和/或分步結(jié)晶的方法。
旋光對(duì)映體例如通過(guò)分離其非對(duì)映異構(gòu)的鹽(與光學(xué)活性的酸或堿形成的)并釋放出光學(xué)活性的酸性或堿性化合物。具體地講，可以利用咪唑基部分將本發(fā)明化合物拆分成它們的旋光對(duì)映體，例如通過(guò)分步結(jié)晶與光學(xué)活性的酸形成的鹽，所述酸為例如酒石酸、二苯甲?；剖帷⒍阴；剖帷⒍?O，O'-對(duì)曱苯?；剖?、扁桃酸、蘋(píng)果酸或樟腦-10-磺酸。還可以通過(guò)手性色i普法例如使用手性吸附劑的高效液相色譜法(HPLC)拆分外消旋產(chǎn)物。
最后，可以以其游離形式、鹽形式或前藥衍生物形式得到本發(fā)明化合物。
當(dāng)堿性基團(tuán)存在于本發(fā)明的化合物中時(shí)，可以將該化合物轉(zhuǎn)化成為其酸加成鹽，特別是，與結(jié)構(gòu)的咪唑基部分的酸加成鹽，優(yōu)選其可藥用鹽。所述鹽是與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸包括但不限于鹽酸、硫酸、磷酸或氬囟酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸包括但不限于羧酸例如(d-C4)鏈烷羧酸(例如該羧酸是未取代的或被卣素取代的)，如乙酸；例如飽和的或不飽和的二羧酸，如草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸或富馬酸；例如羥基羧酸，如乙醇酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸或檸檬酸；例如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸，有機(jī)磺酸例如(d-CO烷基磺酸(如曱磺酸)；或者芳基磺酸，其是未取代的或例如被卣素取代的。優(yōu)選的是與鹽酸、甲磺酸和馬來(lái)酸形成的鹽。
當(dāng)酸性基團(tuán)存在于本發(fā)明的化合物中時(shí)，可以將該化合物用可藥用堿轉(zhuǎn)化成為鹽。所述鹽包括堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽如鉤和鎂鹽；與有機(jī)堿的銨鹽，如三甲胺鹽、二乙胺鹽、三(羥甲基)甲胺鹽、二環(huán)己基胺鹽和N-甲基-D-葡萄糖胺鹽；與氨基酸如精氨酸、賴(lài)氨酸等的鹽。可以用常規(guī)方法形成鹽，在醚或醇溶劑例如低級(jí)烷醇存在下是有利的。從后者的溶液中，可以用醚(例如乙醚)將鹽沉淀。通過(guò)用酸處理，可以將得到的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物。還可以將上述或其它鹽用于純化得到的化合物。當(dāng)堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)存在于同一個(gè)分子中時(shí)，本發(fā)明化合物還可以形成內(nèi)鹽。
本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物的前藥，該前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。前藥是活性或非活性的化合物，將其給藥至個(gè)體后，經(jīng)過(guò)體內(nèi)的生理作用(例如水解、代謝等)被化學(xué)修飾成為本發(fā)明的化合物。與制造和使用前藥有關(guān)的適應(yīng)性和技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。概念上可以將前藥分成非專(zhuān)屬的兩類(lèi)生物前體前藥和載體前藥。見(jiàn)藥物化學(xué)實(shí)踐(ThePractice of Medicinal Chemistry) Ch. 31-32 (編者Wermuth， AcademicPress, San Diego, Calif.， 2001)。 一般來(lái)講，與相應(yīng)的活性藥物化合物相比，生物前體前藥是非活性的或具有低活性的化合物，其包含一個(gè)或多個(gè)保護(hù)
基并經(jīng)代謝或溶劑解轉(zhuǎn)化成活性形式?；钚运幬镄问胶腿魏吾尫诺拇x產(chǎn)物都應(yīng)該具有可接受的低毒性。通常來(lái)講，活性藥物化合物的形成涉及下述類(lèi)型之一 的代j射過(guò)程或反應(yīng)
1. 氧化反應(yīng)例如醇、羰基和酸官能團(tuán)的氧化；脂肪族碳的幾基化；脂環(huán)族碳原子的羥基化；芳香族碳原子的氧化；碳-碳雙鍵的氧化；含氮官能團(tuán)的氧化；硅、磷、砷和硫的氧化；氧化性N-脫烷基化；氧化性O(shè)-和S-脫烷基化；氧化脫氨；以及其它的氧化反應(yīng)。
2. 還原反應(yīng)例如羰基的還原；醇基團(tuán)和碳-碳雙鍵的還原；含氮官能團(tuán)的還原和其它還原反應(yīng)。
3. 沒(méi)有改變氧化狀態(tài)的反應(yīng)例如酯和醚的水解；碳-氮單鍵的水解斷裂；非芳香族雜環(huán)的水解斷裂；多重鍵的7jc合和脫水；由脫水反應(yīng)產(chǎn)生的新原子鍵；水解脫g化；卣化氫分子的脫除；和其它此類(lèi)^^應(yīng)。
載體前藥是包含例如改善吸收和/或局部遞送至作用位點(diǎn)的轉(zhuǎn)運(yùn)部分的藥物化合物。對(duì)于所述栽體前藥而言期望的是，藥物部分和轉(zhuǎn)運(yùn)部分之間的連接是共價(jià)鍵，與藥物化合物相比前藥是無(wú)活性的或低活性的，并且任何釋放的轉(zhuǎn)運(yùn)部分是可接受的無(wú)毒的。對(duì)于轉(zhuǎn)運(yùn)部分旨在提高吸收的前藥而言，轉(zhuǎn)運(yùn)部分的釋放通常應(yīng)該是快速的。在另一情況中，期望利用提
供緩釋的部分例如某些聚合體或者其它部分例如環(huán)糊精類(lèi)。見(jiàn)Cheng等人，US20040077595，申請(qǐng)序號(hào)10/656,838，引入文中作為參考。所述載體前藥通常對(duì)口服給藥的藥物是有利的?？梢岳缋幂d體前藥來(lái)改善下述性質(zhì)中的一種或多種提高的親脂性、提高的藥理學(xué)作用持續(xù)時(shí)間、提高的位置特異性、降低的毒性和副反應(yīng)和/或藥物制劑的改善(例如穩(wěn)定性、水溶性、抑制不希望的感官性質(zhì)或物化性質(zhì))。例如，通過(guò)用親脂的羧酸酯化羥基或者用醇(例如脂肪醇)酯化羧脧基團(tuán)可以提高親脂性。Wermuth，藥物化學(xué)實(shí)踐(The Practice of Medicinal Chemistry) Ch. 31-32,編者Werriuth,Academic Press, San Diego， Calif" 2001 。
示例性的前藥是例如游離羧酸的酯和硫醇類(lèi)、醇類(lèi)或酚類(lèi)的S-?；蚈-?；苌铮渲絮；哂斜疚乃x的含義。優(yōu)選的是在生理?xiàng)l件下通過(guò)溶劑解可轉(zhuǎn)化成母體羧酸的可藥用酯衍生物，例如本領(lǐng)域通常4吏用的低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)鏈烯基酯、千基酯、單-或二-取代的低級(jí)烷
基酯、諸如w-(氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、氛基、低級(jí)烷氧基羰基)-低
級(jí)烷基酯、a-(低級(jí)?；趸?、低級(jí)烷氧基羰基或二-低級(jí)烷基#^羰基)-低級(jí)烷基酯、諸如新戊酰基氧基甲基酯等。此外，還可將胺以芳基羰基氧基甲基取代的衍生物的形式掩蔽，其可通過(guò)酯酶在體內(nèi)分解釋放出游離藥物和甲醛(Bundgaard，/.Md C7^附.2503(1989))。此外，含酸性NH基團(tuán)諸如咪唑、酰亞胺、吲咮等的藥物可用N-酰氧基甲基所掩蔽(Bimdgaard，Z)^/gw 0/尸ro^""^， Elsevier (1985))?？蓪⒘u基以酯和醚的形式掩蔽。EP039,051 (Sloan和Little)公開(kāi)了 Mannich堿異羥將酸前藥、其制備和應(yīng)用。
鑒于化合物與其鹽和前藥形式的化合物之間的密切關(guān)系，當(dāng)適當(dāng)和方便時(shí)，任何對(duì)本發(fā)明化合物的提及應(yīng)理解為還指本發(fā)明化合物相應(yīng)的前藥。
另外，本發(fā)明化合物、包括它們的鹽還可以以其水合物或包含其它用于其結(jié)晶的溶劑的形式得到。本發(fā)明化合物具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明化合物可用作膽甾醇酯
轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑。CETP是74KD的糖肽，其由肝臟分泌并且是促 進(jìn)各種血漿脂蛋白之間脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵參與者。CETP的主要功能是在脂 蛋白之間重新分配膽固醇酯(CE)和甘油三酯。見(jiàn)Assmann， G等人，"動(dòng) 脈粥樣硬化中的HDL膽固醇和保護(hù)因子("HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis")"，循環(huán)(Circulation)， 109， 1118-1114(2004)。 因?yàn)榇蟛糠盅獫{中的甘油三酯產(chǎn)生于VLDL，并且大部分CE在卵磷脂:膽 固醇酰基轉(zhuǎn)移酶催化的反應(yīng)中形成HDL微粒，CETP的活性導(dǎo)致凈質(zhì)量的 甘油三酯從VLDL轉(zhuǎn)移至LDL和HDL，和凈質(zhì)量的CE從HDL轉(zhuǎn)移至 VLDL和LDL。因此，CETP可能降低HDL-C水平，提高LDL-膽固醇 (LDL-C)水平，以及減小HDL和LDL微粒大小，并且抑制CETP可能是 一種提高HDL-膽固醇(HDL-C)的治療策略，對(duì)脂蛋白譜具有有益的影響， 并且降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。因此，作為CETP抑制劑的本發(fā)明化合物可用 于治療由CETP介導(dǎo)的或?qū)σ种艭ETP有響應(yīng)的病癥或疾病和/或延緩其 惡化?？捎帽景l(fā)明化合物治療的病癥、病患和疾病包括但不限于高脂血癥、 動(dòng)脈石更化、動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高|3-脂蛋白血癥、 低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、 心血管病癥、冠心病、冠狀動(dòng)脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、缺血、心
臟缺血、血栓癥、心梗例如心we死、中風(fēng)、外周血管疾病、再灌注損傷、 血管成形術(shù)再狹窄、高血壓、充血性心衰、糖尿病例如n型糖尿病、糖尿 病血管并發(fā)癥、肥胖癥、感染或血吸蟲(chóng)卵胚胎發(fā)育或內(nèi)毒素血癥等。
另外，本發(fā)明提供了 -用作藥物的上文所述的本發(fā)明化合物；
-上文所述的本發(fā)明化合物在制備用于治療由CETP介導(dǎo)的或?qū)σ种?CETP有響應(yīng)的病癥或疾病和/或延緩其惡化的藥物組合物中的用途。
-上文所迷的本發(fā)明化合物在制備用于治療下列病癥或疾病和/或延緩 其惡化的藥物組合物中的用途高脂血癥、動(dòng)脈石更化、動(dòng)脈粥樣硬化、外 周血管疾病、血脂異常、高P-脂蛋白血癥、低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管病癥、冠心病、冠狀 動(dòng)脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、血栓癥、心梗例如 心肌梗死、中風(fēng)、外周血管疾病、再灌注損傷、血管成形術(shù)再狹窄、高血 壓、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥、肥胖癥或 內(nèi)毒素血癥等。
可以通過(guò)以下部分所述的方法制備式(I)化合物。
一般地講，式(I)化合物可按照下面的一般方法和流程制得。在所有的
這些流程中，變量R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7和R8、 X和Y具有
本文所述的含義，除非另有定義。
式(I)化合物的 一般合成方法如以下流程所述<image>image see original document page 30</image>
用吡啶酮(A-I)作為原料用適當(dāng)?shù)脑噭┲T如N-溴代琥珀酰亞胺和溴在 -20 30°<:下在惰性溶劑諸如二氯曱烷中卣化以得到化合物A-II。用適當(dāng)?shù)?試劑諸如磷酰氯在-20 30。C下處理得到化合物A-in。用烷基金屬試劑諸如 正丁基鋰進(jìn)行卣素-金屬交換、然后用曱?；瘎┲T如N,N-二曱基甲酰胺進(jìn)行 甲?；玫交衔顰-IV。<image>image see original document page 30</image>
化合物A-VI可從化合物B-I或B-II (它們可以是購(gòu)買(mǎi)的或者按照流程l 所示的方法制得)制得。將適當(dāng)取代的芳基胺B-I用乙酸酐(Ac20)或乙酰氯 (AcCl)與催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶(DM AP)—起在CH2C12中處理以得到相應(yīng)的化合物B-II。將化合物B-II通過(guò)用磷酰氯(POCl3)在DMF中處理 以進(jìn)行Vilsmeier型環(huán)化，從而得到相應(yīng)的化合物A-VI [參見(jiàn)例如 Meth-Cohn等人，/ C7ie附.5V c，戶(hù)efA;/rt 7>"附.J 1520 (1981)。
流程3
<formula>formula see original document page 31</formula>
或者，化合物A-IV還可從化合物B-III制得。將適當(dāng)取代的芳基溴B-III 用間氯過(guò)苯甲酸(附-CPBA)在CH2Cl2中處理得到相應(yīng)的中間體B-IV。將中 間體B-IV通過(guò)用磷酰氯(POCl3)處理進(jìn)行氯化以得到相應(yīng)的中間體B-V [參 見(jiàn)例如Grig-Alexa等人，5^wfert 11， 2000 (2004)。將中間體B-V中的溴原子 用w-BuLi和DMF轉(zhuǎn)化成曱酰基以得到化合物A-IV?；蛘撸柞；€可采 用一氧化碳和曱酸鈉或氫在鈀催化劑的存在下進(jìn)行[參見(jiàn)例如Okano等 人，5w//. C7^附.67， 2329 (1994)]。
流程4
<formula>formula see original document page 31</formula>
將醛基用還原劑諸如硼氬化鈉或氫化鋁鋰還原以得到相應(yīng)的醇(A-V)。 將醇基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)例如轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯、氯化物或溴化物之后，將仲 胺在堿諸如二異丙基乙基胺、三乙基胺或碳酸鉀的存在下進(jìn)行烷基化以得 到化合物A-VII。流程5
<formula>formula see original document page 32</formula>I化銅在溶劑諸如二曱基甲酰胺或二曱基亞砜中在100 - 180。C、通常在 110。C下進(jìn)行處理來(lái)制得。反應(yīng)有時(shí)通過(guò)利用乙酸4巴作為催化劑來(lái)進(jìn)行。 通常將產(chǎn)物通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的萃取后處理和快速硅膠色語(yǔ)來(lái)分離得到。所需的化
Grignard試劑在溶劑諸如四氫呋喃或二乙醚中在-78。C -室溫、通常在 -78。C下反應(yīng)來(lái)得到。進(jìn)行酸性后處理后，通常將產(chǎn)物通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的萃取后處 理和快速硅膠色語(yǔ)分離得到。
A8-A7 (2-3)
所需的化合物I可從化合物A-VIII通過(guò)還原M化步驟制得。將化合 物A-VIII和過(guò)量的胺(優(yōu)選1.1當(dāng)量)在極性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中用酸性試 劑諸如四氯化鈦、乙酸或四氟化硼在約0。C 40。C的溫度下進(jìn)行處理。將 形成的亞胺通過(guò)用還原劑(優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉)在適當(dāng)?shù)臉O性溶劑(優(yōu) 選乙醇)中在0。C 80。C (優(yōu)選室溫)下處理進(jìn)行還原以得到所需的化合物I。
流程6
<formula>formula see original document page 32</formula>
所需的化合物A-IX可從相應(yīng)的化合物A-VIII通過(guò)用還原劑諸如氫化鋁鋰、硼氬化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉(優(yōu)選硼氫化鈉)在溶劑諸如四氫呋
喃或醇(優(yōu)選乙醇)中在0。C 80。C (優(yōu)選室溫)下處理來(lái)得到，從而得到所需 的化合物A-IX。
所需的化合物A-X可^目應(yīng)的化合物A-IX通過(guò)用適當(dāng)?shù)脑噭┲T如對(duì) 曱苯磺酰氯或甲磺酰氯(優(yōu)選甲磺酰氯)和過(guò)量(優(yōu)選3當(dāng)量)的堿(優(yōu)選二異 丙基乙基胺)在溶劑(優(yōu)選甲苯)中在0。C 40。C (優(yōu)選室溫)下處理來(lái)得到， 以得到所需的化合物?；蛘?，所需的化合物A-X還可從相應(yīng)的化合物A-IX 通過(guò)與卣化劑(優(yōu)選四溴化碳)和膦試劑諸如三苯基膦或1，2-二苯基膦基乙 烷(優(yōu)選三苯基膦)在溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中在-10。CV70。C (優(yōu)選室溫)下反 應(yīng)來(lái)得到，以得到所需的化合物。
所需的化合物I可從相應(yīng)的化合物A-X通過(guò)與適當(dāng)?shù)陌?R5NH2)在溶 劑(優(yōu)選二甲基亞砜)中在0。C 80。C (優(yōu)選室溫)下反應(yīng)來(lái)得到，以得到所需 的化合物。
流程7
所需的化合物A-XI可從相應(yīng)的化合物A-VII通過(guò)Heck反應(yīng)步驟制得。 將化合物A-VI和過(guò)量的丙烯酸甲酯(優(yōu)選2當(dāng)量)在極性溶劑(優(yōu)選二甲基 曱酰胺)中用催化量(優(yōu)選0.1當(dāng)量)的紐、諸如乙酸把在約80°C 140°C (優(yōu) 選120。C)的溫度下進(jìn)行處理以得到所需的化合物。
將化合物A-XI和過(guò)量(優(yōu)選10當(dāng)量)適當(dāng)?shù)陌吩谌軇?優(yōu)選四氬呋喃) 中用過(guò)量(優(yōu)選2當(dāng)量)的Lewis酸(優(yōu)選高氯化鋰)在約0。C 室溫(優(yōu)選室溫) 下進(jìn)行處理以得到所需的化合物I。物理化學(xué)差異、例如通過(guò)分步結(jié)晶或通過(guò)手性色i普或利用手性固定相的 HPLC分離分離成純異構(gòu)體或外消旋體。所得到的外消旋體還可通過(guò)已知 的方法拆分成光學(xué)對(duì)映體，例如通過(guò)用旋光溶劑重結(jié)晶、在手性吸附劑上 進(jìn)行色譜分離、借助適當(dāng)?shù)奈⑸?、通過(guò)用特定的固定酶分解、通過(guò)形成 包合物(例如利用手性冠醚，僅有一種對(duì)映體4皮復(fù)合)，或通過(guò)轉(zhuǎn)化成非對(duì) 映體鹽、例如通過(guò)將堿性終物質(zhì)外消旋體與旋光性酸諸如羧酸、例如酒石 酸或馬來(lái)酸或磺酸、例如樟腦磺l應(yīng)，然后將按照該方式得到的非對(duì)映 體混合物例如在不同溶解度的基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)化成非對(duì)映體，其中所需的對(duì)映體 可通過(guò)用適當(dāng)?shù)脑噭┨幚矶尫?。?yōu)選分離出更具活性的對(duì)映體。
將按照本文所述的方式轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中 存在的官能團(tuán)諸如氨基、硫醇、M和羥基任選地通過(guò)制備有機(jī)化學(xué)中常 用的常規(guī)保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。保護(hù)的氨基、硫醇、羧基和羥基是在溫和的條 件下可轉(zhuǎn)化成游離的氨基、硫醇、氣基和羥基而不會(huì)破壞分子骨架或發(fā)生 其它不需要的副反應(yīng)的基團(tuán)。
引入保護(hù)基的目的是保護(hù)官能團(tuán)在用于進(jìn)行所需的化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下 不與反應(yīng)成分發(fā)生不需要的反應(yīng)。對(duì)于特定的反應(yīng)來(lái)說(shuō)，保護(hù)基的需要和 選擇對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的，并且取決于待保護(hù)的官能團(tuán)的性
質(zhì)(羥基、氛基等)、帶有取代基的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以;s^應(yīng)條件。
可滿(mǎn)足這些條件的已知保護(hù)基及其引入和除去記載于例如McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973);和Greene和Wuts， "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley和Sons， Inc" NY (1999)。
上述反應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)方法在存在或不存在稀釋劑(優(yōu)選諸如對(duì)各種試劑 呈惰性并且是其溶劑的稀釋劑)、催化劑、縮合劑或所述的其它試劑和/或 惰性氣氛下、在低溫、室溫或升高的溫度下、優(yōu)選在或接近所用溶劑的沸 點(diǎn)下、在常壓或高壓下進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件如所附的解 釋性實(shí)施例所述。本發(fā)明還包括這些方法的任何變體，其中將在其任何階段得到的中間 體產(chǎn)物用作原料并進(jìn)行剩余步驟，或在反應(yīng)條件下原位形成原料，或?qū)⒎?應(yīng)成分以它們的鹽或光學(xué)純對(duì)映體的形式使用?；?。
另 一方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明化合物和可藥用載體的藥物組合 物。藥物組合物可配制成用于特定的給藥途徑諸如口服給藥、非腸道給藥 和直腸給藥等。另夕卜，本發(fā)明的藥物組合物還可制成固體形式，包括膠嚢、 片劑、丸劑、粒劑、散劑或栓劑，或液體形式，包括溶液劑、混懸劑或乳 劑。該藥物組合物可進(jìn)行常規(guī)的藥學(xué)操作諸如消毒和/或可含有常規(guī)的惰性 稀釋劑、潤(rùn)滑劑或緩沖劑以及輔助劑諸如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化 劑和緩沖劑等。
優(yōu)選該藥物組合物是包含活性成分和以下成分的片劑和明皿囊
a) 稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/ 或甘氨酸；
b) 潤(rùn)滑劑，例如硅石、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對(duì) 于片劑來(lái)說(shuō)還有
c) 粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話(huà)
d) 崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或
e) 吸收劑、著色劑、矯味劑和甜朱劑。 將片劑按照本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行薄膜包衣或腸溶衣。 用于口服給藥的適宜組合物包括有效量的片劑、錠劑、水性或油性混
懸劑、可^t的粉劑或粒劑、乳劑、硬或皿嚢或糖漿劑或酏劑形式的本 發(fā)明化合物。用于口月良應(yīng)用的組合物按照本領(lǐng)域已知的用于生產(chǎn)藥物組合 物的任何方法制得，并且該組合物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、 著色劑和防腐劑的試劑以得到適口美觀的藥物制劑。片劑含有與適于生產(chǎn) 片劑的無(wú)毒的可藥用賦形劑相混合的活性成分。這些賦形劑是例如惰性稀釋劑諸如碳酸釣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鉀或磷酸鈉；造粒和崩解劑例如玉 米淀粉或海藻酸；粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤(rùn)滑劑例如硬脂 酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑未進(jìn)行包衣或通過(guò)已知的技術(shù)包衣以延遲在胃 腸道內(nèi)的崩解和吸收，由此得到在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的持續(xù)活性。例如可4吏用時(shí)間 延遲物質(zhì)諸如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服應(yīng)用的制劑可 以以硬明膠膠嚢的形式存在，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸 鈣、磷酸鉤或高嶺土相混合，或者以軟明膠膠囊的形式存在，其中將活性 成分與水或油性介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或,油相混合。
可注射的組合物優(yōu)選是含水的等滲溶液或混懸液，并且栓劑可有利地 從脂肪性乳液或混懸液制得。所述的組合物可以是滅菌的和/或含有輔助劑 諸如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的 鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。所述的組合 物可分別按照常規(guī)混合、造粒或包衣方法制得，并且含有約0.1-75%、優(yōu) 選約1-50%的活性成分。
用于透皮施用的適當(dāng)?shù)慕M合物包含帶有載體的有效量的本發(fā)明化合 物。有利的載體包括幫助透過(guò)主體的皮膚的可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶 劑。例如，透皮裝置是繃帶的形式，該繃帶包含背襯層、貯庫(kù)(含有化合物 和任選的載體)、任選的速率控制屏障(以在一段持續(xù)很長(zhǎng)的時(shí)間以可控的 和預(yù)定的速率遞送化合物至主體的皮膚)和將裝置固定到皮膚的部件。
用于局部施用至例如皮膚和眼睛的適當(dāng)?shù)慕M合物包括含水溶液劑、混 懸劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或噴霧制劑(例如通過(guò)氣霧遞送等)。所述 局部遞送系統(tǒng)特別適合于皮膚施用，例如用于治療皮膚癌，例如以防曬霜、 洗劑、噴霧劑等用于預(yù)防用途。因此它們特別適合于局部^f吏用，包括化妝 品、本領(lǐng)域眾所周知的制劑。所述組合物可以包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力 增強(qiáng)劑、緩沖劑和防腐劑。
因?yàn)樗梢源龠M(jìn)一些化合物的降解，所以本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明 化合物作為活性成分的無(wú)水藥物組合物和劑型。例如在制藥領(lǐng)域，為了測(cè) 定制劑性質(zhì)例如貯存期限或穩(wěn)定性，普遍接受加水(例如5%)作為模擬長(zhǎng)期儲(chǔ)存的方法。見(jiàn)例如Jens T. Carstensen,藥物穩(wěn)定性原理&實(shí)踐(Drug Stability: Principles & Practice),第二版，Marcel Dekker， NY, N.Y.， 1995， 379-80頁(yè)。事實(shí)上，水和熱加速一些化合物的分解。因此，水對(duì)制劑的影 響可能是非常重要的，因?yàn)樵谥苿┥a(chǎn)、操作、包裝、貯存、裝運(yùn)和使用 期間經(jīng)常遇到潮濕和/或濕氣。
本發(fā)明的無(wú)水藥物組合物和劑型可以使用無(wú)水的或低含水的成分并在 低濕氣或低濕度條件下制備。包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性 成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無(wú)水的，如果預(yù)期其在生產(chǎn)、包裝和/或|& 存期間與濕氣和/或潮濕大量接觸的話(huà)。
無(wú)水藥物組合物應(yīng)當(dāng)以維持其無(wú)水性質(zhì)的方式制備和ji&存。因此，無(wú) 水的組合物優(yōu)選使用公知的預(yù)防接觸水的材料包裝，以使它們可以被保存 在適當(dāng)?shù)乃幒兄?。適宜包裝的示例包括但不限于密封的箔、塑料、單位劑 量容器(例如小瓶)、泡罩和條狀包裝。
本發(fā)明還提供包含一種或多種降低作為活性成分的本發(fā)明化合物的分 解速率的物質(zhì)的藥物組合物和劑型。這類(lèi)物質(zhì)在文中稱(chēng)為"穩(wěn)定劑"，其 包括但不限于抗氧化劑例如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑等。
本發(fā)明還涉及式(I)、 (IA)或(IB)化合物或其可藥用鹽與其它活性成分的 組合產(chǎn)品。
所述組合產(chǎn)品例如可以與下列活性成分制備，所述成分選自
(i) HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，
(ii) 血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽，
(m)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽，
(iv) 鉤通道阻斷劑或其可藥用鹽，
(v) 醛固酮合酶抑制劑或其可藥用鹽，
(vi) 醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽，
(vii) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性?xún)?nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑或其可藥 用鹽，
(viii) 內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽，(ix)腎素抑制劑或其可藥用鹽， (X)利尿劑或其可藥用鹽，
(xi) ApoA-I模擬物。
血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽應(yīng)理解為是結(jié)合至血管緊張素 II受體ATV受體亞型但不導(dǎo)致受體活化的活性成分。作為抑制AT,受體的 結(jié)果，這些拮抗劑可以例如用作抗高血壓藥或用于治療充血性心衰。
AT,受體拮抗劑類(lèi)包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物，非常優(yōu)選的是非 肽類(lèi)。例如可以提及的是下列化合物或每一情況下其可藥用鹽，所述化合 物選自纈沙坦、氯沙坦、i欠地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、沙普立沙坦、 他索沙坦、替米沙坦、稱(chēng)為E-1477的下式化合物
稱(chēng)為SC-52458的下式化合物
和稱(chēng)為ZD-8731的下式化合物<formula>formula see original document page 39</formula>
優(yōu)選的ATV受體拮抗劑是那些已上市的物質(zhì)，最優(yōu)選的是纈沙坦或其 可藥用鹽。
HMG-Co-A還原酶抑制劑(也稱(chēng)作(5-羥基-p-曱基戊二?；?輔酶-A還 原酶抑制劑)應(yīng)理解為是那些可以用于降低血液脂類(lèi)包括膽固醇水平的活 性物質(zhì)。
HMG-Co-A還原酶抑制劑類(lèi)包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如， 可以提及的是下列化合物或每一情況下其可藥用鹽，所述化合物選自阿伐 他汀、西立伐他汀、康帕丁(compactin)、達(dá)伐他汀、二氫康帕丁、氟吲哚 他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他 汀、利伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和韋洛他汀(velostatin)。
優(yōu)選的HMG-Co-A還原酶抑制劑是那些已上市的物質(zhì)，最優(yōu)選的是 氟伐他汀和匹伐他汀或者每一情況下其可藥用鹽。
用所謂的ACE-抑制劑(也稱(chēng)為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)阻斷血管緊 張素I酶降解成血管緊張素II是調(diào)節(jié)血壓的成功的變通方法，并且因此還 成為治療充血性心衰的有用的治療方法。
ACE抑制劑類(lèi)包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可以提及的是 下列化合物或每一情況下其可藥用鹽，所述化合物選自阿拉普利、貝那普 利、貝那普利拉、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、 依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴(lài)諾普利、莫維普利(moveltopril)、 培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利。
優(yōu)選的ACE抑制劑是那些已上市的物質(zhì)，最優(yōu)選的是貝那普利和依 那普利。CCB類(lèi)基本上包括二氫吡啶類(lèi)(DHP)和非DHP，例如地爾疏卓型和維 拉帕米型CCB。
用于所述組合產(chǎn)品的CCB優(yōu)選是DHP代表性物質(zhì)和非DHP代表性 物質(zhì)以及每一情況下其可藥用鹽，所述DHP代表性物質(zhì)選自氨氯地平、 非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古 地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，所述非DHP 代表性物質(zhì)選自氟桂利溱、普尼拉明、地爾硫卓、芬地林、戈洛帕米、咪 拉地爾、阿尼帕米、蓉帕米和維拉帕米。所有這些CCB在治療上例如用 作抗高血壓、抗心絞痛或抗心律失常的藥物。
優(yōu)選的CCB包括氨氯地平、地爾石危卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯 地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米或者，例如取決于具體 的CCB，其可藥用鹽。對(duì)于DHP尤其優(yōu)選的是氨氯地平或其可藥用鹽， 尤其是其笨晴酸鹽。尤其優(yōu)選的非-DHP代表性物質(zhì)是維拉帕米或其可藥 用鹽，特別是其鹽酸鹽。
醛固酮合酶是將皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化成醛固酮的酶，其通過(guò)羥基化皮質(zhì)酮形成 18-OH-皮質(zhì)酮，并且使18-OH-皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化成醛固酮。已知醛固酮合酶抑 制劑類(lèi)可用于治療高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥，其包括甾體類(lèi)和非甾體 類(lèi)醛固酮合酶抑制劑，后者是最優(yōu)選的。
優(yōu)選商業(yè)可購(gòu)得的醛固酮合酶抑制劑或那些已被衛(wèi)生當(dāng)局批準(zhǔn)的醛固 酮合酶抑制劑。
醛固酮合酶抑制劑類(lèi)包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可以提 及的是下列化合物或每一情況下當(dāng)適用時(shí)其可藥用鹽，所述化合物選自非 齒體類(lèi)芳香酶抑制劑阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-對(duì)映體)，以及甾體類(lèi)芳
香酶抑制劑依西美坦。
最優(yōu)選的非甾體類(lèi)醛固酮合酶抑制劑是下式的法倔唑鹽酸鹽的(+)-對(duì) 映體(美國(guó)專(zhuān)利4617307和4889861)<formula>formula see original document page 41</formula>或螺內(nèi)酯。
優(yōu)選的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性?xún)?nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑例如是 奧帕拉特(omapatrilate)(參見(jiàn)EP 629627)、法西多曲或法西多曲拉特 (fasidotrilate),或者當(dāng)適當(dāng)時(shí)其可藥用鹽。
優(yōu)選的內(nèi)皮素拮抗劑例如是波生坦(參見(jiàn)EP 526708 A)以及替唑生坦 (參見(jiàn)WO 96/19459)，或者在每一情況下其可藥用鹽。
腎素抑制劑例如是非肽類(lèi)腎素抑制劑，如下式化合物
化學(xué)上稱(chēng)為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3畫(huà)^J^畫(huà)2，2陽(yáng)二甲基-3畫(huà)氧代丙基)-2，7畫(huà)二(l醒 甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。 該代表物具體公開(kāi)在EP 678503 A中。尤其優(yōu)選的是其半富馬酸鹽。利尿劑例如是噻噪衍生物，其選自氯噻溱、氫氯噻*、甲氯噻嗪
(methylclothiazide)和氯塞酮。最優(yōu)選的是氬氯蓉溱。
ApoA-I模擬物例如是D4F肽，尤其是式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F的肽。
優(yōu)選地，本發(fā)明組合產(chǎn)品的聯(lián)合治療有效量的活性物質(zhì)可以同時(shí)給藥 或以任何順序依次給藥、單獨(dú)地給藥或以固定的組合產(chǎn)品給藥。
通過(guò)通用名或商品名確定的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以取自標(biāo)準(zhǔn)目錄"默克 索引(The Merck Index)"的現(xiàn)行版或數(shù)據(jù)庫(kù)，例如IMS LifeCycle (例如IMS World Publications),將其相應(yīng)內(nèi)容引入文中作為參考。本領(lǐng)域任何技術(shù) 人員完全能夠鑒定活性物質(zhì)，并根據(jù)這些參考文獻(xiàn)，同樣地能夠生產(chǎn)以及 在體外和體內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)才莫型上測(cè)試藥物的適應(yīng)癥和性質(zhì)。
此外，上述組合產(chǎn)品可以通過(guò)同時(shí)、單獨(dú)或依次給藥(使用)給藥至個(gè) 體。同時(shí)給藥(使用)可以用含有兩種或多種活性成分的單一 固定組合產(chǎn)品 的形式進(jìn)行或者通過(guò)同時(shí)給藥單獨(dú)制成劑型的兩種或多種化合物進(jìn)行。依 次給藥(使用)優(yōu)選指在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)給藥組合產(chǎn)品的一種(或多種)化合物或 活性成分，在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥其它化合物或活性成分，也就是說(shuō)，以時(shí) 間上交錯(cuò)的方式給藥，優(yōu)選地，組合產(chǎn)品比單獨(dú)給藥單一的化合物顯示更 高的功效(尤其表現(xiàn)出協(xié)同作用)。單獨(dú)給藥(使用)優(yōu)選指在不同的時(shí)間點(diǎn)互 相獨(dú)立地給藥組合產(chǎn)品的化合物或活性成分，優(yōu)選指將兩個(gè)化合物以使兩 個(gè)化合物的可測(cè)量血液水平不以重疊方式(在同一時(shí)間)出現(xiàn)的方式給藥。
此外，兩種或多種依次、單獨(dú)和同時(shí)給藥的組合是可能的，組合化合 物-藥物優(yōu)選顯示超過(guò)當(dāng)組合化合物-藥物以一定時(shí)間間隔(所述時(shí)間間隔足 夠大以致于不能發(fā)現(xiàn)它們治療效果的相互作用)獨(dú)立使用時(shí)發(fā)現(xiàn)的效果的 聯(lián)合治療效果，協(xié)同作用是尤其優(yōu)選的。
另外，本發(fā)明提供了
-用作藥物的本發(fā)明的藥物組合物或組合產(chǎn)品；
-本發(fā)明的藥物組合物或組合產(chǎn)品在治療由CETP介導(dǎo)的或?qū)σ种?CETP有響應(yīng)的病癥或疾病和/或延緩其惡化中的用途。-本發(fā)明的藥物組合物或組合產(chǎn)品在治療下列病癥或疾病和/或延緩其 惡化中的用途，所述病癥或疾病選自高脂血癥、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、 外周血管疾病、血脂異常、高P-脂蛋白血癥、低OC-脂蛋白血癥、高膽固醇 血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管病癥、冠心病、冠 狀動(dòng)脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、血松癥、心梗例 如心旨死、中風(fēng)、外周血管疾病、再灌注損傷、血管成形術(shù)再狹窄、高
血壓、充血性心衰、糖尿病例如n型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥、肥胖癥 或內(nèi)毒素血癥等。
對(duì)于大約50-70 kg的個(gè)體而言，本發(fā)明的藥物組合物或組合產(chǎn)品可以 為含有約1-1000 mg活性成分的單位劑量，優(yōu)選活性成分約為5-500 mg。 化合物、其藥物組合物或組合產(chǎn)品的治療有效劑量取決于個(gè)體的種類(lèi)、體 重、年齡和個(gè)體情況、欲治療的病癥或疾病或者其嚴(yán)重程度。普通技能的 醫(yī)師、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)能容易地確定預(yù)防、治療病癥或疾病或者抑制其惡 化所需要的每種活性成分的有效量。
上述的劑量性能可以方便地使用哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、狗、猴子 或其分離的器官、組織和其制品)的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來(lái)證明。本發(fā)明化合物 可以在體外以溶液(例如優(yōu)選水溶液)的形式施用，并可在體內(nèi)經(jīng)腸道、腸
胃外或有利地經(jīng)靜脈內(nèi)(例如作為混懸液或水溶液)施用。體外的劑量可以 是大約10—3至10—9摩爾濃度。體內(nèi)的治療有效量根據(jù)給藥的途徑可以是約 0.1-500 mg/kg，優(yōu)選約1-100 mg/kg。
通過(guò)使用本領(lǐng)域公知的測(cè)試模型或?qū)嶒?yàn)可以測(cè)定本發(fā)明化合物的 CETP抑制作用。例如EP1115695B1描述了體外和體內(nèi)CETP活性實(shí)驗(yàn)， 將其內(nèi)容在此引入作為參考。具體地講，使用下面的實(shí)驗(yàn)。
(l)CETP體外實(shí)驗(yàn)
CETP活性試劑盒(^RB-RPAK)購(gòu)自Roar Biochemical. Inc. (New York, NY， USA)。向96孑L NBS半面積板(costar #3686)的每一孔中，將 1.2ng/孔供體溶液、lpL受體溶液和5pL稀釋在100%DMSO中的化合物溶液加入到38 pL含有10 mM Tris、 150 mM NaCl和2 mM EDTA且pH 7.4的緩沖液中。然后用ThemowellTM Sealers (costar #6524)將板子密封， 然后用板振蕩儀MICROPLATE MIXER MPX-96 (IWAKI)在功率3、室 溫條件下混合10秒。在37。C孵育10分鐘后，加入5pL rhCETP溶液 (Cardiovascular Target, New York, NY， USA)啟動(dòng)反應(yīng)，并在板振蕩儀上 混合10秒鐘，然后在0分鐘用ARVO SX (Perkin Elmerr， USA)在激發(fā)波 長(zhǎng)465 nm和發(fā)射波長(zhǎng)535 nm處測(cè)定熒光強(qiáng)度。在37'C孵育120分鐘后， 再次測(cè)量熒光強(qiáng)度。用下面的計(jì)算方法計(jì)算化合物對(duì)rhCETP活性的抑制 作用。抑制o/(^卩-(F120-F0)/(f120-f0)}xi00 F:在有化合物情況下， 在0或120分鐘時(shí)測(cè)定的熒光強(qiáng)度。f:在無(wú)化合物情況下，在0或120分 鐘時(shí)測(cè)定的熒光強(qiáng)度。
用Origin軟件從劑量效應(yīng)曲線測(cè)定ICso值。對(duì)于本發(fā)明化合物或其可 藥用鹽測(cè)得的ICs。值尤其是約0.1 nM至約50 iliM。
(2) 對(duì)倉(cāng)鼠的血漿HDL水平的作用
用進(jìn)行了一些4l"改的以前報(bào)道的方法(Eur. J. Phamacol.， 466 (2003) 147-154)，研究了化合物對(duì)倉(cāng)鼠HDL-膽固醇水平的作用。簡(jiǎn)言之，將雄性 敘利亞倉(cāng)鼠(10-11周齡，SLC， Shizuoka，日本)喂食高膽固醇飲食兩星期。 接著，將動(dòng)物單獨(dú)地給藥懸浮在羧曱基纖維素溶液中的化合物。用13%聚 乙二醇6000沉降含有脂蛋白的載脂蛋白B(apoB)后，通過(guò)用商業(yè)可購(gòu)買(mǎi)的 試劑盒(Wako Pure Chemical,日本)測(cè)量HDL-膽固醇水平。
(3) 制備人原載脂蛋白AI (pro-apoAI)
從人肝Quick-Clone cDNA (Clontech， CA)克隆人pro國(guó)apoAI的 cDNA(NCBI登錄號(hào)NM—000039)，并將其插入到pET28a載體(Novagen， 德國(guó))用于細(xì)菌表達(dá)。表達(dá)的蛋白為在BL-21 Gold (DE3) (Strategene, CA) 的N-末端帶有6xHis-tag的融合蛋白，將其用HiTrap Chelating (GE Healthcare, CT)純化。(4) 制*體微乳
按照以前的報(bào)道(生物學(xué)和化學(xué)雜志(J. Biol. Chem.), 280， 14918-22) 制備作為供體微粒的含有Pro-apoAI的微乳。將甘油三油酸酯(62.5 ng, Sigma， MO)、 3-sn-磷脂酰膽堿(583 ng，和光純藥工業(yè)林式會(huì)社(Wako Pure Chemical Industries),日本)和膽固醇基BODIPY FL C12 (250 ng，英杰 (Invitrogen)，CA)溶解于lmL氯仿中。將溶液蒸發(fā)，接著在真空中移除殘 留溶劑超過(guò)l小時(shí)。將干燥的脂質(zhì)混合物溶解于500 jiL實(shí)驗(yàn)緩沖液(含有 150 mM NaCl和2 mM EDTA的50 mM Tris-HCl (pH7.4))中，并于50°C 用微探頭(microtip) (MICROSON ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix， Farmingdale， NY)在輸出能量006超聲2分鐘。超聲后，將溶液 冷卻至40°C ，加入到100照人pro-apoAI中，并于40。C在輸出能量O(M 超聲5分鐘。將溶液(作為供體分子的BODIPY-CE微乳)通過(guò)0.45 PVDF濾器過(guò)濾后在4'C貯存。
(5) 人血漿的體外CETP分析
從新藥開(kāi)發(fā)研究中心(New Drug Development Research Center, Inc.) 購(gòu)買(mǎi)來(lái)自健康男性的人EDTA血漿樣品。用實(shí)驗(yàn)緩沖液稀釋M微乳制備 供體溶液。將人血漿(50 nL)、實(shí)驗(yàn)緩沖液(35 jiL)和溶解于二甲基亞砜(l nL) 中的受試化合物加入到96孔半面積黑色平底板的每個(gè)孔中。將供體溶液 (14nL)加到每個(gè)孔中開(kāi)始反應(yīng)。用激發(fā)波長(zhǎng)485 nm和發(fā)射波長(zhǎng)535 nm在 37。C每30分鐘測(cè)量焚光強(qiáng)度。將CETP活性(FI/min)定義為從30至卯 分鐘的熒光強(qiáng)度的變化。使用Origin軟件7.5 SR3版本，通過(guò)邏輯斯蒂方 程(logistic叫uation) (丫=底+(頂-底)/(l+(x/IC5o廣Hi11斜率)得到ICs。值。 式I化合物具有ICso值大約為0.001-100 pM、尤其是0.01-10 jtM的抑制活 性。
本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽在哺乳動(dòng)物(例如人、猴子、牛、馬、狗、 貓、兔、大鼠、小鼠等)中具有優(yōu)良的CETP抑制活性，并可以用作CETP 活性抑制劑。此外，利用本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽的優(yōu)良的CETP抑制活性，本發(fā)明化合物可用作有效預(yù)防或治療其中顯然與CETP有關(guān)的疾 病(例如高脂血癥、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、 高P-脂蛋白血癥、低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家 族性高膽固醇血癥、心血管病癥、冠心病、冠狀動(dòng)脈疾病、冠狀血管疾病、 心絞痛、缺血、心臟缺血、血栓癥、心梗例如心肌梗死、中風(fēng)、外周血管 疾病、再灌注損傷、血管成形術(shù)再狹窄、高血壓、充血性心衰、糖尿病例 如II型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥等)或延遲其惡 化的藥物物質(zhì)，特別是用作高脂血癥或動(dòng)脈石更化疾病的預(yù)防或治療劑。
縮寫(xiě)詞
Ac: 乙?；?br> dba: 二亞千基丙酮
DMAP: 7V，7V-二甲基氨基吡淀
DME: 二甲氧基乙烷
匪F:翠-二甲基甲酰胺
dppf: l，l-二(二苯基膦基)二茂鐵
ESI: 電噴霧離子化
EtOAc，AcOEt:乙酸乙酯
h: 小時(shí)
HPLC:高壓液相色語(yǔ)
IPA: 2-丙醇
iPr: 異丙基
LC: 液相色鐠
LHMDS:六甲基二硅基^tj^鈉
min: 分鐘
MS: 質(zhì)鐠
NMR:核磁共振
sat.: 飽和的THF:四氫呋喃 tol: 甲苯基 UPLC:超效液相色i普
實(shí)施例
下面的實(shí)施例是用于解釋本發(fā)明的，不應(yīng)理解成對(duì)本發(fā)明的限制。溫 度以才聶氏度的形式給出。如果沒(méi)有其它說(shuō)明，所有的蒸發(fā)都在減壓下進(jìn)行, 優(yōu)選約15 mm Hg~100 mm Hg (= 20-133毫巴)。終產(chǎn)物、中間體和原料的 結(jié)構(gòu)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析方法例如微量分析和分光光度特性例如MS、 IR、 NMR 進(jìn)行確定。所用的縮寫(xiě)詞是本領(lǐng)域常規(guī)使用的。以下實(shí)施例中的化合物對(duì) 于CETP的ICso值在約O.lnM ~約100,0.00 nM的范圍內(nèi)。
一般的UPLC糾
柱Waters ACQUITY UPLC BEH C18， 1.7 , 流動(dòng)相CH3CN/H20 (0.1 % TFA)
原料的制備
實(shí)施例a: 3-溴-2-氯-5-三氟曱基吡啶的制備
將TV-溴丁二酰亞胺(NBS， 39.00g， 0.22 mol)滴加到5-(三氟甲基)吡咬-2-醇(30.00g， 0.18 mol)的DMF (180 mL)溶液中并將形成的混合物攪拌2小 時(shí)。將混合物倒入水(1200mL)中并將沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集。將結(jié)晶真空干 燥得到白色固體狀產(chǎn)物(第一批結(jié)晶28.10g)。將濾液用EtOAc萃取并將有 機(jī)層濃縮。將殘余物倒入水中并將沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集。將結(jié)晶真空干燥 得到黃色固體狀的3-溴-5-(三氟甲基)吡咬-2-醇。H-NMR (400MHz， CDC13) 3 (ppm): 7.86 (d， 1H), 8.02 (d， 1H)， 13.17 (br， 1H)。
步驟2:
將3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(37.75g， 0.16 mol)和三氯氧磷(III) (POCl3; 75 mL)的混合物在100。C下攪拌5小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合 物倒入水水中并用CH2Cl2萃取兩次。將合并的有機(jī)層用NaHC03水溶液、 鹽水洗滌，用MgS04干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將粗混合物通過(guò)快速柱色譜 純化得到白色固體狀的3-溴-2-氯-5-三氟曱基吡啶。 !H誦醒R (400MHz， CDCI3) 3 (ppm): 8.17 (m， 1H), 8.62 (d， 1H)。
實(shí)施例b: N-[3，5-二(三氟曱基)芐基I-N-{2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙 基]-27/-四唑-5-基}胺的制備
H
N一N、
義'N H，N N
Mel
Cs2C03 CH，CN
N一N、、 H，N、
+
NaBH4 EtOH
N-N,
甲苯
將5畫(huà)^J^四唑(24.4 g， 0.29 mol)、曱1^典(48.8 g, 0,34 mol)和Cs2C03 (112.0 g， 0.34 mol)的乙腈(700 mL)混合物攪拌并回流7小時(shí)。將混合物冷 卻至50 。C并過(guò)濾。將形成的濾液濃縮得到5-M-2-甲基四唑和5-#J^-l-曱基四唑的混合物。
將粗產(chǎn)物和3,5-二(三氟甲基)苯甲酪(43.0 g, 0.18 mol)的曱苯(600 mL) 混合物攪拌并回流45分鐘。冷卻至室溫后，將形成的混合物濃縮。將NaBH4 (8.12 g， 0.22 mol)緩慢滴加到所形成的殘余物的EtOH (500 mL)溶液中并 將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入飽和NH4C1水溶液和水后，將混合物 用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用石危酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)結(jié)晶純化(50 mL /-PrOH:H20. 3:7)得到[3，5-二(三氟甲基) 苯基甲基](2-曱基畫(huà)2樂(lè)四唑畫(huà)5-基)胺。
實(shí)施例c: [3，5-二(三氟甲基)芐基l(2-氯-5-三氟甲基吡咬-3-基甲基)(2-甲基 -27/-四唑-5-基)胺的制備
將w-BuLi (1.57M的己烷溶液；64 mL， 0.10 mol)在-65。C下滴加到3-溴-2-氯-5-三氟甲基吡咬(20.00 g， 0.077 mol)、 DMF (7.72 mL， 0.10 mol)的甲 苯(400 mL)溶液中。在相同的溫度下攪拌30分鐘后，將混合物通it^a入 1NHC1終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水、鹽水洗涂，用硫酸鎂 干燥，過(guò)濾并濃縮得到粗產(chǎn)物2-氯-5-三氟甲基吡咬-3-甲醛。
向粗產(chǎn)物2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-曱醛的乙醇(60 mL)溶液中滴加硼氫 化鈉(2.卯g， 0.077 mol)并在室溫下攪拌30分鐘。加入飽和氯化銨溶液后， 將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化銨溶液、鹽水洗滌，用硫 酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色鐠純化得到2-氯-5-三氟曱 基吡咬-3-基甲醇。
將曱磺酰氯(3.4 mL， 0.044 mol)和AyV-二異丙基乙基胺(7.8 mL, 0.045 mol)在0。C下滴加到2-氯-5-三氟甲基吡咬-3-基曱醇(3.72 g， 0.018 mol)的曱 苯(90 mL)溶液中并將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將混合物用水和飽和 NaHC03水溶液稀釋?zhuān)瑢⒒旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層用鹽水 洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到粗產(chǎn)物2-氯-3-氯甲基-5-三氟甲基吡 啶。
將二(三甲基甲珪烷基)氨化鋰(1.0M的THF溶液；25.2 mL， 0.025 mol) 滴加到A43，5-二(三氟曱基)苯基甲基-N-(2-甲基-2好-四唑-5-基)胺(7.15 g， 0.022 mmol)的THF (60 mL)溶液中并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該溶液在-40。C下滴加到粗產(chǎn)物2-氯-3-氯甲基-5-三氟甲基吡啶的DMF (60mL)溶液中并將混合物在相同的溫度下攪拌3小時(shí)。升溫至室溫后，將 混合物通過(guò)加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并 的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅 膠柱色譜純化得到3，5-二(三氟甲基)芐基(2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基甲 基)(2-甲基-2好-四唑-5-基)胺。
'H-匪R (400MHz， CDC13) : 4.21 (s， 3H)， 4.81 (s， 2H)， 4.87 (s， 2H)， 7.71 (s， 2H)， 7.72-7.79 (m， 1H)， 7.79 (s， 1H), 8.56 (s， 1H)。
實(shí)施例d: 3"『(3,5-二-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基l-甲 基V5-三氟曱基-吡淀-2-曱腈的制備
TAI175
向[3，5-二(三氟甲基)芐基(2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基甲基)(2-甲基 -"y-四唑-5-基)胺(775 mg， 1.5 mmol)的甲苯(10mL)溶液中在室溫下加入氰 化鉀(292 mg， 4.5 mmol)、二苯基膦基丁烷(255 mg， 0.6 mmol)、乙酸鈀(67mg, 0.3 mmol)和N，N，N'，N'-四甲基-乙烷-l,2-二胺(1.2 mL， 7.5 mmol)并在130。C 下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī) 層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色鐠純 化得到3-{ [(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基1-甲基}-5-三 氟甲基-吡咬-2-曱腈。
!H-NMR (400MHz， CDC13) : 4.20 (s， 3H)， 4.93 (s， 4H)， 7.71 (s， 2H)， 7.79 (s， 1H), 8.04 (s， 1H)， 8.84 (s， 1H)。
實(shí)施例e: 3"〖(3,5-二-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基卜甲 基V5-三氟甲基-吡咬-2-曱酸的制備<image>image see original document page 51</image>向3-U(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基-曱基卜5-三 氟甲基-吡咬-2-甲腈(69 mg， 0.14 mmol)的乙醇(2.5mL) / H20 (0.5 mL)溶液 中在室溫下加入氬氧化鉀(76mg， 1.4 mmol)并在100°C下攪拌2小時(shí)。在 0。C下加入lmol/LHCl水溶液后，將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有 機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到白色無(wú)定形固體狀標(biāo)題 化合物。
'H-匪R (400MHz, CDC13) : 4.18 (s， 3H)， 4.92 (s， 2H)， 5.35 (s, 2H)， 7.71 (s， 2H)， 7.76 (s， 1H)， 8.02 (s， 1H)， 8.75 (s， 1H)。 ES誦MS: M+H = 528; UPLC: RT= 3.96 min。
實(shí)施例f: 3-{(3,5-二-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基〗-#^1-曱基卜5-三氟曱基-吡咬-2-甲酸曱氧基-曱基-酰胺的制備
<image>image see original document page 51</image>
向攪拌著的3-U(3，5-二-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基-曱基}-5-三氟甲基-吡咬-2-甲酸(685 mg， 1.3 mmol)的DMF (12 mL)溶液中 加入N，0-二甲基胺鹽酸鹽(506 mg, 5.2 mmol)，然后加入WSCD (1.2 g， 5.2 mmol)和HOAt (809 mg， 5.2 mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合用 飽和NaHC03溶液稀釋并將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水 洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色語(yǔ)純化 (AcOEt/己烷- 1/3)得到720 mg標(biāo)題化合物。'H-匪R (400MHz, CDC13) : 3.32 (s， 3H), 3.60 (s， 3H)， 4.20 (s， 3H)， 4.76 (s， 4H)， 7.70 (s， 2H)， 7.75 (s， 1H)， 7.88 (s， 1H)， 8.77 (s， 1H)。 ES-MS: M+ = 571; UPLC: RT= 2.11分鐘。
實(shí)施例g: l-(3-((3,5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基l-曱 基}-5-三氟甲基-吡"定-2-基V丙-l-酮的制備
向攪拌著的3-{[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-211-四唑-5-基)-氨基-甲基}-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(420 mg， 0.77 mmol)的 THF (8 mL)溶液中在0。C下加入EtMgBr的0.97M THF溶液(1.58 mL， 1.54 mmol)。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后加入飽和NH4C1 水溶液。將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用飽和NH4C1水溶液和 鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純 化(AcOEtZ己烷- 1/4)得到l-(3-U(3,5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑 -5-基)-絲卜甲基}-5-三氟甲基-吡咬-2-基)-丙-l-酮。 ES-MS: M+ = 541; UPLC: RT= 2.31 min。
實(shí)施例h: (3-m3,5-二-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基卜曱 基}-5-三氟曱基-吡咬-2-基)-環(huán)己基-曱酮的制備
向攪拌著的3-{[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基-甲基}-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(230 mg， 0.40 mmol)的THF (5 mL)溶液中在0。C下加入c-HexMgBr的1.0 M THF溶液(1.58 mL, 1.54 mmol)。將反應(yīng)混合物在0°C下攪拌30分鐘，然后加入飽和NH4C1 水溶液。將7K層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用飽和NH4C1水溶液和 鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純 化(AcOEtZ己烷- 1/4)得到標(biāo)題化合物。
1.21-1.29 (m， IH)， 1.33-1.40 (m, 4H), 1.70-1.75 (m， 1H), 1.78-1.84 (m， 4H)， 3.70-3.75 (m， IH)， 4.17 (s, 3H)， 4.85 (s， 2H)， 4.99 (s, 2H)， 7.70 (s， 2H)， 7.76 (s IH)， 7.86 (s， IH)， 8.78 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 595; UPLC: RT= 2.47 min。
實(shí)施例i: (E)-3-(3-n(3,5-二-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基l-曱基卜5-三氟甲基-吡淀-2-基)-丙烯酸甲酯的制備
向[3，5-二(三氟曱基)芐基(2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基甲基)(2-甲基 -2//-四唑-5-基)胺(560 mg， 1.08 mmol)的DMF (10 mL)溶液中加入丙烯酸 甲酯(194nL，2.16mmo1)、四丁基溴化銨(l.O g， 3.24 mmol)、乙酸把(24 mg， 0.11 mmol)、三乙基胺(0.45 mL， 3.24 mmol)和二苯基膦基二茂4失(180 mg， 0.32 mmol)。在120°C下在氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用H20 稀釋并將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥， 過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物通過(guò)珪膠柱色鐠純化(AcOEtZ己烷- 1/4)得到標(biāo) 題化合物。
H-NMR (400MHz， CDC13) : 3,79 (s， 3H)， 4.23 (s， 3H)， 4.78 (s， 2H)， 4.89 (s， 2H), 7.09 (d， 1H)， 7.59 (s， 2H)， 7.70 (s， 1H)， 7.75 (s， 1H)， 7.85 (d， 1H), 8.75 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 569; UPLC: RT= 2.22 min。實(shí)施例1: l-(3-H(3，5-二-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基卜甲 基卜5-三氟甲基-吡咬-2-基)-丙-l-醇的制備
向攪拌著的1-(3-{[(3，5-二-三氟甲基-千基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨 基-甲基}-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-丙-1-酮(140 mg， 0.26 mmol)的EtOH (4mL)溶液中在0。C下加入硼氬化鈉(1.58 mL， 1.54 mmol)。將反應(yīng)混合物 在0°C下攪拌30分鐘，然后加入飽和NH4C1水溶液。將水層用EtOAc萃 取。將合并的有機(jī)層用飽和NH4C1水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò) 濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物。
H-NMR (400MHz, CDC13) : 0.95 (t, 3H)， 1.55 (m， 1H), 1.74 (m， 1H)， 4.07 (d， 1H)， 4.20 (s， 3H)， 4.70-4.79 (m， 4H), 7.63 (s， 1H)， 7.66 (s， 2H)， 7.79 (s， 1H)， 8.73 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 543; UPLC: RT= 2.13 min。
實(shí)施例2: (3，5-二-三氟曱基-芐基)-『2-(l-環(huán)己基M-丙基)-5-三氟甲基-吡啶 -3-基曱基l-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-胺的制備
向攪拌著的1-(3- {[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-211-四唑-5-基)-氨 基]-甲基}-5-三氟甲基-吡咬-2-基)-丙-1-醇(35 mg， 0.13 mmol)的甲苯溶液中 加入甲磺酰氯(20 uL, 0.26 mmol)和二異丙基乙基胺(45 uL， 0.26 mmol)。將 反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。將7K層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層 用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。向所形成的混合物的DMSO溶液中加入環(huán)己基胺(64 mg， 0.65 mmol) 和二異丙基乙基胺(110uL，0.65mmo1)。在50。C下攪拌后，將反應(yīng)混合物 用1120稀釋并將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫 酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(八《:0￡1/己烷= 1/3)得到18 mg標(biāo)題/f匕合物。
'H-匪R (400MHz， CDC13) : 0.78 (t, 3H)， 1.05-1.09 (m， 5H)， 1.57-1.76 (m， 7H)， 2.04-2.11 (m， 1H)， 3.95 (t， 1H), 4.20 (s， 3H)， 4.77 (q， 2H)， 4.84 (s， 2H)， 7.52 (s， 1H), 7.68 (s， 2H)， 7.80 (s， 1H)， 8.75 (s， 1H)。 ES掘M+H = 624; UPLC: RT= 1.98 min。
實(shí)施例3:以下化合物按照實(shí)施例1的方法采用適當(dāng)?shù)脑噭┖蜅l件制得。
實(shí)施例3-1: a5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-〖2-a-哌咬-l-基-丙基)-5-三氟甲基-吡啶-3-基曱基l-胺的制備
'H-NMR (400MHz， CDC13) : 0.73 (t， 3H)， 1.24-1.30 (m， 6H)， 1.69-1.76 (m， 1H)， 2.15-2.23 (m， 1H), 2.31-2.35 (m， 2H)， 2,44-2.47 (m， 2H)， 4.20 (s， 3H), 4.76 (d， 2H)， 4.86 (d， 2H)， 5.00 (d， 2H)， 5.04 (d， 2H)， 7.56 (s， 1H), 7.67 (s， 2H)， 7.78 (s， 1H)， 8.70 (s, 1H)。 ES-MS: M+H = 610; UPLC: RT= 1.94分鐘。
實(shí)施例3-2: (3,5-二-三氟甲基-芐基)-{2-『1-(環(huán)己基-曱基-絲)-丙基1-5-三氟 甲基-吡咬-3-基甲基W2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制備<formula>formula see original document page 56</formula>
'H畫(huà)NMR (400MHz， CDC13) : 0.73 (t， 3H), 1.24-1.30 (m, 6H), 1.69-1.76 (m， 1H)， 2.15-2.23 (m， 1H)， 2.31-2.35 (m， 2H), 2.44-2.47 (m， 2H)， 4.20 (s， 3H)， 4.76 (d， 2H)， 4.86 (d， 2H)， 5.00 (d, 2H)， 5.04 (d， 2H)， 7.56 (s， 1H)， 7.67 (s， 2H)， 7.78 (s， 1H)， 8.70 (s， 1H)。 ES國(guó)MS: M+H = 610; UPLC: RT= 1.94分鐘。
實(shí)施例3-3: (3,5-二-三氟甲基-爺基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-2-(l-吡咯烷-l-基-丙基)-5-三氟甲基-吡咬-3-基曱基卜胺的制備
<formula>formula see original document page 56</formula>'H-匪R (400MHz， CDC13) : 0.66 (t， 3H)， 1.66 (bs， 4H)， 1.91-1.96 (m， 1H)， 2.27-2.35 (m， 2H)， 2.50-2.56 (m， 2H)， 4.54-4.57 (m， 1H)， 4.20 (s， 3H)， 4.77 (s， 2H)， 4.89 (d， 2H)， 5.05 (d， 2H), 7.59 (s， 1H)， 7.69 (s， 2H)， 7.80 (s， 1H)， 8.77 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 596。
實(shí)施例3-4: (3，5-二-三氟曱基-芐基)-『2-(1-環(huán)戊基#^-丙基)-5-三氟曱基-吡 啶-3-基曱基l-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的制備'H-NMR (400MHz, CDC13) : 0.78 (t， 3H)， 1.16-1.42 (m， 6H), 1.62 (bs， 4H)， 2.69-2.75 (m， 1H)， 3.82-3.88 (m， 1H)， 4.20 (s， 3H)， 4.77 (s， 2H)， 4.82 (s， 2H)， 7.53 (s， 1H)， 7.68 (s， 2H)， 7.79 (s， 1H)， 8.76 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 610。
實(shí)施例3-5: (3,5-二-三氟曱基-爺基)-{2-1-(00-3-二曱基氨基-吡咯烷-1-基)-丙基l-5-三氟曱基-吡咬-3-基曱基W2-曱基-2H-四唑-5-基)-胺的制備
'H-NMR (400MHz， CDC13) : 0.64-0.69 (m， 3H)， 1.57-2.02 (m， 6H)， 2.10 (s, 3H)， 2.14 (s， 3H)， 2.22 (t， 0.5H)， 2.28 (t， 0.5H), 2.81-2.85 (m， 0.5H)， 3.00-3,04 (m, 0.5H), 3.62-3.67 (m， 1H)， 4.19 (s， 1.5H)， 4.20 (s， 1.5H)， 4.73 (d， 1H), 4.80 (d， 1H)， 4.89 (d， 1H)， 5.04 (d， 1H)， 7.59 (s， 1H)， 7.68 (s， 2H)， 7.79 (s， 1H)， 8.75(s， 1H)。 ES誦MS: M+H = 639。
實(shí)施例3-6: a5-二-三氟甲基-芐基W2-〖l-((S)-3-二曱基M-吡咯烷-l-基)-丙基l-5-三氟甲基-吡咬-3-基曱基V(2-曱基-2H-四唑-5-基)-胺的制備
'H-NMR (400MHz， CDC13) : 0.64-0.69 (m， 3H)， 1.57-2.02 (m, 6H)， 2.10 (s， 3H)， 2.14 (s, 3H)， 2.22 (t， 0.5H), 2.28 (t， 0.5H)， 2.81-2.85 (m， 0.5H)， 3.00-3.04 (m， 0，5H)， 3.62-3.67 (m， 1H)， 4.19 (s， 1.5H), 4.20 (s， 1.5H), 4.73 (d， 1H)， 4.80 (d， 1H), 4.89 (d， 1H)， 5.04 (d, 1H)， 7，59 (s， 1H)， 7.68 (s， 2H)， 7.79 (s, 1H)， 8.75(s, 1H)。 ES掘M+H = 639。實(shí)施例4: (3,5-二-三氟甲基-芐基W2-f環(huán)己基-甲氧基-曱基)-5-三氟甲基-吡 啶-3-基曱基l-f2-曱基-2H-四唑-5-基)-胺的制備
向攪拌著的(3-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基-甲基}-5-三氟甲基-吡咬-2-基)-環(huán)己基-甲酮(47 mg， 0.08 mmol)的EtOH (2mL)溶液中在0。C下加入硼氫化鈉(6 mg， 0.16 mmol)。將反應(yīng)混合物在 0。C下攪拌30分鐘，然后加入飽和NH4C1水溶液。將水層用EtOAc萃取。 將合并的有機(jī)層用飽和NBUC1水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并 真空濃縮。
向所形成的混合物的DMSO溶液中加入NaH (4 mg， 0.09 mmol)。在室 溫下攪拌10分鐘后加入曱基碘(6 nL， 0.09 mmol)。將反應(yīng)混合物用H20稀 釋并將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥， 過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(AcOEtZ己烷- 1/3)得到標(biāo) 題化合物。
實(shí)施例5: 3-(3-U(3,5-二-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基l-曱 基}-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-3-曱基M-丙酸甲酯的制備
NH O
向(E)-3-(3-U(3，5-二-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基-甲 基}-5-三氟曱基-吡咬-2-基)-丙烯酸曱酯(50 mg， 0.08 mmol)和2.0 M甲基胺 的THF溶液(0.5 mL)的混合物中加入LiC104 (10 mg， 1.0 mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色鐠純化
(AcOEt/己烷- 1/1)得到標(biāo)題化合物。
!H-匪R (400MHz， CDC13) : 2.42 (s， 3H)， 3.01 (d, 2H)， 3.63 (s， 3H), 4.20 (s， 3H)，4.66畫(huà)4.70 (m， 1H)， 4.86 (s， 2H)， 4.87 (d， 2H)， 4.96 (d， 2H)， 7.57 (s， 1H)， 7.79 (s， 2H)， 7.80 (s， 1H)， 8.74 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 600; UPLC: RT= 1.85分鐘。
實(shí)施例6: 3-(3-m3,5-二-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基l-曱 基}-5-三氟甲基-吡吱-2-基)-3-二甲基絲-丙酸曱酯的制備
向(E)-3-(3-U(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基- 甲 基}-5-三氟曱基-吡咬-2-基)-丙烯酸甲酯(70 mg， 0.12 mmol)和2.0 M 二甲基 胺的THF溶液(l.O mL)的混合物中加入LiC104 (26 mg, 0.24 mmol)。在室 溫下攪拌l周后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余物通過(guò)皿柱色譜純化 (AcOEt/己烷- 1/1)得到標(biāo)題化合物。
^-NMR (400MHz， CDC13) : 2.74 (dd， 1H)， 3.38 (dd， 1H), 3.61 (s， 3H), 4.21 (s, 3H)， 4.38 (dd， 1H)， 4.76 (d, 2H)， 4.77 (d， 2H)， 4.92 (d， 2H), 5.07 (d， 2H)， 7.64 (s， 1H)， 7.73 (s， 2H)， 7.76 (s， 1H), 8.65 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 614; UPLC: RT= 1.87分鐘。
實(shí)施例7:3,5-二(三氟甲基)苯基甲基卜『2-(1-環(huán)己基氨基丙基)-7-氟喹啉-3-基曱基卜(2-曱基-2好-四唑-5-基)胺的合成步驟l:<formula>formula see original document page 60</formula>
將從DMF (23 mL)和磷酰氯(78.4 mL)制備的Vilsmeier試劑在0-10 °C 下緩'漫滴加到3-氟乙酰苯胺(18.5 g, 0.12 mol)的混合物中并將形成的混合 物在100°C下攪拌14小時(shí)。將混合物倒在冰水上并用CH2Cl2萃取兩次。
將合并的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并濃縮。收集結(jié)晶并用CH2Cl2洗滌得到棕色粉
末狀的2-氯-7-氟奮啉-3-甲醛。
1H-NMR (400MHz, CDC13)， S (ppm): 7.45 (ddd, 1H), 7.72 (dd， 1H)， 8.01 (dd， 1H)， 8.76 (s, 1H)， 10.55 (s， 1H)。
步驟2:
<formula>formula see original document page 60</formula>
向粗產(chǎn)物2岡氯畫(huà)7國(guó)氟會(huì)啉-3-甲醛(2.3 g， 0.011 mmol)的乙醇(50 mL)溶 液中滴加硼氫化鈉(0.5 g, 0.013 mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。加入飽和 氯化銨溶液后，將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化銨溶液、 鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到粗產(chǎn)物2-氯-7-氟奮啉-3-基甲醇。 H-NMR (400MHz， CDC13)， 5 (ppm): 4.93 (d， 2H)， 7.36 (m， 1H)， 7.65 (dd， 1H)， 7.86 (dd， 1H)， 8.29 (s. 1H)。
步驟3:<formula>formula see original document page 60</formula>將甲磺酰氯(1.7 mL， 0.022 mmol)和AyV-二異丙基乙基胺(3.8 mL， 0.022 mmol)在0。C下滴加到粗產(chǎn)物2-氯-7-氟奮啉-3-基甲醇(0.011 mol)的 曱苯(60 mL)溶液中并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用水和飽 和NaHC03水溶液稀釋?zhuān)缓髮⒒旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?。將合并的有機(jī)層 用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到粗產(chǎn)物2-氯-3-氯曱基-7-氟喹 啉。
將二(三甲基曱硅烷基)氨化鋰(1.0M的THF溶液；9.5 mL， 0.010 mol) 滴加到7V-[3，5-二(三氟甲基)苯基曱基l-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺(2.4 g， 0.007 mmol)的THF (24 mL)溶液中并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將 該溶液在-40。C下滴加到粗產(chǎn)物2-氯-3-氯曱基-7-氟會(huì)啉的DMF (30 mL) 溶液中并將混合物在相同的溫度下攪拌3小時(shí)。升溫至室溫后，將混合物 通過(guò)加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī) 層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色 譜純化得到3，5-二(三氟曱基)芐基(2-氯-7-氟會(huì)啉-3-基曱基)(2-甲基-2好-四 哇-5-基)胺。
1H-NMR (400MHz, CDC13)， 8 (ppm): 4.19 (s， 3H)， 4.90 (s, 4H)， 7.34 (m， 1H)， 7.65 (dd， 1H)， 7.70-7.76 (m， 4H)， 7.97 (s. 1H)。
向3，5-二(三氟甲基)芐基1(2-氯-7-氟會(huì)啉-3-基曱基)(2-甲基-2F-四唑-5-基)胺(68 mg， 0.13 mmol)的甲苯(4mL)溶液中在室溫下加入氰化鉀(26 mg， 0.39 mmol)、 二苯基膦基丁烷(23 mg， 0.05 mmol)、乙酸釔(6 mg， 0.03 mmol) 和四甲基乙二胺(0.2 mL， 1.3 mmol)并將混合物在130。C下攪拌2.5小時(shí)。
步驟4:冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，
用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色i普純化得到3-{[(3，5-二-三氟甲基-千基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-fJ^甲基}-7-氟會(huì)啉-2-甲腈。
，H畫(huà)NMR (400MHz， CDC13)， & (ppm): 4.19 (s， 3H)， 4.95 (s, 2H)， 5.03 (s， 2H)， 7.47 (m， 1H)， 7.71 (s， 2H)， 7.75-7.82 (m， 3H)， 8.24 (s. 1H)。
向攪拌著的3-{[(3，5-二-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基卜 曱基}-7-氟會(huì)啉-2-甲腈(36 mg， 0.07 mmol)的THF (1 mL)溶液中在0。C下 加入0.1 mL EtMgBr (0，97M THF溶液，0.09 mmol)。將反應(yīng)混合物在0。C 下攪拌30分鐘，然后加入飽和NHUC1水溶液。將水層用EtOAc萃取。將 合并的有才幾層用飽和NH4C1水溶液和鹽水洗滌，用石克酸鎂干燥，過(guò)濾并真 空濃縮。將殘余物通過(guò)珪膠柱色鐠純化(入<:0￡^己烷=1/4)得到3-{[(3，5-二-三氟曱基畫(huà)芐基)-(2-甲基畫(huà)2H畫(huà)四唑國(guó)5-基)-氨基]畫(huà)甲基}國(guó)2-乙基絲-7-氟會(huì)啉。 、-匪R (400MHz， CDC13)， 3 (ppm): 1.20 (t， 3H)， 3.32 (q， 2H)， 4.16 (s， 3H)， 4.90 (s， 2H)， 5.17 (s， 2H)， 7.39 (m, 1H)， 7.70-7.76 (m， 5H)， 8.03 (s. 1H)。
步驟步驟6:
向攪拌著的3-{[(3，5-二-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基卜 甲基}-2-乙基羰基-7-氟奮啉(26 mg， 0.05 mmol)的EtOH (1.5 mL)溶液中在 0。C下加入硼氫化鈉(4mg ， 0.1 mmol)。將反應(yīng)混合物在0°C下攪拌30分 鐘，然后加入飽和NH4C1水溶液。將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī) 層用飽和NH4C1水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到 相應(yīng)的醇。所得到的醇不經(jīng)純化即可使用。向攪拌著的醇的甲苯溶液中加 入曱磺酰氯(7 jaL， 0.1 mmol)和二異丙基乙基胺(16 ^L， 0.1 mmol)。將反應(yīng) 混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用飽 和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到粗產(chǎn)
物1-[3-({[3，5-二(三氟曱基)苯基曱基]-(2-曱基-2^"四唑-5-基)氨基}甲基)-7-氟查水2-基]丙基]甲磺酸酯，其不經(jīng)純化即可用于下一反應(yīng)。將1-[3-({[3，5-二(三氟曱基)苯基甲基-(2-曱基-2好-四唑-5-基)氨基}曱基)-7-氟喹啉-2-基I 丙基]曱磺酸酯(27mg， 0.044 mmol)、 N，N-二異丙基乙基胺(0.50 mL)、環(huán)己 基胺(0.50 mL)的DMSO懸浮液在50°C下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷 卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥， 過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠PTLC純化得到3，5-二(三氟甲基)苯基甲 基H2-(1-環(huán)己基M丙基)-7-氟會(huì)啉-3-基甲基-(2-曱基-2樂(lè)四唑-5-基)胺。 ESI-MS m/z: 592 [M+l]+。 'H畫(huà)NMR (400MHz， CDC13)， S (ppm): 0.84 (t, 3H) 1.02-1.10 (m， 5H)， 1.50-1.68 (m， 8H)， 2.04 (m， 1H), 4.03 (m, 1H)， 4.20 (s， 3H) 4.72 (d， 1H), 4.82 (s， 2H)， 4.96 (d， 2H)， 7.29 (m， 1H)， 7.65-7.70 (m， 4H)， 7.73 (s， 1H), 7.78 (s， 1H)。
權(quán)利要求
1、式(I)化合物其中R1是取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷?；蛉〈蛭慈〈耐榛?；R2或R3彼此獨(dú)立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、NR’R”，其中R’和R”彼此獨(dú)立地代表氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環(huán)烷基，或R’和R”與氮一起形成5-7元的碳環(huán)；或者R2和R3可一起形成稠合到它們所連接的環(huán)上的5-7元芳族或雜芳族環(huán)，其中所述的5-7元芳族或雜芳族環(huán)可以被取代或是未取代的；R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的環(huán)烷基；X是O或NR8；R5或R8彼此獨(dú)立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環(huán)烷基；或者R5和R8可與氮一起形成5-7元碳環(huán)，該環(huán)可被取代或是未取代的；R6和R7獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷氧基或烷氧基；或R6是取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；Y是N或CH；或其可藥用鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物。
2、權(quán)利要求l所述的化合物，其中 Rl是雜環(huán)基、芳基、烷氧基羰基、烷?；蛲榛?，其中各雜環(huán)基或芳基任 選地被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羥基、卣素、 硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、 鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-S02-、 氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基；并且其中各烷酰基、烷氧基羰基或烷 基任選地被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代羥基、卣素、硝基、羧基、 硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、 烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、 烷?；螂s環(huán)基；R2或R3彼此獨(dú)立地是氫、烷基、烷lL&、囟素、M、硝基、羥基、氨 基、NR，R"，其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、芳基、環(huán)烷基或R， 和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)，其中各烷基、烷氧基、芳基或環(huán)烷基可 以是未取代的或者被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代鹵代烷基、羥基、 卣素、硝基、 、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán) 烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基a&、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷 基-SO;r、 #J^、 H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，或者R2和R3可一起形成稠合到它們所連接的環(huán)上的5-7元芳族或雜芳族 環(huán)，其中所述的5-7元芳族或雜芳族環(huán)可以是未取代的或者被1至3個(gè)選 自下列的取代基所取代烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、 、硫 醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、 烷氧基羰基、絲曱?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-SOr、絲、H2N-S02-、 烷?；螂s環(huán)基；R4是烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基，其中各烷基可以是未取代的或者被 l至3個(gè)選自下列的取代基所取代羥基、鹵素、硝基、羧基、硫醇、氰 基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基 羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO誦、烷基-SO;r、絲、H2N-SOr、 烷?；螂s環(huán)基，并且其中各芳基、芳基烷基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羥基、鹵素、 硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、 鏈烯基氧基、烷氧基絲、絲曱?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO;r、 氮基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基； X是O或NR8，R5或R8彼此獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基，其中各烷基可以是未取 代的或者被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代羥基、鹵素、硝基、羧基、 硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、 烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、 烷?；?、雜環(huán)基或NR，R"，其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、芳基 或環(huán)烷基或R，和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)，并且其中各芳基、芳基 烷基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代 烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、M、硫醇、M、 HS03-、環(huán)烷 基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷lL^羰基、氨基甲?；?烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷酰基、雜環(huán)基或NR，R"， 其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、芳基或環(huán)烷基或R，和R"與氮一 起形成5-7元的碳環(huán)，或者R5和R8可與氮一起形成5-7元碳環(huán)，該環(huán)是未取代的或被1至3個(gè)選自 下列的取代基所取代烷基、卣代烷基、羥基、鹵素、硝基、 、硫醇、 氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧 基羰基、絲甲酰基、烷基-S-、烷基畫(huà)SO-、烷基-S02-、氨基、H2N-S02-、 烷?；?、雜環(huán)基或NR，R"，其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、芳基 或環(huán)烷基或R，和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)；R6和R7獨(dú)立地是氫、烷基、卣代烷基、囟素、"^、硝基、羥基、鹵代 烷氧基或烷lL&;或者 R6是芳基或雜芳基；其可藥用鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物。
3、 權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Rl是雜環(huán)基、烷?；蛲檠趸驶渲懈麟s環(huán)基任選地被1至3個(gè)選自 下列的取代基所取代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、疏醇、氰基、HS03-、 環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基皿、氨基曱 ?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SCV、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán) 基。
4、 前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中 Rl是嘧咬基、吡咬基、吡喚基、四唑基、三唑基、吡哇基或烷氧基羰基， 其中各嘧咬基、吡咬基、吡溱基任選地被1至3個(gè)選自下列的取代基所取 代烷基、羥基、卣素、硝基、絲、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈 烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、甲脒基、烷基-S-、 烷基-SO-、烷基-SO:r、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基諸如哌梵基、哌 嗪基或嗎啉基。
5、 前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2或R3彼此獨(dú)立地是氫、烷基、卣代烷基、烷lt^、卣素、C&、硝基、 羥基、氨基、NR，R"，其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、芳基、環(huán) 烷基或R，和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)，優(yōu)選卣代烷基。
6、 前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中 R2和R3之一、優(yōu)選R3是氬且另一個(gè)、優(yōu)選R2是除氬之外的基團(tuán)。
7、 前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2和R3可形成稠合到它們所連接的環(huán)上的5-7元芳族或雜芳族環(huán)，其中 所述的5-7元芳族或雜芳族環(huán)可以是未取代的或者4皮1至3個(gè)選自下列的 取代基所取代烷基、卣代烷基、羥基、囟素、硝基、 、硫醇、M、 HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、 氨基甲?；?、.烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO;r、氨基、H2N-S02-、烷?；?或雜環(huán)基并且其中芳族或雜芳族環(huán)選自苯基、吡梵基、嘧^^基或吡溱基。
8、 前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是烷基或環(huán)烷基，其中烷基可以是未取代的或者被l至3個(gè)選自下列的取代基所取代羥基、鹵素、硝基、 、硫醇、M、 HS03-、環(huán)烷基、 鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷 基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基。
9、 前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5或R8彼此獨(dú)立地是氫、烷基或環(huán)烷基，其中各烷基或環(huán)烷基可以是未 取代的或者被1至3個(gè)選自下列的取代基所取代羥基、鹵素、硝基、羧 基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基 氧基、烷氧基賂、絲甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、絲、 H2N-S02-、烷酰基、雜環(huán)基或NR，R"，其中R，和R，，彼此獨(dú)立地代表氫、 烷基、芳基或環(huán)烷基或R，和R"與氮一起形成5-7元的碳環(huán)；優(yōu)選R5或 R8彼此獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
10、 前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5和R8之一是氫 且另 一個(gè)是除氫之外的基團(tuán)。
11、 前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5和R8可與氮一 起形成5-7元碳環(huán)，該環(huán)是未取代的或被1至3個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代 烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、硫醇、氰基、HS03-、環(huán)烷 基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷M羰基、氨基曱?；?、 烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷酰基、雜環(huán)基或NR，R"， 其中R，和R"彼此獨(dú)立地代表氫、烷基、芳基或環(huán)烷基或R，和R"與氮一 起形成5-7元的碳環(huán)；并且其中由R5和R8形成的環(huán)選自吡咯烷基或哌啶 基。
12、 前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6和R7獨(dú)立地是 氫、烷基、卣代烷基、卣素或烷氧基。
13、 前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6和R7是氫、烷 基或卣代烷基，諸如三氟甲基。
14、 抑制個(gè)體中的CETP活性的方法，其中該方法包括向所述個(gè)體施 用治療有效量的權(quán)利要求1至13中的任一項(xiàng)所述的式(I)化合物。
15、 用于治療個(gè)體中由CETP介導(dǎo)的或?qū)σ种艭ETP有響應(yīng)的病癥或 疾病的方法，其中該方法包括向所述的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1 至13中的任一項(xiàng)所述的式(I)化合物。
16、 權(quán)利^"求15所述的方法，其中所述的病癥或疾病選自高脂血癥、 動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高P-脂蛋白血癥、 低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、 心血管病癥、冠心病、冠狀動(dòng)脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、缺血、心 臟缺血、血栓癥、心梗例如心肌使死、中風(fēng)、外周血管疾病、再灌注損傷、 血管成形術(shù)再狹窄、高血壓、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿 病血管并發(fā)癥、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥等。
17、 包含治療有效量的權(quán)利要求1至13中的任一項(xiàng)所述的式(I)化合物 和一種或多種可藥用載體的藥物組合物。
18、 包含治療有效量的權(quán)利要求1至13中的任一項(xiàng)所述的化合物和選 自下列的一種或多種治療活性劑的藥物組合物(i) HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，(ii) 血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽，(iii) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽，(iv) 鉀通道阻斷劑或其可藥用鹽，(v) 醛固酮合酶抑制劑或其可藥用鹽，(vi) 醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽，(vii) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性?xún)?nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑或其可藥 用鹽，(viii) 內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽，(ix) 腎素抑制劑或其可藥用鹽， 00利尿劑或其可藥用鹽， (xi) ApoA-I模擬物。
19、 用作藥物的權(quán)利要求1至13中的任一項(xiàng)所述的式(I)化合物。
20、 權(quán)利要求1至13中的任一項(xiàng)所述的式(I)化合物在制備用于治療個(gè) 體中由CETP介導(dǎo)的或?qū)σ种艭ETP有響應(yīng)的病癥或疾病的藥物中的應(yīng) 用。
21、 權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述的病癥或疾病選自高脂血癥、 動(dòng)脈石更化、動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高P-脂蛋白血癥、 低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、 心血管病癥、冠心病、冠狀動(dòng)脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、缺血、心 臟缺血、血松癥、心梗例如心^U使死、中風(fēng)、外周血管疾病、再灌注損傷、 血管成形術(shù)再狹窄、高血壓、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿 病血管并發(fā)癥、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥等。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物，所述的化合物是CETP的抑制劑，因此可用于治療由CETP介導(dǎo)的或?qū)σ种艭ETP有響應(yīng)的病癥或疾病。
文檔編號(hào)A61P3/00GK101600708SQ200780049783
公開(kāi)日2009年12月9日 申請(qǐng)日期2007年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月15日
發(fā)明者今瀨英智, 岸田雅司 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司