專利名稱：：加巴噴丁和普加巴林的前藥用于治療耳鳴的應(yīng)用的制作方法耳鳴的應(yīng)用本申請根據(jù)35.U.S.C.§119要求于2006年11月14日提交的美國臨時申請?zhí)?0/859,283的利益，該美國臨時申請通過參考全文并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域：
本文公開的方法和組合物涉及使用加巴噴丁和普加巴林的前藥及其藥物組合物治療患者的耳鳴的方法以及有效用于治療耳鳴的加巴噴丁和普加巴林的前藥的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：耳鳴是在沒有聽覺刺激時，感覺到聲音，并且經(jīng)常涉及這樣的噪音感覺，如鈴音、蜂鳴聲、轟鳴、口哨音和嘶嘶聲，這些聲音不能歸因于外部聲源。耳鳴是與許多形式的聽力損失相關(guān)的癥狀并且也是其他健康問題的癥狀。據(jù)估計在美國有4千萬人經(jīng)歷過慢性耳鳴并且有1千萬人認為他們的耳鳴是嚴重的問題(見，例如Vi0和H0lm,Z)n^iXsc0ve7r0^y(今日藥物開發(fā))2005,1263-1265;Cooper,J^m^cg^^w&o/1994,5,37-43;和Henry等，J^eteM/esZ)ev2003,卯，157-177)。.耳鳴可以由聽力損失、高聲噪音、藥物及其他健康問題如變態(tài)反應(yīng)、頭部和頸部腫瘤、心血管疾病如動脈粥樣硬化、高血壓、血液湍流、毛細血管畸形、創(chuàng)傷如過度暴露于高聲噪音、長期使用某種藥物如水楊酸鹽、奎寧、順鉑和某些類型的抗生素、耳骨的改變?nèi)缍不皖€和頸部損傷所引起。一般而言，聽覺和軀體感覺系統(tǒng)的損傷或創(chuàng)傷可以在中腦、聽覺皮層和腦干的抑制和刺激性遞質(zhì)作用之間產(chǎn)生不平衡(見，例如，Eggermont,Dn^￡fecove7ro&少(今日藥物開發(fā))2005，M(79人1283-1290)。這種不平衡可以導致聽覺神經(jīng)元的超興奮性，其可以導致察覺幻象聲音。對于急性耳鳴如由藥物或高聲噪音誘導的而言，聽覺神經(jīng)纖維增加的自發(fā)激發(fā)率歸因于降低水平的可能由GABA導致的對中樞聽覺結(jié)構(gòu)的中樞抑制，這導致下丘的神經(jīng)過度興奮。(Bauer煞(聽力研究)2000,"7,175-82;Abbott寧,7VewYwc/e"ce(神經(jīng)科學)1999，P3,1375-81;Milbrandt,#;//縱版(聽力研究)2000，"7,251-60;和Salvih(聽力研究)2000,^7,261-74)。盡管慢性耳鳴可能具有與急性耳鳴不同的原因，但是也涉及降低的GABA水平(CasparyA^wrosde"ce(神經(jīng)科學)1999,93,307-312)。Y-氨基丁酸(丫-氨基丁酸在本文的縮寫為GABA)類似物，加巴噴丁(1)已經(jīng)在美國被批準用于治療癲癇發(fā)作，糖尿病性視網(wǎng)膜病，皰疹后神經(jīng)痛和多動腿綜合征(Backonja寧，1998,2柳，1831-36;禾flRose」"aeW/^z'a2002，57,451-62)。加巴噴丁已經(jīng)在治療各種病原學的神經(jīng)病性疼痛的控制研究中顯示功效。與喪失GABA對中樞聽覺通路的抑制可能會導致或有助于耳鳴的假說一致，加巴噴丁在動物中顯示有效地可逆性減弱聽覺損傷誘導的耳鳴(Ibauer和Brozoski，J^^ocOto/^ywo/ogp,2001,54-64)。研究還顯示加巴噴丁可以有效用于治療人的耳鳴(見例如，Bauer禾口Brozoski,丄a^"gc^co/e(喉鏡)2006，776，675-681;Zapp，￡<arMwe77zroWJ2001,卵，114-116;禾卩Shulman箏，/"f7V朋//^(國際耳鳴雜志)2002，S,30-33;但是見Witsell等，Otofogy&A^wrato/ogy2006,2S，11-15;和Piccirillo箏,^rc/z6>to/a/j"go//fe^/iVedt2007，3卯-7)。使用GABA衍生物來治療耳鳴的方法已經(jīng)在Dooley和Wustrow，美國專利號7,026,505;Dooley和Wustrow,美國申請公開號2006/0100281;禾口Donevan#"，美國申請公開號2005/0070483中進行了公開。GABA類似物如加巴噴丁(1)和普加巴林(2)的廣譜藥物活性加巴噴丁普加巴林(1)(2)已經(jīng)刺激了制備相關(guān)化合物的廣泛興趣，所述相關(guān)化合物與GABA相比具有優(yōu)越的藥物性質(zhì)，例如穿過血腦屏障的能力(見例如，Satzinger等，美國專利號4,024,175;Silverman等，美國專利號5,563,175;Horwell等，美國專利號6，020，370;Silverman等，美國專利號6,028,214;Horwell等，美國專利號6,103,932;Silverman等，美國專利號6,117,906;Silverman,國際公開號WO92/09560;Silverman等，國際公開號WO93/23383;Horwell等，國際公開號WO97/29101,Horwell等，國際公開號WO97/33858;Horwell等，國際公開號WO97/33859;Bryans等，國際公開號WO98/17627;Guglietta等，國際公開號WO99/08671;Bryans等，國際公開號WO99/21824;Bryans等，國際公開號WO99/31057;Belliotti等，國際公開號WO99/31074;Bryans等，國際公開號WO99/31075;Bryans等，國際公幵號WO99/61424;Bryans等，國際公開號WO00/15611;Belliot等，國際公幵號WO00/31020;Bryans等，國際公開號WO00/50027;和Bryans等,國際公開號WO02/00209)。與許多GABA類似物(包括加巴噴丁和普加巴林)的臨床應(yīng)用相關(guān)的一個顯著問題是快速的系統(tǒng)清除。因此，這些藥物需要頻繁的給藥以維持在系統(tǒng)循環(huán)中的治療性或預(yù)防性濃度(Bryans等，MW.Aev.1999，/P，149-177)。例如每天施用三次300-600mg劑量的加巴噴丁的給藥方案典型地用于抗驚厥治療。更高劑量(1,800-3,600mg/天，以三次或四次分劑量)典型地用于治療神經(jīng)病性(neuropathic)疼痛狀態(tài)。多達2,400mg/天的加巴噴丁的劑量已經(jīng)顯示在治療耳鳴中是有效的(Bauer和Brozoski,乙a/7"gcwcc^f凝籍j2006,〃<5，675-681)。盡管口服緩釋制劑方便地用于減少顯示快速系統(tǒng)清除的藥物的給藥頻率，加巴噴丁和普加巴林的口服緩釋制劑尚未得到開發(fā)，這是因為這些藥物不能通過大腸吸收。與此相反，這些藥物典型的在小腸中通過一種或多種氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白吸收(例如，"largeneutralaminoacidtransporter,"(大的中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白)見Jezyk箏，i^.(藥物研究)1999,/6，519-526)。常規(guī)和緩釋口服劑型在胃腸道的近端吸收區(qū)中的有限的停留時間使得必需每日頻繁地給藥這些藥物的常規(guī)口服劑型，并且阻止了對許多GABA類似物的緩釋技術(shù)的成功應(yīng)用?？朔礼ABA類似物的快速系統(tǒng)清除的一種方法是施用延長釋放劑量制劑，所述制劑包含通過結(jié)腸吸收的GABA類似物前藥(Gallop等，美國專利號6,818,787,6，972，341，和7，026，351;和國際公開號WO2002/100347和WO2002/100349，將其每篇通過參考全文并入本文)。緩釋制劑能夠使通過結(jié)腸吸收的GABA類似物前藥與母體藥物相比在胃腸道的更廣泛區(qū)域吸收，這包括穿過結(jié)腸壁，其中緩釋口服劑型典型地花費顯著的胃腸運送時間。在體內(nèi)吸收后，這些前藥典型地被轉(zhuǎn)化為母體GABA類似物。簡述目前，沒有FDA批準的用于治療耳鳴的藥物。此外，用于治療耳鳴的治療劑要不具有明顯的副作用，要不迅速被系統(tǒng)清除。因此，本領(lǐng)域存在對于這樣的治療耳鳴的方法的需要，所述方法通過遞送特別地例如延長釋放劑型形式的藥劑，如加巴噴丁或普加巴林的前藥來進行，所述劑型具有減小的系統(tǒng)清除率，并且不存在明顯的副作用。在第一個方面，提供在患者中治療耳鳴的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者施用治療有效量的至少一種化合物，所述化合物選自式(I)禾口式(II):(")或其藥用鹽，前述任一項的藥用溶劑合物，和前述任一項的藥用N-氧化物，其中R1選自氫，垸基，取代的垸基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，雜垸基,取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基，和取代的雜芳基烷基；W和W分別獨立地選自氫，垸基，取代的垸基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲?；?，取代的氨基甲?；?，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜烷基，取代的雜垸基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜垸基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基，和取代的雜芳基烷基，或W和R3與它們所結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，或取代的環(huán)雜垸基環(huán)；并且w選自酰基，取代的?；?，烷基，取代的垸基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，環(huán)垸基，取代的環(huán)垸基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，雜烷基，取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基，和取代的雜芳基烷基。在第二個方面，提供治療患者耳鳴的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者施用藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的至少一種化合物，其選自式(I)和式(II)，其藥用鹽，前述任一項的藥用溶劑合物，和前述任一項的藥用N-氧化物，和藥用賦形劑。發(fā)明詳述定義未在兩個字母或符號之間的破折號("-")用于表示部分(moiety)或取代基的連接點。例如，部分-CONH2是通過碳原子連接的。"垸基"自身或作為另一個取代基的一部分指的是飽和的或不飽和的、支鏈或直鏈的一價烴基，其通過從母體垸烴、烯烴或炔烴的單個碳原子除去一個氫原子而衍生。烷基的實例包括，但不限于，甲基；乙基諸如乙垸基，乙烯基，和乙炔基；丙基諸如丙-l-基，丙-2-基，丙-l-烯-l-基，丙-1_烯_2_基，丙-2-烯-l-基(烯丙基)，丙-l畫炔墨l-基,丙-2-炔-l-基，等；丁基諸如丁-l-基,丁-2-基，2-甲基-丙-l-基,2-甲基-丙-2-基,丁匿l善l-基,丁-l-烯-2-基，2-甲基-丙-l-烯-l-基,丁-2-烯-l-基，丁-2-烯-2-基,丁-l,3-二烯-l-基，丁-l，3-二烯-2-基，丁-l-炔-l-基，丁-l-炔-3-基,丁畫3-炔-l-基,等;等。術(shù)語"烷基"具體而言意欲包括具有任何飽和程度或水平的基團，艮P，只具有碳碳單鍵的基團，具有一個或多個碳碳雙鍵的基團，具有一個或多個碳碳三鍵的基團，和具有碳碳單鍵、碳碳雙鍵和碳碳三鍵的混合的基團。在具體的飽和水平是預(yù)定的情況下，使用術(shù)語"鏈烷基(alkanyl)"、"鏈烯基"和"炔基"。在某些實施方案中，烷基可以包括1至20個碳原子，在某些實施方案中，垸基包括l-10個碳原子，在某些實施方案中烷基包括1至6個碳原子，并且在某些實施方案中烷基包括1至3個碳原子。"鏈烷基"自身或作為另一個取代基的一部分指的是飽和的支鏈或直鏈烷基基團，所述烷基基團通過從母體垸烴的單一碳原子除去一個氫原子而衍生。鏈烷基的實例包括，但不限于，甲烷基，乙烷基，丙烷基諸如丙-l-基，丙-2-基(異丙基)，等；丁烷基諸如丁-l-基，丁-2-基(仲丁基),2-甲基-丙-l-基(異丁基)，2-甲基-丙-2-基(叔丁基)，等；諸如此類。"鏈烯基"自身或作為另一個取代基的一部分指的是具有至少一個碳碳雙鍵的不飽和的支鏈或直鏈烷基，所述碳碳雙鍵是通過從母體烯烴的單一碳原子除去一個氫原子而衍生的。所述基團可以是關(guān)于雙鍵的順或反式構(gòu)象。鏈烯基的實例包括，但不限于，乙烯基；丙烯基諸如丙-l-烯-l-基，丙_1_烯_2-基，丙-2-烯-l-基(烯丙基)，和丙-2-烯-2-基；丁烯基諸如丁小烯小基，丁-l-烯-2-基，2-甲基-丙-l-烯-l-基,丁-2-烯-l-基,丁-2-烯-l-基，丁畫2-烯-2-基,丁-l，3-二烯-l-基，丁-l，3-二烯-2-基，等；諸如此類。"炔基"自身或作為另一個取代基的一部分指的是具有至少一個碳碳三鍵的不飽和的支鏈或直鏈垸基，所述碳碳三鍵是通過從母體炔烴的單一碳原子除去一個氫原子而衍生的。炔基的實例包括，但不限于，乙炔基，丙炔基諸如丙-l-炔-l-基，丙-2-炔-l-基，等；丁炔基諸如丁-l-炔-l-基，丁-l畫炔隱3-基,丁-3-炔-l-基,等;諸如此類。"?；?自身或作為另一個取代基的一部分指的是基團-C(0)R3Q,其中R"選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，芳基烷基，雜烷基，雜12芳基和雜芳基垸基，它們?nèi)绫疚乃x。?；膶嵗?，但不限于，甲?；?，乙?；h(huán)己基羰基，環(huán)己基甲基羰基，苯甲?；?，芐基羰基等。"垸氧基"自身或作為另一個取代基的一部分指的是基團-OR31,其中R"選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，和芳基烷基，如本文所定義。酰氧基的實例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，環(huán)已氧基等。"烷氧基羰基"自身或作為另一個取代基的一部分指的是基團-C(O)OR32，其中R"是如這里所限定的垸基。烷氧基羰基的實例包括，但不限于，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，和丁氧基羰基等。"芳基"自身或作為另一個取代基的一部分指的是一價芳族烴基團，所述一價芳族烴基團是通過從母體芳族環(huán)體系的單一碳原子除去一個氫原子而衍生的。芳基包括5-和6-元的碳環(huán)芳族環(huán)，例如，苯；其中至少一個環(huán)是碳環(huán)和芳族的二環(huán)體系，例如，萘，1,2-二氫化茚，和萘滿；以及其中至少一個環(huán)是碳環(huán)和芳族的三環(huán)體系，例如，芴。芳基包括具有至少一個碳環(huán)芳族環(huán)的多環(huán)體系，所述碳環(huán)芳族環(huán)稠合到至少一個碳環(huán)芳族環(huán)，環(huán)烷基環(huán)，或雜環(huán)垸基環(huán)。例如，芳基包括稠合到含有一個或多個雜原子的5-至7-元的雜環(huán)垸基的5-和6-元碳環(huán)芳族環(huán)，所述雜原子選自N,O，和S。對于這種其中僅有一個環(huán)是碳環(huán)芳族環(huán)的稠合的二環(huán)體系，連接點可以是芳族環(huán)或雜環(huán)垸基環(huán)。芳基的實例包括，但不限于，從醋蒽烯、苊、酉昔菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊環(huán)、苯、萠(chrysene)、蔻、熒蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、并環(huán)己二烯(hexalene)、不對稱-引達省(as-indacene)、對稱-引達省(s-indacene)、1，2-二氫化茚、茚、萘、并辛苯(octacene)、辛芬、并環(huán)辛二烯(octalene)、間二蒽嵌四并苯、五-2,4-二烯、并戊苯(pentacene)、并環(huán)戊二烯、五苯(pentaphene)、龍、phenalene、菲、茜、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、三萘衍生的基團等。在某些實施方案中，芳基可以具有5至20個碳原子，并且在某些實施方案中，具有5至12個碳原子。然而，芳基不以任何方式包括這里所分別限定的雜芳基或與其部分相同。"芳基烷基"自身或作為另一個取代基的一部分指的是其中氫原子之一結(jié)合到碳原子的無環(huán)垸基基團，典型地是末端或^3碳原子，用芳基替代。芳基垸基基團的實例包括，但不限于，芐基，2-苯基乙烷-l-基，2-苯基乙烯-l-基，萘基甲基，2-萘基乙垸-l-基，2-萘基乙烯-l-基，萘并芐基，2-萘并苯基乙烷-l-基等。在特定的烷基部分是預(yù)定的情況下，使用術(shù)語芳基鏈垸基，芳基鏈烯基，或芳基炔基。在某些實施方案中，芳基垸基是C7.3()芳基烷基，例如，芳基垸基的鏈烷基、鏈烯基、或炔基部分是Cw。并且芳基部分是C6.2()，并且在某些實施方案中，芳基烷基是C7.20芳基烷基，例如，芳基垸基的鏈垸基、鏈烯基、或炔基部分是CL8并且芳基部分是C6.,2。"AUC"是曲線下面積，所述曲線表示作為將所述化合物施用于患者后的時間的函數(shù)的化合物或其代謝物在患者的生物流體中的濃度。在某些實施方案中，所述化合物可以是前藥并且所述代謝物可以是藥物。生物流體的實例包括血漿和血液。AUC可以通過下列步驟進行測定使用方法如液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC/MS/MS)，在不同的時間間隔測量化合物或其代謝物在生物流體如血漿或血液中的濃度，并計算在血漿濃度對比時間曲線下的面積。計算來自藥物濃度對比時間曲線的AUC的適合的方法是本領(lǐng)域眾所周知的。例如對于加巴噴丁或普加巴林的AUC可以通過在將式(I)或式(II)的化合物施用于患者后測量患者的血漿或血液中的加巴噴丁或普加巴林濃度進行確定。"氨基甲?；?自身或作為另一個取代基的一部分指的是基團-C(0)NR4QR41，其中R"和R"獨立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，和芳基，它們?nèi)邕@里所定義。.."Cmax"是在將一定劑量的藥物或前藥施用于患者后，在患者的血漿或血液中的藥物的最大濃度。"Tmax"是在將一定劑量的藥物或前藥施用于患者后，藥物在患者的血漿或血液中達到最大濃度(CmJ的時間。本文公開的式(I)和式(II)的"化合物"包括由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)涵蓋的任何特定化合物?？梢杂伤鼈兊幕瘜W結(jié)構(gòu)和/或化學名稱確定化合物。當化學結(jié)構(gòu)和化學名稱抵觸時，化學結(jié)構(gòu)是化合物同一性的決定因素。這里所描述的化合物可以含有一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以作為立體異構(gòu)體存在，諸如雙鍵異構(gòu)體(即，幾何異構(gòu)體)，對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。因此，在本發(fā)明所述范圍內(nèi)的部分或完全具有相對構(gòu)型的任何化學結(jié)構(gòu)包括例舉的化合物的全部可能的對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)純的形式(例如，幾何純的，對映異構(gòu)體純的或非對映異構(gòu)體純的)以及對映異構(gòu)的及立體異構(gòu)的混合物。利用技術(shù)人員熟知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)，可以將對映異構(gòu)和立體異構(gòu)的混合物拆分成它們的成分對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。式(I)和式(II)的化合物包括，但不限于式(I)和式(II)的化合物的光學異構(gòu)體，其外消旋物及其其它的混合物。在所述實施方案中，單個對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，即旋光形式可以通過不對稱合成或通過外消旋物的拆分獲得。外消旋物的拆分可以例如通過常規(guī)方法如在存在拆分試劑時的結(jié)晶，或使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)柱的色譜法來完成。此外，式(I)和式(II)的化合物包括具有雙鍵的Z形和E形(或順式和反式)的化合物。在其中式(I)和式(II)的化合物以各種互變異構(gòu)形式存在的實施方案中，由本發(fā)明所提供的化合物包括化合物的全部互變異構(gòu)形式。式(I)和式(II)的化合物還可以處于數(shù)種互變異構(gòu)形式，包括烯醇式，酮式及其混合物。因此，在這里描述的化學結(jié)構(gòu)包括圖解化合物的全部可能的互變異構(gòu)形式。式(i)和式(n)的化合物還包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子具有不同于自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子量的原子量。可以并入這里公開的化合物中的同位素的實例包括但不限于尸H，3H,"C,13C，14C,15N，180，170等。化合物可以處于非溶劑化的形式以及溶劑化的形式，包括水合形式以及7V-氧化物。通常，化合物可以是水合的，溶劑化的，或iV-氧化物。某些化合物可以處于多種結(jié)晶的或無定形的形式。式(i)和式(n)的化合物包括其藥用鹽，或前述任一項的游離酸形式的藥用溶劑合物，以及前述任一項的結(jié)晶形式。當前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu)時，"相應(yīng)的GABA類似物"指加巴噴丁，當前藥具有式(II)的結(jié)構(gòu)時，"相應(yīng)的GABA類似物"指普加巴林。"環(huán)烷基"自身或作為另一個取代基的一部分指的是飽和的或部分不飽和的環(huán)垸基基團。在具體的飽和水平是預(yù)定的情況下，使用術(shù)語"環(huán)鏈烷基"或"環(huán)鏈烯基"。環(huán)烷基的實例包括，但不限于，從環(huán)丙垸，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷等衍生的基團。在某些實施方案中，環(huán)烷基是Cw5環(huán)垸基，并且在某些實施方案中是Cw2環(huán)烷基。15"環(huán)雜垸基"自身或作為另一個取代基的一部分指的是飽和的或部分不飽和的環(huán)垸基基團，其中一個或多個碳原子(以及任何關(guān)聯(lián)的氫原子)獨立地用相同或不同的雜原子替代。替代碳原子的典型雜原子包括，但不限于，N,P,0，S和Si等。在具體的飽和水平是預(yù)定的情況下，使用術(shù)語"環(huán)雜鏈烷基"或"環(huán)雜鏈烯基"。環(huán)雜烷基的實例包括，但不限于，從環(huán)氧化物，azirines，硫雜丙環(huán)，咪唑垸，嗎啉，哌嗪，哌啶，吡唑烷，四氫吡咯，奎寧環(huán)衍生的基團等。"GABA類似物"指加巴噴丁(l)或普加巴林(2)。"鹵素"指氟、氯、溴或碘基。"雜烷基"自身或作為另一個取代基的一部分指的是烷基，其中一個或多個碳原子(以及任何關(guān)聯(lián)的氫原子)是獨立地用相同或不同的雜原子基團替代的。雜原子基團的實例包括，但不限于，-0-,-S-,-0-0",-S-S-,-O-S-，-NR37-,=N-N=,-N=N-,-N=N-NR50R51,-PR52-,-P(0)廣，-POR42-，—O—P(0)2—，—SO—,—S02—，一SnR43R44-等，其中R37，R42，R43,R44,R50,R51,和R52獨立地選自氫，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基垸基，環(huán)垸基，取代的環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，雜垸基，取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基垸基，和取代的雜芳基垸基。在具體的飽和水平是預(yù)定的情況下，使用術(shù)語"雜鏈烷基"、"雜鏈烯基"或"雜炔基"。"雜芳基"自身或作為另一個取代基的一部分指的是通過從母體雜芳環(huán)體系的單個原子除去一個氫原子而衍生的一價雜芳族基團。雜芳基包括具有至少一個稠合到至少一個其它的環(huán)的芳族環(huán)的多環(huán)體系，所述至少一個其它的環(huán)可以是芳族的或非芳族的。雜芳基包括含有一個或多個，例如，l至4個，或在某些實施方案中是1至3個選自N、0和S的雜原子的5-至7-元的芳族單環(huán)，其余的環(huán)原子是碳；和含有一個或多個，例如，l至4個，或在某些實施方案中是1至3個選自N、0、和S的雜原子的二環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)，其余環(huán)原子是碳并且其中至少一個雜原子存在于芳族環(huán)中。例如，雜芳基包括稠合到5-至7-元環(huán)烷基環(huán)的5-7元雜芳族環(huán)。對于這樣的其中僅一個環(huán)含有一個或多個雜原子的稠合二環(huán)雜芳環(huán)體系，連接點可以在雜芳族環(huán)或環(huán)烷基環(huán)上。在某些實施方案中，當雜芳基中的N、S、和O原子的總數(shù)超過一個時，所述雜原子不相互接近。在某些實施方案中，雜芳基中的N、S、和O原子的總數(shù)不大于兩個。在某些實施方案中，芳族雜環(huán)中的N、S、和O原子的總數(shù)不大于一個。雜芳基不包括在這里定義的芳基或與其部分相同。雜芳基的實例包括，但不限于，從吖啶、砷雜茚(arsindole)、咔唑、P-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、別哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、1,5-二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕噸等衍生的基團。在某些實施方案中，雜芳基基團是5-至20-元的雜芳基，并且在某些實施方案中是5至10-元的雜芳基。在某些實施方案中，雜芳基是從噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑或吡嗪衍生的那些。"雜芳基烷基"單獨地或作為另一個取代基的一部分指的是無環(huán)烷基基團，其中將結(jié)合至碳原子、一般是末端或^3碳原子的氫原子之一用雜芳基基團替換。在特定的垸基部分是預(yù)定的情況下，使用術(shù)語"雜芳基鏈垸基"、"雜芳基鏈烯基"、或"雜芳基炔基"。在某些實施方案中，雜芳基烷基基團是6至30-元的雜芳基垸基，例如，所述雜芳基垸基的鏈垸基，鏈烯基，或炔基部分是l至10-元的，并且所述雜芳基部分是5至20元的雜芳基，并且在某些實施方案中是6至20-元的雜芳基垸基，例如所述雜芳基烷基的鏈烷基，鏈烯基，或炔基部分是1至8-元的并且所述雜芳基部分是5至12元的雜芳基。"N-氧化物"指叔胺堿的兩性離子氮氧化物。"母體芳族環(huán)體系"指的是具有共軛的n-電子體系的不飽和環(huán)狀或多環(huán)體系。包括在"母體芳族環(huán)體系"的定義之內(nèi)的是其中一個或多個環(huán)是芳族的并且一個或多個環(huán)是飽和的或不飽和的稠環(huán)體系，諸如，芴，1,2-二氫化茚，茚，phenalene等。母體芳族環(huán)體系的實例包括，但不限于，醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊環(huán)、苯、窟(chrysene)、蔻、熒蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、并環(huán)己二烯(hexalene)、不對稱-引達省(as-indacene)、對稱-引達省(s-indacene)、1,2-二氫化茚、茚、萘、并辛苯(octacene)、辛芬、并環(huán)辛二烯(octalene)、間二蒽嵌四并苯、五-2,4-二烯、并戊苯(pentacene)、并環(huán)戊二烯、五苯(pentaphene)、芘、phenalene、菲、茜、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、三萘等。"母體雜芳族環(huán)狀體系"指的是母體芳族環(huán)體系，其中一個或多個碳原子(和任何關(guān)聯(lián)的氫原子)是用相同或不同的雜原子獨立替代的。替代碳原子的雜原子的實例包括，但不限于，N、P、O、S、和Si，等。具體地包括在"母體雜芳族環(huán)狀體系"的定義之內(nèi)的是稠環(huán)體系，其中一個或多個環(huán)是芳族的并且一個或多個環(huán)是飽和的或不飽和，諸如，砷雜茚，苯并二噁烷，苯并呋喃，色垸，色烯，吲哚，二氫吲哚，阽噸，等。雜芳族環(huán)狀體系的實例包括，但不限于，吖啶、砷雜茚(arsindole)、咔唑、P-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫噴哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、1,5-二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、卩占噸等。"患者"指哺乳動物，例如，人。"藥用的"指的是由聯(lián)邦或州政府的管理機構(gòu)批準的或核準的，或者在美國藥典或其它一般公認的藥典中列出的，供動物，具體地人之用。"藥用鹽"指的是具有母體化合物的所需的藥理學活性的化合物的鹽。這樣的鹽包括(l)酸加成鹽，其是與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或與有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙垸二磺酸、2-羥基乙垸磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基-二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔己酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)母體化合物中存在的酸質(zhì)子由金屬離子替代時形成的鹽，所述金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子、或鋁離子；或與有機堿諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、W-甲基葡糖胺等配位的鹽。"藥用賦形劑"指的是藥用稀釋劑，藥用輔藥，藥用賦形劑，藥用載體，或上述任一的組合，用所述藥用賦形劑可以將本公開內(nèi)容提供的化合物給藥至患者并且所述藥用賦形劑不破壞所述化合物的藥理學活性，并且在以足以提供治療有效量的化合物的劑量給藥時所述藥用賦形劑是無毒的。"藥物組合物"指的是至少一種式(i)或式(n)的化合物和至少一種藥用賦形劑，用藥用賦形劑將所述化合物給藥至患者。"預(yù)防(Preventing)"或"預(yù)防(prevention)"指抑制或減少獲得耳鳴的可能性(即，導致患者中耳鳴的至少一種臨床癥狀不發(fā)展，所述患者暴露于被認為導致耳鳴或易于發(fā)生耳鳴的因素，但是尚未經(jīng)歷或顯示耳鳴的癥狀)。"前藥"指的是需要在身體內(nèi)轉(zhuǎn)化以釋放活性藥物的藥物分子的衍生物。雖然未必，在轉(zhuǎn)化成母體藥物以前，前藥經(jīng)常是藥理學無活性的。式(I)和式(II)的化合物是加巴噴丁或普加巴林的前藥，其可以在患者體內(nèi)代謝從而形成相應(yīng)的GABA類似物母體藥物。"前部分(Promoiety)"指的是當用于掩蔽藥物分子的官能團時將所述藥物轉(zhuǎn)化成前藥的一種保護基形式。例如，所述前部分可以經(jīng)由通過酶促的或非酶促的方法在體內(nèi)裂解的鍵附著于所述藥物。"保護基"指的是一組原子，當其附著到分子中的反應(yīng)性基團時，掩蔽、減少、或阻止所述反應(yīng)性。保護基的實例可以在Green等，"有機化學中的保護基"("ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,")(Wiley,第2版，1991)和Harrison等，"合成有機方法綱要"("CompendiumofSyntheticOrganicMethods,")第l-8巻，(JohnWiley&Sons,1971-1996)中找到。氨基保護基的實例包括，但不限于，甲?；?、乙?；⑷阴；⑵S基，芐氧基羰基(CBZ)，叔-丁氧基羰基(Boc),三甲基甲硅垸基(TMS)，2-三甲基甲硅垸基-乙烷磺酰基(SES),三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基(FMOC),硝基-藜蘆氧基羰基(NVOC)等。羥基保護基的實例包括，但不限于，其中羥基是?；蛲榛哪切?，諸如芐基，和三苯甲基醚以及烷基醚，四氫吡喃基醚，三烷基甲硅垸基醚，和烯丙基醚。"溶劑合物"指的是以化學計量或非化學計量的量含有一個或多個溶劑分子的化合物的分子配合物。這樣的溶劑分子是通常用于藥物技術(shù)的那些，已知對于患者是無害的，例如，水，乙醇等?；衔锘蚧衔锏牟糠趾腿軇┑姆肿优浜衔锟梢酝ㄟ^非共價的分子內(nèi)的力，諸如靜電力，范德華力，或氫鍵穩(wěn)定。所述術(shù)語"水合物"指的是其中一個或多個溶劑分子是水的溶劑合物，包括一水化物和半水合物。"取代的"指的是其中一個或多個氫原子獨立地用相同或不同的取代基替代的基團。取代基的實例包括，但不限于，-m,-r6q,-0—，=0，-or60,-sr60,-s-,=s，-nr60r61,=nr60,-cm,-cf3,-cn,-ocn,-scn,-no,-n02，=n2,-n3,-s(0)20-,-s(0)2。h,-s(o)2r60，-os(02)ct,—os(o)2r60，—p(0)(0隱)2，-p(o)(or60)(ct)，—op(o)(or6o)(or6'),—c(o)r60，-C(s)r60,-C(o)or60，-C(O)NR60r61,-c(o)ct,-C(s)or60,-nr62c(o)nr6°r61，—nr62c(s)nr6°r",—nr62c(nr63)nr6°r61,和-c(nr62)nr6qr61，其中m獨立地是卣素；r,r61，1162，和r"獨立地選自氫，烷基，取代的烷基，垸氧基，取代的烷氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基,環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，和取代的雜芳基，或r^和r61與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜垸基環(huán)。在某些實施方案中，每個取代基獨立地選自鹵素，-nh2，-oh,-cn,—cf3,-cooh,-c(0)nh2，—c(o)or64，和-順643+，其中每個1164獨立地是c!-3焼基°"緩釋"指與通過相同的施用途徑施用相同化合物的立即釋放制劑所獲得的相比，在延長的時期，在患者系統(tǒng)循環(huán)中化合物以有效獲得化合物或其活性代謝物治療或預(yù)防濃度的速率從藥物組合物劑型中釋放。在一些實施方案中，化合物在至少約4小時的時期內(nèi)釋放，如至少約8小時，至少約12小時，至少約16小時，至少約20小時，并且在一些實施方案中，至少約24小時。"治療(Treating)"或"治療(treatment)"耳鳴指的是阻止或改善耳鳴或耳鳴的至少一個臨床癥狀，減少獲得耳鳴或耳鳴的至少一個臨床癥狀的危險，減輕耳鳴或耳鳴的至少一個臨床癥狀的發(fā)展，或減少耳鳴或耳鳴的至少一個臨床癥狀的發(fā)展危險。"治療(Treating)"或"治療(treatment)"也指的是抑制耳鳴，或者是身體的(例如，抑制、減輕或穩(wěn)定可辨別的癥狀)，生理的(例如，抑制、減輕或穩(wěn)定身體參數(shù))，或兩者兼有，和抑制至少一個對于所述患者可以是或可能不是可辨別的身體參數(shù)。在某些實施方案中，"治療(treating)"或"治療(treatment)"指的是延遲耳鳴或者其至少一個或多個癥狀在患者中的發(fā)作，所述患者可以暴露于被認為是導致耳鳴或易患耳鳴的因素，即使所述患者尚末經(jīng)歷或顯示耳鳴的癥狀。術(shù)語"治療(treating)"和"治療(treatment)"和"治療(totreat)"指預(yù)防、減輕或消除患者的耳鳴和/或耳鳴伴隨的癥狀。治療指任何成功地預(yù)防、減輕、消除或改善耳鳴的標志，包括任何主觀或客觀的參數(shù)如減輕、緩和、減少癥狀，預(yù)防或減輕耳鳴癥狀或使患者更耐受所述狀況，使耳鳴減弱或改善患者的身體或心理健康。例如通過本發(fā)明公開內(nèi)容提供的治療耳鳴的方法治療的成功可以通過比較在開始用式(I)或式(II)的前藥治療前的耳鳴的頻率和/或嚴重性與在開始治療后的耳鳴的頻率和/或嚴重性來進行測量。預(yù)防、治療或改善耳鳴癥狀可以基于主觀或客觀參數(shù)，包括身體檢査的結(jié)果或關(guān)于癥狀嚴重性和生活質(zhì)量的個人面談，或任何其他本領(lǐng)域已知的適合的方式。"治療有效量"指的是化合物的量，當給藥至受試者用于治療耳鳴或耳鳴的至少一個臨床癥狀時，所述化合物的量足以影響所述耳鳴或其癥狀的治療。"治療有效量"可以根據(jù)例如化合物，耳鳴的病原學，耳鳴和/或其癥狀的嚴重性，要治療的患者的年齡、重量、和/或健康，以及開處方醫(yī)師的判斷而變化。在任何給定情況下的適當量可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定或能夠通過常規(guī)實驗測定。"治療有效劑量"指在患者中提供耳鳴的有效治療的劑量。治療有效劑量可以根據(jù)化合物的不同，和患者的不同而變化，并且可以取決于多種因素，如患者的狀況和遞送的途徑。治療有效劑量可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)藥理學方法確定?，F(xiàn)在詳細描述本發(fā)明提供的藥物組合物和方法的實施方案。所述公開的實施方案并不意欲限制權(quán)利要求。相反，權(quán)利要求意欲覆蓋所有的備選方案、改進和等價物。加巴噴丁和普加巴林的前藥在某些實施方案中，加巴噴丁或普加巴林的前藥選自式(I)和式(II)的化合物(")其藥用鹽，前述任一項的藥用溶劑合物，和前述任一項的藥用N-氧化物，糾R'選自氫，烷基，取代的烷基，芳基取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)垸基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，雜垸基,取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基，和取代的雜芳基烷基；112和w獨立地選自氫，烷基，取代的烷基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基垸基，氨基甲?；?，取代的氨基甲?；?，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜烷基，取代的雜垸基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜垸基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基垸基，和取代的雜芳基烷基，或W和R3與它們所結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基，取代的環(huán)垸基，環(huán)雜烷基，或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；且22W選自?；?，取代的酰基，垸基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基垸基，環(huán)垸基，取代的環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，雜烷基，取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基垸基，和取代的雜芳基烷基。在某些實施方案中，例如，當W是取代的垸基時，每個取代基獨立地選自鹵素，—NH2,—OH，—CN,—CF3,—COOH，—C(0)NH2，—C(0)OR5,和-NR5/，其中R5分別獨立地是d.3烷基。在式(I)和(II)化合物的某些實施方案中，R1是氫.在式(I)和(II)化合物的某些實施方案中，W和R3的至少一個不是氫。在式(I)和(II)化合物的某些實施方案中，W和R3獨立地選自氫和C,.6院基o在式(i)和(n)化合物的某些實施方案中，rs逸自甲基，乙基正丙基,異丙基，正丁基，異丁基，和仲丁基，且W是氫。在式(i)和(n)化合物的某些實施方案中，rs逸自甲基，乙基，正丙基,和異丙基，且W是氫。在式(I)和(II)化合物的某些實施方案中，W選自C,-6烷基和d-6取代的烷基。在其中W選自c,-6取代的垸基的式(i)和(n)化合物的某些實施方案中，取代基選自鹵素，—NH2,-OH,-CN，-CF3,-COOH,—C(0)NH2，-C(0)OR5,和-NR5/，其中RS分別獨立地是d.3烷基。在式(I)和(II)化合物的某些實施方案中，W選自甲基，乙基，正丙基,異丙基正丁基，異丁基仲丁基正戊基，異戊基，仲戊基，新戊基，和l，l-二乙氧基乙基。在式(I)和(II)化合物的某些實施方案中，W選自甲基，乙基，正丙基,異丙基，正丁基，和異丁基。在式(I)和(II)化合物的某些實施方案中，W和R2分別是氫，W是d-6垸基且W選自C,-6烷基和C,-6取代的烷基。在式(I)和(II)化合物的某些實施方案中，其中R'和R2分別是氫,R3是C,.6烷基，且W選自d.6取代的烷基，每個取代基獨立地選自鹵素，-NH2，-OH,-CN,-CF3,-COOH,-C(0)NH2,-C(O)OR5，和-服53+，其中每個R5獨立地是d.3烷基。在式①和(II)化合物的某些實施方案中，W和W分別是氫，W選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，和仲丁基，且W選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，正戊基，異戊基，仲戊基，新戊基，和l，l-二乙氧基乙基。在式(I)和(II)化合物的某些實施方案中，R'和W分別是氫，RS選自甲基乙基，正丙基，和異丙基，且W選自甲基，乙基正丙基異丙基正丁基，和異丁基。在某些實施方案中，其中W是異丙基，^是氫，且W是甲基的式(1)化合物是l-([(ct-異丁酰氧基乙氧基)羰基腐基甲基卜l-環(huán)已垸乙酸或其藥用鹽，前述任一項的藥用溶劑合物，或前述任一項的藥用N-氧化物。在某些實施方案中，其中R"是異丙基，W是氫，且W是甲基的式(1)化合物是l-([(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-l-環(huán)己烷乙酸的結(jié)晶形式，如在Estmda等，美國申請公開號2005/015405中所公開的，將其全文結(jié)合于本文作為參考。在某些實施方案中，結(jié)晶的l-([((x-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)已垸乙酸在X-射線粉末衍射圖中具有在7.0°±0.3o，8.20±0.30，10.5°±0.3°,12.80±0.30,14.9。±0.3°，16.40±0.3o,17.90±0.30,18.10±0.3。，18.90±0.30，20.9?！?.3o，23.30±0.30，25.3°±0.30,禾口26.6。士0.3。的特征吸收峰。在某些實施方案中，結(jié)晶l-([(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-l-環(huán)已垸乙酸具有約63°C到約64°C的熔點范圍，在某些實施方案中，具有約64。C到約66。C的熔點范圍，和在某些實施方案中，約63。C到約66。C的熔點范圍。式(I)的化合物的實例包括l-([(a-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)已垸乙酸，l-([(a-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)己烷乙酸，l-([(a-丁酰氧基乙氧基)羰基廣基甲基W-環(huán)已烷乙酸，l-([(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)已院乙酸，l-([(a-新戊酰氧基(pivaloxy)乙氧基)羰基]氨基甲基H-環(huán)已垸乙酸，l-U(a-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基)-l-環(huán)己烷乙酸，l-([(a-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)已烷乙酸，l-([(a-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基)-l-環(huán)已烷乙酸，l-([(a-異丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)已烷乙酸，l-([(a-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)已烷乙酸，l-([(a-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基)-l-環(huán)已烷乙酸，H[((x-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基H-環(huán)已垸乙酸，H[(ct-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)已垸乙酸，H[(a-異丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基W-環(huán)已烷乙酸，l-([(a-新戊酰氧基丙氧基濯基]氨基甲基H-環(huán)已烷乙酸，1-{[(01-乙酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)已垸乙酸,H[(a-丙酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基H-環(huán)已垸乙酸，H[(a-丁酰氧基異丙氧基)羰基腐基甲基卜l-環(huán)已垸乙酸，H[(a-異丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)已烷乙酸，l-([(a-新戊酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基)-l-環(huán)已烷乙酸，1-{氨基甲基}-1-環(huán)已烷乙酸，1-{[(01-異丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基)-l-環(huán)己烷乙酸，和1-{[(01-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)已烷乙酸，及其藥用鹽，前述任一項的藥用溶劑合物，和前述任一項的藥用N-氧化物。式(II)的化合物的實例包括3-([(a-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-{[(01-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸,3-{[(01-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-([(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-U(a-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-{氨基甲基}-5-甲基已酸,3-{[(01-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-{[(01-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-U(a-異丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-([(a-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基)-5-甲基已酸,3-{[(01-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-([(a-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-([(a-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-U(a-異丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基卜5-甲基已酸，3-([(a-新戊酰氧基丙氧基燥基]氨基甲基卜5-甲基已酸，3-U(a-乙酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-([(a-丙酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-{[(01-丁酰氧基異丙氧基濯基]氨基甲基}-5-甲基已酸,3-([(a-異丁酰氧基異丙氧基)羰萄氨基甲基卜5-甲基已酸，3-([(a-新戊酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-([(a-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-{[(01-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸,3-([((x-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基卜5-甲基已酸，3-([(a-異丁酰氧基丁氧基碟基]氨基甲基}-5-甲基已酸，和3-([(a-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，及其藥用鹽，前述任一項的藥用溶劑合物，和前述任一項的藥用N-氧化物。在某些實施方案中，式(II)的化合物是3-U(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基巳酸，其藥用鹽，前述任一項的藥用溶劑合物，或前述任一項的藥用N-氧化物。加巴噴丁和普加巴林的前藥的合成方法加巴噴丁和普加巴林的前藥的合成方法，包括結(jié)構(gòu)式(I)和式(II)化合物的合成方法在Gallop等，PCT國際公開號WO02/100347;Gallop等，美國申請公開號2004/0077553;和Bhat等，美國申請公開號2005/0070715中公開，將其每個全文結(jié)合在本文中作為參考。使用方法在某些實施方案中，可以將式(I)或式(II)的前藥或其藥物組合物施用于遭受耳鳴的患者。在某些實施方案中，可以將式(I)或式(II)的前藥或其藥物組合物作為針對耳鳴的預(yù)防措施施用于患者。式(i)或式(n)的前藥，或其藥物組合物用于治療或預(yù)防耳鳴的適合性可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法確定。當用于本發(fā)明的治療方法時，在體內(nèi)釋放式(i)或式(n)的前藥后，包含式(i)或式(n)的前藥或其藥物組合物的劑型可以在患者的系統(tǒng)循環(huán)中提供GABA類似物(例如，加巴噴丁或普加巴林)。前藥的一個或多個前部分可以通過化學方法和/或酶促方法裂解。在哺乳動物胃、腸腔、腸組織、血液、肝、腦或任何其他適合的組織中存在的一種或多種酶可以裂解前藥的一個或多個前部分。裂解機制對于目前的方法是不重要的。在某些實施方案中，通過從相應(yīng)的GABA類似物前藥裂解前部分形成的加巴噴丁或普加巴林不包含大量的內(nèi)酰胺污染物(如少于約0.5重量％，例如少于約0.2重量％，并且在某些實施方案中，少于約0.1重量％)，原因見Augart#;美國專26利號6,054,482中所述。從式(I)或式(II)的前藥釋放內(nèi)酰胺污染物的程度可以使用標準的體外分析方法進行評估。一些治療有效的GABA類似物，例如，加巴噴丁和普加巴林，具有穿過胃腸粘膜的較差的被動滲透性，這可能是因為它們在生理pH的兩性離子特征。加巴噴丁，普加巴林，及其它GABA類似物通過一種或多種氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白(例如，"大的中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白")穿過胃腸道進行主動運輸。然而，大的中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白主要在排列于小腸有限區(qū)域的腔內(nèi)的細胞中表達，其提供藥物吸收的有限窗口(window)并導致總體劑量依賴性藥物生物利用度，其隨劑量增加而減少。本文公開的化合物，例如加巴噴丁前藥l-([(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)已烷乙酸在治療或預(yù)防耳鳴上可以比母體藥物分子(例如，加巴噴丁或其它GABA類似物)更加有效，因為公開的化合物需要更少的時間來達到系統(tǒng)循環(huán)中的治療濃度，即當口服時，本文公開的化合物與它們的母體藥物對應(yīng)物相比，具有更短的Tm^。據(jù)認為，本文公開的化合物，例如加巴噴丁前藥l-([(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)已垸乙酸通過與吸收加巴噴丁及其它已知GABA類似物不同的機制從胃腸腔被吸收到血液中。例如，認為加巴噴丁通過位于人小腸中的載體轉(zhuǎn)運蛋白主動運輸穿過消化道壁。加巴噴丁轉(zhuǎn)運蛋白容易飽和，這意味著被吸收到血液中的加巴噴丁的量可能不與口服施用的加巴噴丁的量成比例，因為一旦轉(zhuǎn)運蛋白被飽和，不會以任何顯著的程度發(fā)生加巴噴丁的另外的吸收。與加巴噴丁比較，認為本文公開的化合物，例如加巴噴丁前藥1-{[(01-異丁酰氧基乙氧基燥基]氨基甲基}-1-環(huán)已垸乙酸穿過消化道壁被吸收，所述消化道壁沿著胃腸道的更大部分，包括結(jié)腸。因為本文公開的化合物可以在緩釋制劑中有效配制，所述緩釋制劑在數(shù)小時內(nèi)將GABA類似物前藥緩釋到胃腸道中，例如在結(jié)腸中，所述化合物，如加巴噴丁前藥1-{[(01-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)已烷乙酸與它們各自的母體藥物(例如，加巴噴丁或其它GABA類似物)相比，在治療或預(yù)防耳鳴上可能更加有效。由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的化合物用于緩釋口服劑型的能力可以減少維持系統(tǒng)循環(huán)中治療有效的藥物濃度所需要的給藥頻率。包含式(i)或式(n)的前藥的劑型可以單獨或與其他藥劑組合施用或給藥。所述劑型還可以將式(I)或式(II)的前藥與另一種藥物活性劑組合施用于患者，所述藥物活性劑包含另一種GABA類似物的前藥和/或己知或認為能夠治療或預(yù)防耳鳴的另一種活性劑。在某些實施方案中，式(i)或式(n)的前藥可以適合于口服施用。在某些實施方案中，一種或多種前部分在口服施用GABA類似物前藥后，通過胃腸道(例如，在患者的腸組織，血液，肝或其它適合的組織中)吸收GABA類似物前藥后裂解。所述一種或多種前部分可以使前藥成為在大腸(即，結(jié)腸)中表達的一種或多種轉(zhuǎn)運蛋白的底物，和/或?qū)τ诖┻^胃腸粘膜吸收較差的GABA類似物(例如，加巴噴丁和普加巴林)，其可以促迸前藥穿過胃腸粘膜被動吸收的能力。式(I)或式(II)的GABA類似物前藥或其藥物組合物可以在耳鳴顯現(xiàn)之前、過程中或之后施用于患者。式(I)或式(II)的GABA類似物前藥在動物模型中治療耳鳴的能力可以使用Bauer和Brozoski,/爿mocTes.Oto/ao;"go/ogv^^葬嫁學裸:^^^^^萄2001，2(7人54-64所述的方法進行評估，其中耳鳴由聲創(chuàng)傷誘導，和通過在Guitton等，/A^wmscfe"ce(神經(jīng)科學雜志)2003,3944-3952中所述的方法導致，其中耳鳴由施用水楊酸誘導(還見美國申請公開號2006/0063802)，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其他適合的方法進行評估?；衔镏委熑嘶颊叨Q的能力可以使用主觀和客觀測試如在Bauer和Brozoski,i^w7"g0"0;e(喉鏡)2006，7M「》，675-681中所述的那些進行評估。在臨床情況中使用的評估耳鳴治療結(jié)果的測試的實例是耳鳴障礙評估量表(Newman氛/4rc/zOto/"wgo///eadjVec&5W"g1996,"2(2人143-8)。藥物組合物由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的藥物組合物包含至少一種式(I)和/或式(II)的GABA類似物前藥和藥用賦形劑(載體)。藥物組合物可以包含治療有效量的式(I)和/或式(II)的前藥和至少一種藥用賦形劑。在某些實施方案中，藥物組合物可以包含超過一種式(I)和/或式(II)的前藥。藥用賦形劑包括稀釋劑、輔劑、賦形劑和載體。藥物組合物可以使用標準方法制備。借助于常規(guī)的混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、水飛、乳化、膠囊化、包埋、和凍干方法，可以制備藥物組合物?？梢砸猿Ｒ?guī)方式利用一種或多種生理可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、和助劑來配制藥物組合物，其促進在這里公開的化合物加工成制劑，其可以在藥學上使用。適當?shù)膭┬涂梢圆糠秩Q于給藥途徑。由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的藥物組合物在施用于患者后，可以提供加巴噴丁或普加巴林用于治療耳鳴的治療或預(yù)防水平。GABA類似物前藥的前部分可以通過化學和/或酶促方式體內(nèi)裂解以釋放相應(yīng)的GABA類似物。在哺乳動物的胃、腸腔、腸組織、血液、肝、腦或任何其他適合的組織中存在的一種或多種酶可以酶促裂解施用的前藥的前部分。例如所述前部分可以在由胃腸道吸收之前(例如，在胃或腸腔中)和/或在由胃腸道吸收后(例如，在哺乳動物腸組織、血液、肝或其它適合的組織中)被裂解。在某些實施方案中，GABA類似物在穿過腸粘膜屏障運送過程中保持綴合于前部分從而提供保護免于體循環(huán)前代謝(presystemicmetabolism)。在某些實施方案中，式(i)或式(n)的前藥基本上不在腸細胞中代謝釋放相應(yīng)的GABA類似物，但是在系統(tǒng)循環(huán)中被代謝為母體藥物。在由胃腸道吸收后，GABA類似物前藥的前部分的裂解使前藥通過主動運輸、被動擴散或通過主動和被動過程的組合而吸收到系統(tǒng)循環(huán)中去。式(I)或式(II)的GABA類似物前藥可以在前藥傳遞通過生物屏障，如血腦屏障之前保持完整。在某些實施方案中，由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的前藥可以被部分裂解，例如，一個或多個，但不是全部的前部分可以在傳遞通過生物屏障之前或在被細胞、組織或器官吸收之前被裂解。式(I)或式(II)的GABA類似物前藥可以在系統(tǒng)循環(huán)中保持完整并且通過被動或主動轉(zhuǎn)運機制由器官的細胞吸收。在某些實施方案中，GABA類似物前藥是親脂性的并且可以被動運送通過細胞膜。在細胞攝取后，前藥可以通過化學方式和/或酶促方式裂解從而將相應(yīng)的GABA類似物釋放到細胞質(zhì)中，導致GABA類似物的細胞內(nèi)濃度的增加。在某些實施方案中，藥物組合物可以以有效治療或預(yù)防患者耳鳴的量包含式(I)或式(II)的至少一種前藥。在某些實施方案中，藥物組合物可以包含輔劑，所述輔劑促進式(I)或式(II)的GABA類似物前藥通過胃腸上皮的吸收。所述增強劑可以例如打開胃腸道中的緊密連接或修飾細胞成分的作用，如p-糖蛋白等。適合的增強劑可以包括水楊酸的堿金屬鹽，如水楊酸鈉，辛酸或癸酸，如辛酸鈉或癸酸鈉等。增強劑可以包括，例如膽汁鹽，如脫氧膽酸鈉。各種p-糖蛋白調(diào)節(jié)劑描述在Fukazawa等，美國專利號5,112,817;和Pfister等，美國專利號5,643,909中。各種吸收增強化合物和物質(zhì)描述在Burnside等，美國專利號5，824，638;和Meezam等，美國申請公開號2006/0046962中。其他增強細胞膜的滲透性的輔劑包括間苯二酚、表面活性劑、聚乙二醇和膽汁酸。在某些實施方案中，藥物組合物可以包含減少式(I)或式(II)的前藥酶促降解的輔劑。使用protenoid微球體、脂質(zhì)體或多糖的微囊化也可以有效用于減少施用的化合物的酶促降解。藥物組合物還可以包含一種或多種藥用賦形劑，包括賦形劑、輔劑、載體、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、填充劑、緩沖液、增稠劑、乳化劑、濕潤劑等。例如，可以選擇賦形劑從而改變藥物組合物的孔隙率和滲透性，改變水合和崩解性質(zhì)，控制水合，增強可制造性等。在某些實施方案中，藥物組合物可以被配制用于口服施用。配制用于口服施用的藥物組合物可以提供式(I)或式(II)的前藥通過胃腸道的攝取，或具體地在胃腸道的一個或多個區(qū)域的攝取。在某些實施方案中，藥物組合物可以被配制用于增強式(I)或式(II)的前藥從胃腸道下段的攝取，并且在某些實施方案中，從大腸包括結(jié)腸的攝取。所述組合物可以以藥物領(lǐng)域已知的方式進行制備并且除了式(i)或式(n)的前藥之外，還可以包含一種或多種藥用賦形劑，滲透性增強劑和/或第二治療劑。在某些實施方案中，藥物組合物還可以包含增強、調(diào)節(jié)和/或控制釋放、生物利用度、治療功效、治療潛力、穩(wěn)定性等的物質(zhì)。例如，為了增強治療功效，式(i)或式(n)的前藥可以與一種或多種活性劑一起共同施用，從而30增加式(I)或式(II)的前藥從胃腸道的吸收或擴散，或抑制所述藥物在系統(tǒng)循環(huán)中的降解。在某些實施方案中，式(I)或式(II)的前藥可以與具有增強式(I)或式(n)的前藥的治療功效的藥理作用的活性劑一起共同施用。藥物組合物可以采取下列形式溶液、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、小球、膠囊、含有液體的膠囊、散劑、緩釋劑型、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸劑、液體、凝膠或任何其它的適于使用的形式。包含式(I)或式(II)的前藥的藥物組合物可以被配制用于口服施用。用于口服遞送的藥物組合物可以是下列形式，例如，片劑、錠劑、水或油質(zhì)混懸劑、顆粒劑、散劑、乳劑、膠囊、糖漿劑、或酏劑?？诜o藥的組合物可以含有一種或多種可選的試劑，例如甜味劑諸如果糖、阿斯巴特或糖精，增香劑諸如薄荷、冬青油、或櫻桃著色劑，和防腐劑，以提供藥用可口的制劑。而且，當以片劑或丸劑形式時，可以將所述組合物包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，因此提供經(jīng)過延長時期的持續(xù)作用?？诜M合物可以包括標準賦形劑諸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這種賦形劑可以是藥物級。對于口服的液體制劑例如混懸劑、酏劑和溶液，適合的載體、賦形劑或稀釋劑包括水、鹽水、烷撐二醇(例如，丙二醇)、聚垸撐二醇(例如，聚乙二醇)、油、醇、在pH4和pH6之間的稍微酸性的緩沖液(例如，在約5mM至約50mM之間的乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)，等。另外，可以添加增香劑、防腐劑、著色劑、膽汁鹽、酰基肉堿等。當式(I)或式(II)的前藥是酸性時，它可以包括在任何本發(fā)明公開內(nèi)容提供的制劑中作為游離酸，藥用鹽，溶劑合物，或水合物。藥用鹽基本上保留游離酸的活性，可以通過與堿的反應(yīng)而制備，并且可以比相應(yīng)的游離酸形式更易溶于水及其它質(zhì)子溶劑中。在一些實施方案中，可以在所述制劑中使用式(I)或式(II)的前藥的鈉鹽。由本發(fā)明公幵內(nèi)容提供的藥物組合物可以配制用于腸胃外施用，包括通過注射施用，例如施用到靜脈(靜脈內(nèi))，動脈(動脈內(nèi))，肌肉(肌內(nèi))，皮膚下(皮下或在長效制劑中)，到心包膜，到冠狀動脈，或用作遞送到組織或器官的溶液，例如用在心肺旁路機器中或用于沖洗移植的組織或器官?？勺⑸涞慕M合物可以是用于可注射施用的任何途徑的藥物組合物，所述途徑包括，但不限于靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、冠狀動脈內(nèi)、心包、血管周、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)和動脈內(nèi)。在某些實施方案中，可注射的藥物組合物可以是用于直接施用到心臟、心包或冠狀動脈中的藥用適合的組合物。適合于腸胃外施用的由本發(fā)明的公開內(nèi)容提供的藥物組合物可以包含一種或多種式(i)或式(n)的前藥以及一種或多種藥用無菌等滲水性的水混溶性賦形劑或非水性賦形劑。用于腸胃外使用的藥物組合物可以包括增加和維持藥物溶解性的物質(zhì)如絡(luò)合劑和表面活性劑，使溶液等滲或接近生理pH的化合物，如氯化鈉，右旋糖和甘油，增強溶液的化學穩(wěn)定性的物質(zhì)，如抗氧化劑，惰性氣體，螯合劑，和緩沖液，增強化學和物理穩(wěn)定性的物質(zhì)，使自聚集或界面誘導的聚集最小化的物質(zhì)，使蛋白質(zhì)與界面相互作用最小化的物質(zhì)，包括抗微生物劑的防腐劑，懸浮劑，乳化劑和前述任一項的組合。用于腸胃外施用的藥物組合物可以配制為溶液、混懸液、乳劑、脂質(zhì)體、微球體、納米系統(tǒng)和將重構(gòu)為溶液的粉末。對于延長的遞送，可以將藥物組合物提供為長效制劑，用于通過植入施用，例如皮下、皮內(nèi)或肌內(nèi)注射。因此，在某些實施方案中，藥物組合物可以與適合的聚合或疏水物質(zhì)一起配制，例如作為在藥用油、離子交換樹脂中的乳劑或作為微溶衍生物，例如式(i)或式(n)的前藥的微溶鹽形式。推斷用于局部施用的包含式(i)或式(ii)的gaba類似物前藥的藥物組合物可以以乳膏、凝膠、軟膏劑、貼片、糊劑(pasts)、噴霧劑或粘性洗劑形式存在。所述制劑可以包含一種或多種通常以純化形式存在的式(i)或式(ii)的gaba類似物前藥，以及適合量的藥用局部賦形劑，其包括但不限于，凝膠、洗劑、乳膏、軟膏劑和液體。局部遞送系統(tǒng)還包括透皮貼片，其包含待施用的式(i)或式(ii)的至少一種gaba類似物前藥。通過皮膚的遞送可以通過擴散或通過更多的主動能量來源如離子導入或電轉(zhuǎn)運來實現(xiàn)。用于局部應(yīng)用的式(i)或式(ii)的gaba類似物前藥的制劑，如乳膏，軟膏劑和凝膠形式存在，可以包含油質(zhì)或水溶性軟膏劑基質(zhì)。例如，局部組合物可以包含植物油、動物脂肪，和在某些實施方案中，獲自石油的半固體烴。局部組合物還可以包含白色軟膏劑、黃色軟膏劑、十六烷基酯蠟、油酸、橄欖油、石蠟、凡士林、白礦蠟，鯨蠟，淀粉甘油，白蠟，黃蠟，羊毛脂，無水羊毛脂和單硬脂酸甘油酯。還可以使用各種水溶性軟膏劑基質(zhì)，包括甘油醚和衍生物，聚乙二醇，聚氧乙烯單硬脂酸酯40和聚山梨酯。包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的藥物組合物還可以被配制用于耳施用。耳用藥物組合物包括溶液、混懸劑和軟膏劑，其可以在耳道中施用和/或施用到耳的外部皮膚?？梢詫⑷芤夯蚧鞈乙号渲茷榈味鷦龅味鷦┌辽僖环N由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的化合物以及至少一種賦形劑如，但不限于，聚丙二醇，無水甘油，聚乙二醇，礦物油，或前述任一項的組合。用于局部施用到外耳的耳用藥物組合物可以被配制為水溶液或混懸液，水包油乳劑，如美國專利號5,753,269，與聚合物物質(zhì)組合如美國專利號5,747,061，形成凝膠的組合物如美國專利號6,316,011和6,346,272，或與低分子量聚合物組合如在美國申請公開號2004/0014819中所述。局部耳用組合物可以包含一種或多種藥用成分，如表面活性劑、輔劑、另外的藥物、緩沖液、抗氧化劑、張力調(diào)節(jié)劑、防腐劑、增稠劑或粘性調(diào)節(jié)劑等。用于耳用藥物組合物的賦形劑的實例包括鹽水、醇、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、鎂、硬脂酸酯、滑石和凡士林。所述藥物組合物可以進行滅菌和/或可以包含另外的賦形劑如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、用于控制滲透壓的試劑，緩沖液，著色劑和/或芳香化物質(zhì)。'在某些實施方案中，選擇這樣的耳用局部賦形劑，當施用于耳時，其不增強活性劑向系統(tǒng)循環(huán)或向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遞送。例如，耳用局部賦形劑可以具有實質(zhì)上閉塞的性質(zhì)，其增強通過粘膜經(jīng)皮傳送到系統(tǒng)循環(huán)中。閉塞賦形劑的實例包括烴類基質(zhì)，無水吸收基質(zhì)如親水性凡士林和無水羊毛脂，和油包水乳劑基質(zhì)如羊毛脂和冷霜。在某些實施方案中，耳用局部賦形劑可以基本上非閉塞的如例如水溶性的水包油乳劑基質(zhì)和水溶性的基質(zhì)如基于聚乙二醇的賦形劑和用各種試劑如甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素膠化的水溶液。局部的耳用組合物可以是粘性凝膠，其保留在耳中并且在約2到約12小時時期內(nèi)釋放藥物。適合于耳用藥物組合物的凝膠的實例包括，但不限于泊洛沙姆，透明質(zhì)酸鹽(酯)，xyloglucans，脫乙酰殼多糖，聚酯，聚(丙交酯)，聚(乙交酯)或它們的共聚物PLGA，蔗糖醋酸異丁酸酯，和甘油單油酸酯。局部耳用組合物可以是水性聚合物混懸液。混懸劑的實例包括葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯垸酮、多糖凝膠、纖維質(zhì)聚合物如羥丙基甲基纖維素，和含羧基的聚合物如軟丙烯酸的聚合物或共聚物。由本發(fā)明公幵內(nèi)容提供的流體局部耳用藥物組合物，包括軟膏劑和混懸液，可以具有適合于選擇的施用途徑的粘度。例如，滴耳劑可以具有約1，000厘泊到約30,000厘泊的粘度。用于耳用的粘性溶液或帶狀結(jié)構(gòu)可以具有約30,000厘泊到約100,000厘泊的粘度。在某些實施方案中，包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的藥物組合物可以以與耳表面的長效制劑接觸的長效制劑(depot)形式提供。長效制劑指包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的來源，其不會通過耳清除機制被迅速去除并且由此容許通過一次施用，在耳表面上的流體中即存在包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的持續(xù)、持久的高濃度。一般地，認為藥物的吸收依賴于溶解的藥物濃度和包含藥物的流體的外部組織的接觸持續(xù)時間。當藥物通過流體的清除被去除和/或吸附到耳組織中時，更多的藥物從長效制劑進行提供，例如溶解于補充的流體中。取決于長效制劑，一次或兩次施用可以提供完全的給藥方案。在某些實施方案中，長效制劑施用可以在耳組織中提供6-14天的治療濃度。長效制劑可以采取多種形式，只要式(I)或式(II)的GABA類似物前藥可以以足以是治療有效的，是可釋放的，和不容易從耳中去除的濃度水平進行提供。耳用長效制劑形式的實例包括水性聚合物混懸液，軟膏劑和固體插入物。局部耳用劑型還可以是插入物的形式。插入物包含含有式(i)或式(n)的GABA類似物前藥的基質(zhì)。例如，基質(zhì)可以是聚合物并且活性劑可以分散在聚合物基質(zhì)中和/或結(jié)合于聚合物基質(zhì)。耳用組合物和劑型的實例在Bowman等，美國申請公開號2006/0046970;禾口Ansel'sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(Ansel's藥物劑型和藥物遞送系統(tǒng))，第8版，Allen等，編輯，LippincottWilliams&Wilkins，2005，第563-566頁中進行公開。在某些實施方案中，包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的藥物組合物不包含由GABA類似物和/或GABA類似物前藥的分子內(nèi)環(huán)化形成的內(nèi)酰胺副產(chǎn)物或僅含低水平的內(nèi)酰胺副產(chǎn)物。在某些實施方案中，所述組合物對于延長的貯存是穩(wěn)定的(例如，超過1年)，而沒有明顯量的內(nèi)酰胺形成(例如少于約0.5重量％的內(nèi)酰胺，如少于約0.2重量％的內(nèi)酰胺，和在某些實施方案中，少于約0.1重量％的內(nèi)酰胺)?？梢耘渲朴杀景l(fā)明公開內(nèi)容提供的藥物組合物從而在通過本領(lǐng)域已知的使用方法施用于患者后，提供式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的立即、持續(xù)和延緩的釋放。在某些實施方案中，可以配制包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的藥物組合物以用于緩釋制劑。劑型由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的藥物組合物可以以單位劑型進行配制。單位劑型指在物理上不連續(xù)的單位，其適合作為正在經(jīng)受治療的患者的單次劑量，其中每個單位包含被計算將產(chǎn)生預(yù)定的治療效果的預(yù)定量的式(I)或式(n)的GABA類似物前藥。單位劑型可以用于單次每日劑量，每天l-2次，或多個日劑量的一次，例如每天2-4次。當使用多個日劑量時，對于每次劑量所述單位劑量可以是相同的或不同的。一種或多種劑型可以包含可在單一時間點或在時間間隔過程中施用于患者的劑量。由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的藥物組合物可以多種劑型使用，其提供式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的立即釋放和/或控釋。適當?shù)膭┬偷念愋涂梢匀Q于被治療或預(yù)防的耳鳴的類型或嚴重性，以及取決于施用的方法。在某些實施方案中，劑型可以適于每天不超過兩次地施用于患者，并且在某些實施方案中，每天僅一次地施用于患者。可以單獨給藥或與其它藥物組合給藥，并且給藥可以持續(xù)，只要有效治療疾病、紊亂或病癥所要求。包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的藥物組合物可以配制用于立即釋放，以用于腸胃外施用，口服施用，或通過任何其他適當?shù)氖┯猛緩绞┯谩?5可以設(shè)計控制藥物遞送系統(tǒng)以這樣的方式遞送藥物，以致藥物水平維持在治療有效窗(window)并且在系統(tǒng)以特定速率持續(xù)遞送藥物的長時間內(nèi)維持有效和安全的血液水平。與關(guān)于通過相同施用途徑施用的立即釋放劑型所觀察到的波動相比，控制藥物遞送可以產(chǎn)生基本恒定的藥物血液水平。對于一些藥物，在治療階段維持恒定的血液和組織濃度是最理想的治療模式。這些藥物的立即釋放可能導致血液水平在激發(fā)需要的反應(yīng)所需的水平以上的峰值，這浪費藥物并且可能導致或惡化毒性副作用?？刂扑幬镞f送可以導致最佳治療，并且不僅可以減少給藥頻率，還可以減少副作用的嚴重性。控制釋放劑型的實例包括溶出控制系統(tǒng)，擴散控制系統(tǒng)，離子交換樹脂，滲透壓控制系統(tǒng)，可蝕基質(zhì)系統(tǒng)，pH依賴型制劑，胃停留系統(tǒng)等。在某些實施方案中，由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的口服劑型可以是控釋劑型?？刂七f送技術(shù)可以提高藥物在胃腸道的特定一個或多個區(qū)域的吸收。用于包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的特定藥物組合物的適當?shù)目诜┬涂梢?，至少部分地取決于式(I)或式(II)的前藥的胃腸吸收性質(zhì)，式(I)或式(II)的化合物在胃腸道中的穩(wěn)定性，式(I)或式(II)的前藥的藥物代謝動力學和預(yù)定的治療模式?？梢赃x擇適當?shù)目蒯尶诜┬陀糜谔囟ǖ氖?I)或式(II)的前藥。例如，胃腸停留口服劑型可以適合于主要通過胃腸道上段吸收的化合物，并且緩釋口服劑型可以適合于主要從胃腸道下段吸收的化合物。.在某些實施方案中，包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的藥物組合物可以用許多不同的劑型施用，其可以在口服施用后提供式(i)或式(n)的前藥的緩釋。緩釋口服劑型可以用于在延長的時間階段釋放藥物并且當需要將藥物或藥物形式遞送到胃腸道下段時，其是有效的。緩釋口服劑型包括擴散控制的系統(tǒng)如儲藏庫裝置和基質(zhì)裝置，溶出控制系統(tǒng)，滲透系統(tǒng)，和侵蝕控制的系統(tǒng)。緩釋口服劑型和制備其的方法是本領(lǐng)域公知的(見，例如"TheScienceandPracticeofPharmacy，"(藥物科學和實踐)，Lippincott,Williams&Wilkins，第21版，2005,第46和47章；Langer，Sc/e"ce(科學)1990，1527-1533;和Rosoff,"ControlledReleaseofDrugs，"(藥物的控釋)1989，第2章)。緩釋口服劑型包括在延長的時間階段維持藥物在生物流體如血漿、血液、腦脊液或在組織或器官中的治療濃度的任何口服劑型。緩釋口服劑型包括擴散控制的系統(tǒng)如儲藏庫裝置和基質(zhì)裝置，溶出控制系統(tǒng)，滲透壓系統(tǒng)和侵蝕控制的系統(tǒng)。緩釋口服劑型和制備其的方法是本領(lǐng)域公知的。在擴散控制系統(tǒng)中，不溶于水的聚合物控制液體的流動和隨后溶出的藥物從所述劑型的流出。擴散和溶出過程都涉及藥物從劑型中的釋放。在儲藏庫裝置中，包含藥物的核心用聚合物進行包被，并且在基質(zhì)系統(tǒng)中，藥物擴散在整個基質(zhì)中。纖維素聚合物如乙基纖維素或醋酸纖維素可以用于儲藏庫裝置。用于基質(zhì)系統(tǒng)的物質(zhì)的實例包括甲基丙烯酸酯，丙烯酸酯，聚乙烯，丙烯酸共聚物，聚氯乙烯，高分子量的聚乙烯醇，纖維素衍生物，和脂肪化合物如脂肪酸，甘油酯和巴西棕櫚蠟。在溶出控制系統(tǒng)中，藥物溶出的速率由緩慢溶解的聚合物或通過微囊化控制。一旦包衣被溶解，藥物便可溶出。通過改變一種或多種包衣的厚度和/或組成，可以控制藥物釋放的速率。在一些溶出控制的系統(tǒng)中，總劑量的組分可以包含立即釋放的成分。溶出控制的系統(tǒng)包括包封/儲藏器溶解系統(tǒng)和基質(zhì)溶解系統(tǒng)。包封的溶解系統(tǒng)可以通過用不同厚度的緩慢溶解的聚合物包被藥物的微?；蝾w?；蛲ㄟ^微囊化進行制備。用于溶出控制系統(tǒng)的包衣物質(zhì)的實例包括明膠，巴西棕櫚蠟，蟲膠，醋酞纖維素和醋酸丁酸纖維素。例如可以通過將藥物與緩慢溶解的聚合物載體壓縮在片劑形式中進行制備基質(zhì)溶解裝置。藥物從滲透泵系統(tǒng)的釋放速率通過經(jīng)半透膜進入儲藏器的流體的流入來確定，其包含滲壓劑。所述藥物與試劑混合或位于儲藏器中。所述劑型包含一個或多個小孔，溶解的藥物從所述小孔中以一定速率泵出，所述速率根據(jù)由滲透壓導致的水的進入速率來確定。因為在劑型中的滲透壓增加，所述藥物通過孔釋放。釋放速率是恒定的并且可以在緊密的范圍內(nèi)進行控制，以產(chǎn)生相對恒定的藥物血漿和/或血液濃度。滲透泵系統(tǒng)可以獨立于胃腸道的環(huán)境來提供藥物的恒定釋放。藥物釋放的速率可以通過改變滲壓劑和/或一個或多個小孔的大小來改變。藥物從侵蝕控制的系統(tǒng)的釋放通過載體基質(zhì)的侵蝕速率來確定。藥物分散在整個聚合物中，并且藥物釋放的速率取決于聚合物的侵蝕速率。包含藥物的聚合物可以從劑型的整體(bulk)和/或表面降解。緩釋口服劑型可以以適合于口服施用的形式，如例如片劑、丸劑或顆粒劑形式存在。顆粒可以填充在膠囊中，壓制成片劑，或包含在液體混懸液中。緩釋口服劑型可以另外包含外部包衣從而提供例如酸保護，容易吞咽，香味，識別等。在某些實施方案中，緩釋口服劑型可以包含治療有效量的式(i)或式(n)的GABA類似物前藥和藥用賦形劑。在某些實施方案中，緩釋口服劑型可以包含少于治療有效量的式(I)或式(II)的GABA類似物前藥和藥用有效賦形劑。多種緩釋口服劑型，每種劑型包含少于治療有效量的式(i)或式(n)的前藥，可以以單個時間或在一段時間內(nèi)施用，從而提供治療有效劑量或治療或預(yù)防耳鳴的方案。由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的緩釋口服劑型可以從所述劑型釋放式(I)或式(II)的GABA類似物前藥從而有利于式(I)或式(II)的前藥從胃腸道的適合區(qū)域，如在結(jié)腸中吸收的能力。在某些實施方案中，緩釋口服劑型可以在一定時期內(nèi)從所述劑型釋放式(I)或式(II)的前藥，所述時期為至少約4小時，至少約8小時，至少約12小時，至少約16小時，至少約20小時，和在某些實施方案中，至少約24小時。在某些實施方案中，緩釋口服劑型可以以一定遞送模式從劑型釋放式(I)或式(II)的GABA類似物前藥，所述遞送模式為從在約O到約4小時內(nèi)約0wt。/。到約20wt%，在約0到約8小時內(nèi)約20wt。/。到約50wtM，在約O到約14小時內(nèi)約55wtM到約85wt%，和在約O到約24小時內(nèi)約80wt。/。到約100wt%。在某些實施方案中，緩釋口服劑型可以以一定遞送模式從劑型釋放式(i)或式(n)的前藥，所述遞送模式為從在約O到約4小時內(nèi)約Owtc/。到約20wt15/()，在約O到約8小時內(nèi)約20wt。/。到約50wt。/。，在約O到約14小時內(nèi)約55wt。/。到約85wt%，和在約0到約20小時內(nèi)約80wty。到約100wt%。在某些實施方案中，緩釋口服劑型可以以一定遞送模式從劑型釋放式(I)或式(II)的前藥，所述遞送模式為從在約0到約2小時內(nèi)約0wt。/。到約!20wt%，在約O到約4小時內(nèi)約20wt。/。到約50wt%，在約O到約7小時內(nèi)約55wt。/。到約85wt%，和在約0到約8小時內(nèi)約80wt。/。到約100wt%。在口服施用于患者后，包含式(I)或式(II)的前藥的緩釋口服劑型可以在一段時間內(nèi)，在患者的血漿，血液或組織中提供相應(yīng)的GABA類似物的濃度。加巴噴丁或普加巴林的濃度曲線可以顯示這樣的AUC，其與式(I)或式(II)相應(yīng)化合物的劑量成比例。不管所用的控釋口服劑型的具體形式如何，式(I)或式(II)的GABA類似物前藥可以在充足的時間內(nèi)從口服施用的劑型進行釋放，以提供式(I)或式(II)的前藥在患者的血漿和/或血液中延長的治療濃度，所述治療濃度有效治療或預(yù)防耳鳴。在口服施用后，包含式(I)或式(II)的前藥的口服劑型可以在將所述劑型口服施用于患者后的至少約4小時，至少約8小時，至少約12小時，至少約16小時，和在某些實施方案中，至少約20小時的持續(xù)時間內(nèi)提供相應(yīng)GABA類似物在患者的血漿和/或血液中的治療有效濃度。維持加巴噴丁或普加巴林的治療有效濃度的持續(xù)的時間階段可以是相同的或不同的。維持加巴噴丁或普加巴林的治療有效血漿濃度的持續(xù)的時間階段可以在口服施用后馬上或在一個時間間隔后開始。在某些實施方案中，所述劑型可以在約0到約2小時中釋放約0到約30%的前藥，在約2到約12小時中釋放約20到約50%的前藥，在約3到約20小時中釋放約50到約85%的前藥，和在約5到約18小時中釋放超過約75%的前藥。在某些實施方案中，緩釋口服劑型可以提供隨時間的加巴噴丁或普加巴林在患者血液和/或血漿中的濃度曲線，其具有曲線下面積(AUC)，所述AUC與施用的相應(yīng)的式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的劑量和最大濃度Q^成比例。在某些實施方案中，所述Cm^可以少于這樣的Q^的約75%，并且在某些實施方案中，可以少于這樣的Qax的約60%,所述C,通過施用相等劑量的化合物從立即釋放的口服劑型獲得，并且所述AUC與通過施用相等劑量的前藥，從立即釋放的口服劑型獲得的AUC基本相同。在某些實施方案中，由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的劑型可以一天施用兩次，并且在某些實施方案中一天施用一次，從而在患者的系統(tǒng)循環(huán)中提供治療有效濃度的GABA類似物，例如加巴噴丁或普加巴林。GABA類似物的緩釋口服劑型的實例在Cimdy氛美國專利號6,833,140,美國申請公幵號2004/0198820和2006/0141034中公開，將其每個的全部內(nèi)容并入本文作為參考。施用方法和劑量用于治療或預(yù)防耳鳴的方法包括向需要所述治療或預(yù)防的患者施用式(I)或式(II)的GABA類似物前藥，或其藥物組合物。式(I)或式(II)的GABA類似物前藥，或其藥用鹽，或前述任一項的藥用溶劑合物，或其藥物組合物可以通過任何適合的途徑進行施用。適合的施用途徑的實例包括，但不限于，皮內(nèi)，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮下，鼻內(nèi)，硬膜外，口服，舌下，鼻內(nèi)，大腦內(nèi)，陰道內(nèi)，透皮，直腸的，吸入，眼睛地或局部地。施用可以是全身或局部的。施用可以是快速推注(bolusinjection),持續(xù)輸注或通過上皮或粘膜皮膚被覆，例如口腔粘膜，直腸和腸粘膜等的吸收。施用可以是全身或局部的。在某些實施方案中，式(I)或式(II)的GABA類似物前藥，或其藥物組合物可以口服施用。在某些實施方案中，式(I)或式(II)的GABA類似物前藥，或其藥物組合物可以通過耳施用?？梢詫⑴渲朴糜诙┯玫陌?i)和/或式(n)的前藥的藥物組合物作為液體滴劑，軟膏劑，粘性溶液或凝膠，帶狀結(jié)構(gòu)或作為固體施用。將所述化合物施用于內(nèi)耳可以通過各種遞送技術(shù)來實現(xiàn)，包括使用裝置或藥物載體來將式(I)或式(II)的GABA類似物前藥以靶向方式運輸和/或遞送到圓窗或卵圓窗的膜上，在那里其擴散到內(nèi)耳或主動輸注如耳芯(otowicks)(^夠^7,美國專利號6,120,484),圓窗導管(見例如，美國專利號6,045,528和6,377,849)，或各種類型的凝膠、泡沫、血纖蛋白或其他藥物載體，其放置在圓窗龕或卵圓窗上并負載式(I)或式(II)的GABA類似物前藥用于緩釋，被插入耳蝸管或耳蝸的任何其他部分的裝置(見例如，美國專利號6，309，410)，經(jīng)鼓膜的注射，其中中耳或其部分被化合物的溶液或其它載體填充(見，例如，Hoffer等，Ofo/ao;wogo/og/cC7^7o/A^.2003，即人353-58)。在某些實施方案中，式(I)或式(II)的GABA類似物前藥，或其藥物組合物可以通過緩釋劑型遞送到患者，例如通過口服緩釋劑型遞送到患者。當用于治療或預(yù)防耳鳴時，可以將治療有效量的一種或多種式(I)和/或式(II)的GABA類似物前藥單獨施用或施加或與其他藥劑組合施用或施加。治療有效量的一種或多種式(I)或式(II)的GABA類似物前藥還可以與另一種藥物活性劑組合遞送由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的GABA類似物前藥，所述活性劑包括由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的另一種化合物。例如，在治療患有耳鳴的患者中，包含式(I)和/或(II)的GABA類似物前藥的劑型可以與治療劑組合施用，所述治療劑已知或被認為能夠治療或預(yù)防耳鳴，耳鳴的至少一種癥狀，或至少一種與耳鳴有關(guān)的病癥。有效用于治療或預(yù)防患者耳鳴的式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的量將部分取決于病癥的性質(zhì)并且可以通過本領(lǐng)域已知的標準臨床技術(shù)進行確定。此外，體外或體內(nèi)測定可以用于輔助鑒定最佳劑量范圍。待施用的治療有效量的式(I)或式(II)的前藥還可以取決于特別是被治療的受試者，受試者的體重，耳鳴的嚴重性，施用的方式和開處方的臨床醫(yī)生的判斷。對于系統(tǒng)施用，治療有效劑量可以在開始通過體外測定進行估計。例如，可以在動物模型中配制劑量從而獲得有益的循環(huán)組合物濃度范圍。起始的劑量還可以通過體內(nèi)數(shù)據(jù)，例如動物模型，使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)估計。所述信息可以用于更精確地確定對人的有效劑量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以基于動物數(shù)據(jù)優(yōu)化對人的施用。在一些實施方案中，口服緩釋劑型適應(yīng)于每天1-3次地施用于患者。在一些實施方案中，口服緩釋劑型適應(yīng)于一天1-2次地施用于患者。給藥可以單獨提供或與其他藥物組合提供，并且可以持續(xù)有效治療或預(yù)防耳鳴所需要的那么長的時間。用于口服施用的適合的劑量范圍可以取決于加巴噴丁或普加巴林(一旦從前部分裂解)的效能，并且可以從約0.1mg到約300mg藥物/kg體重/天，例如從約1到約100mg/kg體重/天。在某些實施方案中，式(I)的GABA類似物前藥可以以加巴噴丁的約10mg等價物到約3,600mg等價物/天的量施用于患者，在某些實施方案中，以加巴噴丁的約200mg-等價物到約2,400mg-等價物/天的量施用于患者，和在某些實施方案中以加巴噴丁的約400mg-等價物到約1,600mg-等價物/天的量施用于患者從而治療或預(yù)防耳鳴。某些GABA類似物可以比加巴噴丁更有效并且更低的劑量可以適合于裂解的藥物和任何前藥(在當量摩爾的基礎(chǔ)上測量)。在某些實施方案中，式(II)的GABA類似物前藥可以以普加巴林的約10mg等價物到約1,200mg等價物/天的量施用于患者，在某些實施方案中，以普加巴林的約50mg-等價物到約800mg-等價物/天的量施用于患者，和在某些實施方案中以普加巴林的約100mg-等價物到約600mg-等價物/天的量施用于患者從而治療或預(yù)防耳鳴?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法確定劑量范圍。劑量可以以單劑型或以多劑型施用。當使用多劑型時，包含在每個劑型中的化合物的量可以是相同或不同的。包含在劑量中的式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的量可以取決于施用途徑和患者的耳鳴通過急性、慢性或急性和慢性施用的組合是否得到有效治療或預(yù)防。在某些實施方案中，施用的劑量少于毒性劑量。本文所述的組合物的毒性可以通過細胞培養(yǎng)或?qū)嶒瀯游镏械臉藴仕幬飳W方法進行確定，例如通過確定LDs。(對50%群體致死的劑量)或LD，(對100%群體致死的劑量)。在毒性和治療效果之間的劑量比率是治療指數(shù)。在某些實施方案中，藥物組合物可以顯示高治療指數(shù)。通過這些細胞培養(yǎng)測定和動物研究獲得的數(shù)據(jù)可以用于配制劑量范圍，其對于在人中使用是無毒的。包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的藥物組合物的劑量可以在例如血液、血漿或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的循環(huán)濃度的范圍內(nèi)，其包括有效劑量并且顯示很少或幾乎不顯示毒性。劑量可以在該范圍內(nèi)變化，這取決于所用的劑型以及使用的施用途徑。在某些實施方案中，可以施用升高的劑量。施用式(I)或式(II)的GABA類似物前藥用于治療或預(yù)防耳鳴的功效可以使用耳鳴的動物和人模型并根據(jù)臨床效果進行評估。評估動物和人的耳鳴的方法是已知的夠W〃，Bauer和Brozoski，《/」moc7ey(9to/flAj"go/ogv2001，2(7」，54-64;Guitton#"，/iVewms"e"ce「/廬經(jīng)辨學^:萄2003，"f9人3944-3952;Guitton寧，美國申請公開號2006/0063802;Bauer和Brozoski,丄a^"goscope(喉鏡)2006,"6f5人675-681;Soderman箏，Oto/Wemto/2001，"~」，526-33;Henry箏,/Jw&o/(美國聽力學雜志)2005,/仰，21-48;禾口Folmer,嵐C五w'胸e,浙77z腦fD&orafe/^(喉嚨疾病)2002,柳，1-9)。在某些實施方案中，口服包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的口服緩釋劑型可以在患者的血漿中提供治療有效濃度的加巴噴丁或普加巴林，持續(xù)時間為施用所述劑型后的至少約4小時，在某些實施方案中，為至少約8小時，和某些實施方案中，為至少約12小時。式(I)或式(II)的GABA類似物前藥或其藥物組合物可以以治療有效量施用于需要耳鳴治療的患者。治療有效量指導致患者耳鳴癥狀嚴重性的可檢測變化的GABA類似物前藥的總量。治療有效量可以提供藥理學活性的和治療有效的GABA類似物前藥的濃度。組合治療在某些實施方案中，式(I)或式(II)的GABA類似物前藥，或其藥物組合物可以與至少一種其它治療劑一起用于組合治療，所述其它治療劑包括式(I)或式(II)的不同GABA類似物前藥。式(I)或式(II)的GABA類似物前藥，或其藥物組合物及其它治療劑可以加和作用，或在某些實施方案中，協(xié)同作用，從而使得治療劑組合在一起例如更加有效，安全，和/或產(chǎn)生更少或更低的嚴重副作用。在某些實施方案中，式(I)或式(II)的GABA類似物前藥，或其藥物組合物可以與另一種治療劑的施用同時進行施用。在某些實施方案中，式(I)或式(II)的GABA類似物前藥和/或其藥物組合物可以在施用另一種治療劑之前或之后施用，并且因此可以用于具有重疊時間表的方案中。另外的治療劑可以有效用于治療耳鳴，可以有效用于治療耳鳴的至少一種癥狀，可以有效用于治療施用式(i)或式(n)的GABA類似物前藥用于治療耳鳴的副作用，或可以有效用于治療除耳鳴之外的疾病、紊亂和病癥。在其中式(I)或式(II)的前藥與另外的用于治療或預(yù)防耳鳴的治療劑一起施用的某些實施方案中，每種活性劑可以以比當其單次使用時更低的劑量使用。由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的方法包括施用一種或多種式(i)或式(n)的GABA類似物前藥或包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥和一種或多種其他治療劑的藥物組合物，條件是所述組合的施用不抑制由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的一種或多種化合物的治療功效和/或不產(chǎn)生不利的組合效果。在某些實施方案中，由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的組合物可以與另一種治療劑的施用同時施用，所述治療劑可以是與包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥相同的藥物組合物或劑型的一部分，或在與其不同的組合物或劑型中。在某些實施方案中，由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的化合物可以在施用另一種治療劑之前或之后施用。在組合治療的某些實施方案中，例如，所述組合治療包括交替施用由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的組合物和包含另一種治療劑的組合物，從而使與具體藥物相關(guān)的不利副作用最少化。當由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的化合物與另一種有可能產(chǎn)生不利副作用(包括但不限于毒性)的治療劑同時施用時，所述治療劑可以有利地以這樣的劑量施用，其在激發(fā)不利副作用的閾值以下。由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的化合物與第二治療劑的重量比率可以改變并且可以取決于每種藥劑的有效劑量。將使用每種化合物的治療有效劑量。因此，例如當式(I)或式(II)的GABA類似物前藥與另一種治療劑組合時，由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的化合物與第二治療劑的重量比率可以是約1000:1到約1:1000，并且在某些實施方案中，是約200:1到約1:200。式(I)或式(II)的GABA類似物前藥和第二治療劑的組合也可以在前述范圍內(nèi)，但是在每種情形中，可以使用每種活性化合物的有效劑量。在這樣的組合中，由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的化合物和第二治療劑可以單獨施用或組合施用。此外，一種成分的施用可以在另一種治療劑的施用之前，與其同時，或在其之后進行。因此，式(I)或式(II)的化合物可以單獨使用或與其他已知有益于治療或預(yù)防耳鳴的治療劑或其他影響受體或酶的治療劑組合使用，所述受體或酶增加由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的化合物的功效、安全性、方便性或減少其不理想的副作用或毒性。式(I)或式(II)的前藥及其他治療劑可以同時施用，或者在伴隨的治療或在固定的組合中。另外的治療劑可以通過與施用式(I)或式(n)的GABA類似物前藥，或其藥物組合物所用相同的途徑進行施用，或通過與其不同的途徑進行施用。在某些實施方案中，式(I)或式(II)的GABA類似物前藥或其藥物組合物可以施用于患者用于與這樣的療法或治療組合來治療或預(yù)防耳鳴，所述療法或治療已知或被認為有效治療或預(yù)防耳鳴，或在某些實施方案中，治療或預(yù)防與耳鳴有關(guān)的疾病、紊亂或病癥。用于治療或預(yù)防耳鳴的第二治療劑可以具有止痛、麻醉、鈉通道封阻劑、抗水腫、止痛和退熱性質(zhì)的一種或多種。止痛劑包括例如類固醇消炎劑，非類固醇消炎劑，選擇性COX-2抑制劑和麻醉劑。止痛劑的實例包括，例如對乙酰氨基酚、阿米替林、阿司匹林、丁丙諾啡、塞來考昔、可樂定、可待因、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非諾洛芬、芬太尼、氟比洛芬、氫嗎啡酮、羥嗪、布洛芬、丙米嗪、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、萘普生、羥考酮、吡羅昔康、右丙氧芬、refecoxib、舒林酸、托美丁、曲馬多、伐地考昔和前述任一項的組合。在某些實施方案中，由本發(fā)明公開內(nèi)容提供的化合物或其藥物組合物可以與A^-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑一起施用，所述拮抗劑在競爭性NMDA拮抗劑結(jié)合位點，在離子通道中的非競爭性NMDA拮抗劑結(jié)合位點結(jié)合于NMDA受體，或結(jié)合于甘氨酸位點。NMDA受體拮抗劑的實例包括金剛烷胺、D-2-氨基-5-膦酰戊酸(D-AP5)、3-((土)2-羧基哌嗪-4-基)-丙基-l-磷酸(CCP)、conantokins、7-氯kynurenate(7-CK)、右美沙芬、艾芬地爾、氯胺酮、美金剛、地佐環(huán)平、加環(huán)利定、利可替奈、苯環(huán)利定、利魯唑、traxoprodil和前述任一項的組合(見，例如，Sands,美國專利號5,716,961;和Gui加n爭,美國申請公開號2006/0063802)。式(I)或式(II)的GABA類似物前藥，或其藥物組合物也可以與非藥理性耳鳴療法聯(lián)合使用，所述非藥理性耳鳴療法諸如，例如，避免耳毒性藥物，減少乙醇、咖啡因和煙堿的用量，減壓，使用背景嗓音或屏蔽，行為療法如催眠，認知療法，生物反饋，耳鳴再訓練療法。式(I)或式(II)的GABA類似物前藥也可以與可用于治療和耳鳴相關(guān)聯(lián)的癥狀的藥物結(jié)合施用，所述癥狀如抑郁癥和焦慮癥?？捎糜谥委熞钟舻乃幬锏膶嵗?，例如，alprozolam,阿米替林，阿莫沙平，安非他酮，西酞普蘭，氯米帕明，地昔帕明，多塞平，依他普侖，氟西汀，氟伏沙明，丙米嗪，馬普替林，哌甲酯，米氮平，萘法唑酮，去甲替林，帕羅西汀，普羅替林，舍曲林，曲唑酮，文拉法辛，和上述任何藥物的組合?？捎糜谥委熃箲]癥的藥物的實例包括，例如，阿普唑侖，阿替洛爾，丁螺環(huán)酮，氯氮萆,可樂定，氯氮蕈(clorazepate),地西泮，多塞平，依他普侖，哈拉西泮，羥嗪,勞拉西泮，納多洛爾，奧沙西泮，帕羅西汀，丙氯拉嗪，三氟拉嗪，文拉法辛，和上述任何藥物的組合。實施例參照下列實施例對本發(fā)明作進一步描述，所述實施例描述式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的合成，包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的緩釋劑型的制備，和治療或預(yù)防耳鳴的方法，所述方法包括施用式(I)或式(II)的GABA類似物前藥。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯然可以對材料和方法進行許多改進，而不會背離本發(fā)明的范圍。在下面的實施例中，以下縮寫具有以下意義。如果對縮定未作限定，則采用通常所接受的意義。cm=厘米g=克h=小時J=焦耳kp=千帕斯卡kg=千克kV=千伏L=升LC/MS=液相色譜/質(zhì)譜分析mA=毫安mg=毫克min=分鐘mol=摩爾=毫升mm=毫米嗎=微克微升=微摩爾v/v—體積比實施例1經(jīng)由三甲基甲硅烷基酯中間體的l-Wa-異丁酰氧基乙氧基)羰基l氨基甲基W-環(huán)已烷乙酸步驟A:1-{[(01-氯乙氧基潔基1氨基甲基}-1-環(huán)已烷乙酸向包含二氯甲烷(1.6L)的5升，3頸，圓底燒瓶中加入加巴噴丁(120.4g,0.704mol)，隨后加入三乙胺(294mL,2.11mo1)。緩慢加入氯三甲基硅垸(178mL,1.40mol)同時保持反應(yīng)溫度低于15。C，并將得到的混懸液攪拌30分鐘。隨后緩慢加入氯甲酸l-氯乙酯(100g，0.704mol)同時保持、溫度低于15。C。添加完成后，再加入三乙胺(88mL,0.63mol)并將得到的混懸液于室溫攪拌30分鐘。通過用水(2x1L)洗滌反應(yīng)混合物，接下來用1NHC1(2x2L)，隨后用鹽水(2x500mL)洗滌，通過酸性后處理將得到的甲硅垸基酯轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的酸。通過無水硫酸鈉干燥并真空去除溶劑后，獲得橙色油狀的粗制產(chǎn)物(190g)并用于步驟B，無需進一步純化。'HNMR(CDC13,400MHz):&1.41—1.57(m,IOH)，1.78(d，3H)，2.33(s，2H)，3.27(d,2H),5.42(br.s,1H),6.55(q，1H).步驟B:1-{[((1-異丁酰氧基乙氧基)羰基氨基甲基}-1-環(huán)已垸乙酸(3)向3升，3頸的圓底燒瓶中加入異丁酸(254g，2.9mol)，隨后加入三乙胺(395mL,2.84mo1)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并將在二氯甲烷(80mL)中的來自上面反應(yīng)步驟的粗制酸溶液(190g，0.69mol)以控制方式加入，同時保持溫度在30°C以下。將得到的淺黃色溶液攪拌過夜。隨后用一體積的二氯甲垸稀釋反應(yīng)混合物并用水(6x500mL),碳酸氫鉀水溶液(3x500mL),和鹽水(2x500mL)進行洗滌。通過無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑后，產(chǎn)出暗紅色油狀的粗制產(chǎn)物(87g)。將這種產(chǎn)品的一部分(35g)加載到800gBiotage標準相硅膠快速柱(flashcolumn)上并并用己烷(6L)中的40%二乙醚洗脫，其在真空去除溶劑后產(chǎn)出無色油狀產(chǎn)物(13.5g)。用粗制產(chǎn)物的第二份35g對此進行重復，產(chǎn)出另外13.5g的l-([(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)己烷乙酸。通過于70。C在庚垸(325mL)中溶解，隨后緩慢冷卻至室溫，對產(chǎn)物樣品(25g)進行重結(jié)晶。通過過濾分離白色的結(jié)晶產(chǎn)物(23g)。熔點63-64°C。實施例2經(jīng)由烯丙基酯中間體的l-(『(a-異丁酰氧基乙氧基傲基l氨基甲基W-環(huán)已烷乙酸步驟A:烯丙基l-氨基甲基-l-環(huán)已烷乙酸酯鹽酸鹽用氮氣沖洗裝配了磁力攪拌棒和500mL壓力平衡加料漏斗的干燥3L，三頸，圓底燒瓶。用加巴噴丁(171g，1.0mol)和烯丙醇(lL,852g,14.6mol)裝填燒瓶并將整個混合物在冰水浴中冷卻至0。C。在1小時時間內(nèi)逐滴向攪拌的溶液中加入亞硫酰氯(225mL,360g，3.0mol)。讓反應(yīng)混合物在室溫攪拌16h,隨后用乙醚(2L)進行稀釋并在攪拌的同時冷卻至0。C。幾分鐘后形成白色晶體，通過過濾進行收集。由1/3(v/v)乙醇和乙醚混合物(2L)重結(jié)晶粗制產(chǎn)物給出白色固體的產(chǎn)物(220g,88%)。m.p.:138-142°C.'HNMR(CD3OD，400MHz):S1,36-1.54(m，腿)，2.57(s,2H),3.05(s,2H),4,616Hz，2H)，5.22((!(!,/=10.4，1.2Hz,1H)，5.33(dd，J=17.2，1.4Hz，1H)，5.90-6.00(m,1H).MS(ESI)m/z212.0(M+C1)+.步驟B:烯丙基l-U(a-氯乙氧基)羰基l氨基甲基卜l-環(huán)已烷乙酸酯向在二氯甲垸(lL)中的上述鹽酸鹽(220g,0.89mol)溶液中緩慢加入氯甲酸1-氯乙酯(101.7mL,132.3g,0.92mol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0。C并在1小時時間內(nèi)緩慢加入4-甲基嗎啉(205mL,188.9g，1.87mol)，同時保持溫度小于10°C。將得到的渾濁溶液在室溫中攪拌1小時。加入乙醇(150mL)并在室溫攪拌反應(yīng)泡合物1小時。隨后用乙醚(2.5L)稀釋反應(yīng)混合物，用水(lL)和鹽水(1L)洗滌。將有機相通過硫酸鈉干燥并濃縮以給出淺黃色粘性液體的標題化合物(282g,100%)。NMR(CDC13,400MHz):51.35-1.58(m,IOH)，1.78(d,J=5.6Hz，3H)，2.32(s,2H),3.22(d，6.8Hz，2H),4.57(d,5.6Hz,2H),5.25(dd，/=10.4,1Hz，1H),5.32(dd,/=17.2，1.6Hz，1H)，5.52(br，1H,NH),5.90-5.94(m，1H),6.54(q,5.6Hz,m).步驟C:烯丙基1-{[(&異丁酰氧基乙氧基)羰基氨基甲基}-1-環(huán)已烷乙酸酯向異丁酸(432mL,391.5g，4.4mol)禾卩4-甲基嗎啉(488mL，449g,4.4mol)的混合物中添加在異丁酸(432mL，391.5g,4.4mol)中的來自在前步驟的氯氨基甲酸酯(282g,0.88mo)溶液。在30分鐘內(nèi)于0。C進行添加。將得到的混濁溶液于室溫攪拌16h。將反應(yīng)混合物用乙醚(2.5L)稀釋并用水(3x500mL)隨后用10%的碳酸氫鉀水溶液(6x500mL)隨后用鹽水(500mL)進行洗滌。將有機相通過硫酸鈉進行干燥并濃縮以產(chǎn)出粘性液體的標題化合物(328g,100%)。！HNMR(CDC13，400MHz):$1.15(d,/-7.2Hz,6H),1.35-1.58(m，10H),2.31(s,2H),2.51(m，1H),3.19(d，《/=5.6Hz,2H),4.56(d,J=5.6Hz,2H),5.2410,IHz，1H),5.32(dd，J-17,1.2Hz,1H),5.35(br，1H)，5.84-5.94(m，1H)，6.78(q,/=5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z392.24(M+H)+,步驟D:烯丙基1-{(01-異丁酰氧基乙氧基)羰基-氨基甲基}-1-環(huán)已烷乙酸酯的去保護在氮氣氣氛下，向乙醇(500mL)中的甲酸銨的攪拌混懸液中加入上面的烯丙基酯(328g,0.88mol)以及10%Pd/C(15g)。6h后，通過濾去催化劑來后處理反應(yīng)混合物。用乙醇(2x250mL)洗滌催化劑并合并濾液并進行蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物溶于乙醚(2L)中并將有機相用2NHC1(2x2L)洗滌以便將銨鹽轉(zhuǎn)化成酸形式，隨后用水(1L)和鹽水(1L)洗滌。將乙醚層通過硫酸鈉干燥并進行濃縮以給出粘性液體的粗制產(chǎn)物(240g,82%)。步驟E:l-U(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨基甲基)-l-環(huán)已烷乙酸的結(jié)晶將3L圓底燒瓶裝配熱油浴，氮氣入口接頭，內(nèi)部溫度計，頂部機械攪拌器，和回流冷凝器。將燒瓶用氮氣沖洗并用乙酸乙酯/庚烷的1/10(v/v)混合物(1.2L)和來自在前反應(yīng)的粗制產(chǎn)物(240g)進行填裝。加熱燒瓶直到產(chǎn)物溶解，隨后根據(jù)下列程序進行冷卻<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>隨后將燒瓶冷卻至4°C過夜，伴隨攪拌(冷卻提高產(chǎn)量)。過濾產(chǎn)物并用庚烷(2xl00mL)洗滌，隨后在減壓下(25mmHg(0.033atm))，于30°C干燥18h以產(chǎn)生白色晶狀固體l-([(oc-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)已垸乙酸(185g)。實施例3晶體l-ma-異丁酰氧基乙氧基)羰基l氨基甲基i-l-環(huán)已烷乙酸的X-射線粉末衍射分析用布魯克D8發(fā)現(xiàn)型(BrukerD8Discover)X-射線粉末衍射儀，利用CuKoc輻射來測量根據(jù)上面實施例1和2產(chǎn)生的l-([(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-l-環(huán)已烷乙酸的晶體樣品的X-射線粉末衍射圖(XRPDs)。該儀器裝備了平行光束和二維HI-STAR平面檢測器。將管壓和電流強度分別設(shè)置為40kV和40mA。將校準的X射線束減弱到直徑約0.5mm的點狀大小。將平面檢測器距離測角計中心15cm放置并且角分辨率為大約0.033°/像素。檢測器覆蓋了一幀圖內(nèi)2-theta(29)中35。的范圍。將X射線束和水平樣品板之間的角度設(shè)置為4。并將平面檢測器中心設(shè)置成18°角。這種幾何位置能夠測量一幀圖內(nèi)4.5°到39.5°的20。對于所收集的每種XRPD模式來說典型的平均時間為3分鐘。使用剛玉(NIST1976)樣品來校準XRPD儀器。兩個樣品都給出了等同的衍射圖模式。實施例4晶體l-ma-異丁酰氧基乙氧基)羰基慮基甲基l-l-環(huán)已烷乙酸的熔點和差示掃描量熱分析利用Electrothermal9200熔點儀測量根據(jù)上面實施例1和2產(chǎn)生的l-([((x-異丁酰氧基乙氧基)羰基腐基甲基卜l-環(huán)已烷乙酸的晶體樣品的熔點，并測定為63-64°C。利用PerkinElmer系列7儀器，以5°C/min的掃描速率掃描25°C到250。C，測量根據(jù)上面實施例1和2產(chǎn)生的H[(oi-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-l-環(huán)已烷乙酸的晶體樣品的差示掃描量熱(DSC)分析。將樣品的測試部分置于鋁盤中并將帽巻曲以消除帽和盤之間的任何可視接縫。以相同的方式準備一個空盤作為空白對照。將盤置于差示掃描量熱器中。以合適的溫度程序(在起始溫度平衡，等熱，斜率，最終溫度)運行材料。DSC分析顯示起始溫度58.3°C和AH為72.39J/g的吸熱轉(zhuǎn)變。在63-64°C的吸熱峰上可見樣品熔化。實施例5{(1-異丁酰氧基乙氧基機基慮基甲基}-1-環(huán)已烷乙酸(3)在30分鐘時間內(nèi)向水(40mL)中的加巴噴丁.(6.8g,0.04mol)溶液添加乙腈(40mL)中的[(l-異丁酰氧基乙氧基)羰氧基]琥珀酰亞胺(lOg,0.036mo)溶液。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)3小時。用甲基叔丁醚(200mL)稀釋反應(yīng)混合物，用水(2x100mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機相分離，通過無水硫酸鈉干燥，過濾，并進行真空濃縮以提供白色固體的標題化合物(12g，定量的)。使用下列方法來結(jié)晶標題化合物。將固體化合物(12g)混懸于甲基環(huán)已烷甲基叔丁醚10:1(60mL)中。在30分鐘內(nèi)將混懸液緩慢加熱到50°C。隨后將澄清的溶液冷卻至室溫。將混濁的混合物接種晶體形式的5mg標題化合物。將混合物進一步冷卻至0-4。C2h。過濾固體產(chǎn)物并用甲基環(huán)己烷(2x10mL)洗滌以產(chǎn)生白色晶狀固體的標題化合物(3)(10g,83%產(chǎn)率)。如通過開放毛細管熔點測定所測量的，所述晶狀固體物質(zhì)具有約64-66°C的熔點。實施例6l-Wa-異丁酰氧基乙氧基機基慮基甲基W-環(huán)已烷乙酸(3)的緩釋口服劑型的制備根據(jù)Cimdy,美國申請公開號2006/0141034中所公開的方法制備包含加巴噴丁前藥，l-([(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基腐基甲基)-l-環(huán)已烷乙酸(化合物(3))的緩釋口服劑型，在此將所述申請的全部內(nèi)容并入作為參考。所制備的包含化合物(3)的口服緩釋劑型片劑具有表1中所示的成分成分生產(chǎn)商表1(mg/片)組成(wtV。)成分類別化合物(3)磷酸氫鈣，USP甘油二十二烷酸酯,NF滑石，USP二氧化硅膠體，NF518.26XenoPort(圣克拉拉，600.00CA)Rhodia(芝加哥，IL)Gattcfosss(SaintPirest，Cedex，法國)Barrett礦業(yè)(芒特弗農(nóng)，IN)Cabot(Tuscola,IL)60.0580.025.4345.8039.564.586.110.41前藥稀釋劑潤滑劑/釋放控制劑抗粘附劑助流劑52十二烷基硫酸飛舍(Fisher)士工、亇化+,^/t_，、tt24.001.84表面活性劑鈉，NF(Fairlawn,NJMallinckrodt硬脂酸鎂，NF(菲利浦斯勃22.221.69潤滑劑_格，NJ)_合計1310.00100根據(jù)下列步驟制備片劑。稱出化合物(3)，磷酸氫鈣，甘油二十二烷酸酯，滑石，和二氧化硅膠體，通過存20目篩網(wǎng)進行篩選并在V形混合器中混合15分鐘。稱重十二垸基硫酸鈉的壓制藥片部分(sluggingportion)并通過#30目篩網(wǎng)。稱重硬脂酸鎂的壓制藥片部分并通過斜O(jiān)目篩網(wǎng)。將篩過的十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂加入到V形混合器中并混合5分鐘。倒出混合物并在片劑壓制機上壓制成大約400mg重的預(yù)壓片。隨后將預(yù)壓片通過Comil194Ultra碾磨機(QuadroEngineering,Inc.,Millburn,NJ)以獲得經(jīng)碾磨過的材料用于進一步壓制。稱出十二烷基硫酸鈉的壓片部分并通過#30目篩網(wǎng)。稱出硬脂酸鎂的壓片部分并通過#40目篩網(wǎng)。將碾磨過的材料與十二垸基硫酸鈉和硬脂酸鎂的壓片部分加入到V形混合器中并混合3分鐘。倒出混合材料并壓制形成具有1310mg總重和600mg化合物(3)負載(45.8wt。/。)的片劑。片劑具有16.1到22.2kPa(158至lj218N)的平均最終硬度。實施例7口服施用的W〖(a-異丁酰氧基乙氧基機基l氨基甲基W-環(huán)已烷乙酸(3)的藥物代謝動力學在健康成人受試者中進行l(wèi)-([(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)已烷乙酸(3)的口服施用的安全性，耐受性和藥物代謝動力學的隨機、交叉、喂食/禁食單劑量研究。在此研究中使用實施例6的口服緩釋劑型。該研究是設(shè)計來評估與商業(yè)化加巴噴丁膠囊劑型(Neurontin⑧，輝瑞(Pfizer))相比此劑型在人體中的性能。十二名健康成人志愿者(7名男性和5名女性)參與該研究。平均體重為75.6kg。所有受試者都以隨機順序接受兩次不同的處理，兩次處理之間有一星期的間歇期。兩次處理為(A)在過夜禁食后實施例6片劑的單一口服劑量(2x600mg);和(B)在高脂肪早餐后實施例6片劑的單一口服劑量(2x600mg)。在給藥前，并且在給藥后的0.5,1，1,5，2，3，4，6,8,12,18,24，和36小時，從所有受試者收集血液和血漿樣品。在給藥前，從所有受試者收集尿樣，并且在給藥后的0-4h，4-8h，8-12h,12-18h,18-24h，和24-36h獲得完全的尿液排泄物。血液樣品用甲醇進行立即猝滅并冷凍保存在S70。C。利用敏感性和特異性LC/MS/MS方法，制備樣品等分試樣用于加巴噴丁和化合物(3)的分析。在口服給藥片劑(禁食型)后血液中加巴噴丁的平均士SDC,為4.21±1.15pg/mL。在高脂肪早餐后施用所述片劑后，血液中加巴噴丁的Q^進一步提高至6.24±1.55昭/mL。在口服給藥片劑(禁食)后，加巴噴丁在血液中的平均值士SDAUC是54.5±12.2pg.h/mL。在高脂肪早餐后施用片劑后，血液中加巴噴丁的AUC進一步增加到83.0士21.8(ig'h/mL。與禁食的受試者相比，在食物存在時，在口服施用片劑后對加巴噴丁的暴露進一步提高了52%。在口服施用所述片劑后，到達加巴噴丁峰值血液水平(TmJ的時間得到顯著延遲。在禁食受試者中，口服施用所述片劑給出加巴噴丁Tmax值為5.08土1.62h。這與立即釋放型加巴噴丁的典型Tmax(約2-4h)相當。在食物存在時，口服施用所述片劑后加巴噴丁Tm^進一步延遲到8.40±2.07h。對于所有處理來說血液中加巴噴丁的表觀終末消除半壽期是類似的對于禁食受試者體內(nèi)的片劑來說為6.47±0.77h,以及對于喂食受試者體內(nèi)片劑來說為5.38±0.80h。在口服施用片劑后，在尿液中回收的加巴噴丁劑量的百分比對于禁食受試者為46.5±15.8%，和對于喂食受試者為73.7±7.2%。在口服施用片劑后，對血液中完整前藥的暴露較低。在禁食受試者中口服給藥片劑后，血液中完整化合物(3)的濃度達到最大值0.040lag/mL,大約為相應(yīng)峰值加巴噴丁濃度的1.0%。類似地，在這些受試者的血液中化合物(3)的AUC是血液中加巴噴丁的相應(yīng)AUC的0.3%。在喂食受試者口服給藥片劑后，血液中完整化合物(3)的濃度達到最大值0.018(ig/mL，大約為相應(yīng)峰值加巴噴丁濃度的0.3%。類似地，這些受試者血液中化合物(3)的AUC小于血液中加巴噴丁相應(yīng)AUC的0.1%。實施例8評估用于治療耳鳴的前藥的治療功效的動物模型利用耳鳴的動物模型可以評估式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的功效，所述動物模型是利用單側(cè)噪音創(chuàng)傷來誘導耳鳴的(參見例如，Bauer和Brozoski，J^4moc7m(9to/mj"o/ogy2001，54-64;還參見Guitton#"，美國申請公開號2006/0063802。首先將Long-Evans大鼠在行為上適應(yīng)于食物小丸的杠桿式壓力機(lever-press),并接著調(diào)節(jié)所述大鼠以獨特和標準的方式反應(yīng)于聽覺測試刺激。在調(diào)節(jié)后，將動物分成數(shù)組，并且暴露于單側(cè)噪音創(chuàng)傷達0，1，或2小時。將動物麻醉，置于立體頭固定架中，并在行為訓練和測試之前或之后，單側(cè)暴露于窄帶噪音一次，所述噪音具有中心為16kHz的105dB的峰值強度，暴露時間為0，1或2小時。接著，給所述動物施用式(I)或式(II)的GABA類似物前藥，測定對調(diào)節(jié)反應(yīng)的抑制，并與未暴露于噪音創(chuàng)傷的對照組進行比較。實施例9-評估前藥治療人的耳鳴的治療功效的方法使用例如Bauer和Brozoski,丄ar"gcwco;e(喉鏡)2006,675-681或Folmer,BMC五"r,7Vose7VoafZXsoWeM卩凝^^;^竭2002，2卩」，1-9所述的方法可以評估式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的功效。使用預(yù)先確定的包含和排除標準篩選受試者，并且使用純音和寬頻帶噪聲(BBN)來選擇它們完成心理物理學響度匹配任務(wù)(psychophysicalloudnessmatchingtask)的能力。包含標準的實例包括例如年齡、耳鳴的類型，例如持續(xù)的或脈沖式的，耳鳴的持續(xù)時間，耳鳴障礙問巻(THQ)評分>30，Beck抑郁量表(BeckDepressionIndex)(BDI)<13，以及在使用1KHz標準的響度匹配任務(wù)上的標準表現(xiàn)。在篩選、選擇和參與后，在將式(I)或式(II)的GABA類似物前藥施用于受試者之前和之后來評估耳鳴。使用主觀刺激響度匹配和耳鳴響度匹配方法評估聽覺閾值。'在參與前，關(guān)于受試者進行心理物理學匹配任務(wù)的熟練程度來篩選受試者。在客觀刺激響度匹配方法中，受試者將在20dB感覺水平的兩耳lKHz標準音與五種兩耳比較刺激(BBN,0.5,1,2,和4KHz)的每一個進行匹配。使用強迫式雙向選擇方法(forcedtwo-choiceprocedure)來獲得響度匹配。每次試驗開始的時候，同時顯示視覺暗示和lKHz標準，隨后顯示第二視覺暗示和比較刺激。指導受試者通過點擊屏幕上的按鈕來指出標準和比較刺激在響度上聽上去是"相同"還是"不同"。使用限制的升-降方法(ascending-descendingmethod)。使用這種響度匹配測試來篩選受試者并要求其符合效率的包含標準(完成時間^1h)和可靠性(匹配水平的標準偏差S5dB)。耳鳴響度匹配方法與客觀刺激響度匹配方法的不同在于每次試驗的最初顯示是零顯示，在該過程中，屏幕上的信息指示受試者密切地聽他們的耳鳴。在這種最初的暗示(l秒)過程中，受試者被指導使用他們感覺到的耳鳴作為標準刺激。受試者被指導當比較刺激的響度與他們耳鳴的響度匹配時，點擊"相同的響度"按鈕。比較刺激(BBN，0.5,1，2，和4KHz)的顯示順序是隨機的，并且每個升和降刺激系列重復一次，總共四種耳鳴響度與五種比較刺激的每一種匹配。記錄響度匹配點的強度并且使用在關(guān)于比較刺激的每個時期(session)內(nèi)確定的聽覺閾值將其轉(zhuǎn)化為耳鳴響度的感覺水平。將心理聲學確定的耳鳴響度報道為在時期內(nèi)獲得的最大感覺水平匹配的dBHL。在研究開始和在研究過程中不時進行評估時期?？梢栽谘芯窟^程中，對受試者只給藥安慰劑，只給藥測試化合物，包含式(I)或式(II)的GABA類似物前藥的逐漸升高或逐漸降低劑量的變量，或安慰劑和測試化合物的組合。研究的持續(xù)時間可以是幾小時，數(shù)天，數(shù)周，數(shù)月或數(shù)年。主要的結(jié)果測量是聲學測定的耳鳴響度和感覺的耳鳴障礙。耳鳴障礙使用耳鳴障礙問巻確定，其提供與耳鳴的情緒、功能和認知方面相關(guān)的總體評分和題分來確定耳鳴障礙(見例如，Kuk等，Ear/7ew1990,77,56434-45)。其次的結(jié)果測量包括一般健康和確定的生命質(zhì)量因素，例如使用一般健康調(diào)查簡表(generalHealthSurveyShortform)(RAND36-項健康調(diào)查，1.0，RandHealth,圣莫尼卡，CA)和耳鳴體驗問巻，評估耳鳴的體驗感覺特征的一組7等級的問題?？梢允褂糜糜谠u估耳鳴的其它問巻如Soderman等，Oto/A^woto/2001,"0」，526-33;Henry寧，/^"A.o/2005，〃(7」,21-48所述的那些；和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它問巻。最后，應(yīng)該注意存在實施本文公開的實施方案的備選方式。因此，本發(fā)明實施方案應(yīng)該被理解為舉例說明性的，而不是限制性的，并且權(quán)利要求不受限于本文所給出的細節(jié)，但是可以在本文所述的范圍及其等價物內(nèi)進行修改。權(quán)利要求1.一種治療患者耳鳴的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的至少一種化合物，所述化合物選自式(I)和式(II)其藥用鹽，前述任一項的藥用溶劑合物，和前述任一項的藥用N-氧化物，其中R1選自氫，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，雜烷基，取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基，和取代的雜芳基烷基；R2和R3獨立地選自氫，烷基，取代的烷基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲?；?，取代的氨基甲酰基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜烷基，取代的雜烷基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基，和取代的雜芳基烷基，或R2和R3與它們所結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；并且R4選自?；?，取代的?；?，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，雜烷基，取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烷基，和取代的雜芳基烷基。2.權(quán)利要求l的方法，其中R'是氫。3.權(quán)利要求l的方法，其中112和113中的至少一個不是氫。4.權(quán)利要求l的方法，其中W和R3獨立地選自氫和C,-6烷基。5.權(quán)利要求1的方法，其中F選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，和仲丁基，并且W是氫。6.權(quán)利要求l的方法，其中W選自cl6垸基和C,-6取代的烷基。7.權(quán)利要求1的方法，其中W選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基仲丁基，正戊基，異戊基，仲戊基，新戊基，和1,1-二乙氧基乙基。8.權(quán)利要求1的方法，其中R'和W分別是氫，W是Cl6院基，并且W選自d-6烷基和C卜6取代的垸基。9.權(quán)利要求l的方法，其中R'和W分別是氫,I^選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基異丁基，和仲丁基，并且R"選自甲基乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，正戊基，異戊基，仲戊基，新戊基,和1,1-二乙氧基乙基。10.權(quán)利要求1，6和8任一項的方法，其中每個取代基獨立地選自鹵素，—NH2,—OH,—CF3,—CN,—COOH,—C(0)NH2，—C(0)OR5,和—NR53+,其中每個RS獨立地是d.3垸基。11.權(quán)利要求l的方法，其中所述化合物是選自下列的式(I)的化合物l-([(a-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-l-環(huán)已垸乙酸；l-([(a-丙酰氧基乙氧基)羰萄氨基甲基H-環(huán)己烷乙酸；l-([(a-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-l-環(huán)已垸乙酸；H[(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基W-環(huán)已烷乙酸；l-([(a-新戊酰氧基乙氧基滯基]氨基甲基W-環(huán)已垸乙酸；l-([(a-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)已垸乙酸；l-([(a-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)己垸乙酸；l-U(a-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)己烷乙酸；;}-1-環(huán)已烷乙酸;}-1-環(huán)己烷乙酸.i-環(huán)已烷乙酸.i-環(huán)已烷乙酸-i-環(huán)已烷乙酸;卜i-環(huán)已垸乙酸;}-1-環(huán)已烷乙酸;)-i-環(huán)已烷乙酸:}-1-環(huán)已烷乙酸;卜i-環(huán)已垸乙酸l-([(a-異丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基]l-([(a-新戊酰氧基甲氧基燥基]氨基甲基〗H[(a-乙酰氧基丙氧基燥基]氨基甲基〉-]l-([(a-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基Hl-U(a-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基〉.H[(a-異丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基〕l-([(a-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基]l-([(a-乙酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基]l-([(a-丙酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基]l-([(a-丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基]l-([(a-異丁酰氧基異丙氧基燥基]氨基甲基H-環(huán)已垸乙酸；l-([(a-新戊酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基)-l-環(huán)已垸乙酸；H[(oi-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基H-環(huán)已垸乙酸；H[(a-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基W-環(huán)已垸乙酸；H[(a-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)已烷乙酸；l-([(a-異丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基)-l-環(huán)已垸乙酸；禾口l-U(a-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基)-l-環(huán)已垸乙酸；前述任一項的藥用鹽，前述任一項的藥用溶劑合物，和前述任一項的藥用N-氧化物。12.權(quán)利要求l.的方法，其中所述化合物是式(I)的化合物并且是l-{[(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-環(huán)已垸乙酸或其藥用鹽，前述任一項的藥用溶劑合物，或前述任一項的藥用N-氧化物。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述l-U(a-異丁酰氧基乙氧基燥萄氨基甲基}-1-環(huán)已垸乙酸是結(jié)晶的。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述結(jié)晶的l-([(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基廣基甲基}-1-環(huán)已烷乙酸在》射線粉末衍射圖中具有在7.0°±0.3°,8.2°±0.3。，10.5。±0.30,12.8°±0.3°,14.90±0.3°,16.4°±0.3。，17.9。±0.3°,18.1°±0.3°,18.90±0.3。，20.9。±0.30，23.3?！?.3。，25,3?！?.30,和26.6?！?.3。的特征吸收峰。15.權(quán)利要求13的方法，其中所述結(jié)晶的l-U(a-異丁酰氧基乙氧基)羰<基]氨基甲基}-1-環(huán)己垸乙酸具有約63°C到約66°C的熔點范圍。16.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是選自下列的式(II)的化合物:3—[[(01-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸；3-」[[(a-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基H-甲基己酸；3-<[[(a-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜5-甲基已酸；3-j[[(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基).-5-甲基己酸；3—[[(a-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基〉.-5-甲基已酸；3」[[(a-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸；3」[[(a-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基H-甲基已酸；3-[[(01-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸；3-[[(a-異丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基〉-5-甲基已酸；3-[[(a-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基卜5-甲基已酸；3—[[(a-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基卜5-甲基已酸；3—[[(01-丙酰氧基丙氧基燥萄氨基甲基}-5-甲基己酸；3曙<([(01-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸；3-[[(a-異丁酰氧基丙氧基燥基]氨基甲基〉-5-甲基已酸；3-([(a-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基〉-5-甲基已酸；3-([(a-乙酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸；3-([(01-丙酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸；3-([(a-丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基〉-5-甲基已酸；3-{[(01-異丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸；3-U(a-新戊酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基)-5-甲基已酸；3-{[(01-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸；3-U(a-丙酰氧基丁氧基燥萄氨基甲基卜5-甲基已酸；3-{[(0丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸；3-U(a-異丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸；和3-([(a-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基)-5-甲基己酸；前述任一項的藥用鹽，前述任一項的藥用溶劑合物，和前述任一項的藥用N-氧化物。17.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是式(11)的化合物并且是3-{[(01-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸或其藥用鹽，前述任一項的藥用溶劑合物，或前述任一項的藥用N-氧化物。18.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是式(I)的化合物并且以加巴噴丁的約10mg-等價物到約3,600mg-等價物/天的量進行施用。19.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是式(II)的化合物并且以普加巴林的約10mg-等價物到約1,200mg-等價物/天的量進行施用。20.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物通過口服施用。21.權(quán)利要求20的方法，所述方法包括以緩釋口服劑型口服施用所述化合物。22.權(quán)利要求21的方法，其中在施用所述化合物后，在所述患者的血漿中維持治療有效量的加巴噴丁或普加巴林至少約4小時的時期。23.權(quán)利要求21的方法，其中在施用所述化合物后，在所述患者的血漿中維持治療有效量的加巴噴丁或普加巴林至少約8小時的時期。24.權(quán)利要求21的方法，其中在施用所述化合物后，在所述患者的血槳中維持治療有效量的加巴噴丁或普加巴林至少12小時的時期。全文摘要本發(fā)明公開了使用加巴噴丁或普加巴林的前藥及其藥物組合物治療耳鳴的方法，以及用于治療耳鳴的加巴噴丁或普加巴林的前藥的藥物組合物。文檔編號A61K31/195GK101616664SQ200780049819公開日2009年12月30日申請日期2007年11月13日優(yōu)先權(quán)日2006年11月14日發(fā)明者諾亞·澤拉格申請人:克塞諾波特公司