專利名稱：：局部制劑及其用途的制作方法局部制劑及其用途本發(fā)明一般地涉及局部制劑及其在治療或預防退化和/或炎性病癥中的用途。站旦冃爾雖然本發(fā)明在治療和預防許多形式的退化和/或炎性病癥中具有應用，但是，為了簡潔目的，下列描述將限于論述它在治療關節(jié)炎中的應用，雖然應該理解，本發(fā)明的制劑可用于治療其它退化和/或炎性病癥。關節(jié)炎是一個或多個關節(jié)的退化病癥，其一般伴有疼痛和炎癥。關節(jié)炎的兩種最普遍形式是骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎。骨關節(jié)炎(OA)是漸進性風濕性疾病，其特征在于關節(jié)軟骨的退化。它是全部風濕性病癥中最普遍的，并且注定成為西方社會中最普遍的和成本高的疾病之一。對于OA通常采用的治療介入包括物理治療和抗抑郁治療、患者教育和重量控制的使用。另外，藥物治療包括非阿片類鎮(zhèn)痛藥諸如對乙酰氨基酚、非類固醇抗炎性藥物(NSAIDs)、局部鎮(zhèn)痛藥、COX-2抑制劑、阿片類鎮(zhèn)痛藥和關節(jié)內(nèi)類固醇注射。然而，經(jīng)常證明這樣的治療在一些患者中是無作用的，并且NSAIDS可以具有嚴重的副作用。例如，經(jīng)常報道由于NSAIDs的胃腸并發(fā)癥，由于每年英國的NSAID使用，大約12，000人入院并且約2000人死亡。因此，在OA治療中出現(xiàn)了對于具有良好功效和低毒性藥物的需要。具體而言，對于不是很好響應常規(guī)醫(yī)學治療的患者，存在對安全而有效藥物的需要。在這方面中，許多患者正在遞增地轉(zhuǎn)向至補充的/備選的藥物(CAM)。風濕性疾病患病者使用CAM是高度普遍且遞增的。在美國，關節(jié)炎是用CAM治療的第六大經(jīng)常引用的健康問題。有規(guī)則地使用CAM的個體很可能具有OA和嚴重的疼痛。遭受肌骨胳問題的可能是草藥治療的使用者。因此重要的是確定草藥藥物在治療OA中的效力和安全性。Long等的評述CR/7eMmato/ogy(風濕病學)，2001,40:779-793)發(fā)現(xiàn)了有希望的證據(jù)，其形式為在OA中減少疼痛和改善可動性、功能和失能中的草藥藥物和植物提取物的隨機化對照試驗。雖然對于CAM諸如Eazmov、Gitadyl或姜提取物的顯著臨床相關益處沒有強迫性證據(jù)，但是在單一隨機化對照試驗的形式中，存在的弱的證據(jù)是，利用Reumalex、柳樹皮、普通蕁麻和Ayurvedic草藥制劑、Articulin-F的輕微的至中等的癥狀緩解。對于鉤果草和鱷梨以及大豆提取物的功效，還存在有希望的證據(jù)，并且對于用于緩解OA癥狀的菲托道洛(Phytodobr)和辣椒堿乳膏的功效也存在中等強的證據(jù)。也提議局部施用的辣椒堿以通過刺激感受傷害的疼痛神經(jīng)元的分組(subpopulation)而發(fā)揮它的作用。對辣椒堿的暴露導致物質(zhì)P的消耗，神經(jīng)元隨后對全部其它暴露變得不敏感，包括對辣椒堿自身的暴露。這些草藥藥物的副作用發(fā)生率呈現(xiàn)是低的，并且它們可以對長期慢性OA的個體提供非常需要的備選方案。紫草(comfrey)根或葉(或者天然形式或者作為其提取物)己經(jīng)用于治療OA,然而，包括紫草提取物的制劑僅用于提供與OA有關的疼痛的臨時緩解。例如，美國專利5,958,418描述了一種用于治療肌肉疼痛和痛苦的草藥組合物，所述組合物包括蘆薈、辣椒、北美黃連、紫草根的精細切碎的樹皮和水。美國專利6,333,056描述了一種用于治療馬和狗以緩和骨關節(jié)炎癥狀的可攝取的草藥基制劑，作為加入到動物飼料的緊密混合物，所述制劑包括鉤果草和紫草的混合物(在某一實施方案中，它還可以包括蒲公英、牛蒡和蕁麻的混合物)。美國專利4,059,695描述了一種液態(tài)的滋補組合物，其包括精煉過的木醋酸和植物葉組分如紫草葉，據(jù)說其減輕關節(jié)炎，雖然沒有提供實驗證據(jù)支持該主張。通過提供更有效的炎性和/或退化病癥的預防性或治療性治療以及用于這樣的應用的局部制劑，本發(fā)明克服或至少減輕本領域的一些上述問題。對文件、作用、材料、裝置、制品等的討論包括在該說明書中，僅為了提供本發(fā)明的上下文的目的。沒有提出或提供任何或全部這些物質(zhì)形成現(xiàn)有技術基礎的部分，或是在該申請的每一權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日以前存在的與本發(fā)明有關領域領域中的普通常識。發(fā)明概述在第一方面中，本發(fā)明提供一種局部制劑，所述局部制劑包括(i)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物，和(ii)滲透增強劑。紫草可以是天然紫草葉或根產(chǎn)物、紫草根或葉提取物、或其任何組合。紫草衍生的化合物可以是通常在紫草中發(fā)現(xiàn)的任何化合物并且包括，但是不局限于，尿囊素、膽堿、天冬酰胺、酚酸(例如，迷迭香酸(rosemarinicacid)、綠原酸、咖啡酸和紫草酸)、迷迭香類酸(rosmaricacid)、揮發(fā)油、單寧、類固醇皂苷、三萜和維生素B12。雖然本發(fā)明的局部制劑中的紫草或紫草衍生的化合物的量可以由技術人員改變以適合特別的用途，但是在一個實施方案中，它以局部制劑總重量的約0.5%至約40%的量存在。在本發(fā)明的另一個方面中，局部制劑還可以包括單寧酸、或其類似物或衍生物。單寧酸(或其類似物或衍生物)可以是天然植物提取物的形式(例如，沒食子提取物)或作為基本上純的醫(yī)藥級。雖然本發(fā)明局部制劑中使用的單寧酸(或其類似物或衍生物)的量可以由技術人員改變以適合特別的用途，但是它可以以局部制劑總重量的約2%至約20%的量存在。在本發(fā)明的局部制劑中使用的滲透增強劑可以選自由琉璃苣油、桉樹油(諸如藍桉油)和四氫胡椒堿(諸如胡椒素)或其組合組成的組。雖然本發(fā)明的局部制劑中使用的滲透增強劑的量可以由技術人員改變以適合特別的用途，但是在一個實施方案中，它以局部制劑總重量的至少0.05%存在。在一個實施方案中，滲透增強劑是藍桉油。藍桉(同義語藍桉(bluegum》是桃金娘科的樹。藍桉油(又名ewca(y/^^fld/7era/et/m)由大約0.45%至1.65%的新鮮葉物質(zhì)構(gòu)成。所述油含有萜烯1,8-桉樹腦(80-90%)、對-饊花烴、a-藩烯、苧烯、gerianol、莰烯和藍桉醛。葉蠟還含有黃烷類諸如槲皮黃酮、櫟素和蕓香甙以及甲基黃酮桉樹素。藍桉可以通過熟練技術人員已知的任何方法制備，所述方法包括，但不限于，細枝或新鮮或干燥的葉的醇萃取和/或蒸汽蒸餾。在又一個方面中，本發(fā)明提供一種局部制劑，所述局部制劑包括(i)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物，如這里所描述，和(ii)單寧酸、或其類似物或衍生物，如這里所描述。雖然本發(fā)明局部制劑中使用的單寧酸的量可以由技術人員改變以適合特別的用途，但是它可以以局部制劑總重量的約2%至約20%的量存在。在本發(fā)明的一個實施方案中，局部制劑也可以包括滲透增強劑，其包括，但不限于，琉璃苣油、桉樹油(諸如藍桉油)和四氫胡椒堿(諸如胡椒素)或其組合，如這里所描述。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑提供來自炎性和/或退化病癥和與所述炎性和/或退化病癥有關的疼痛、腫脹、僵硬和/或缺乏可動性的延長緩解。在本發(fā)明的另一個方面中，提供一種用于炎性和/或退化病癥的預防性或治療性治療的方法，其中所述方法包括將一種局部制劑施用到需要其的受試者并且施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，或施用到預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，所述局部制劑包括(i)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物，和(ii)滲透增強劑，并且任選將單寧酸施用到該區(qū)域。在本發(fā)明的又一個方面中，提供一種用于炎性和/或退化病癥的預防性或治療性治療的方法，其中所述方法包括將一種局部制劑施用到需要其的受試者并且施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，或施用到預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，所述局部制劑包括(i)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物和(ii)單寧酸或其類似物或衍生物，并且任選將滲透增強劑施用到該區(qū)域。還提供如在這里描述的局部制劑在藥物制造中的用途，所述藥物用于炎性和/或退化病癥的預防性或治療性治療，其中所述治療包括將一定量的所述局部制劑施用到需要其的受試者并且施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，或施用到預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域。適用于根據(jù)本發(fā)明的方法和用途的炎性和/或退化病癥的類型包括，但不限于，骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、膿毒性關節(jié)炎、痛風、假性痛風、幼年關節(jié)炎、斯蒂爾病(still'disease)、頸脊椎炎、腰脊椎炎、凍結(jié)肩、跟骨刺、銀屑病關節(jié)炎和強直性脊椎炎。在本發(fā)明的另一個方面中，提供一種試劑盒，所述試劑盒包括包含滲透增強劑的第一容器，如在這里所描述，以及包括紫草、或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物的第二容器，如在這里所描述。所述試劑盒可以任意包括第三容器，所述第三容器包含單寧酸、或其類似物或衍生物，如在這里所描述。還提供一種試劑盒，所述試劑盒包括包含紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物的第一容器，如在這里所描述，以及包含單寧酸、或其類似物或衍生物的第二容器，如在這里所描述。所述試劑盒可以任意包括第三容器，所述第三容器包括滲透增強劑，如在這里所描述。提供一種試劑盒，所述試劑盒包括具有根據(jù)本發(fā)明的局部制劑的容器，如在這里所描述。本發(fā)明的詳細描述在第一方面中，本發(fā)明提供一種局部制劑，所述局部制劑包括(i)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物，和(ii)滲透增強劑。紫草是一種紫草科多年生草本植物，具有黑色的、蕪菁狀根以及大的有毛的寬葉，其具有小的鐘形的白色、乳色、紫色或粉紅色花朵。它產(chǎn)自歐洲，生長在潮濕的長滿草的地方，并且在河岸和溝渠遍布英國全島。紫草由于它的重大有效性和多功能性而被有機園藝家和草藥醫(yī)生長期認可。紫草已經(jīng)用于治療支氣管問題、破裂的骨、和胃和靜脈曲張性潰瘍范圍內(nèi)的各式各樣的疾病。紫草可以是天然紫草葉或根產(chǎn)物、紫草根或葉提取物、或其任何組合。雖然本發(fā)明局部制劑中的紫草的量可以由技術人員改變以適合特別的用途，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，局部制劑總重量的至少0.5%的量在緩解與炎性和/或退化病癥諸如關節(jié)炎有關的疼痛和不適方面具有特別有利的性質(zhì)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，紫草的量將在本發(fā)明局部制劑總重量的約0.5%至約40%的范圍內(nèi)。紫草衍生的化合物包括，但不限于，尿囊素、膽堿、天冬酰胺、酚酸(例如，迷迭香酸、綠原酸、咖啡酸和紫草酸)、迷迭香類酸、揮發(fā)油、單寧酸、類固醇皂苷、三萜和維生素B12。在一個實施方案中，紫草衍生的化合物可以是用本領域技術人員已知的方法提取的天然產(chǎn)生的化合物，并且根據(jù)需要任選是至少部分提純的。在一個實施方案中，根據(jù)需要，將紫草衍生的化合物提純至基本上純的形式。如這里所用，術語"基本上純"，一般指的是基本上無其它化合物的化合物，所述化合物通常可以與所述其它化合物在體內(nèi)締合。重要的是，如這里所用，紫草衍生的化合物不意欲將本發(fā)明限制到通過例如從紫草或其提取物萃取的方法衍生的化合物。因而，在本發(fā)明的另一個實施方案中，紫草衍生的化合物可以是通過本領域技術人員已知的方法制造的合成物。在本發(fā)明的某些實施方案中還設想天然產(chǎn)生的和合成的化合物的組合。在本發(fā)明的一個實施方案中，紫草衍生的化合物是尿囊素、或其類似物或衍生物。尿囊素是尿酸的氧化產(chǎn)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>，:尿酸尿囊素在本發(fā)明的某一實施方案中，尿囊素衍生物具有下列化學結(jié)構(gòu)，容許其純的、混合的或外消旋形式的全部立體異構(gòu)體g中-Ri、R2和R3各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基；并且X二OH、ORpNH2、NHR!或NRiR2。在另一個實施方案中，R,、112和113各自獨立地是氫并且X二NH2。在本發(fā)明的另一個實施方案中，尿囊素衍生物是具有下列化學結(jié)構(gòu)的尿酸、或其類似物或衍生物，允許其純的、混合的或外消旋形式的全部立體異構(gòu)體其中R,、R2、R3和R4各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。在某一個實施方案中，R,、R2、R3和R4各自獨立地是氫。在本發(fā)明另一個實施方案中，紫草衍生的化合物是具有下列化學結(jié)構(gòu)的膽堿、或其衍生物其中X二NH2、NHMe、NMe2或NMe3。在某一個實施方案中，膽堿衍生物是其藥用鹽，包括，但不限于，無機酸(諸如鹽酸、硫酸和磷酸)和有機酸(諸如乙酸、丙酸、丁酸和酒石酸)。在一個實施方案中，膽堿衍生物是無機鹽，其中X-NMe3。在本發(fā)明另一個實施方案中，紫草衍生的化合物是具有式(4)結(jié)構(gòu)的迷迭香酸或其衍生物，允許其純的、混合的或外消旋形式的全部立體異構(gòu)體:其中R，、R2、R3、R4和Rs各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、?；蚍蓟Ｔ谀骋粋€實施方案中，RpR2、R3、R4和Rs各自獨立地是氫。迷迭香酸是咖啡酸的酯和水合的咖啡酸類似物，如下所說明(R立體異構(gòu)體也稱為丹參酸甲(salvianicacid))。因而，紫草衍生產(chǎn)物的類似物和衍生物還可以包括紫草代謝物(g卩，前體)和/或迷迭香酸局部施用后的原位酶20水解產(chǎn)物，包括，但不限于烷基化的、?；囊约耙云渌绞窖苌拿缘闼犷愃莆?。<image>imageseeoriginaldocumentpage21</image>因而，在本發(fā)明另一個實施方案中，紫草衍生的化合物是具有式(5)結(jié)構(gòu)的咖啡酸或其衍生物，允許其純的、混合的或外消旋形式的全部立體異構(gòu)體<image>imageseeoriginaldocumentpage21</image>其中Ri、R2和R3各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。在某一個實施方案中，R,、R2和R3各自獨立地是氫。在本發(fā)明另一個實施方案中，紫草衍生的化合物是具有式(6)結(jié)構(gòu)的水合咖啡酸或其衍生物，允許其純的、混合的或外消旋形式的全部立體異構(gòu)體<image>imageseeoriginaldocumentpage21</image>其中R,、R2、R3和R4各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。在某一個實施方案中，R,、R2、R3和R4各自獨立地是氫。一般地，如這里所用，術語";^蕃'表示具有1到18個碳的任何飽和的、直鏈的、支鏈的或環(huán)狀烴殘基，所述術語"/煮邀'表示具有l(wèi)到18個碳并且將至少一個碳結(jié)合到碳雙鍵的任何直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的殘基，術語"炎蕃，表示具有1到18個碳并且將至少一個碳結(jié)合到碳三鍵的任何直鏈的、支鏈的或環(huán)狀烴殘基，并且術語"^^，表示含有C二0部分并且不是羧酸、酯或酰胺的殘基。在一個實施方案中，所述?；鶜埢≧-C二O，其中R是H、烷基、烯基、炔基或芳基。術語"芳基"表示芳烴殘基，其包括，但不限于，苯基。如這里所用，術語"類欽欽，和"欲主欽，可互換使用以表示具有基本上類似于天然存在的化合物的結(jié)構(gòu)的化學結(jié)構(gòu)，同時保持它的天然產(chǎn)生的相應物的至少一些生物功能。類似物或衍生物可以是天然存在的，或它們可以利用本領域技術人員可用的合成工藝構(gòu)成。如這里所用，術語"^^:Jr類/^'，一般地表示所述化學結(jié)構(gòu)的任何一個或多個化學取代基的取代或加成，使得得到的類似物或衍生物具有所述天然存在的化合物的至少一些生物活性。在某些實施方案中，包括紫草或紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物的至少部分提純提取物的制劑在這里指的是"YA^"欽'制劑。非-藥物制劑可以包括另外的提取物，包括，但不限于，甘草提取物(例如，甘草根提取物)、心葉牛青膽提取物、鉤果草提取物、淫羊藿葉提取物和薰衣草提取物。在其它實施方案中，包括紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物的制劑，如在這里所描述(無論是合成的或作為至少部分提純的天然產(chǎn)生的化合物)，在這里指的是"^"斂'制劑。也將包括天然產(chǎn)物、提取物和紫草衍生的化合物(或其它部分提純活性成分)的組合的局部制劑設想為本發(fā)明的部分。如這里所用，術語"^^、/^i^還l存份'一般指的是已經(jīng)從它的天然狀態(tài)部分提純的化合物或其類似物或衍生物。在一個實施方案中，至少部分提純化合物基本上無蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)、糖類或其它與其天然締合的材料。例如，紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物，被認為是至少部分提純的，因為它是從其中發(fā)現(xiàn)它的天然來源除去的。任選地，紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物還可以利用諸如這里所描述的那些常規(guī)的和充分已知的方法進行提純。在本發(fā)明某一個實施方案中，至少部分提純的紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物，可以構(gòu)成所述制劑總重量的至少約1或數(shù)個重量百分比，例如，所述制劑總重量的至少約百分之五重量百分比。在一個實施方案中，至少部分提純的紫草衍生的化合物，或其類似物或衍生物，構(gòu)成所述制劑總重量的至少約二十重量百分比。在另一個實施方案中，至少部分提純的紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物，可以被進一步提純以構(gòu)成所述制劑總重量的至少約五十重量百分比。在另一個實施方案中，至少部分提純的紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物，可以被進一步提純以構(gòu)成所述制劑總重量的至少約八十重量百分比。在其它的實施方案中，至少部分提純的紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物，可以被進一步提純以構(gòu)成所述制劑總重量的至少約九十重量百分比或至少約九十五重量百分比。術語"^^^J:f，如這里所用，一般指紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物的制劑具有與它天然締合的小于約90%、70%、50%、30%、20%、10%或5%(以干重計)的分子。雖然本發(fā)明局部制劑中的紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物的量(如這里描述)可以由技術人員改變以適合特別的用途，但是，在一個實施方案中，紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物的量，是所述局部制劑總重量的至少0.5重量％。申請人己經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣的制劑在緩解與本文中描述的炎性的和/或退化的病癥(例如，關節(jié)炎)有關的疼痛和不適方面具有特別有利的性質(zhì)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，紫草或紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物的量，將在本發(fā)明局部制劑總重量的大約0.5%至大約40.0%的范圍內(nèi)。在一個實例中，以本發(fā)明局部制劑總重量的約0.5%至約10.0%的量使用尿囊素或其類似物或衍生物。用于本發(fā)明局部制劑的滲透增強劑包括，但是不局限于，琉璃苣油、桉樹油(例如，藍桉油、細葉桉油、赤桉)、四氫胡椒堿(THP)、醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、辛醇、苯甲醇等)、脂肪醇(例如，肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇)、脂肪酸(例如，油酸)、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇、甘油)、單月桂酸聚乙二醇酯、卵磷脂、SpanSTM、泊咯沙姆、MiglyolTM)或其組合。其它適合的滲透增強23劑包括，但不限于，二甘醇、單乙醚(作為TranscutolTM商售的)、正-癸基甲基亞砜、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、月桂氮萆酮(AzoneTM)、二甲基甲酰胺、蔗糖一油酸酯、酰胺及其它含氮化合物(例如，脲、2-吡咯垸酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)、萜烴、烷酮、有機酸(例如，檸檬酸和琥珀酸)和N-甲基-2-吡咯烷(PharmasolveTM)，或其組合。根據(jù)本發(fā)明的局部制劑中的一種或多種滲透增強劑的量可以根據(jù)預期用于局部制劑的一種或多種活性劑(例如，紫草、紫草衍生的化合物、單寧酸、或其類似物或衍生物)的物理和化學性質(zhì)，以及所述組合物的任何其它成分的化學和物理性質(zhì)而改變。雖然本發(fā)明局部制劑中使用的滲透增強劑的量可以由技術人員改變以適合特別的用途，但是所述滲透增強劑可以以局部制劑總重量的至少0.05重量％的量存在于本發(fā)明的局部制劑中。在本發(fā)明的某一個實施方案中，滲透增強劑的量將在本發(fā)明局部制劑總重量的約0.05%至約75%的范圍內(nèi)。取決于其中的一種或多種活性劑的物理和化學性質(zhì)、它的藥理學活性和治療的病癥和其所需的治療，以及取決于局部制劑中的任何其它成分的性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的局部制劑中的一種或多種活性劑和一種或多種滲透增強劑的量之間的比例也可以顯著改變。在一個實施方案中，局部制劑包括一定量的一種或多種活性劑和一定量的一種或多種滲透增強劑，所述量從大約1:1至大約1:4。在另一個實施方案中，局部制劑包括一定量的一種或多種活性劑和一定量的一種或多種滲透增強劑，所述量從大約1:1至大約1:2。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在局部制劑中使用的滲透增強劑的量是局部制劑總重量的約0.2%至約1.0%。除滲透增強劑和紫草或紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物之外，本發(fā)明的局部制劑還可以包括單寧酸或其類似物或衍生物。在一個實施方案中，所述單寧酸或其類似物或衍生物是至少部分提純的化合物(如本文之前所描述)。在制備紫草或紫草衍生的化合物(或其類似物或衍生物)期間(例如，同時)，可以將單寧酸(或其類似物或衍生物)制備為至少部分提純的化合物，或者可以將它單獨制備為至少部分提純的化合物并且隨后與紫草或紫草衍生的化合物(或其類似物或衍生物)或其組合相結(jié)合。在本發(fā)明的某一個實施方案中，將單寧酸制備為至少部分提純的化合物并且隨后與紫草或紫草衍生的化合物(或其類似物或衍生物)結(jié)合。單寧酸是沒食子酸分子和葡萄糖的聚合物。單寧酸的結(jié)構(gòu)在下面顯示為多酚衍生的糖還原成它的組成部分，單寧酸是由酯化成簡單己糖(即，葡萄糖)的多個沒食子酸殘基構(gòu)成的。因而，在本發(fā)明的一個實施方案中，單寧酸衍生物是沒食子酸或其酯(包括，但不限于，沒食子酸二聚體)，或者朝向單寧酸的單獨或以組合和/或部分組裝。在又一個實施方案中，單寧酸類似物或衍生物可以是在酚位置垸基化的、?；幕蛞云渌绞窖苌膯螌幩?。在又一個實施方案中，單寧酸類似物或衍生物可以在施用以后通過酶類的作用作為原位前藥釋放的單寧酸。單寧酸類似物還包括，但不限于，迷迭香酸、咖啡酸、姜黃素、白藜蘆醇、丹酚酸B(迷迭香酸的氧化二聚體)和阿魏酸(簡單的酚，其含有相對于姜黃素的結(jié)構(gòu)類似性)。姜黃素阿魏酸白藜盧醇丹酚酸B還設想本文中所描述的單寧酸類似物或衍生物，其已經(jīng)經(jīng)歷與不同的區(qū)域化學、環(huán)尺寸和立體化學的氧化二聚。因而，在本發(fā)明的一個實施方案中，單寧酸類似物或衍生物具有式(7)的結(jié)構(gòu)，允許其純的、混合的或外消旋形式的全部立體異構(gòu)體26其中Ri、R_2、R3、R4、R5、^6、R7、R8、R"Rio、Ri、Ri2、Ri3、Rm、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24禾q1125各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。在某一個實施方案中，Rt、R2、R3、R4、R5、&、R7、Rg、R"Rio、Ri、R12、R3、R14、R15、R6、R17、R18、R19、R20,R21、R22、R23、Rm禾卩1125各自獨立地是氫。在本發(fā)明的又一個實施方案中，單寧酸類似物或衍生物是具有式(8)結(jié)構(gòu)的沒食子酸或其類似物或衍生物，允許其純的、混合的或外消旋形式的全部立體異構(gòu)體其中R,、R2、R3和R4各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。在某一個實施方案中，R,、R2、R3和R4各自獨立地是氫。在本發(fā)明的又一個實施方案中，單寧酸類似物或衍生物是具有式(9)結(jié)構(gòu)的姜黃素或其類似物或衍生物，允許其純的、混合的或外消旋形式的全部立體異構(gòu)體其中R,、R2、R3和R4各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。在某一個實施方案中，R,和R4各自獨立地是氫并且R2和R3各自獨立地是甲基(Me)。在本發(fā)明的又一個實施方案中，單寧酸類似物或衍生物是具有式(IO)結(jié)構(gòu)的阿魏酸或其類似物或衍生物，允許其純的、混合的或外消旋形式的全部立體異構(gòu)體其中R,、R2和R3各自獨立地是H、院基、烯基、炔基、酰基或芳基。在某一個實施方案中，R,和R3各自獨立地是氫并且R2是甲基(Me)。在本發(fā)明的又一個實施方案中，單寧酸類似物或衍生物是具有式(l1)結(jié)構(gòu)的白藜蘆醇或其類似物或衍生物，允許其純的、混合的或外消旋形式的全部立體異構(gòu)體,OR3OR其中RpR2和R3各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基。在某一個實施方案中，&、R2和R3各自獨立地是氫。為了本發(fā)明的目的，可以以例如來自沒食子的工業(yè)級、至少部分提純的提取物(如在上文中所描述)即標準化的提取物的形式使用單寧酸或其類似物或衍生物，或備選地，它可以具有基本上純的醫(yī)藥級，或是其衍生物。在一個實施方案中，單寧酸選自由下列組成的組(i)刺云實(Cfle^/p'"/a^z';mya)的提取物，(ii)來自刺云實、櫟樹(gwec^/"/ecton'a)和鹽膚木(i/z^化m/kto)的提取物的混合物，(iii)來自櫟樹的沒食子的提取物，(iv)來自鹽膚木的沒食子的提取物，(v)來自破斧樹目OSc/^c^^/o"欣/Z)木材的提取物，和(vi)來自歐洲栗(Owto"e"m"va)木(栗樹)的提取物。雖然本發(fā)明局部制劑中使用的單寧酸(或其類似物或衍生物)的量可以由技術人員改變以適合特別的用途，但是它可以以所述局部制劑總重量的至少2%的量存在。在一個實施方案中，可以以局部制劑總重量的約2%至約20%的量使用單寧酸(或其類似物或衍生物)。在本發(fā)明又一個方面中，提供一種局部制劑，其包括(i)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物，和(ii)單寧酸或其類似物或衍生物，如本文中所描述。這樣的制劑可以進一步包括滲透增強劑，如本文中所描述。在制備紫草或紫草衍生的化合物(或其類似物或衍生物)期間(例如，同時)，可以將單寧酸(或其類似物或衍生物)制備為至少部分提純的化合物，或者可以將它單獨制備為至少部分提純的化合物并且隨后與紫草或紫草衍生的化合物(或其類似物或衍生物)或其組合相結(jié)合。在本發(fā)明的某一實施方案中，將單寧酸制備為至少部分提純的化合物并且隨后與紫草或紫草衍生的化合物(或其類似物或衍生物)相結(jié)合。在本發(fā)明的又一個實施方案中，紫草衍生的化合物類似物或衍生物和單寧酸類似物或衍生物是其藥用鹽或前藥。如這里所用，短語"^"^^"資'一般表示在生理條件下或通過溶劑分解可以轉(zhuǎn)變成指定化合物(例如活性劑)或其藥用鹽的化合物。如這里所用，短語"^^^l—一般表示保持指定化合物的游離酸和堿的生物學效力并且不是生物學地或其它方式不符合要求的鹽。在本發(fā)明的制劑中使用的化合物可以具有充分酸性、充分堿性、或兩者的官能團，并且因此與許多無機或有機堿以及無機和有機酸的任一種反應，以形成藥用鹽。例舉性藥用鹽包括通過本發(fā)明的化合物與無機或有機酸或無機堿反應而制備的那些鹽，包括，但不限于，硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、Y-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙垸磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。根據(jù)其中的成分(例如，滲透增強劑、紫草、紫草衍生的化合物、單寧酸、或其類似物或衍生物)的類型和量、本發(fā)明的局部制劑的所需一致性和29預期施用方式，根據(jù)本發(fā)明組合物的局部制劑中的載體材料可以包括通常用于局部制劑(例如，在用于軟膏劑、乳膏劑、和凝膠的常規(guī)基質(zhì)中)中的載體材料諸如藥理學可接受的油和水和/或這樣的補充藥物輔藥。在許多情況下，可以建議的是將結(jié)構(gòu)形成劑、增稠劑或凝膠形成劑結(jié)合到所述組合物中。具體而言，適合的試劑是高度分散的硅酸(例如，商業(yè)產(chǎn)品"Aerosil"),膨潤土，改性的蒙脫土諸如蒙脫土的烷基銨鹽(例如，商業(yè)產(chǎn)品"Bentone")，其中所述烷基可以含有1到20個碳原子(例如，其中垸基含有16到18個碳原子的二甲基-二垸基-銨鹽)，有機結(jié)構(gòu)形成劑，增稠劑和懸浮劑(例如，黃原膠、角叉菜膠、十八十六醇(cetostearylicalcohol))，和改性的蓖麻油產(chǎn)品(例如，商業(yè)產(chǎn)品"AntisettleCVP"TM)?？梢栽诒景l(fā)明的局部制劑中使用的藥物輔藥包括通常在制備軟膏劑、膠凍和洗劑中應用的輔藥，例如增稠劑、乳化劑、抗氧化劑、吸濕劑、抗模塑劑、香料等?？梢砸匀魏纬Ｒ?guī)方式制備根據(jù)本發(fā)明的局部制劑。在一個實施方案中，將除紫草以外的單寧酸(或其類似物或衍生物)、甘油、尼泊金甲酯(methylparaben)和提取物混合在側(cè)容器中并攪拌直到實現(xiàn)溶解。在另一個側(cè)容器中，將蓖麻油與任何精油共混直至均勻。在適當?shù)呐焦拗校诹己脭噭酉聦⑻J薈液體添加到羥甲基甘氨酸鈉和膠凝劑中。然后在良好攪動下將單寧酸/甘油混合物添加到批式罐中，接著是蓖麻油混合物，再次良好攪動。然后將合并的溶液攪拌直到流暢。根據(jù)本發(fā)明的局部制劑可以是可以是水性的(即，含水)，或它可以是非水性的并且任選與阻塞覆蓋層組合使用，以便將在施用到身體表面時以及其后從身體表面蒸發(fā)的水分保持在制劑之內(nèi)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包括滲透增強劑和紫草衍生的化合物(或其類似物或衍生物)的制劑或包括紫草衍生的化合物(或其類似物或衍生物)和單寧酸(或其類似物或衍生物)的制劑可以對于疾病諸如骨關節(jié)炎提供長期的減緩。不受限于理論，相信本發(fā)明制劑中的活性組分能夠在炎癥和/或退化部位上協(xié)同作用，并且在治療過程以后提供長效的減緩或永久的減緩。在一個實施方案中，適合的治療過程是每天1至5次應用，經(jīng)過約1至約100天的時期。在一個實施方案中，適合的治療過程是每天1至5次應用，經(jīng)過約l至約180天的時期。在另一個實施方案中，適合的治療過程是每天3至4次應用，經(jīng)過約15至約卯天的時期。另外，在滲透增強劑存在的情況下，當此刻與一些基于紫草的制劑存在時，所述制劑可以直接施用，而不需要施用繃帶或壓力墊。根據(jù)本發(fā)明的局部制劑可以采取適于局部施用至身體表面的組合物的形式，并且可以包含，例如，乳膏、洗劑、溶液(例如，液體噴霧劑)、凝膠、軟膏劑、糊齊'J、硬膏劑、涂齊U、生物粘合劑等。典型的凝膠制劑可以包含甘油(5-20重量％)、蓖麻油(10-25重量％)、單寧酸(2-20重量％)、心葉牛青膽提取物(0.5-2.0重量％)、海藻提取物(0.5-2.0重量％)、總紫草提取物(0.5-40%重量)、戸薈液體(40-60重量％)、薰衣草油(0.1-0.3重量％)、桉樹油(0.1-5重量％)、尼泊金甲酯(0.1-0.3重量％)和羥甲基甘氨酸鈉(0.1-0.3重量％)。教魏軟膏劑，如本領域眾所周知的，是半固體制劑，其一般基于礦脂或其它石油衍生物。如本領域技術人員所理解，使用的具體軟膏劑基質(zhì)是為了一種或多種活性劑的最佳遞送而提供的軟膏劑基質(zhì)，并且所述軟膏劑基質(zhì)還可以提供其它所需特征(例如，軟化性)。如同其它載體(carriers)或載體(vehicles)—樣，軟膏劑基質(zhì)一般是惰性、穩(wěn)定、非刺激性和非敏感性的。軟膏基質(zhì)可以分成四個類別油狀基質(zhì)；可乳化的基質(zhì)；乳液基質(zhì)；和水溶性基質(zhì)。油狀軟膏基質(zhì)包括，例如，植物油、從動物獲得的脂肪和從石油獲得的半固態(tài)烴類。可以乳化的軟膏基質(zhì)，也稱為能吸收的軟膏基質(zhì)，含有少量水或不含水，并且包括，例如，羥基硬脂硫酸鹽、無水羊毛脂和親水的礦脂。乳液軟膏基質(zhì)是油包水(w/o)乳液或水包油(o/w)乳液，并且包括，例如，鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂、硬脂酸和多種分子量的聚乙二醇、或其組合。適合的烴基質(zhì)的其它實例包括，但不限于，硬質(zhì)的、軟質(zhì)的或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂、黏質(zhì)、天然來源的油(諸如杏仁、玉米、落花生、蓖麻或橄欖油)、羊毛脂或它的衍生物、脂肪酸(諸如硬脂酸或油酸)或其組合?；?乳膏劑，如本領域眾所周知的，是粘性液體或半固體水包油乳液。乳膏基質(zhì)可以是可水洗的，并且含有油相、乳化劑和水相。油相，也稱為"內(nèi)部"相，可以包括礦脂和脂肪醇諸如鯨蠟醇或硬脂醇。雖然不是必要地，但是水相通常在體積上超過油相，并且一般含有濕潤劑。乳膏制劑中的乳化劑一般是非離子、陰離子、陽離子、或兩性的表面活性劑或其組合。凝腳如本領域技術人員所理解，凝膠制劑一般是半固體的懸浮液類型的體系。單相凝膠一般地含有基本上均勻分配在全部載體液體中的有機大分子，其一般是水性的，但是也可以含有醇以及任選的油。例舉性的"有機大分子"(即，膠凝劑)是交聯(lián)的丙烯酸聚合物，諸如"卡波姆(carbomer)"種類的聚合體(例如，羧基聚烯烴，其可以以Carb叩olTM商業(yè)獲得)。還舉例說明的是親水聚合物，諸如聚環(huán)氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯垸酮；纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基纖維素；膠，諸如角叉菜膠、黃蓍膠和黃原膠；藻酸鈉；和明膠。適合的凝膠形成劑的其它實例包括羧基聚亞甲基衍生物諸如卡巴普(carbopol)和果膠。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述膠凝劑是黃原膠和/或角叉菜膠。在一個實施方案中，增稠劑或膠凝劑一般可以以約0.2%至5.0%的重量％的量存在于所述組合物中。在另一個實施方案中，增稠劑或膠凝劑一般可以以約0.1%至1.0%的重量％的量存在于所述組合物中。在本發(fā)明又一個實施方案中，局部凝膠制劑可以以高達3.0重量％的量包括膠凝劑(例如，黃原膠)。為了制備均勻的凝膠，可以添加稀釋劑諸如醇，或者可以將膠凝劑通過研磨、機械混合或攪拌或其組合而分散。絲洗劑一般是在沒有摩擦的情況下施用到皮膚表面的制劑，并且一般是液體或半液體制劑，其中包括活性劑(例如，紫草、單寧酸)的固體顆粒存在于水或醇基質(zhì)中。洗劑通常是固體的懸浮液，并且為了本發(fā)明的目的，可以包括水包油類型的液體油質(zhì)乳液。由于施用更多流體組合物的容易性，洗劑可用于處理大的身體面積。一般合乎需要的是，洗劑中不可溶的物質(zhì)是精細分開的。因而，洗劑將一般地含有懸浮劑以產(chǎn)生更好的分散體，以及可用于定位并保持活性劑和皮膚接觸的化合物(例如，甲基纖維素)、羧甲基纖維素鈉等。洗劑還可以包括促進溶液在皮膚上干燥和冷卻的試劑，諸如醇或丙酮。它們還可以包括保濕劑，諸如甘油，或油諸如蓖麻油或落花生油。本發(fā)明的局部制劑還可以用脂質(zhì)體和/或膠束制備。脂質(zhì)體是具有包括脂雙層的脂質(zhì)壁的微觀小泡，并且可以在本文中用作遞送系統(tǒng)。一般地，脂質(zhì)體制劑用于可溶性差的或不可溶的試劑。在本發(fā)明中使用的脂質(zhì)體制劑包括陽離子的(帶正電荷的)、陰離子的(帶負電荷的)和中性制劑。陽離子的脂質(zhì)體是容易獲得的。例如，N[1-2,3-二油烯基氧基)丙基]-N,N，N-三乙胺(DOTMA)脂質(zhì)體是以商品名Lipofectin提供的。類似地，陰離子的脂質(zhì)體和中性脂質(zhì)體也是容易獲得的(例如，阿拉巴馬州伯明翰的AvantiPolarLipids公司)，或可以利用容易獲得的材料而容易地制備。這樣的材料包括磷脂酰膽堿、膽固醇、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)以及其它。還可以將這些材料以適當?shù)谋嚷逝cDOTMA混合。利用這些材料制造脂質(zhì)體的方法在本領域中是眾所周知的。在水溶液中，本領域中已知膠束由表面活性劑分子組成，所述表面活性劑分子被如此布置，使得它們的極性頭基形成外部球形殼，而疏水的烴鏈朝向球的中心取向，從而形成核心。在以足夠高濃度含有表面活性劑的水溶液中形成膠束，以便膠束天然產(chǎn)生?？捎糜谛纬赡z束的表面活性劑包括、但不限于，月桂酸鉀、辛垸磺酸鈉、癸垸磺酸鈉、十二烷磺酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、癸基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十二烷基氯化銨、聚氧基8十二烷基醚、聚氧基12十二烷基醚、壬苯醇醚10和壬苯醇醚30。膠束制劑可以與本發(fā)明結(jié)合使用，或通過結(jié)合到局部遞送系統(tǒng)的儲器中使用，或結(jié)合到要施用到身體表面的局部制劑中使用。多種本領域技術人員己知的添加劑也可以包括在本發(fā)明的局部制劑中。例如，包括相對少量醇的溶劑可以用于溶解某些制劑組分。適合的溶劑包括甘油、SD40醇、卵磷脂、泊洛沙姆、MiglyolTM和甲基吡咯垸酮，或其組合。其它適合的溶劑包括甘油、稀釋的醇異丙醇、己二醇和丙二醇。也可以將薄荷醇加入到本發(fā)明的局部制劑。在一個實施方案中，可以在根據(jù)本發(fā)明的局部制劑中采用一種或多種表面活性劑，例如，以約0.5重量％至約5.0重量％的量。適合的表面活性劑可以包括，但不限于，月桂基硫酸鈉、苯扎氯銨、氯化十六烷基吡啶鐵、月桂酸鈉、溴化十六烷基三甲基銨、泊洛沙姆(231、182、184)、吐溫(20，40、60、80)和SpanTM。也可以將其它試劑加入到本發(fā)明的局部制劑，包括抗微生物劑，以防止保存時的變質(zhì)(g卩，抑制微生物諸如酵母和霉的生長)。適合的抗微生物劑一般選自由下列組成的組對-羥基苯甲酸的甲酯或丙酯(即，尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)、苯甲酸鈉、羥甲基甘氨酸鈉、山梨酸、咪唑烷脲、碘化鉀及其組合。所述制劑也可以含有剌激減輕添加劑，以減少或消除從所述組合物的藥理學活性基質(zhì)或其它組分導致的皮膚刺激或皮膚損傷的可能性。適合的剌激減輕添加劑包括，例如a-生育酚；單胺氧化酶抑制劑，特別苯基醇諸如2-苯基-l-乙醇；甘油；抗壞血酸和抗壞血酸鹽；離子載體諸如莫能星；兩親的胺；氯化銨；N-乙酰半胱氨酸；順-咪唑丙烯酸；辣椒堿；和氯喹。刺激物減輕添加劑，如果存在，可以以有效減輕刺激或皮膚損傷的濃度結(jié)合到本制劑中，一般表示約0.05重量％至約1.0重量％。本發(fā)明的局部制劑還可以利用常規(guī)皮膚貼片通過皮膚或粘膜組織施用，其中所述一種或多種活性劑(例如，紫草、紫草衍生的化合物、滲透增強劑、單寧酸等)被包含在層壓結(jié)構(gòu)之間，所述層壓結(jié)構(gòu)用作要固定到身體表面的遞送裝置。在這樣一種結(jié)構(gòu)中，所述局部制劑被包含在上部背襯層34下面的層或"儲器"中。層壓結(jié)構(gòu)可以含有單個儲器，或它可以含有多個儲器。在一個實施方案中，所述儲器包括藥用粘合劑材料的聚合基體，其用于在局部制劑遞送期間將所述體系固定到皮膚。一般地，所述粘合劑材料是壓敏的粘合劑(PSA)，其適于長期的皮膚接觸，而且應該與所述局部制劑物理和化學相容。適合的粘合劑材料的實例包括但不限于下列聚乙烯；聚硅氧烷；聚異丁烯；聚丙烯酸酯；聚丙烯酰胺；聚氨酯；增塑的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；和粘性橡膠的諸如聚異丁烯、聚丁二烯、聚苯乙烯-異戊二烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物和氯丁橡膠(聚氯丁二烯)。優(yōu)選的粘合劑是聚異丁烯。背襯層作為透皮體系的主要結(jié)構(gòu)元件起作用，并且為所述裝置提供靈活性和優(yōu)選的閉合性。用于背襯層的材料應當是惰性的，并且不能吸收包含在所述裝置之內(nèi)的局部制劑中包括的任何一種或多種活性劑。背襯優(yōu)選由撓性的彈性體材料組成，其用作保護覆蓋物以防止經(jīng)由通過貼片上表面的輸送的藥物和/或載體的損失，并且將優(yōu)選為所述體系賦予一定程度的閉合性，以便由貼片覆蓋的身體表面區(qū)域在使用期間與水結(jié)合。用于背襯層的材料應當容許所述裝置遵循皮膚的輪廓并且舒適地佩戴在皮膚區(qū)域上，諸如在通常經(jīng)受機械應變的接頭或其它的撓曲點，并且?guī)缀鯖]有裝置從皮膚脫離的可能性，原因在于皮膚和裝置的靈活性或回彈性的差異。作為背襯層使用的材料或者是閉合的或者是可滲透的，如上所述，雖然閉合的背襯是優(yōu)選的，并且一般由合成聚合物(例如聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚l，l-二氯乙烯和聚醚酰胺)、天然聚合物(例如，纖維素材料)或大孔編織物和無紡材料獲得。在保存期間和使用之前，層壓結(jié)構(gòu)可以包括釋放襯里。直接在使用之前，可以將該層從所述裝置除去，以便可以將所述裝置固定到皮膚。釋放襯里一般由不能透過的材料制成，并且是僅用于在應用之前保護所述裝置的用完可棄元件。一般地，釋放襯里由對于包含在所述裝置中的局部制劑的一種或多種組分不能透過的材料形成，并且可以在使用之前將其容易地從所述貼片剝離。在一個備選實施方案中，含有局部制劑的儲器以及皮膚接觸粘合劑作為與儲器下面的粘合劑的分離的和不同的層存在。在這樣一種情況中，所述儲器可以是如上所述的聚合物基質(zhì)。備選地，所述儲器可以由包含在封閉隔室或"(pouch)小袋"中的液體或半固體局部制劑組成，或者它可以是水凝膠儲器，或可以采取其它形式。如本領域技術人員理解的，水凝膠是吸水并且因而溶脹的高分子網(wǎng)絡，但是不溶于水。即，水凝膠含有允許水吸收的親水官能團，但是水凝膠是由產(chǎn)生水不溶性的交聯(lián)聚合物組成的。于是，一般地，水凝膠由交聯(lián)親水聚合物或其共聚物或混合物組成，所述交聯(lián)親水聚合物諸如聚氨酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)(聚(HEMA))。特別優(yōu)選的親水聚合物是HEMA和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。其它的層(例如，中間織物層和/或速率控制膜)也可以存在于任何這些遞送系統(tǒng)中?？椢飳涌梢杂糜诖龠M所述裝置的制造，而速率控制膜可以用于控制局部制劑滲透出所述裝置所處的速率。速率控制膜，如果存在，將包括在一個或多個儲器的皮膚側(cè)上的體系中。一般選擇用于形成這樣一種膜的材料，以限制局部制劑中包含的一種或多種組分的流動。可用于形成速率控制膜的典型材料包括聚烯烴諸如聚乙烯和聚丙烯、聚酰胺、聚酯、乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-甲基丙烯酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙基乙酸乙烯酯共聚物、聚異戊二烯、聚丙烯腈、乙烯-丙烯共聚物等。通常，透皮裝置的下表面(即，皮膚接觸區(qū)域)的面積在約0.25cit^至200cm2，優(yōu)選1cm2至25cm2,更優(yōu)選2cm2至10cm2的范圍內(nèi)。當然，所述面積將隨著要治療面積而改變?？梢岳帽绢I域已知的常規(guī)涂布和層壓技術制造這樣的遞送體系。例如，可以通過將本發(fā)明的粘合劑和局部制劑的流體混合物流延到背襯層上，接著層壓釋放襯里，以制備粘合劑基體體系。類似地，可以將粘合劑混合物流延到釋放襯里上，接著層壓背襯層。備選地，可以在沒有局部制劑的情況下制備所述儲器，然后通過"浸漬"在局部制劑中裝載。通常，通過溶劑蒸發(fā)、膜流延、熔體擠出、薄膜層壓、沖模切割等制造這些貼片。在貼片制造期間而不是在制備所述裝置之后，一般地將局部制劑結(jié)合到所述裝置中。遞送系統(tǒng)還可以包括粘合劑覆蓋層，其還用作遞送系統(tǒng)的背襯，用于更好地將貼片固定到身體表面。該覆蓋層是定尺寸的，以便它延伸超過所述儲器，以致該覆蓋層上的粘合劑與身體表面接觸。覆蓋層是有用的，因為粘合劑/儲器層可以在施用以后數(shù)小時由于水合而失去它的粘性。通過結(jié)合這樣的粘合劑覆蓋層，遞送系統(tǒng)在適當位置保持所需的時期。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述遞送系統(tǒng)包括納米顆粒。所述納米顆?？梢苑稚⒃诒景l(fā)明制劑中的微乳液之內(nèi)，或作為這種制劑的載體的一部分，供通過皮膚遞送一種或多種活性劑之用。在不受限于理論的情況下，這種納米顆粒將容易地穿透皮膚，并且可以保持在皮膚的特定層之內(nèi)。在一個實施方案中，所述納米顆粒具有被磁體強烈吸引的由鐵礦石組成的核心。在一個實施方案中，所述納米顆粒包括磁鐵礦，所述磁鐵礦在一個實施方案中指的是通式為Fe304的分子。納米顆?？梢园ɑ瘜W當量的磁鐵礦，諸如，例如，并且在一個實施方案中，是(Fe,M)OFe203，其中M在一個實施方案中可以是Zn、Co、M、Mn、Cr、Au、或Ag。在一個實施方案中，用于遞送系統(tǒng)并且根據(jù)本發(fā)明方法的納米顆粒的尺寸范圍是1-100nm。聚合物還可以通過本領域技術人員眾所周知的一系列手段結(jié)合到所述納米顆粒。一種或多種活性劑依次可以結(jié)合至聚合物，結(jié)合至納米顆粒或，作為所述化合物的物理化學性質(zhì)的功能，可以直接固定到納米顆粒。選擇使用的聚合物可以是采用的顆粒的功能。在一個實施方案中，所述聚合物包括聚丙烯酸、聚苯乙烯磺酸、聚乙烯磺酸、聚環(huán)氧乙垸、聚環(huán)氧丙烷、聚乙烯醇、光可聚合的大分子單體、生物可降解的聚合物諸如但不限于PLGA、或其組合。在另一個實施方案中，所述聚合物包括表面活性劑、聚乙二醇、木素磺酸鹽、聚丙烯酰胺或生物聚合物。在又一個實施方案中，所述生物聚合物包括多肽、纖維素及其衍生物諸如羥乙基纖維素和羧甲基纖維素、藻酸鹽、殼聚糖、脂質(zhì)、葡聚糖、淀粉、胞外多糖膠或其它多糖類、或其組合。本發(fā)明的局部制劑還可以包括促進一種或多種活性成分遞送通過皮膚的其它組合物。例如，在本發(fā)明一個實施方案中，利用納米顆粒將一種或多種活性劑配制到高分子組裝體中，如以下例如在公開的WO2006/113668、WO2006/129127和US60/671,892(將其全部內(nèi)容通過參考結(jié)合于此)中描述的。不受限于理論，該類型的高分子組裝體一般模仿天然脂蛋白，并且因此據(jù)說增溶疏水活性劑以促進它們穿透皮膚的角化細胞間脂質(zhì)層以及親水孔隙的遞送(例如透皮遞送)。在不受限于理論的情況下，高分子組裝體可以被捕集在皮膚的角質(zhì)層內(nèi)，并且因此作為一種或多種活性劑的儲器而能夠持續(xù)釋放到更深層的皮膚中，并且因此提供各別的治療特性。這又可以增強一種或多種活性劑的功效，減少所需施用的數(shù)目和所需的一種或多種活性劑的數(shù)量，并且因此可以更方便地用于患者。這些及其它的類型和構(gòu)造的局部施用遞送系統(tǒng)可以單獨或組合使用，以促進如本領域技術人員所理解的包括在本發(fā)明制劑中的一種或多種活性劑的遞送，例如局部藥物遞送。因而，應當理解，所述遞送系統(tǒng)可以包括任何單個或組合的本文中列出的實施方案。任何適合的潤膚劑或皮膚調(diào)節(jié)劑可以任選包括在本發(fā)明的局部制劑中。適合的潤膚劑包括，但不限于，膽固醇、甘油、單硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、十八十六醇、羊毛脂醇及其混合物。任選地，還可以將二甲聚硅氧烷、礦物油或白色軟性石蠟以相對小的量結(jié)合到制劑中以作為皮膚調(diào)節(jié)劑。潤膚劑或皮膚調(diào)節(jié)劑可以以約0.5重量％至約50重量％的量存在于本發(fā)明的局部制劑中。例如，在本發(fā)明的凝膠制劑中，潤膚劑或皮膚調(diào)節(jié)劑一般可以以高達約50重量％的量存在。在另一個實施方案中，本發(fā)明的乳膏劑或洗液制劑可以以約0.5重量％至約15重量％的量包括潤膚劑或皮膚調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的制劑可以任選包括緩沖劑或中和劑。適合的緩沖劑的實例包括，但不限于，檸檬酸、乳酸、油酸、磷酸鈉、水、三乙醇胺、檸檬酸鈉、鹽酸等。所述緩沖劑可以以任何適合的緩沖有效量存在于所述組合物中。所述凝膠制劑一般含有基質(zhì)，例如，氫氧化鈉、三乙醇胺等。本發(fā)明的凝膠制劑一般還包括揮發(fā)性溶劑，諸如例如乙醇、異丙醇等。本發(fā)明的局部制劑可以任選包括防腐的或抗氧化的組分。這種防腐劑和抗氧化劑的實例包括，但不限于，烷基醇、苯甲醇、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯(尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)、尼泊金丁酯、乙二胺四乙酸二鈉、檸檬酸等。防腐劑和/或抗氧化劑可以以約0.05至約5.0重量％的重量的量存在于本發(fā)明的制劑中。在另一個實施方案中，防腐劑和/或抗氧化劑可以以約0.25重量°/。至約0.5重量％的量存在于本發(fā)明的制劑中。在某些實施方案中，本發(fā)明的局部制劑還可以包括其它活性成分，包括，但不限于，精氨酸、天冬酰胺、心葉牛青膽提取物、由心葉牛青膽獲得的睡茄素(withanolides)或生物堿、棕醋(brownvinegar)、啤酒酵母、蓖麻油、蓖麻酸、鉤果草和/或由此衍生的哈巴俄苷、淫羊藿葉提取物、淫羊藿苷、桉樹油(例如，藍桉油、細葉桉油、赤桉)、桉樹腦或由桉樹油獲得的其它萜烴、乳香、乳香酸、甘油、海藻、碘酸鉀、藻素、薰衣草、1，8-桉樹腦、芳樟醇、乙酸芳樟醇酯(lynalolacetate)、堅果沒食子提取物、卵磷脂、甘草提取物(例如，甘草根提取物)、光甘草定、甘草酸、甘草酸單銨鹽、10-卩-甘草次酸、鞣花酸、姜黃、姜黃素、四氫姜黃素(THC)、或其任何組合。不受限于理論，通過直接或間接在生理學或病理生理學途徑上起作用，其它一種或多種活性成分可以至少部分地有助于本發(fā)明制劑的功效。如這里所用，術語"/苦絲^^為。'、"活絲,廬等一般表示通過直接或間接在生理學或病理生理學途徑上起作用，至少部分地有助于本發(fā)明制劑功效的化合物。例如，不受限于理論，單寧酸(或其類似物或衍生物)可以通過增強任何其它活性成分(例如紫草或紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物)的功效而/坊^i逸有助于本發(fā)明制劑的功效，而不是直接作用在生理學或病理生理學途徑上，無論所述途徑是否與另一種活性成分靶向的途徑相同或不同。在本發(fā)明的一個實施方案中，另一種活性成分是桉樹油，如本文中所描述。本發(fā)明制劑中的桉樹油的量可以根據(jù)預定的用途改變。例如，在一個實施方案中，桉樹油以順勢醫(yī)療制劑領域的技術人員已知的順勢醫(yī)療量存在，或者作為母酊劑(即，作為根據(jù)由美國順勢醫(yī)療藥典(HomeopathicPharmacopeiaoftheUnitedStates)設置的標準制造的藍桉油和醇的溶液)或者以更低的濃度(例如，從約1/10至約1/10,000稀釋)。不受限于理論，可以與順勢醫(yī)療原則一致地使用藍桉油，用于減緩包括但不限于關節(jié)炎的炎性的和/或退化的病癥。在某一個實施方案中，本發(fā)明的局部制劑包括約0.1重量％至約4重量％的藍桉油。可以用本領域已知的任何方法獲得桉樹油，或者它可以購自商業(yè)來源諸如生物化學國際(BiochemicaInternational在另一個實施方案中，另一種活性成分可以是天然產(chǎn)物(例如，心葉牛青膽)、其提取物(例如，植物性提取物諸如心葉牛青膽提取物)或者天然產(chǎn)生的化合物，所述天然產(chǎn)生的化合物例如通過本領域技術人員已知的方法至少部分提純自天然植物性提取物，并且任選根據(jù)需要提純到基本上純的形式。在另一個實施方案中，另一種活性成分可以是通過本領域技術人員已知的方法制造的合成物。還在本發(fā)明的某些實施方案中設想天然產(chǎn)生的和合成的化合物的組合。縦膽在本發(fā)明另一個方面中，提供制造局部制劑的方法，所述方法包括將(i)紫草或者紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物(如本文中所描述)與(ii)滲透增強劑(如本文中所描述)結(jié)合。在一個實施方案中，所述方法包括添加(iii)單寧酸、或其類似物或衍生物(如本文中描述)的步驟。在本發(fā)明又一個方面中，提供制造局部制劑的方法，所述方法包括將(i)紫草或者紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物(如本文中所描述)與(ii)單寧酸或其類似物或衍生物(如本文中所描述)結(jié)合。單寧酸(或其類似物或者衍生物)可以在制備紫草或者紫草衍生的化合物(或者其類似物或衍生物)期間(例如，同時)制備作為至少部分提純的化合物，或者可以單獨制備為至少部分提純的化合物并且隨后與下列結(jié)合紫草或紫草衍生的化合物(或其類似物或衍生物)、或其組合。在本發(fā)明的某一實施方案中，將單寧酸制備為至少部分提純的化合物并且隨后與紫草或者紫草衍生的化合物(或其類似物或衍生物)結(jié)合。在本發(fā)明另一個方面中，提供一種用于炎性和/或退化病癥的預防性或治療性治療的方法，其中所述方法包括將一種局部制劑施用到需要其的受試者并且施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，或施用到預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，所述局部制劑包括(i)紫草、或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物，并且任選將單寧酸施用到該區(qū)域。在本發(fā)明又一個方面中，提供一種用于炎性和/或退化病癥的預防性或治療性治療的方法，其中所述方法包括將一種局部制劑施用到需要其的受試者并且施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，或施用到預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，所述局部制劑包括(i)紫草、紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物，并且任選將滲透增強劑施用到所述區(qū)域。雖然活性成分(例如，滲透增強劑、紫草、紫草衍生的化合物、單寧酸及其類似物和衍生物)可以以根據(jù)本發(fā)明的單一局部制劑施用到受試者，但是應當理解它們還可以單獨地和以任何給定順序施用。因而，在本發(fā)明另一個實施方案中，提供一種用于炎性和/或退化病癥的預防性或治療性治療的方法，其中所述方法包括將(i)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物以及(ii)單寧酸或其類似物或衍生物施用到需要其的受試者，并且施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，或施用到預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，并且任選將滲透增強劑施用到該區(qū)域。因而，在本發(fā)明又一個實施方案中，提供一種用于炎性和/或退化病癥的預防性或治療性治療的方法，其中所述方法包括將(i)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物以及(ii)滲透增強劑施用到需要其的受試者，并且施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，或施用到預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，并且任選將單寧酸或其類似物或衍生物施用到該區(qū)域。單獨地或者作為本發(fā)明局部制劑中的組合組分施用活性成分的方法將一般地包括施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域(或預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域)，或施用到受與所述炎癥和/或退化相關的疼痛、腫脹、僵硬和/或缺乏可動性影響(或預期變得受影響)的區(qū)域。在某一個實施方案中，將活性成分(例如，滲透增強劑、紫草、紫草衍生的化合物、單寧酸等)施用到圍繞影響部位的區(qū)域(或施用到預期變得受影響的區(qū)域)。例如，可以單獨地或作為本發(fā)明局部制劑中的組合組分，將活性成分(例如，滲透增強劑、紫草、紫草衍生的化合物、單寧酸等)施用到圍繞受炎癥和/或退化影響的區(qū)域或預期區(qū)域的全部區(qū)域。其中所述局部制劑是乳膏劑、凝膠、軟膏劑或洗液，可以將它在身體表面上涂開并輕柔地摩擦進去。劑量計劃將取決于許多可以容易確定的因素，諸如炎癥和/或退化(或與所述炎癥和/或退化有關的疼痛、腫脹、僵硬和/或缺乏可動性)的程度和要治療的炎癥、退化、疼痛、腫脹、僵硬和/或缺乏可動性的響應性，但是通常將是每天一個或多個劑量，治療過程持續(xù)數(shù)天至數(shù)月，或直到實現(xiàn)痊愈或受試者經(jīng)歷的炎癥、退化、疼痛、腫脹、僵硬和/或缺乏可動性顯著減少。本領域普通技術人員可以容易地確定最佳劑量、劑量給藥方法和重復率。在某一個實施方案中，預期將局部制劑每天施用一到五次。適合的治療或預防過程可以是約1到約100天。在另一個實施方案中，適合的治療過程是每天3至4次施用，經(jīng)過約15至約90天的時期。在本發(fā)明另一個方面中，提供本文中描述的局部制劑在制造用于炎性和/或退化病癥的預防性或治療性治療的藥物中的用途，其中所述治療包括將一定量的所述局部制劑施用到需要其的受試者，并且施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，或施用到預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域。適用于本發(fā)明方法和用途的炎性和/或退化病癥的類型包括，但不限于，類風濕性關節(jié)炎、膿毒性關節(jié)炎、痛風、假性痛風、幼年關節(jié)炎、斯蒂爾病、頸脊椎炎、腰脊椎炎、凍結(jié)肩、跟骨刺、銀屑病關節(jié)炎、強直性脊椎炎和骨關節(jié)炎。在本發(fā)明的某一個實施方案中，所述受試者是人。然而，依照本發(fā)明的預防性或治療性治療的方法還可以適用于對炎性的和/或退化的病癥易感的非人受試者，包括，但不限于，馬、狗、貓、兔和牛。試微在本發(fā)明又一個方面中，提供一種試劑盒，其中所述試劑盒在兩個以上的容器中包括，(i)滲透增強劑(如本文中描述)和(ii)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物(如本文中描述)，或(iii)其任何組合。所述試劑盒可以任選地包括單寧酸或其類似物或衍生物(如本文中描述)，所述單寧酸或其類似物或衍生物在單獨容器中或與滲透增強劑組合，或與紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物組合。在本發(fā)明又一個方面中，提供一種試劑盒，其中所述試劑盒在兩個以上的容器中包括，(i)單寧酸或其類似物或衍生物(如本文中描述)和(ii)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物(如本文中描述)，或(iii)其任何組合。所述試劑盒可以任選地包括滲透增強劑(如本文中描述)，所述滲透增強劑在單獨容器中或與本文中描述的單寧酸(或其類似物或衍生物)組合，或與本文中描述的紫草或紫草衍生的化合物(或其類似物或衍生物)組合o在另一個方面中，提供一種試劑盒，所述試劑盒包括具有根據(jù)本發(fā)明的局部制劑的容器，如本文中所描述。根據(jù)本發(fā)明的試劑盒還可以包括關于所述組分在炎性和/或退化病癥的預防性或治療性治療中用途的書面指示，如本文中描述。對文件、作用、材料、裝置、制品等的討論包括在該說明書中，僅為了提供本發(fā)明的上下文的目的。沒有提出或提供任何或全部這些物質(zhì)形成現(xiàn)有技術基礎的部分，或是在該申請的每一權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日以前存在的與本發(fā)明有關領域領域中的普通常識。最后，應當理解，在沒有背離如本文中所述的本發(fā)明精神的情況下，可以進行多種其它的修改和/或改變。可以根據(jù)或主張本申請的優(yōu)先權(quán)而提出未來的專利申請。根據(jù)本發(fā)明某些實施方案的局部制劑和可以根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案用于制造局部制劑的步驟此刻將描述在下面的實施例中。然而，應該理解，下列描述僅是說明性的，并且不應該以任何方式作為對上面描述的本發(fā)明一般性的限制。實施例實施例l:局部乳膏制劑的制造方法#棄在制造方法期間，在制造方法中使用305等級以上的不銹鋼材料。同樣，將tygon或類似等級的管材用于物料傳遞。將沃喀莎(Waukesha)(或類似的正排量泵(positive-displacementpump))用于物料傳遞?？焖兕愋?lightning-type)的可變速度混合器、側(cè)吹(side-sweep)混合器和管線內(nèi)勻漿器也用于下列制造方法。加工槽和混合槽是夾套的，因為在制造過程期間都需要加熱和冷卻。獰敘〃翁毒在開始之前，將與最終制劑(或其中間體)進行接觸的全部部分用適合的清潔劑徹底清潔、漂洗并在使用之前適當消毒。A.主混合槽在主混合槽中，稱量總批重為50%的水，并且添加DMDM乙內(nèi)酰脲和甘油。開始以中等速度混合成分，然后開始加熱水。緩慢引入單寧酸和心葉牛青膽提取物、紫草提取物、尼泊金甲酯并且繼續(xù)混合。將混合物加熱到大約75°C，并且將溫度保持在大約75°C。B.黃原膠溶液在小的容器中，稱量余量的水(50%)并且利用高速輕型混合器產(chǎn)生渦流。緩慢開始潑灑在黃原膠中并且混合直到完全水合，避免結(jié)塊或魚眼。C.油相混合槽在油相混合槽中，稱量蓖麻油、聚甲基聚砂氧烷(cylomethicone)、二甲聚硅氧烷、鯨蠟醇、Arlacel165、尼泊金丙酯和橄欖油。開始加熱混合物到75t:的溫度并且保持該溫度，同時混合直到溶液變得均勻和澄清。D.醇槽在小的槽中，在慢速度的混合器上稱量加入SD40醇(使用耐爆炸的混合器或空氣混合器)。稱量加入薄荷醇、桉樹油和檸檬油?；旌现钡饺芤鹤兊贸吻搴途鶆?，并且全部薄荷醇晶體己經(jīng)完全溶解。E.丙二醇槽在小槽中，稱重丙二醇、pharmasolve(l-甲基吡咯烷酮)、非洲乳香提取物和胡椒素。輕柔溫熱溶液同時混合，加熱到55'C，但是不過熱。繼續(xù)混合直到溶液變得澄清和均勻。將丙二醇槽(步驟E)的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到醇槽(步驟D)中并且混合大約5到IO分鐘，直到所述溶液均勻和澄清。F.最終制備將油相混合槽(步驟C)的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到主混合槽(步驟A)中并混合大約10到15分鐘和或直到均勻。當黃原膠溶液(步驟B)完全水合時，將它轉(zhuǎn)移到主混合槽并且混合大約10到15分鐘或直到均勻。然后，將醇槽的內(nèi)容物緩慢轉(zhuǎn)移到主混合槽中，避免溶液的匯合，同時徹底混合大約15到20分鐘直到所述溶液均勻并澄清。使全部批次溶液通過管線內(nèi)勻漿器達根據(jù)需要的次數(shù)。實施例2:局部凝膠制劑成分畫熟庫拉索戸薈(AloeBarbadensis)葉汁52.1單寧酸15.0紫草萃取物10.0甘油10.0蓖麻油10.0黃原膠2.0碘酸鉀0.2酸橙(CitrusAurantiumDulsis)種子提取物0.2薰衣草油0.2桉樹油0.2心葉牛青膽根粉末0.1鉤果草根莖提取物粉末0.1淫羊藿葉提取物粉末0.1昆布海帶(KelpLaminaria)0.1實施例3:局部藥物制劑成分重熟迷迭香酸1.00單寧酸10.00四氫姜黃素(THQ1.00甘油5.00尿囊素0.50鯨蠟醇4.00司班165(Arlacel165)4.00蓖麻油5.00桉樹腦4.00二甲聚硅氧垸2.00卵磷脂1.00四氫胡椒堿(THP)0.25生育酚聚乙二醇100琥珀酸酯2.00油酸2.00亞麻酸2.00丙二醇5.00尼泊金甲酯0.20尼泊金丙酯0.10DMDM乙內(nèi)酰脲0.20水50.75合^水還可以用戸薈汁替代或用蘆薈汁補充。46實施例4:局部乳膏制劑A成分重熟心葉牛青膽(萃取物)3.00蓖麻油1.00紫草(萃取物)20.00乳香(萃取物)2.00甘油2.00單寧酸10.00水26.40琉璃苣油2.00桉樹油4.00胡椒素0.30SD40醇5.00環(huán)甲基硅氧烷2.00二甲聚硅氧烷2.00Pharmasolve2.00鯨蠟醇5.00司班1655.00丙二醇藻酯HVF(KelcoloidHVF)0.75丙二醇2.00薄荷醇4.00尼泊金甲酯0.20尼泊金丙酯0.10DMDM乙內(nèi)酰脲0.25檸檬油1.00,總量艦00實施例5:局部乳膏制劑B成分重熟心葉牛青膽(提取物)1.50蓖麻油1.00紫草(提取物)2.00非洲乳香1.00甘油2.00單寧酸8.00尿囊素0,50戸薈汁46.70橄欖油2.00桉樹油4.00四氫胡椒堿(THP)0.25SD40醇8.00環(huán)甲基硅氧垸1.00二甲聚硅氧垸1.00甲基吡咯垸酮1.50鯨蠟醇4.00司班1654.00黃原膠1.00丙二醇5.00薄荷醇4.00尼泊金甲酯0.20尼泊金丙酯0.10DMDM乙內(nèi)酰脲0.25檸檬油1.00,點童/歸048實施例6:局部乳膏制劑C成分置熟心葉牛青膽(萃取物)1.50蓖麻油1.00紫草(提取物)2.00非洲乳香1.00甘油2.00單寧酸8.00尿囊素0.50水27.15橄欖油2.00桉樹油4.00四氫胡椒堿(THP)0.30SD40醇4.00環(huán)甲基硅氧烷1.00二甲聚硅氧烷1.00甲基吡咯烷酮2.00鯨蠟醇4.00司班1654.00黃原膠4%25.00丙二醇4.00薄荷醇4.00尼泊金甲酯0.20尼泊金丙酯0.10DMDM乙內(nèi)酰脲0.25檸檬油1.00艦M實施例7:局部乳膏制劑D成分畫#%心葉牛青膽(提取物)1.50蓖麻油1.00紫草(提取物)10.00非洲乳香1.00甘油2.00單寧酸10.00水40.15橄欖油2.00桉樹油4.00四氫胡椒堿(THP)0.30SD40醇4.00環(huán)甲基硅氧垸2.00二甲聚硅氧烷1.00甲基吡咯烷酮2.00鯨蠟醇4.50司班1654.50丙二醇藻酸酯0.50丙二醇4.00薄荷醇4.00尼泊金甲酯0.20尼泊金丙酯0.10DMDM乙內(nèi)酰脲0.25檸檬油1.00,點#撤M實施例8:局部乳膏制劑E成分重熟心葉牛青膽(提取物)1,50蓖麻油1.00紫草(提取物)2.00乳香(提取物)1.00甘油2.00單寧酸.10.00橄欖油2.00桉樹油4.00胡椒素0.25SD40醇4.00環(huán)甲基硅氧垸1.00二甲聚硅氧垸1.00Pharmasolve1.50鯨蠟醇5.00司班1655.00黃原膠1.00丙二醇4.00薄荷醇4.00尼泊金甲酯0.20尼泊金丙酯0.10DMDM乙內(nèi)酰脲0.25檸檬油1.00水48.2070謹51實施例9:局部乳膏制劑F成分重熟心葉牛青膽(提取物)1.50蓖麻油1.00紫草(提取物)20.00乳香(提取物)1.00甘油2.00單寧酸10.00橄欖油2.00桉樹油4.00鵬甚0.25SD40醇4.00環(huán)甲基硅氧垸1.00二甲聚硅氧垸1.001-甲基吡咯垸酮1,50鯨蠟醇5.00司班1655.00尿囊素1.00黃原膠1.00丙二醇4.00薄荷醇4.00尼泊金甲酯0.20尼泊金丙酯0.10DMDM乙內(nèi)酰脲0.25檸檬油1.00盧薈汁29.20總計7,0實施例10:局部乳膏制劑G成分羞熟心葉牛青膽(提取物)1.50蓖麻油1.00紫草(提取物)20.00非洲乳香(提取物)1.00甘油99%2.00單寧酸10.00水5.00黃原膠1.00橄欖油4.00藍桉油4.00胡椒素(THP)0.25SD-40醇4.00DowCorning3451.00DowComing200350cts1.001-甲基2-吡咯垸酮1.50鯨蠟醇4.50司班1654.50丙二醇4.00尼泊金甲酯0.20尼泊金丙酯0.10DMDM乙內(nèi)酰脲0.25擰檬油1.00提取物復合物I0.30油復合物I0.30戸薈汁27.60■，提取物復合物I包括洋甘菊、柳樹皮、山金車酊、金盞花、蓍草、甘草、根、牛至、墨角蘭和圣約翰草。油復合物I包括檸檬香膏、葡萄柚(白色)、藍柏、迷迭香油、洋蘇草和檸檬桃金娘。實施例lh局部乳膏制劑H成分簠熟心葉牛青膽(提取物)1.50蓖麻油1.00紫草(提取物)10.00非洲乳香(提取物)'1.00甘油99%2.00單寧酸10.00水15.00黃原膠1.00橄欖油4.00藍桉油4.00胡椒素(THP)0.25SD-40醇4.00DowCorning3451.00DowCorning200350cts1.001-甲基2-吡咯垸酮1.50鯨蠟醇4.50司班1654.50丙二醇4.00尼泊金甲酯0.20尼泊金丙酯0.10DMDM乙內(nèi)酰脲0.25檸檬油1.00提取物復合物I0.30油復合物I0.30盧薈汁27.60,忌#7歸0提取物復合物I包括洋甘菊、柳樹皮、山金車酊、金盞花、蓍草、甘草、根、牛至、墨角蘭和圣約翰草。油復合物I包括檸檬香膏、葡萄柚(白色)、藍柏、迷迭香油、洋蘇草和檸檬桃金娘。實施例12:局部乳膏制劑-A的制造方法#教在制造方法期間，在制造方法中使用305等級以上的不銹鋼材料。同樣，將tygon或類似等級的管材用于物料傳遞。將沃喀莎(Waukesha)(或類似的正排量泵(positive-displacementpump))用于物料傳遞?？焖兕愋?lightning-type)的可變速度混合器、側(cè)吹(side-sweep)混合器和管線內(nèi)勻漿器也用于下列制造方法。加工槽和混合槽是夾套的，因為在制造過程期間都需要加熱和冷卻。/淳茲浙/#毒在開始之前，將與最終制劑(或其中間體)進行接觸的全部部分用適合的清潔劑徹底清潔、漂洗并在使用之前適當消毒。方法紫草天然物質(zhì)沿著輸送機經(jīng)過，利用控制量的液氮冷卻，并且通過研磨機以產(chǎn)生例如精細研磨的顆粒。在研磨紫草以后，可以將它在例如使用下列制造方法的局部制劑中使用A.主混合槽在主混合槽中，稱量總批重為50%的水，并且添加DMDM乙內(nèi)酰脲和甘油。開始以中等速度混合組分，然后開始加熱水。緩慢引入單寧酸和55心葉牛青膽提取物、紫草提取物、尼泊金甲酯并且繼續(xù)混合。將混合物加熱到75°C，并且將溫度保持在75°C。B.黃原膠溶液在小的容器中，稱量余量的水(50%)并且并且利用高速快速混合器產(chǎn)生渦流。緩慢開始潑灑在黃原膠中并且混合直到完全水合，避免結(jié)塊或魚眼。C.油相混合槽在油相混合槽中，稱量蓖麻油、鯨蠟醇、司班165、尼泊金丙酯和橄欖油。開始加熱混合物到75C的溫度并且保持該溫度，同時混合直到溶液變得均勻和澄清。D.醇槽在小的槽中，在慢速度的混合器上稱量加入SD40醇(使用耐爆炸的混合器或空氣混合器)。稱量加入在薄荷醇、桉樹油和檸檬油?；旌现钡饺芤鹤兊贸吻搴途鶆颍⑶胰勘『纱季w已經(jīng)完全溶解。E.丙二醇槽在小槽中，稱重丙二醇、pharmasolve(l-甲基吡咯烷酮)、乳香(非洲乳香)提取物和胡椒素。輕柔溫熱溶液同時混合，加熱到55X:，但是不過熱。繼續(xù)混合直到溶液變得澄清和均勻。將丙二醇槽(步驟E)的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到醇槽(歩驟D)中并且混合大約5到IO分鐘，直到所述溶液均勻和澄清。F.最終制備將油相混合槽(步驟C)的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到主混合槽(步驟A)中并混合大約10到15分鐘和或直到均勻。當黃原膠溶液(步驟B)完全水合時，將它轉(zhuǎn)移到主混合槽并且混合大約10到15分鐘或直到均勻。然后，將醇槽的內(nèi)容物緩慢轉(zhuǎn)移到主混合槽中，避免溶液的匯合，同時徹底混合大約15到20分鐘直到所述溶液均勻并澄清。使全部批次溶液傳遞通過管線內(nèi)勻漿器達根據(jù)需要的次數(shù)。使用高壓勻化方法，整批以預定PSI(例如，5，000-15000磅/平方英寸)通過一次(pass)或兩次?？梢詫植咳楦嘀苿┦褂肂BBI機，例如，以產(chǎn)生均勻的、均勻分布的粒度。實施例13:局部乳膏制劑-B的制造方法A.主混合槽稱量加入蘆薈汁，添加水并且打開快速混合器或類似的混合器以產(chǎn)生渦流。然后添加心葉牛青膽粉末提取物并且混合直到溶解。緩慢潑灑在黃原膠中并且繼續(xù)混合直到溶解均勻，以避免結(jié)塊或魚眼。添加甘油、DMDM乙內(nèi)酰脲并且將所述批加熱到大約7(TC并且保持在所述溫度。B.油相混合槽在適合的容器中，稱重DowComing200、DowComing345、橄欖油、蓖麻油、鯨蠟醇、司班165和尼泊金丙酯并且將混合物加熱至75t:直到所述混合物變得澄清和均勻。將油相轉(zhuǎn)移到主混合槽，繼續(xù)混合10分鐘或直到溶液變成均相的。開始將所述批次冷卻至大約4(TC。C.紫草提取物預混合在單獨容器中，稱重紫草提取物并混合以產(chǎn)生渦流。緩慢潑灑在單寧酸中，并且混合直到均勻以避免結(jié)塊，然后放在一邊。在大約4(TC，將紫草提取物預混合的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到主混合槽并且繼續(xù)混合大約10分鐘或直到均相。C.丙二醇-非洲乳香預混合在適合的容器中，稱重丙二醇、l-甲基2-吡咯烷酮，然后添加尼泊金甲酯、胡椒素(THP)和非洲乳香提取物并且將所述溶液溫熱至45T并混合直到澄清。添加藍桉油、SD-40醇并混合直到澄清。添加檸檬油并且繼續(xù)混合直到澄清和均勻。將丙二醇-非洲乳香預混合槽的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到主混合槽中，并繼續(xù)混合直到均勻和均相。將提取物復合物I和油復合物I添加到主混合槽并繼續(xù)混合大約IO分鐘。C.最終步驟將整批勻化大約五至七分鐘或直到乳膏呈現(xiàn)流暢(對于實驗室批次，利用使用中等篩孔尺寸的均勻混合器)。實施例14:局部乳膏制劑I成分重熟心葉牛青膽(提取物)1.50蓖麻油2.50紫草(天然粉末)，根據(jù)以上實施例12中提到5.00的方法制備。甘油2.50海帶(提取物)2.00單寧酸10.00乳香(提取物)1.00檸檬(精油)1.00胡椒素(THP)0.25薄荷醇4.00鯨蠟醇4.00司班1654.00桉樹油4.00黃原膠1.00丙二醇2.00尼泊金甲酯0.20尼泊金丙酯0.10DMDM乙內(nèi)酰脲0.25SD40醇5.00丙二醇4.00橄欖油2.00M.Pyrole1.50水42.20,忌W實施例15:局部藥物制劑J成分羞熟黃原膠i.oo迷迭香酸0.14單寧酸10,00四氫姜黃素(THC)0.50尿囊素0.50鯨蠟醇4.00自乳化的GMS4.00桉油精5.00二甲聚硅氧烷(DowCorning200)2.00SD40醇5.00M.Pyrrole1.50甘草酸一銨鹽0.2918卩甘草次酸0.29維生素ETPGS2.00油酸5.00丙二醇5.00GermabenII1.00擰檬油1.00水51.77,點#艦M實施例16:炎性和/或退化病癥的治療將具有與炎性和/或退化病癥有關的多種疾病的患者用根據(jù)本發(fā)明的局部乳膏制劑治療。在治療的開始，該患者具有大拇指的骨關節(jié)炎。在治療之前，患者經(jīng)歷受影響區(qū)的疼痛，將其強度記錄為5/10。在使用根據(jù)本發(fā)明的局部制劑的4周治療以后，患者經(jīng)歷受影響區(qū)中疼痛的顯著減少到1/10的水平。所述治療是充分耐受的，并且所述患者沒有報告對于治療的任何有害反應。在治療開始時，該患者存在足底筋膜炎/跟骨剌。在治療之前，患者經(jīng)歷受影響區(qū)的疼痛，將其強度記錄為8/10。在使用根據(jù)本發(fā)明的局部制劑的4周治療以后，患者經(jīng)歷受影響區(qū)中疼痛的顯著減少到3/10的水平。該患者繼續(xù)治療。在治療的開始，該患者存在左肘的骨關節(jié)炎。在治療之前，患者經(jīng)歷受影響區(qū)的疼痛，將其強度記錄為5/10。在使用根據(jù)本發(fā)明的局部制劑的4周治療以后，患者經(jīng)歷顯著的改善并且在受影響區(qū)沒有疼痛(在治療后4周記錄的疼痛水平0/10)。所述治療是充分耐受的，并且所述患者沒有報告對于治療的任何有害反應。在治療開始時，該患者存在足底筋膜炎/跟骨刺。在治療之前，患者經(jīng)歷受影響區(qū)的疼痛，將其強度記錄為7A0。在使用根據(jù)本發(fā)明的局部制劑的4周治療以后，患者經(jīng)歷受影響區(qū)中疼痛的顯著減少到3/10的水平。該患者繼續(xù)治療?；?者5在治療的開始，該患者具有膝蓋的骨關節(jié)炎。在治療之前，患者經(jīng)歷受影響區(qū)的疼痛，將其強度記錄為8/10。在使用根據(jù)本發(fā)明的局部制劑的l周治療以后，患者經(jīng)歷受影響區(qū)中疼痛的顯著減少到6/10的水平。該患者繼續(xù)治療。在治療的開始，該患者具有右膝骨關節(jié)炎。在治療之前，患者經(jīng)歷受影響區(qū)的嚴重疼痛，將其強度記錄為10/10。在使用根據(jù)本發(fā)明的局部制劑的5周治療以后，患者經(jīng)歷受影響區(qū)中疼痛的顯著減少到1/10的水平。該患者繼續(xù)治療。逮者7在治療開始時，該患者存在左手和右手手指的骨關節(jié)炎。在治療之前，患者經(jīng)歷受影響區(qū)的嚴重疼痛，將其強度記錄為10/10。還使用1至10的分數(shù)記錄靈活性和可動性，其中1表示最小疼痛、靈活性或可動性，10表示最大疼痛、靈活性或可動性。天^";#>大乎(7-76^靈活絲(7-7C^W動絲(7-，11020(右手)(左手)30(左手)(右手)40(左手)(右手)50(左手)(右手)887657462588767462887646260(左手)333(右手)55570(左手)222(右手)444實施例17:炎性和/或退化病癥的治療-隨機控制臨床試驗0方法用一組存在關節(jié)炎的患者進行5種不同制劑的隨機控制臨床試驗。用于所述研究的制劑如下Gl=20%紫草提取物和單寧酸G2=10%紫草提取物和單寧酸G3=沒有紫草提取物的制劑G4=沒有單寧酸的制劑G5=局部藥物制劑J，如以上實施例15中所描述。重量％制劑GlG2G3G4成分心葉牛青膽(提取物)1.501.501.501.50蓖麻油1,001.001.001.00紫草，提取物20.0010,000.0020.00非洲乳香(提取物)1.001.001.001.00甘油99%2.002.002.002.00單寧酸10,0010.0010.000.00水4.7014.7024.7014,70黃原膠1.001.001.001.00橄欖油4.004,004.004.00藍桉油4.004.004.004.00胡椒素(THP)0.250.250.250.25SD-40醇4.004.00楊4.00DowCorning3451.001.001.001.00DowCorning200350cts1.001.001.001.001-甲基2-吡咯垸酮1.501.501.501.50鯨蠟醇4.504.504.504.50司班1654.504.504.504.50丙二醇4.00楊4.004.00尼泊金甲酯0.200.200.200.20尼泊金丙酯0.100.100.100.10DMDM乙內(nèi)酰脲0.250.250.250.25檸檬油1.001.001.001.00提取物復合物I0.300.300.300.30油復合物I0300.300.300.30蘆薈汁27.9027.9027.9027.90總計100.00100.00100.00100.00使用2種不同的評分體系即Womac骨關節(jié)炎指數(shù)和數(shù)字評定量表(NumericalRatingScale)進行分析。Womac骨關節(jié)炎指數(shù)是三維的、疾病特異性的、自施用的健康狀態(tài)測量。它檢測具有臀部和/或膝骨關節(jié)炎患者的疼痛、僵硬和身體功能區(qū)域中臨床重要的癥狀。所述指數(shù)由24個問題組成(5個與疼痛有關、2個與僵硬有關并且17個與身體功能有關)。它對于在多種介入以后的臨床檢測健康狀態(tài)的重要改變是充分敏感的。數(shù)字評定量表是本領域最通用的疼痛評價工具，其幫助患者描述他們的疼痛。疼痛量表是普遍用于描述患者感覺的疼痛強度或疼痛多少的一種工具(疼痛量表包括數(shù)字評定量表、視覺模擬量表、絕對量表和面部評分量表)。在數(shù)字評定量表上，通過選擇O(沒有疼痛)至10(可想象的最大疼痛)的數(shù)目，詢問人以識別他們正在經(jīng)歷的疼痛有多少。該量表還用于評價他們進行活動的能力的感受。所述結(jié)果表示了由一組30個患者獲得的數(shù)據(jù)。問茲菜—骨關夢,獵教疼痛開始的平8周的前期至基于前期至8改變的基于改變的均Womac平均8周的周增益的制劑％%的等級_Womac增益等級_Gl257.3381.00176,33168,52%1G2222.58171.2551.33223.06%5G3252.40170.0082.40432.65%4G424U5154.4086.75535.97%3G5253.86153.17100.69339.66%2僵硬前期8周前期至基于前期至8改變的基于改變的8周增周增益的制劑％%的等級_益等級_Gl104.1744.2959.88357.48%2G2120.9245.5075.42162.37%1G3104.8782.5022.37521.33%5G493.6964.4029.29431.26%4G5115.2153.1762.05253.85%3活動前期8周前期至基于前期至8改變的基于改變的性8周增周增益的制劑％%的等級_益等級_Gl944.08270.42673.66171.36%1G2943.17655.25287.92330.53%5G3795.47521.00274.47434.50%4G4765.92489.60276.32536.08%3G5953.29486.33466.96248.98%2基于Womac骨關節(jié)炎指數(shù)的分析發(fā)現(xiàn)，在8周治療以后，結(jié)果顯示制劑Gl(20。/。的含有單寧酸的紫草)對于疼痛是最有效的，制劑G2(10。/。含有單寧酸的紫草)對于僵硬是最有效的，并且制劑Gl(20n/。的含有單寧酸的紫草)在緩解進行日常活動困難方面是最有效的。而且，發(fā)現(xiàn)制劑G2(10M含有單寧酸的紫草)是疼痛的第二最有效制劑，而發(fā)現(xiàn)制劑G5(局部藥物制劑)對于僵硬和用于緩解進行日常活動困難是第二最有效的制劑。包括紫草和單寧酸組合的三種制劑顯示超過僅單獨含有紫草或單寧酸的制劑的優(yōu)越性。與治療病癥諸如關節(jié)炎中的單獨化合物相比，這些結(jié)果表明紫草和單寧酸之間的協(xié)同效應。這基于使用所述制劑8周(研究測試時期)。問碧菜—將伊定量表<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>Gl6.293.003.29152.32%1G26.674.002.67240.00%2G36.534.801.73326.53%3G46.004.801.20420.00%4G55.795.000.79513.58%5這些圖基于在研究開始和在8周治療以后的每個受試者使用的數(shù)字評定量表。歷史疼痛是基于與過去48小時相比的經(jīng)過過去30天的患者疼痛的數(shù)字評定量表?；跀?shù)字評定量表的分析，在8周治療以后，結(jié)果顯示制劑Gl(20y。的含有單寧酸的紫草)經(jīng)過30天對于疼痛緩解是最有效的，制劑Gl(20%含有單寧酸的紫草)對于基于最后48小時的疼痛緩解是最有效的，并且制劑G1(20M的含有單寧酸的紫草)在緩解進行日?；顒永щy方面是最有效的。而且，發(fā)現(xiàn)制劑G2(10y。的含有單寧酸的紫草)在每個類別(g卩，疼痛、僵硬和可動性)中是第二最有效的制劑。這些數(shù)據(jù)表明與單獨的紫草和單寧酸相比的紫草和單寧酸之間的協(xié)同效應。Womac骨關節(jié)炎指數(shù)和數(shù)字評定量表兩者都表明，組合包括紫草和單寧酸的制劑比單獨含有紫草或單寧酸的制劑更有效。6權(quán)利要求1.一種局部制劑，所述局部制劑包括(i)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物，以及(ii)滲透增強劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的局部制劑，其中所述紫草衍生的化合物選自由下列組成的組尿囊素、膽堿、天冬酰胺、酚酸、迷迭香類酸、揮發(fā)油、單寧、類固醇皂苷、三萜和維生素B12。3.根據(jù)權(quán)利要求5的局部制劑，其中所述酚酸選自由下列組成的組迷迭香酸、綠原酸、咖啡酸和紫草酸。4.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的局部制劑，其中所述紫草衍生的化合物類似物或衍生物具有式(l)的結(jié)構(gòu)其中R,、R2和R3各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟?，并且X=OH、OR"NH2、NHR!或NRiR2。5.根據(jù)權(quán)利要求7的局部制劑，其中R,、R2和R3各自獨立地是氫并iX=NH2。6.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的局部制劑，其中所述紫草衍生的類似物或衍生物具有式(2)的結(jié)構(gòu)其中R,、R2、R3和R4各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、酰基或芳基。7.根據(jù)權(quán)利要求9的局部制劑，其中R,、R2、R3和R4各自獨立地是氫。8.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的局部制劑，其中所述紫草衍生的化合物類似物或衍生物具有式(3)的結(jié)構(gòu)或其藥用鹽其中X:NH2、NHMe、NMe2或NMe3。9.根據(jù)權(quán)利要求ll的局部制劑，其中所述類似物或衍生物是無機鹽并且其中X=NMe3。10.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的局部制劑，其中所述紫草衍生的類似物或衍生物具有式(4)的結(jié)構(gòu)，或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體其中R,、R2、R3、R4和R5各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。11.根據(jù)權(quán)利要求13的局部制劑，其中R,、R2、R3、R4和R5各自獨立地是氫。12.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的局部制劑，其中所述紫草衍生的類似物或衍生物具有式(5)的結(jié)構(gòu)，或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體其中Ri、R2和R3各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。13.根據(jù)權(quán)利要求15的局部制劑，其中R,、R2和R3各自獨立地是氫。14.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的局部制劑，其中所述紫草衍生的類似物或衍生物具有式(6)的結(jié)構(gòu)，或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體其中A、R2、R3和R4各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。15.根據(jù)權(quán)利要求17的局部制劑，其中R"R2、R3和R4各自獨立地是氫。16.根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項的局部制劑，所述局部制劑包括單寧酸或其類似物或衍生物。17.根據(jù)權(quán)利要求16的局部制劑，其中所述單寧酸類似物或衍生物具有式(7)的結(jié)構(gòu)或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體其中R!、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs、R9、Rio、Rii、Ri2、Rn、Ri"R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24禾卩1125各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、?；蚍蓟?8.根據(jù)權(quán)利要求17的局部制劑，其中R,、R2、R3、R4、R5、R6、R21、R22、R23、R24和R25各自獨立地是氫。19.根據(jù)權(quán)利要求16的局部制劑，其中所述單寧酸類似物或衍生物具有式(8)的結(jié)構(gòu)或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>其中R,、R2、R3和R4各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、酰基或芳基。20.根據(jù)權(quán)利要求19的局部制劑，其中R,、R2、R3和R4各自獨立地是氫。21.根據(jù)權(quán)利要求16的局部制劑，其中所述單寧酸類似物或衍生物具有式(9)的結(jié)構(gòu)或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>其中&、R2、R3和R4各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基。22.根據(jù)權(quán)利要求21的局部制劑，其中R,和R4各自獨立地是氫，并且R2和R3各自獨立地是甲基。23.根據(jù)權(quán)利要求16的局部制劑，其中所述單寧酸類似物或衍生物具有式(10)的結(jié)構(gòu)或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體其中R,、R2和R3各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、?；蚍蓟?4.根據(jù)權(quán)利要求23的局部制劑，其中Ri和R3各自獨立地是氫并且R2是甲基。25.根據(jù)權(quán)利要求16的局部制劑，其中所述單寧酸類似物或衍生物具有式(ll)的結(jié)構(gòu)或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體其中R,、R2和R3各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。26.根據(jù)權(quán)利要求25的局部制劑，其中R,、R2和R3各自獨立地是氫。27.—種局部制劑，所述局部制劑包括(i)紫草或紫草衍生物的化合物、或其類似物或衍生物，以及(ii)單寧酸或其類似物或衍生物。28.根據(jù)權(quán)利要求27的局部制劑，其中所述紫草衍生的化合物類似物或衍生物具有式(l)的結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R,、R2和R3各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、?；蚍蓟⑶襒=OH、OR!、NH2、NHR!或NR4R2。29.根據(jù)權(quán)利要求28的局部制劑，其中R!、R2和R3各自獨立地是氫并且X:NH"30.根據(jù)權(quán)利要求27的局部制劑，其中紫草衍生的類似物或衍生物具有式(2)的結(jié)構(gòu)其中&、R2、R3和R4各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。31.根據(jù)權(quán)利要求30的局部制劑，其中&、R2、R3和R4各自獨立地是氫。32.根據(jù)權(quán)利要求27的局部制劑，其中所述紫草衍生的化合物類似物或衍生物具有式(3)的結(jié)構(gòu)或其藥用鹽其中X-NH2、NHMe、NMe2或NMe3。33.根據(jù)權(quán)利要求32的局部制劑，其中所述類似物或衍生物是無機鹽并且其中X=NMe3。34.根據(jù)權(quán)利要求27的局部制劑，其中紫草衍生的類似物或衍生物具有式(4)的結(jié)構(gòu)，或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體其中R,、R2、R3、R4和Rs各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。35.根據(jù)權(quán)利要求34的局部制劑，其中RpR2、R3、R4和R5各自獨立地是氫。36.根據(jù)權(quán)利要求27的局部制劑，其中所述紫草衍生的類似物或衍生物具有式(5)的結(jié)構(gòu)，或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R,、R2和R3各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。37.根據(jù)權(quán)利要求36的局部制劑，其中R,、R2和R3各自獨立地是氫。38.根據(jù)權(quán)利要求27的局部制劑，其中紫草衍生的類似物或衍生物具有式(6)的結(jié)構(gòu)，或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體(6》<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Rt、R2、R3和R4各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、酰基或芳基。39.根據(jù)權(quán)利要求38的局部制劑，其中R,、R2、R3和R4各自獨立地是氫。40.根據(jù)權(quán)利要求27至39任一項的局部制劑，其中所述單寧酸類似物或衍生物具有式(7)的結(jié)構(gòu)，或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體其中R、R2、R3、R4、R5、&、R7、R8、R9、Rio、R"、Ri2、Ri3、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24禾卩R25各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。41.根據(jù)權(quán)利要求40的局部制劑，其中R，、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rio、Rii、Ri2、R13、R14、R15、Ri6、Rn、Ris、R19、R20、R2i、R22、R23、R24和R25各自獨立地是氫。42.根據(jù)權(quán)利要求27至39任一項的局部制劑，其中所述單寧酸類似物或衍生物具有式(8)的結(jié)構(gòu)，或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體其中R,、R2、R3和R4各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。43.根據(jù)權(quán)利要求42的局部制劑，其中R"R2、R3和R4各自獨立地是氫。44.根據(jù)權(quán)利要求27至39任一項的局部制劑，其中所述單寧酸類似物或衍生物具有式(9)的結(jié)構(gòu)，或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體其中R,、R2、R3和R4各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。45.根據(jù)權(quán)利要求44的局部制劑，其中R,和R4各自獨立地是氫并且R2和R3各自獨立地是甲基。46.根據(jù)權(quán)利要求27至39任一項的局部制劑，其中所述單寧酸類似物或衍生物具有式(10)的結(jié)構(gòu)，或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體其中R,、R2和R3各自獨立地是H、垸基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。47.根據(jù)權(quán)利要求46的局部制劑，其中R,和R3各自獨立地是氫并且R2是甲基o48.根據(jù)權(quán)利要求27至39任一項的局部制劑，其中所述單寧酸類似物或衍生物具有式(ll)的結(jié)構(gòu)，或它們的純的、混合的或外消旋形式的立體異構(gòu)體其中R、R2和R3各自獨立地是H、烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟?。49.根據(jù)權(quán)利要求48的局部制劑，其中R,、R2和R3各自獨立地是氫。50.根據(jù)權(quán)利要求27至49任一項的局部制劑，所述局部制劑包括滲透增強劑。51.根據(jù)權(quán)利要求1至50任一項的局部制劑，其中以所述局部制劑總重量的至少0.5%的量包括所述紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物。52.根據(jù)權(quán)利要求1至50任一項的局部制劑，其中以所述局部制劑總重量的約0.5%至約40%的量包括所述紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物。53.根據(jù)權(quán)利要求16至52任一項的局部制劑，其中所述單寧酸或其類似物或衍生物是基本上純的醫(yī)藥級的單寧酸或其類似物或衍生物。54.根據(jù)權(quán)利要求16至53任一項的局部制劑，其中以所述局部制劑總重量的至少約2%的量包括所述單寧酸或其類似物或衍生物。55.根據(jù)權(quán)利要求16至53任一項的局部制劑，其中以所述局部制劑總重量的約2%至約20%的量包括所述單寧酸或其類似物或衍生物。56.根據(jù)權(quán)利要求1至26和50任一項的局部制劑，其中所述滲透增強劑選自由琉璃苣油、桉樹油和四氫胡椒堿或其組合組成的組。57.根據(jù)權(quán)利要求1至26、50和56任一項的局部制劑，其中以所述局部制劑總重量的至少約0.05%的量包括所述滲透增強劑。58.根據(jù)權(quán)利要求1至26、50和56任一項的局部制劑，其中以所述局部制劑總重量的約0.05%至約75%的量包括所述滲透增強劑。59.根據(jù)權(quán)利要求1至58任一項的局部制劑，其中所述局部制劑是局部凝膠制劑。60.根據(jù)權(quán)利要求1至58任何一項的局部制劑，其中所述局部制劑是水包油乳液。61.—種用于炎性和/或退化病癥的預防性或治療性治療的方法，其中所述方法包括將(i)紫草或紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物和(ii)滲透增強劑施用到需要其的受試者，并且施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，或施用到預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域。62.根據(jù)權(quán)利要求61的方法，所述方法包括將單寧酸或其類似物或衍生物施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，或施用到預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域。63.—種用于炎性和/或退化病癥的預防性或治療性治療的方法，其中所述方法包括將(i)紫草或紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物和(ii)單寧酸或其類似物或衍生物施用到需要其的受試者，并且施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，或施用到預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域。64.根據(jù)權(quán)利要求63的方法，所述方法包括將滲透增強劑施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，或施用到預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域。65.—種用于炎性和/或退化病癥的預防性或治療性治療的方法，其中所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1至60任一項的局部制劑施用到需要其的受試者，并且施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，或施用到預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域。66.根據(jù)權(quán)利要求61至65任何一項的方法，其中所述炎性和/或退化病癥選自由下列組成的組骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、膿毒性關節(jié)炎、痛風、假性痛風、幼年關節(jié)炎、斯蒂爾病、頸脊椎炎、腰脊椎炎、凍結(jié)肩、跟骨刺、銀屑病關節(jié)炎和強直性脊椎炎。67.根據(jù)權(quán)利要求61到66任一項的方法，其中所述受試者是人。68.根據(jù)權(quán)利要求61到66任一項的方法，其中所述受試者是非人動69.根據(jù)權(quán)利要求68的方法，其中所述非人動物選自由馬、狗、貓、兔和牛組成的組。70.根據(jù)權(quán)利要求1至60任一項的局部制劑在用于炎性和/或退化病癥的預防性或治療性治療的藥物的制造中的用途，其中所述治療包括將一定量的所述局部制劑施用到需要其的受試者，并且施用到受炎癥和/或退化影響的區(qū)域，或施用到預期變得受炎癥和/或退化影響的區(qū)域。71.根據(jù)權(quán)利要求70的用途，其中所述炎性和/或退化病癥選自由下列組成的組骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、膿毒性關節(jié)炎、痛風、假性痛風、幼年關節(jié)炎、斯蒂爾病、頸脊椎炎、腰脊椎炎、凍結(jié)肩、跟骨刺、銀屑病關節(jié)炎和強直性脊椎炎。72.根據(jù)權(quán)利要求70或71的用途，其中所述受試者是人。73.根據(jù)權(quán)利要求70或71的用途，其中所述受試者是非人動物。74.根據(jù)權(quán)利要求73的用途，其中所述非人動物選自由馬、狗、貓、兔和牛組成的組。75.—種試劑盒，所述試劑盒在兩個或多個容器中包括(i)滲透增強劑，和(ii)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物，或其任何組合。76.根據(jù)權(quán)利要求75的試劑盒，所述試劑盒還包括單寧酸或其類似物或衍生物，所述單寧酸或其類似物或衍生物在單獨容器中和/或與所述滲透增強劑組合，和/或與所述紫草組合，和/或與紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物組合。77.—種試劑盒，所述試劑盒在兩個以上的容器中包括(i)單寧酸或其類似物或衍生物和(ii)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物，或其任何組合。78.根據(jù)權(quán)利要求77的試劑盒，所述試劑盒還包括滲透增強劑，所述滲透增強劑在單獨容器中和/或與所述單寧酸或其類似物或衍生物組合，和/或與紫草組合，和/或與所述紫草衍生的化合物或其類似物或衍生物組合。79.—種試劑盒，所述試劑盒包括含有根據(jù)權(quán)利要求1至60任一項的局部制劑的容器。80.根據(jù)權(quán)利要求1至60任一項的局部制劑，所述局部制劑包括桉樹油。全文摘要本發(fā)明提供一種局部制劑，其包括(i)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物和(ii)滲透增強劑，并且任選包括單寧酸或其類似物或衍生物。本發(fā)明還提供一種局部制劑，其包括(i)紫草或紫草衍生的化合物、或其類似物或衍生物和(ii)單寧酸或其類似物或衍生物，任選包括滲透增強劑。還提供了使用如本文中所述的活性成分預防性或治療性治療炎性和/或退化病癥的試劑盒和方法。文檔編號A61K36/00GK101583369SQ200780049827公開日2009年11月18日申請日期2007年11月15日優(yōu)先權(quán)日2006年11月15日發(fā)明者卡奴·帕泰爾,拉里·麥凱,羅伯特·約翰·卡彭申請人:關節(jié)炎緩痛補充劑有限公司