專利名稱：作為二肽基肽酶iv抑制劑的7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-5(6h)-酮和相關(guān)二環(huán)化合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV, DPP-4)抑制劑的 7,8-二氫-l,6-二氮雜萘-5(6H)-酮和相關(guān)二環(huán)化合物，并涉及通過單獨使用所 述化合物或與另一類治療藥物聯(lián)用來治療糖尿病和相關(guān)疾病或病癥的方 法。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶IV(DPP-4)是與膜結(jié)合的非經(jīng)典絲氨酸氨基二肽酶(serine aminodipeptidase),其位于各種組織(腸、肝、肺、腎)中以及位于循環(huán)T、淋 巴細(xì)胞(其中所述酶稱為CD-26)上。它負(fù)責(zé)某些內(nèi)源性肽(GLP-l(7-36),胰高 血糖素)在體內(nèi)的代謝性裂解(metabolic cleavage),并且在體外已經(jīng)展示出對 各種其它肽(GHRH、 NPY、 GLP-2、 VIP)的蛋白水解活性(proteolytic activity)。
GLP-l(7-36)是由30個氨基酸組成的肽，其源于在小腸中對胰高血糖素 原(proglucagon)進(jìn)行的翻譯后加工。GLP-1(7-36)在體內(nèi)具有多種作用，包括 刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進(jìn)飽滿感(satiety)及減慢胃排空。 基于其生理學(xué)性質(zhì)，預(yù)期GLP-l(7-36)的作用在預(yù)防和治療II型糖尿病和潛 在肥胖癥方面是有益的。為了支持該主張，在糖尿病患者中外源性給藥 GLP-l(7-36)(連續(xù)輸注)已顯示出在該患者群體中的功效。不幸的是， GLP-l(7-36)在體內(nèi)迅速降解且已顯示出具有短的體內(nèi)半衰期(t^al.5分鐘)。 基于對遺傳學(xué)繁殖的DPP-4 KO小鼠進(jìn)行的研究和用選擇性DPP-4抑制劑 進(jìn)行的體內(nèi)/體外研究，已顯示出DPP-4是GLP-l(7-36)在體內(nèi)的主要降解 酶。GLP-l(7-36)被DPP-4有效地降解為GLP-l(9-36)，已經(jīng)推測GLP-l(9-36) 充當(dāng)GLP-l(7-36)的生理學(xué)拮抗劑。因此，在體內(nèi)抑制DPP-4可提高 GLP-l(7-36)的內(nèi)源性水平并減弱其拮抗劑GLP-l(9-36)的形成，由此用于改 善糖尿病病癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了式(I)化合物:
<formula>formula see original document page 9</formula>
其中
b為單鍵或雙鍵； n為1或2;
Ri選自氫(H)、卣素、CF3、氰基(CN)、氨基、取代的氨基、烷基、烯 基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜 環(huán)烷基(cycloheteroalkyl),其中任何所述官能團(tuán)可任選被1至3個或更多個 取代基取代，所述取代基選自氫、囟素、烷基、多卣代烷基、烷氧基、芳 基、卣代烷氧基、多卣代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、環(huán)烷基、二 環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、多環(huán)烷基、雜芳基氨基、芳基氨基、雜環(huán)烷基、雜 芳基、雜環(huán)烷基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、巰基(thiol)、烷基硫基、烷基羰基、?；?、烷氧基 羰基、芳基烷基硫基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨 基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺?；被?、 烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亞 磺?；?、氨磺?；突酋；?br> X選自C=0、 C=S、 CHR3或CR3;
112和113獨立選自氬、烷基和芳基；
Z選自C=0、 C二S和CHR4;
W選自氫、烷基和芳基；
A選自氬(H)、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、 雜芳基、雜環(huán)烷基、-O-Rp氰基、氨基、-C(O)-OH、 -C(0)-NR6R7、 -C(O)-OR6、 -S(0)m-R6、 -S(0)2NR6R7、 -NR6R7、-服6《(0)117和-殿6畫802117，其中4壬何所 述官能團(tuán)可任選被一至三個或更多個取代基取代，所述取代基選自氫、囟 素、烷基、多囟代烷基、烷氧基、芳基、卣代烷氧基、多卣代烷氧基、烷 氧基羰基、烯基、炔基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、多環(huán)烷基、雜芳基氨基、芳基氨基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基、羥基、羥基烷 基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷 基硫基、烷基羰基、?；⑼檠趸驶?、芳基烷基硫基、氨基羰基、炔基 氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、 芳基羰基氨基、烷基磺?；被?、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、
烷基磺?；?、氨基磺酰基、烷基亞磺?；?、氨磺酰基和磺?；?m為0、 1或2; Rj選自氫、烷基和芳基； R6和R7
(i) 各自獨立選自氫(H)、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、烷基 硫基烷基、芳基烷基硫基烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基和雜 環(huán)烷基，其中任一官能團(tuán)可任選被一至三個或更多個取代基取代，所述取 代基選自氫、卣素、烷基、多卣代烷基、烷氧基、芳基、卣代烷氧基、多 鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 多環(huán)烷基、雜芳基氨基、芳基氨基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基、 羥基、羥基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、巰基、烷基硫基、芳基烷基硫基、烷基羰基、?；?、烷氧基羰基、氨 基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、 烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺?；被?、烷基氨基羰基氨基、烷 氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺?；?、烷基亞磺?；?、氨磺?；突??；?；或
(ii) NR6R7中的W和W可連在一起形成5或6元的選自雜環(huán)烷基和雜 芳基的飽和或部分不飽和的環(huán)系；其中所述環(huán)系可任選被一至三個或更多 個取代基取代，所述取代基選自氬、卣素、烷基、多卣代烷基、烷氧基、 鹵代烷氧基、多卣代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基 烷基、多環(huán)烷基、雜芳基氨基、芳基氨基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、羥 基、羥基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 巰基、烷基硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰 基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基 羰基氨基、烷基磺?；被⑼榛被驶被?、烷氧基羰基氨基、烷基 磺?；被酋；?、烷基亞磺?；被酋；突酋；?；以及Y選自芳基和雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一至三個或更
多個取代基取代，所述取代基選自氫、卣素、烷基、多卣代烷基、烷氧基、 卣代烷氧基、多卣代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基 烷基、多環(huán)烷基、雜芳基氨基、芳基氨基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、羥 基、羥基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 巰基、烷基硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰 基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基 羰基氨基、烷基磺?；被⑼榛被驶被?、烷氧基羰基氨基、烷基 磺?；被酋；⑼榛鶃喕酋；被酋；突酋；?。
上述式I的定義包括式I的所有可藥用鹽、立體異構(gòu)體和前藥酯。
式I化合物具有作為DPP-4體內(nèi)抑制劑的活性，并且可用于治療糖尿 病尤其是II型糖尿病和糖尿病的微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥(micro- and macro vascular complication)3口一見網(wǎng)月莫病、3申經(jīng)病、腎病和傷口愈合。所述疾 病和病患(maladie)有時也稱為"糖尿病并發(fā)癥"。
本發(fā)明提供了式I化合物、使用所述化合物的藥物組合物和使用所述 化合物的方法。具體地，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含單獨或與可藥 用載體組合的治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明還提供了治療或延緩以下疾病的進(jìn)展或發(fā)作以及提高高密度脂 蛋白水平的方法，所述疾病為糖尿病，尤其是II型糖尿病，包括糖尿病并 發(fā)癥，例如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病以及延緩的傷口愈合；和相關(guān)疾病， 例如胰島素抵抗(葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損(impaired glucose homeostasis)),高血糖癥、 高胰島素血癥、脂肪酸血液水平提高或甘油血液水平提高、肥胖癥、高脂 血癥(包括高甘油三酯血癥)、X綜合征(SyndromeX)、動脈粥樣硬化和高血 壓；在所述方法中，將治療有效量的式I化合物給藥于需要治療的哺乳動物 (例如人類)患者。
本發(fā)明的化合物可單獨使用，與本發(fā)明的其它化合物聯(lián)用，或與本申 請所述治療領(lǐng)域中的一種或多種其它藥物聯(lián)用。
此外，本申請?zhí)峁┝酥委熖悄虿∮绕涫荌I型糖尿病和以上和以下所定 義的相關(guān)疾病的方法，其中將式I化合物和至少一種其它類型的治療藥物(例 如抗糖尿病藥和/或降血脂藥)的治療有效量的組合給藥于需要治療的人類 患者。優(yōu)選的是這樣的式I化合物，其中
b表示單鍵；
n為1;
W為烷基；
X為CHR3或C=0;
R2為H;
Z為C=0;
Y為芳基；
A為H、烷基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基 氨基羰基烷基、雜環(huán)基羰基烷基(heterocyclocarbonylalkyl)、烷基、烷氧基烷 基、羥基烷基、芳基或烷氧基芳基。
更優(yōu)選的是這樣的式I化合物，其中
b為單鍵；
R/為曱基；
X為CH2或C=0;
R2為H;
Z為C=0;
Y為苯基、卣代苯基或二卣代苯基；
A為H、異丙基羰基曱基、氨基羰基曱基、曱基氨基羰基曱基、二乙 基氨基羰基曱基、吡咯烷子基羰基曱基、哌啶子基羰基、2-氧代-l,4，-聯(lián)哌 啶基羰基曱基、嗎啉基羰基曱基、曱基、四氫呋喃基曱基、曱氧基乙基、 羥基乙基、苯基或曱氧基苯基。
更優(yōu)選的是這樣的式I化合物，其中
Z為C=0;
X為CHR3，其中113為H;
X為C=0;
b為單鍵；
R2為H;
W為CH3;
n為1;<formula>formula see original document page 13</formula>
制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明化合物可按照有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的許多方式來制備。 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，可使用下文描述的方法連同合成有機(jī)化學(xué) 領(lǐng)域已知的合成方法或其變化形式來合成本發(fā)明化合物。優(yōu)選的方法包括 但不限于下文描述的方法。在此將本申請引用的所有文獻(xiàn)全文引入作為參考。
新穎的式I化合物可使用本章節(jié)描述的反應(yīng)和技術(shù)來制備。反應(yīng)在適 于所用試劑和材料的溶劑中進(jìn)行，并且反應(yīng)適于所進(jìn)行的轉(zhuǎn)化。此外，在 有關(guān)下述合成方法的描述中，應(yīng)該理解的是，所提出的所有反應(yīng)條件，包 括溶劑、反應(yīng)氣壓、反應(yīng)溫度、實驗持續(xù)時間和后處理操作，都被選擇成 所述反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，這些條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的。有機(jī)合成 領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，存在于所示分子各部分上的官能團(tuán)必須與所 提出的試劑和反應(yīng)相容。并非所有落入給定類別的式I化合物都可與所述一 些方法中需要的一些反應(yīng)條件相容。這些對與反應(yīng)條件相容的取代基的限 制對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并且必須使用供選的方法。
方案1提供了制備本發(fā)明式IA的氨基曱基7,8-二氫-1，6-二氮雜萘 -5(6H)-酮(其中n為1, Z為-CK), X為CH2,以及b為單鍵)的一般途徑。 使獲自商業(yè)來源的式(l)的氯代酮(其中Ra為烷基)與醛(2)在各種條件下(如 在溫和的酸催化下)縮合，形成共軛的酯(3)。 一套優(yōu)選的條件涉及使(1)和(2) 在醇類溶劑如異丙醇中，在環(huán)境溫度或升高的溫度，在千胺和乙酸的存在 下反應(yīng)。使(3)與烯胺(4)(其中Rb為烷基)在醇類溶劑如異丙醇中縮合，得到 式(5)的二氫吡啶。
式(4)的烯胺可獲自商業(yè)來源，或可通過使相應(yīng)的乙酰乙酸酯 (acetoacetate)與氨反應(yīng)來制備。在一些情況下，二氫吡啶(5)可按一鍋法(in one pot)如下方便地制備將烯胺(4)直接加到(1)和(2)縮合得到(3)的反應(yīng)混合物中。將二氫吡啶(5)氧化為吡啶(6)可通過各種試劑(例如用Mn02、 HN03、
DDQ)或本領(lǐng)域已知的其它方法來進(jìn)行。優(yōu)選的方法涉及用70%硝酸水溶液
/乙酸作為溶劑處理(5)，得到吡啶(6)。使氯曱基吡啶(6)與氰化鉀或氰化鈉在
溶劑如乙醇或N，N-二曱基曱酰胺中，在升高的溫度反應(yīng)，由此可得到腈(7)，
在所述腈(7)中引入了額外的碳原子。對腈(7)進(jìn)行的還原可通過本領(lǐng)域技術(shù)
人員已知的各種操作來實現(xiàn)。優(yōu)選的操作是使用催化劑如Pd/C在溶劑如曱
醇或乙醇中進(jìn)行的催化氫化，由此得到伯胺。然后該伯胺可進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)
合，其可自發(fā)進(jìn)行或通過在合適的溶劑如曱醇或乙醇中加熱來促進(jìn)，得到
內(nèi)酰胺(8)。若Rb為千基，則催化氫化會得到羧酸(其中Rb為H)。將酯或酸
(8)轉(zhuǎn)化為伯醇(9)可^f吏用本領(lǐng)域已知的任何方法來進(jìn)行。例如，當(dāng)R^Me(曱
基)時，酉旨(8)可用合適的氫化物還原劑如LiBH4來還原。當(dāng)R^H時，可先
后使用堿如三乙胺和氯曱酸乙酯將酸(8)轉(zhuǎn)化為活化的酯如混合酸酐，然后
用試劑如NaBH4進(jìn)行還原?？晒┻x擇地，可用草酰氯或亞硫酰氯將酸(8)轉(zhuǎn)
化為酰氯，然后用合適的還原劑如NaBH4、 LiAlH4或三叔丁氧基氫化鋁鋰
(lithium tri-tert-butoxy aluminum hydride)進(jìn)4亍還原。所得到的醇(9)然后可4吏
用試劑如CH3S02C1，在溶劑如二氯曱烷或四氫呋喃中，在44如三乙胺的存
在下來轉(zhuǎn)化為曱磺酸酯或氯化物。所期望的伯胺(10)然后可如下得到使前
體氯化物或曱磺酸酯與NH3/MeOH在熱或微波加熱條件下反應(yīng)。
方案1
14<image>image see original document page 15</image>
方案2提供了制備式(IA，)的氨基曱基7，8-二氫-l,6-二氮雜萘-S(6H)-酮的 供選途徑。獲自商業(yè)來源或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的操作制備的式(ll) 的酮基酯可與醛(2)在方案1所述溫和的酸催化下縮合，形成共軛酯(12)。也 按照方案1，使烯胺(13)與酯(12)反應(yīng)，得到式(14)的二氫吡啶。式(13)的烯 胺可獲自商業(yè)來源，或可通過使相應(yīng)的酮基酯或酮基腈與氨反應(yīng)來制備。 將二氬吡啶(14)氧化為吡啶(15)可用Mn02、 HN03或本領(lǐng)域已知的其它方法 來進(jìn)行。優(yōu)選的方法涉及用70°/。硝酸水溶液/酸作為溶劑處理(14)，得到吡 咬(15)。曱酯的脫曱基化(demethylation)可用BBr3在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)條件下來實現(xiàn)， 得到醇(16)。在密封的管中在升高的溫度或在微波條件下將醇(16)直接與氨 源一起加熱，由此可得到7,8-二氫-l,6-二氮雜萘-5(6H)-S同(17)。當(dāng)W為CN 時，直接還原(如通過使用蘭尼鎳(Raneynickel)作為催化劑進(jìn)行氫化)，得到 所期望的式(IA，)的氨基曱基7，8-二氫-l，6-二氮雜萘-5(6H)-酮。當(dāng)W為C02Rb 時，方案1中所述的操作可用來制備所期望的式1^的氨基曱基7,8-二氫-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮。
方案2
17 IA'
如方案3所示，醇(16)可按各種方式來使用以制備本發(fā)明的另外化合 物。在某些條件如酸性條件下，例如通過將方案2中BBr3所介導(dǎo)的曱氧基 脫曱基化的反應(yīng)混合物直接濃縮，醇(16)可閉合到酯上，形成內(nèi)酯(19)。醇 (16)也可通過將其轉(zhuǎn)化為離去基如曱磺酸酯(20)來活化。在某些條件下，如 通過暴露于堿性條件，可發(fā)生消除反應(yīng)，得到烯烴(21)。這些物質(zhì)即化合物 (19)、 (20)和(21)中的每種可用來制備本發(fā)明的另外化合物。
方案320 21
如方案4所示，內(nèi)酯(19)、曱磺酸酯(20)和烯烴(21)可各自用適當(dāng)?shù)牟?胺A-NH2(例如甘氨酸衍生物或烷基胺)處理，通常在加熱或微波條件下，并 且通常在合適的堿如三乙胺存在下進(jìn)行，得到7，8-二氫-l，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(22)。這些化合物(22)可通過方案1和2中所述的操作來轉(zhuǎn)化為所期望的 本發(fā)明的氨基曱基7,8-二氫-l，6-二氮雜萘-5(6H)-酮IB。
方案4
O Y 21
7，8-二氫-l,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(17)還可通過方案5中描述的方法來進(jìn) 一步官能化。在Cul、 二胺配體如N，N，-二曱基乙二胺和》威如K2C03或Cs2C03 的存在下，在升高的溫度用適當(dāng)?shù)姆蓟仗幚?17)，可得到化合物(24),其中八=芳基(參見例如J. Am. Chem. Soc.， 124:7421(2002))。將W轉(zhuǎn)化為氨基 曱基7,8-二氫-l，6-二氮雜萘-5(6H)-S同(IB，)按照先前方案中描述的操作來進(jìn) 行。此外，用合適的堿如氫化鈉對(17)進(jìn)行脫質(zhì)子化，接著用合適的親電試 劑如烷基卣、芳基和烷基磺酰氯、烷氧基羰基曱基卣等處理，可得到取代 的內(nèi)酰胺(26),可如先前方案中所述將其加工為氨基曱基7,8-二氫-l,6-二氮 雜萘陽5(6H)-酮(IB")。
方案5
A二烷基 A-烷基
方案6描述了對內(nèi)酰胺進(jìn)行官能化的另外策略。如先前方案所述易于 得到的化合物(IA，)可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種N-保護(hù)基如BOC(叔 丁氧羰基)、二 BOC(二叔丁氧羰基)、CBZ(芐氧羰基)等來保護(hù)，得到N經(jīng) 保護(hù)的化合物(29)。如方案5所述對內(nèi)酰胺進(jìn)行功能化，可得到化合物(30), 然后所述化合物(30)在進(jìn)行N脫保護(hù)后可得到所期望的氨基曱基7,8-二氫 -l,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(IB)。
方案6內(nèi)酰胺官能化 (方案5)
IA' 29
30 舊
方案7提供了制備本發(fā)明的氨基曱基1,6-二氮雜萘-5,7(6H,8H)-二酮 (IC)(其中X和Z為C=0， n為l,以及b為單鍵)的途徑。獲自商業(yè)來源或 通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的操作制備的式(32)的酮基酯(其中Rc為烷基)可 如先前所述與醛(2)反應(yīng)，形成共軛酯(33),所述共軛酯(33)在與烯胺(13)反 應(yīng)后可得到式(34)的二氫吡啶。
式(13)的烯胺可獲自商業(yè)來源，或可通過使相應(yīng)的酮基酯或酮基腈與氨 反應(yīng)來制備。
將二氫吡啶(34)氧化為吡啶(35)可如先前所述用Mn02、 HN03或本領(lǐng)域 已知的其它方法來進(jìn)行。在密封的管中在升高的溫度或在微波條件下將(35) 直接與適當(dāng)?shù)陌稟-NH2如氫氧化銨或烷基胺或芳基胺一起加熱，可得到1，6-二氮雜萘-5，7(6H，8H)-二酮(36)。所期望的本發(fā)明的氨基曱基1,6-二氮雜萘 -5,7(6&811)-二酮(1(:)可按照方案1和2中所述的操作來得到。
方案7<formula>formula see original document page 20</formula>
方案8提供了制備5，6-二氫-l，6-二氮雜萘-7(8H)-酮(ID)(其中Z為CH2, X為C=0,以及n為l)的途徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，當(dāng)Ra和 Rc不同時，對二酯(35)進(jìn)行選擇性脫脂化以得到一元羧酸(38)可容易地實現(xiàn)。 例如，若Ra為曱基而Re為叔丁基，則用堿如氫氧化鋰進(jìn)行皂化將得到(38)。 相反地，若Ra為叔丁基而Re為曱基，則用酸如三氟乙酸處理(35)將得到(38)。 使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)操作，可將(38)的酸官能團(tuán)容易地還原為 醇，例如通過用硼烷在溶劑如THF中進(jìn)行處理，或通過用氯曱酸乙酯和堿 如三乙胺形成混合酸酐接著混合酸酐用還原劑如硼氫化鈉來還原。所形成 的醇可以通過各種操作(如通過用Mn02處理或通過斯韋恩氧化(Swern oxidation))來氧化為醛(39)。在還原胺化條件下，如通過使用還原劑如三乙 酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，在溫和的酸性條件下，在溶劑如曱醇或 二氯曱烷中，用適當(dāng)?shù)陌稟-NH2處理(39),將得到吡啶基曱胺。該吡啶基曱 胺可按分子內(nèi)方式加到酯官能團(tuán)C02Rct，形成內(nèi)酰胺(40)，環(huán)合要么自發(fā) 發(fā)生，要么在如在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑訜崮菢拥臈l件下發(fā)生。所期望的本發(fā)明 的氨基曱基5，6-二氫-l,6-二氮雜萘-7(8H)-酮(ID)可按照方案1和2中所述的 操作來得到。
方案8C02Rc
Fj2、N^R1 選擇性脫脂化 Ra0、
C02Rc
O Y
35
(W = CN或 CQ2Rb)
1)硼坑，THF
或
, CIC02Et, Et3N; R1然后NaBH4
2)氧化
C02R'
A-NH2 還原胺化； 然后閉環(huán)
方案1和2
40
ID
方案9提供了制備5，6-二氫-l,6-二氮雜萘-7(8H)-酮ID，(其中Z為CHR4, X為C=0，以及n為l)的途徑。方案8的醛(39)可用各種有機(jī)金屬試劑R4-M 如烷基格氏試劑或芳基格氏試劑等，通常在低溫如-78。C至0°C，以及在溶 劑如THF和乙醚中進(jìn)行處理，得到仲醇。這些仲醇可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員 已知的各種操作(如通過用Mn02處理或通過斯韋恩氧化)來氧化為酮(42)。 如方案8中所述，在還原胺化條件下，如通過使用還原劑如三乙酰氧基硼 氫化鈉或氰基硼氫化鈉，在溫和的酸性條件下，在溶劑如曱醇或二氯曱烷 中，用適當(dāng)?shù)陌稟-NH2處理(42),將得到吡啶基曱胺。該吡啶基曱胺可按分 子內(nèi)方式加到酯官能團(tuán)C02RC中，形成內(nèi)酰胺(43),環(huán)合要么自發(fā)發(fā)生，要 么在如在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑訜崮菢拥臈l件下發(fā)生。所期望的本發(fā)明的氨基曱 基5，6-二氫-l,6-二氮雜萘-7(8H)-酮(ID，)(其中X為C=0, Z為CHR4,以及n 為l)可按照方案1和2中所述的操作來得到。
方案9
CO,Re
1) R4-M
2)氧化
A-NH2
還原胺化
39
<formula>formula see original document page 21</formula>方案10提供了制備7,8-二氫-l，6-二氮雜萘-5(6H)-酮IE(其中Z為C=0， X為CR3，以及n為l)的途徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，當(dāng)Ra和Re 不同時，對二酯(35)進(jìn)行選擇性脫脂化以得到一元羧酸(45)可容易地實現(xiàn)(參 見Greene, T, and Wuts， P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY( 1991)以及其中的參考文獻(xiàn))。例如，若Rc 為曱基而Ra為叔丁基，則用堿如氫氧化鋰進(jìn)行皂化將得到(45)。相反地， 若Re為叔丁基而Ra為曱基，則用酸如三氟乙酸處理(35)將得到(45)。使用 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)操作，可將(45)的酸官能團(tuán)容易地還原為醇，例 如通過用硼烷在溶劑如THF中進(jìn)行處理，或通過用氯曱酸乙酯和^5威如三乙 胺形成混合酸酐接著混合酸酐用還原劑如硼氫化鈉來還原。所形成的醇可 以通過先前描述的各種操作(如通過用Mn02處理或通過斯韋恩氧化)來氧化 為醛(46)。 (46)可用各種有機(jī)金屬試劑R3-M如烷基格氏試劑或芳基格氏試 劑等，通常在低溫如-78。C至0。C,以及在溶劑如THF和乙醚中來處理，得 到仲醇。這些仲醇可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種操作(如通過用Mn02 處理或通過斯韋恩氧化)來氧化為酮(47)。如先前所述，在還原胺化條件下， 如通過使用還原劑如三乙酰氧基硼氬化鈉或氰基硼氬化鈉，在溫和的酸性 條件下，在溶劑如曱醇或二氯曱烷中，用適當(dāng)?shù)陌稟-NH2處理(47)，將得到 吡啶基曱胺。該吡啶基曱胺可按分子內(nèi)方式加到酯官能團(tuán)C02Rat，形成 內(nèi)酰胺(48),環(huán)合要么自發(fā)發(fā)生，要么在如在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑訜崮菢拥臈l件 下發(fā)生。所期望的本發(fā)明的氨基曱基7,8-二氫-l，6-二氮雜萘-5(6H)-S同(正)(其 中Z為C=0， X為CHR3，以及n為l)可按照方案1和2中所述的操作來得 到。
方案101)硼坑，THF
0 Y IE
方案11提供了制備本發(fā)明化合物(其中n為2)的途徑。酯(50)表示可用 于如方案1至10中所述制備本發(fā)明化合物的中間體。例如，當(dāng)Z為C-O, A為H， X為CH2， W為H,以及化學(xué)鍵b為單鍵時，化合物(50)表示如方 案1中所述制備的化合物(8)?；赗b的性質(zhì)，對酯(50)進(jìn)行脫脂化可容易 地以各種方式來實現(xiàn)，得到羧酸。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的(參見 Greene, T. and Wuts, P.G.M.， Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY(1991)以及其中的參考文獻(xiàn))。使用本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)操作，可將酸官能團(tuán)容易地還原為醇(51)，例如通過用 硼烷在溶劑如THF中進(jìn)行處理，或通過用氯曱酸乙酯和44如三乙胺形成混 合酸酐接著混合酸酐用還原劑如硼氫化鈉來還原。醇(51 )然后可使用試劑如 CH3S02C1或SOCl2,在溶劑如二氯曱烷或四氫呋喃中，以及在存在或不存 在堿如三乙胺的情況下來轉(zhuǎn)化成曱磺酸酯或氯化物。氯化物或曱磺酸酯用 氰化鈉或氰化鉀，在溶劑如乙腈或DMF中進(jìn)行處理，得到腈(52)。腈(52) 可通過各種操作來還原，例如通過使用催化劑如蘭尼鎳或Pd/C進(jìn)行催化氬 化，或通過用還原劑如硼氫化鈉在催化劑如NiCl2如CoCl2的存在下對腈進(jìn) 行處理，得到本發(fā)明的化合物(IF),其中n為2。
方案11方案12提供了制備本發(fā)明的另外化合物的途徑。用勞氏試劑
(Lawesson，s reagent)處理(54)(其中X為CHR3以及Z為C=0)，得到硫代酰 胺化合物(55)，其可用于制備本發(fā)明化合物(如方案1和2中所述)(其中Z為 C=S)。對(54)的酰胺官能團(tuán)進(jìn)行還原(如通過用硼烷在溶劑如THF中進(jìn)行處 理)，得到(56)，其可用于制備本發(fā)明化合物(如方案1和2中所述)(其中Z 為CH2)。以相同的方式，用勞氏試劑處理(57)(其中Z為CHR3以及X為C=0), 得到硫代酰胺化合物(58),其可用于制備本發(fā)明化合物(如方案1和2中所 述)(其中X為C=S)。對(57)的酰胺官能團(tuán)進(jìn)行還原(如通過用硼烷在溶劑如 THF中進(jìn)行處理)，得到(59),其可用于制備本發(fā)明化合物(如方案1和2中 所述)(其中X為CH2)。
方案12
1)脫脂化
2)硼烷，THF
CIC02Et, Et3N; 然后NaBH4
1) CH3S02CI 堿
或SOCl2
2) NaCN或KCNR4 Y 59
方案13提供了制備本發(fā)明化合物(其中化學(xué)鍵b為雙鍵)的途徑。化合
物(60)(可將其轉(zhuǎn)化為如下的本發(fā)明化合物，其中Z為C=0以及化學(xué)鍵b為 單鍵(使用方案1和2))可通過各種氧化劑如DDQ和Mn02來氧化為化合物 (61)(其中化學(xué)鍵b為雙鍵)?？晒┻x擇地，來自方案10的化合物(47)可用適 當(dāng)?shù)陌稟-NH2處理，由此可形成亞胺/烯胺中間體，所述亞胺/烯胺中間體在 加熱時可縮合到酯官能團(tuán)C02Ra上，得到化合物(61 )(其中化學(xué)鍵b為雙鍵)。 使用方案1和2的操作，化合物(61)可用于制備本發(fā)明化合物。
方案13<formula>formula see original document page 26</formula>
可使用本領(lǐng)域已知的方法將以阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropisomer)形式存在的所 有產(chǎn)物胺分離為單獨的對映異構(gòu)體。例如，通過以下方法來拆分對非對 映異構(gòu)體的鹽進(jìn)行結(jié)晶(酒石酸、n經(jīng)保護(hù)的氨基酸等；參見例如Eliel， Ernest l.; Wilen， Samuel H.; Doyle， Michael R, Basic Organic Stereochemistry, Wiley，(2001)),使用手性制備性HPLC，使用酶，使用手性衍生試劑(參見例 如J. Org. Chem.， 48(15):2520-2527(1983)),或制備非對映異構(gòu)體的衍生物并 對這些衍生物進(jìn)行色譜分離?？晒┻x擇地，這些方法可適用于合成這些產(chǎn) 物胺中的任何中間體。
定義
除非在具體的情況下另有限制，以下定義適用于本說明書通篇所使用 的術(shù)語。
除非另有說明，本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語 "烷基"或"烷(alk)"包括具有指定數(shù)目碳原子的支化或直鏈飽和脂肪族烴基。 具體地，除非另有說明，"烷基"是指優(yōu)選具有1至40個碳原子，更優(yōu)選1 至10個碳原子，甚至更優(yōu)選1至6個碳原子的一價支化或非支化飽和烴鏈， 如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基、正 辛基、正癸基、正十二烷基、2-乙基十二烷基、十四烷基等。除非另外被烷 基上的取代基的定義所限制，所述烷基可任選被一個、兩個、三個或更多 個取代基取代，所述取代基選自卣素、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、 芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷 基、環(huán)烷基烷基氧基、氨基、羥基、羥基烷基、?；?、雜芳基、雜芳基氧 基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被⒎蓟驶被?、硝基、氰 基、巰基、卣代烷基、三卣代烷基和/或烷基辟L基。
除非另有說明，本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語
"環(huán)烷基"、"碳環(huán)"或"碳環(huán)的"包括含有1至3個環(huán)的飽和或部分不飽和(含有 1或2個雙鍵)的環(huán)烴基，包括單環(huán)烷基、二環(huán)烷基(或二環(huán)烷基(bicycloalky1)) 和三環(huán)烷基，含有總共3至20個成環(huán)碳原子，優(yōu)選3至10個成環(huán)碳原子， 并且所述環(huán)烴基可與1或2個就芳基所描述的芳族環(huán)稠合，所述環(huán)烴基包 括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán) 十二烷基、環(huán)己烯基、
，△
任何所述基團(tuán)可任選被1至3個或更多個如 本申請就烷基或芳基所述的取代基取代。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"芳基"或"Ar"是 指具有單個環(huán)(例如苯基)或多個聚集(稠合)環(huán)(multiple condensed(fbsed) ring)(例如萘基或蒽基)的具有5至20個碳原子的不飽和芳族碳環(huán)基團(tuán)。代 表性實例包括但不限于芳族基團(tuán)如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和聯(lián)苯 基。除非另外被芳基上的取代基的定義所限制，所述芳基可任選被一至三 個或更多個取代基取代，所述取代基選自氫、卣素、卣代烷基、烷基、鹵 代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、烯基、三氟曱基、三氟曱氧基、炔基、環(huán) 烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基氧 基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、 雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、本 申請所述的任何烷基上的取代基、取代的氨基(其中所述氨基包含1或2個 取代基，所述取代基為烷基、芳基或在定義中提及的任何其它芳基化合物)、 巰基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫 基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、 氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、 芳基亞磺?；?、芳基亞磺?；榛?、芳基磺?；被⒎蓟酋０被驶虮旧暾埩谐龅娜魏瓮榛系娜〈?。
除非另有說明，本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語 "雜環(huán)烷基"、"雜環(huán)"、"雜環(huán)基團(tuán)"或"雜環(huán)基"是指具有單個環(huán)、多個聚集環(huán) 或多個共價結(jié)合環(huán)的具有1至40個碳原子和1至10個選自氮、硫、磷和/ 或氧的雜環(huán)原子(優(yōu)選1至4個雜環(huán)原子)的飽和或不飽和基團(tuán)。優(yōu)選地，"雜
環(huán)，，或"雜環(huán)基團(tuán)，，表示穩(wěn)定的5至7元單環(huán)雜環(huán)或5至7元二環(huán)雜環(huán)或7至 10元二環(huán)雜環(huán)，這些雜環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或芳族的，以及包 含碳原子和獨立選自氮、氧和硫的1至4個雜原子，以及其中氮雜原子和 硫雜原子可任選被氧化，以及氮雜原子可任選被季銨化，并且這些雜環(huán)包 括上述定義的任何雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何二環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)可在碳上或 在氮、硫、磷和/或氧雜原子上被例如但不限于1至3個或更多個本申請就 烷基或芳基所述的取代基取代，只要所形成的化合物是穩(wěn)定的。例如
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"雜芳基"包括不 飽和雜環(huán)基團(tuán)。雜芳基的實例包括含有1至4個氮原子的不飽和3至6元 雜單環(huán)基團(tuán)，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、 p比溱基、噠溱基、三唑基(例如4H-l,2,4-三唑基、1H-l，2，3-三唑基、2H-1,2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含有1至5個氮原 子的不飽和聚集雜環(huán)基，例如吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、 喹啉基、異喹啉基、p引峻基、苯并三唑基、四唑并噠。秦基(例如四唑并[l，5-b] 噠嗪基等)等；含有氧原子的不飽和3至6元雜單環(huán)基團(tuán)，例如吡喃基、呋喃基等；含有硫原子的不飽和3至6元雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻吩基等；含有1 至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和3至6元雜單環(huán)基團(tuán)，例如噁唑基、 異噁峻基、碌、二唑基(例如1,2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-。惡二唑基 等)等；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和聚集雜環(huán)基(例如苯 并噁唑基、苯并噁二唑基等)；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不 飽和3至6元雜單環(huán)基團(tuán)，例如瘞唑基、^二唑基(例如1，2,4-漆二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2，5-噻二唑基等)等；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的 不飽和聚集雜環(huán)基(例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。此外，雜芳基的 實例包括以下基團(tuán)<image>image see original document page 29</image>外被雜芳基上的取代基的定義所限制，所述雜芳基可任選被一至三個或更 多個如本申請就烷基或芳基所述的取代基取代。
除非另有說明，本申請單獨使用或作為另一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語 "烯基"是指在正鏈中具有2至20個碳，優(yōu)選2至12個碳，更優(yōu)選1至8 個碳的且在正鏈中包含一至六個雙鍵的直鏈或支鏈基團(tuán)，如乙烯基、2-丙烯 基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳 烯基、4-十二碳烯基、4,8,12-十四碳三烯基等。任選地，所述烯基可被一至 三個或更多個如就烷基所述的取代基取代。
除非另有說明，本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語 "炔基"是指在正鏈中具有2至20個碳，優(yōu)選2至12個碳，更優(yōu)選2至8個碳的且在正鏈中包含一個巻^t的直鏈或支鏈基團(tuán)，如2-丙炔基、3-丁炔基、 2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、 4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基 等。任選地，所述烯基可被一至三個或更多個如就烷基所述的取代基取代。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"環(huán)烯基"是指含 有3至12個石灰優(yōu)選5至10個碳以及1或2個雙4建的部分不飽和的環(huán)烴。 示例性環(huán)烯基包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、 環(huán)己二烯基和環(huán)庚二烯基。任選地，所述環(huán)烯基可被一至三個或更多個如 就烷基所述的取代基取代。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"二環(huán)烷基"包括 飽和二環(huán)基團(tuán)，例如但不限于二環(huán)[3.3.0]辛烷、二環(huán)[4.3.0]壬烷、二環(huán)[4.4.0] 癸烷(萘烷)、二環(huán)[2.2.2]辛烷等。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"多環(huán)烷基"包含 如本申請定義的兩個或更多個環(huán)烷基環(huán)系，其中至少一個碳原子是至少兩 個單獨可識別環(huán)系的部分。多環(huán)烷基可含有在兩個碳原子之間的橋連接結(jié) 構(gòu)，例如二環(huán)[1丄0]丁基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[5.2.0]壬基、三環(huán)[2.2.1.01] 庚基、降冰片烷基(norbomyl)和蒗烷基(pinanyl)。多環(huán)烷基可含有一個或多 個稠合環(huán)系，例如萘烷基(來自萘烷的基團(tuán))和全氫化蒽基 (perhydroanthracenyl)。多環(huán)烷基可含有螺連接結(jié)構(gòu)，其中只有一個原子是兩 個環(huán)的共有成員，例如螺[3.4]辛基、螺[3.3]庚基和螺[4.5]癸基。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"卣素"或"鹵代" 是指氯、溴、氟和碘以及CF3。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"烷氧基"或"烷基 氧基，，是指通過本申請定義的烷基與母體分子部分結(jié)合的本申請定義的烷 基。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"卣代烷氧基"是 指進(jìn)一步被一個或多個囟素原子如氟、氯或溴取代以得到卣代烷氧基的本 申請定義的烷氧基。實例包括但不限于氟曱氧基、氯曱氧基、三氟曱氧基、 三氟曱氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
本申請單獨使用或作為另一個基團(tuán)的部分使用的本申請定義的術(shù)語
"酰基，，是指與羰基(^ )相連的有機(jī)基團(tuán)；?；膶嵗ㄅc羰基相連的取代基，如烷?；?、烯酰基、芳酰基、芳烷酰基、雜芳?；?、環(huán)烷?；?、雜 環(huán)烷?；?。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"環(huán)烷基烷基"、 "芳基烷基"、"雜環(huán)基烷基"、"二環(huán)烷基烷基"或"雜芳基烷基"是指通過本申 請定義的烷基與母體分子部分結(jié)合的本申請定義的環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、 二環(huán)烷基或雜芳基。芳基烷基的代表性實例包括但不限于千基、2-苯基乙基、
3-苯基丙基等。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"雜環(huán)烷基烷基"
是指通過C原子或雜原子與(CH2》鏈相連的本申請定義的雜環(huán)烷基，其中"r" 可以是1至10。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"多卣代烷基"是
指具有2至9個優(yōu)選2至5個卣素取代基的"烷基"，如CF3CH2、 CF3或 CF3CF2CH2。
本申請使用的術(shù)語"多卣代烷氧基"是指具有2至9個優(yōu)選2至5個鹵 素取代基的"烷氧基"或"烷基氧基"，如CF3CH20-、 CF30-或CF3CF2CH20-。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"巰基(thiol)"或 "硫基(thio)"是指(-S)或(-S-)。
術(shù)語"烷基硫基"或"芳基烷基硫基"是指通過硫基與母體分子部分相連 的本申請定義的烷基或芳基烷基。
術(shù)語"烷基硫基烷基"或"芳基烷基硫基烷基"是指通過烷基與母體分子 部分相連的本申請定義的烷基硫基或芳基烷基硫基。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"羥基"是指-OH 基團(tuán)。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"羥基烷基"是指 通過本申請定義的烷基與母體分子部分相連的本申請定義的羥基。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"氰基"是指-CN基團(tuán)。
本申請使用的術(shù)語"硝基"是指-N02基團(tuán)。
術(shù)語"亞磺酰基"，無論是單獨使用還是與其它術(shù)語結(jié)合(如烷基亞磺酰 基)，都是表示二價基團(tuán)-S(O)-。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"烷基亞磺?；?是指通過本申請定義的亞磺?；c母體分子部分相連的本申請定義的烷基。
本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"磺?；?是指 S02基團(tuán)。
本申請使用的術(shù)語"烷基磺酰基"或"氨基磺?；?是指通過本申請定義 的磺酰基與母體分子部分相連的本申請定義的烷基或氨基。
本申請使用的術(shù)語"氨基"是指-NH3基團(tuán)或胺連接基-NRa-，其中Ra可以
如下文在"取代的氨基"的定義中所述。
本申請單獨使用或作為另一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"取代的氨基"是
指被一個或兩個取代基取代的氨基。例如NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或
不同，且例如選自氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基
烷基、卣代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或硫代烷基(thioalkyl)。這些取代 基可任選進(jìn)一步被上文列出的任何烷基上的取代基取代。此外，氨基上的 取代基可與它們所連接的氮原子連在一起形成l-吡咯烷基、l-哌啶基、1-氮雜蕈基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、l-哌,基、4-烷基-l-哌溱基、4-芳基烷 基-l-哌溱基、4-二芳基烷基-l-哌嗪基、l-吡咯烷基、1-哌啶基或l-氮雜萆基， 這些基團(tuán)任選被烷基、烷氧基、烷基硫基、卣素、三氟曱基或羥基取代。 本申請單獨使用或作為另 一個基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"二烷基氨基"是
指具有兩個烷基取代基的取代的氨基。例如NRaRb,其中Ra和Rb各自為本
申i青定義的烷基。
本申請使用的術(shù)語"羰基"是指-C(O)-基團(tuán)。
本申請使用的術(shù)語"氨基羰基"、"烷基羰基"、"烷氧基羰基"、"芳基羰 基"、"炔基氨基羰基"、"烷基氨基羰基"和"烯基氨基羰基"是指通過本申請 定義的羰基與母體分子部分相連的本申請定義的氨基、烷基、烷氧基、芳 基、炔基氨基、烷基氨基或烯基氨基。
本申請使用的術(shù)語"雜芳基氨基"、"芳基氨基"、"烷基氨基"、"烷基羰 基氨基"、"芳基羰基氨基"、"烷基磺酰基氨基"、"烷基氨基羰基氨基"或"烷 氧基羰基氨基"是指通過本申請定義的氨基與母體分子部分相連的本申請 定義的雜芳基、芳基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺?；?、烷基氨 基羰基或烷氧基羰基。術(shù)語"氨磺?；?是指-S(0)2-NRaRb,其中Ra和Rb如上文就"取代的氨基"
所定義。
本申請使用的術(shù)語"烷基羰基氧基"是指"烷基-co-o-，，基團(tuán)，其中烷基如 上文定義。
"任選的，，或"任選地"表示隨后描述的事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā) 生，并且這種描述包括但不限于所述事件或情況發(fā)生的情況以及所述事件 或情況不發(fā)生的情況。例如，任選取代的烷基表示烷基可以被在取代的烷
本申請使用的"取代的"，無論是表達(dá)還是暗示，以及無論是否在"任選
地"之前，都表示在所指定原子(C、 N等)上的任何一個或多個氫被選自所示
組群的基團(tuán)替代，條件是不超出所指定原子的正常化合價，并且所述取代
得到穩(wěn)定的化合物。例如，當(dāng)CH2被酮基取代基(K))取代時，所述原子上 的2個氫被替代。只要取代基和/或變量的組合得到穩(wěn)定的化合物，所述組 合就是允許的。此外，當(dāng)在給定結(jié)構(gòu)中多于一個位置可被選自特定組群的 取代基取代時，在各個位置的取代基可以相同或不同。
本申請使用的術(shù)語"前藥酯，，包括如下形成的酯和碳酸酯使用本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的操作，使式I化合物中的一個或多個羥基與烷基取代的?；?化試劑、烷氧基取代的?；噭┗蚍蓟〈孽；噭┓磻?yīng)，得到乙 酸酯、特戊酸酯、碳酸曱酉旨-式I化合物酯(methylcarbonate)、苯曱酸酯等。
各種形式的前藥是本領(lǐng)域熟知的。前藥和前藥衍生物的全面描述參見
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al.， Ch. 31 (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard(Elsevier， 1985》以及
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch. 5， pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991》
將所述參考文獻(xiàn)引入本申請作為參考。
統(tǒng)稱為"糖尿病并發(fā)癥"的病癥、疾病和病患包括^L網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、 腎病、勃起機(jī)能障礙(erectile dysfunction)、延緩的傷口愈合和糖尿病的其它 已知并發(fā)癥。
給藥本發(fā)明的治療藥物包括給藥治療有效量的本發(fā)明的藥物。本申請 使用的術(shù)語"治療有效量"是指用于對可通過給藥本發(fā)明的組合物來治療的病癥進(jìn)行治療或預(yù)防的治療藥物的量。所述量是足以顯示出可檢測的治療 作用或預(yù)防作用或改善作用的量。所述作用可包括例如對本申請所列病癥 的治療或預(yù)防。就受試者而言的精確有效量將取決于受試者的大小和健康、 所治療病癥的性質(zhì)和程度、治療醫(yī)師的建議以及所選擇用于給藥的治療或 治療的組合。由此，提前規(guī)定確切的有效量是沒有用的。
本申請使用的術(shù)語"其它類型的治療藥物"包括但不限于一種或多種抗
糖尿病藥(不是式I的DPP-IV抑制劑)、 一種或多種抗肥胖癥藥、 一種或多
種抗高血壓藥、 一種或多種抗血小板藥、 一種或多種抗動脈粥樣硬化藥和/ 或 一種或多種降脂藥(包括抗動脈粥樣硬化藥)。
用途和組合
用途
本發(fā)明化合物具有作為在哺乳動物的各種組織(如腸、肝、肺、腎)中發(fā)
現(xiàn)的二肽基肽酶IV的抑制劑的活性。通過在體內(nèi)抑制二肽基肽酶IV，本發(fā) 明化合物具有可提高(potentiate)GLP-l(7-36)的內(nèi)源性水平并減弱其拮抗劑 GLP-l(9-36)的形成的能力。
因此，可將本發(fā)明化合物給藥于哺乳動物，優(yōu)選為人類，'用于治療多 種病癥和疾病，包括但不限于治療或延緩以下疾病的進(jìn)展或發(fā)作糖尿病(優(yōu) 選為II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰島素抵抗以及糖尿病并發(fā)癥例如腎 病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和白內(nèi)障)、高血糖癥、高胰島素血癥、高膽固醇血 癥、游離脂肪酸血液水平提高或甘油血液水平提高、高脂血癥、高甘油三 酯血癥、月巴胖癥、傷口愈合、組織缺血、動脈粥樣硬化和高血壓。本發(fā)明 化合物也可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血液水平。
此外，可使用本發(fā)明化合物來治療在Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab.， 82:727-34(1997)中詳細(xì)描述的統(tǒng)稱為"X綜合征"或代謝綜合征的病 癥、疾病和病患0
組合
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括藥物組合物，所述藥物組合物含有單獨的或與 可藥用載體或稀釋劑組合的作為活性成分的治療有效量的至少 一種式I化 合物。任選地，本發(fā)明的化合物可單獨使用，與本發(fā)明的其它化合物聯(lián)用， 或與 一種或多種其它治療藥物(例如抗糖尿病藥)或其它藥學(xué)活性物質(zhì)聯(lián)用。
適于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的其它"治療藥物(或多種治療藥物)"包括但不限于可用于治療上述病癥的已知治療藥物，所述其它治療藥物包括抗糖 尿病藥、抗高血糖藥、降血脂藥/降脂藥、抗肥胖癥藥、抗高血壓藥和食欲 抑制劑(食欲抑制劑)。適于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的額外治療藥物包括治療不
育癥(infertility)的藥物、治療多嚢性卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome) 的藥物、治療生長疾病(growth disorder)和/或虛弱(frailty)的藥物、抗關(guān)節(jié)炎 藥、在移植中預(yù)防或抑制同種異體移植物排斥的藥物、治療自身免疫性疾 病的藥物、抗AIDS藥物、治療炎性腸病/綜合征的藥物、治療神經(jīng)性厭食 癥(anorexia nervosa)的藥物和抗骨質(zhì)疏松藥物。
用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的抗糖尿病藥的實例包括雙胍類(例如二曱 雙胍或苯乙雙胍)、葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖或米格列醇(miglitol))、 胰島素類(包括胰島素促分泌劑或胰島素敏化劑)、氯茴苯酸類(例如瑞格列 奈(repaglinide))、磺酰脲類(例如格列美脲(glimepiride)、格列本脲、格列齊
特、氯磺丙脲和格列吡。秦)、雙胍/格列本脲組合(例如011^(^31^6@)、噻唑烷
二酮類(例如曲格列酮(troglitazone)、羅格列S同(rosiglitazone)和吡格列酮 (pioglitazone))、 PPAR-a激動劑、PPAR-y激動劑、PPAR-a/y雙重激動劑、 PPAR-5激動劑、PPAR-a/y/S三重激動劑、糖原磷酸化酶抑制劑(glycogen phosphorylase inhibitor)、脂肪酸結(jié)合蛋白(aP2)抑制劑、胰高血糖素樣肽 -l(GLP-l)或GLP-1受體的其它激動劑、SGLT2抑制劑和其它二肽基肽酶 IV(DPP4)抑制劑。
其它合適的p塞唑烷二酮類包括Mitsubishi的MCC-555(公開在美國專利 5,594,016中)、Glaxo-Wellcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722, Pfizer) 或達(dá)格列酮(CP-86325, Pfizer)、伊格列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、 JTT-501(JPNT/P&U)、 L-895645(Merck)、 R-119702(Sankyo紙)、麗-2344(Dr. Reddy麵)或YM匿440(Yamanouchi)。
PPAR-a激動劑、PPAR-y激動劑、PPAR-s激動劑和PPAR-a/y雙重激動 劑的實例包^"莫格他哇(muraglitazar)、 peliglitazar、 AR畫H039242(Astra/Zeneca)、 GW-409544(Glaxo畫Wellcome)、 GW-501516(Glaxo-Wellcome)、 LY-919818(Lilly/Ligand)、 KRP297(Kyorin Merck)以及在以下文獻(xiàn)中公開的那些物質(zhì)Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation onAbnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes, 47:1841-1847(1998)、 WOO 1/21602和美國專利6,653,314，在此將這些文獻(xiàn) 所公開的內(nèi)容引入作為參考，使用在這些文獻(xiàn)中所列出的劑量，在這些文 獻(xiàn)中指定為優(yōu)選的化合物優(yōu)選用于本申請。
合適的aP2抑制劑包括在以下文獻(xiàn)中公開的那些物質(zhì)1999年9月7 曰提交的美國專利申請09/391,053和2000年3月6日提交的美國專利申請 09/519,079,使用其中所列出的劑量。
合適的其它DPP4抑制劑包括saxagliptin、在WO99/38501 、 W099/46272、 W099/67279(PROBIODRUG)、 W099/67278(PROBIODRUG) 和W099/61431 (PROBIODRUG)中公開的那些物質(zhì)、在Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603， 1999中公開的NVP-DPP728A(l-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙?；鵠-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)、 TSL-225(色氨酰基-l,2，3,4-四氫異p奎啉-3-羧酸(在Yamada et al， Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8:1537-1540(1998)中公開))、在Ashworth et al.， Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6(22): 1163-1166和2745-2748(1996)中公開的2-氰基 pyrrolidide類(2隱cyanopyrrolidides)和4-氰基pyrrolidide類、在美國專利申"i青 10/899,641、 WO01/68603和美國專利6,395,767中公開的化合物,使用以上 文獻(xiàn)中所列出的劑量。
其它合適的氯茴苯酸類包括那格列奈(nateglinide)(Novartis)或 KAD1229(PF/Kissei)。
適于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的抗高血糖藥的實例包括胰高血糖素樣肽 -l(GLP-l)如GLP-l(l-36)酰胺、GLP-l(7-36)酰胺、GLP-l(7-37)(公開在美國 專利5,614,492中)以及艾塞那肽(exenatide)(Amylin/Lilly)、 LY-315902(Lilly)、 MK-0431 (Merck)、利拉魯肽(limglutide)(NovoNordisk) 、 ZP-10(Zealand Pharmaceuticals A/S)、 CJC-1131(Conjuchem Inc)和在WO03/033671中公開的 化合物。
適于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的降血脂藥/降脂藥的實例包括一種或多種 MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、苯乙酸(fibric acid)衍生物、ACAT抑制劑、脂氧化酶(lipoxygenase)抑制劑、膽固醇吸收抑 制劑、回腸NaV膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、LDL受體活性上調(diào)劑、膽汁 酸螯合劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(例如CETP抑制劑如CP-529414(Pfizer)和JTT-705(Akros Pharma))和/或煙酸及其衍生物。
國專利5,595,872、美國專利5,739,135、美國專利5,712,279、美國專利 5，760，246、美國專利5,827,875、美國專利5,885,983以及美國專利5,962,440。 可與一種或多種式I化合物聯(lián)用的HMG CoA還原酶抑制劑包括在美國 專利3,983,140中公開的美伐他汀及相關(guān)化合物、在美國專利4,231,938中 公開的洛伐他汀(美維諾林(mevinolin))及相關(guān)化合物、在美國專利4,346,227 中公開的普伐他汀及相關(guān)化合物以及在美國專利4，448，784和4,450,171中 公開的辛伐他汀及相關(guān)化合物。本申請可使用的其它HMGCoA還原酶抑制 劑包括但不限于在美國專利5,354,772中公開的氟伐他汀、在美國專利 5,006,530和5,177,080中公開的西立伐他汀(cerivastatin)、在美國專利 4，681，893、 5,273,995、 5,385,929和5,686,104中公開的阿托伐他汀 (atorvastatin)、在美國專利5，011，930中公開的阿伐他汀
5,260,440中公開的維沙他汀(visastatin)(Shionogi隱Astra/Zeneca(ZD-4522))以 及在美國專利5,753,675中公開的相關(guān)他汀類化合物(statin compound)、在美 國專利4,613,610中公開的曱羥戊酸內(nèi)酯衍生物的吡唑類似物、在PCT申請 WO86/03488中公開的曱羥戊酸內(nèi)酯衍生物的茚類似物、在美國專利 4,647,576中公開的6-[2-(取代的吡咯-l-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、 Searle的SC-45355(—種3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯(SC-45355(a 3-substituted pentanedioic acid derivative)dichloroacetate)、 在PCT申請 WO86/07054中公開的曱羥戊酸內(nèi)酯的咪唑類似物、在法國專利2，596，393 中公開的3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物、在歐洲專利申請0221025中公開 的2，3-二取代的吡咯、呋喃和逸吩衍生物、在美國專利4,686,237中公開的 曱羥戊酸內(nèi)酯的萘基類似物、在美國專利4，499，289中公開的八氫萘、在歐 洲專利申請0142146 A2中公開的美維諾林(洛伐他汀)的酮基類似物以及在 美國專利5,506,219和5,691,322中公開的喹啉和吡咬衍生物。
優(yōu)選的降血脂藥為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟 伐他汀、西立伐他汀、阿伐他汀和ZD-4522。
此外，可用于抑制HMG CoA還原酶的膦酸化合物(例如在GB2205837 中公開的那些物質(zhì))適于與本發(fā)明化合物聯(lián)用。適于在本申請中使用的角莖烯合成酶抑制劑包括但不限于在美國專利
5，712，396中公開的a-膦酰基-磺酸酯(a-phosphono-sulfonate)、在Biller et al., J. Med. Chem.， 31(10):1869-1871(1988)中公開的那些物質(zhì)(包括類異戊二烯 (膦基-曱基)膦酸酯(isoprenoid(phosphinyl-methyl)phosphonate))以及其它已知 的角鯊烯合成酶抑制劑(例如在美國專利4,871,721和4,924,024以及Biller， S.A.， Neuenschwander, K.， Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D.， Current Pharmaceutical Design, 2:1-40(1996)中7>開的那些物質(zhì))。
此外，適于在本申請中使用的其它角鯊烯合成酶抑制劑包括在P. Ortiz de Montellano et al， J. Med. Chem.， 20:243-249(1977)中公開的碎類焦磷酸酯 (terpenoid pyrophosphate), 在Corey and Volante， J. Am. Chem. Soc.,
98:1291-1293(1976)中公開的法尼基二磷酸酯(farnesyl diphosphate)類似物A 和前角鯊烯焦磷酸酯(presqualene pyrophosphate, PSQ-PP)類似物、在McClard R.W. et al.， J.A.C.S.， 109:5544(1987)中報道的膦基磷酸酯 (phosphinylphosphonate)和在Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17， 40-43， 48-51, Summary中報道的環(huán)丙烷類。
可與式I化合物聯(lián)用的苯乙酸衍生物包括非諾貝特、吉非貝齊、氯貝 丁酯、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特等、在美國專利3,674,836中公開的 普羅布考及相關(guān)化合物(普羅布考和吉非貝齊是優(yōu)選的)、膽汁酸螯合劑(例
如考來烯胺、考來替泊和0￡八￡-葡聚糖凝膠(86(^016乂@，？01化6^(16*))以及保
脂妥(lipostabil)(Rhone-Poulenc)、 Eisai E-5050(—種N-取代的乙醇胺衍生物)、 伊馬昔爾(HOE-402)、四氫抑脂素(tetrahydrolipstatin)(THL)、 istigmastanylphos-phorylcholine(SPC， Roche)、 氛基環(huán)糊精(Tanabe Seiyoku)、 AjinomotoAJ-814(奠衍生物)、曱亞油酰胺(Sumitomo)、 Sandoz 58-035、 American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、煙酸、 阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、對氨基水楊酸、阿司匹林、在美國專利 4,759,923中公開的聚(二烯丙基曱胺)衍生物、在美國專利4,027,009中公開 的季胺聚(氯化二烯丙基二曱銨)和紫羅烯類以及其它已知的降血清膽固醇 藥物。
質(zhì)或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd): Drugs of the Future:24:9陽15(1999)(Avasimibe); Nicolosi et al., "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Atherosclerosis(Shannon, Irel.), 137(1):77-85(1998); Ghiselli, Giancarlo, "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB 100-containing lipoprotein", Cardiovasc. Drug Rev" 16(1): 16-30(1998); Smith, C. etal.， "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50(1996); Krause et al.， "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Inflammation: Mediators Pathways, CRC， Boca Raton, Fla., publ" Ruffolo, Robert R., Jr., Hollinger， Mannfred A., eds., pp. 173-198(1995); Sliskovic et al" "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Curr. Med. Chem., 1(3):204-225(1994); Stout et al.， "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase(ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N，-[(l-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Chemtracts: Org. Chem.， 8(6):359-362(1995)。
降血脂藥物可以是LD2受體活性的上調(diào)劑，例如MD-700(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。
適于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的膽固醇吸收抑制劑的實例包括 SCH48461(Schering-Plough)以及在Atherosclerosis, 115:45-63(1995)和J. Med. Chem., 41:973(1998)中公開的那些物質(zhì)。
適于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的回腸NaV膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的實 例包括在Drugs of the Future, 24:425-430(1999)中公開的化合物。
可與式I化合物聯(lián)用的脂氧化酶抑制劑包括15-脂氧化酶(15-LO)抑制 劑，例如在W097/12615中公開的苯并咪唑衍生物、在W097/12613中公開 的15-LO抑制劑、在W096/38144中公開的異瘞唑酮類以及在Sendobry et al.， "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J.Pharmacology, 120:1199-1206(1997)和Cornicelli et al.， "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 5:11陽20(1999)中公開的15-LO抑制劑。
適于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的抗高血壓藥物的實例包括卩腎上腺素能阻 滯劑、鈣通道阻滯劑(L型和T型，例如地爾^e危蕈、維4立帕米、硝苯地平、 氨氯地平和mybefradil)、利尿劑(例如氯噻口秦、氫氯噻溱、氟曱噻溱、氫氟 噻嗪、芐氟噻嗪、曱基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利蓬。秦、芐噻嗪、依他尼酸 替尼酉臾(ethacrynic acid tricrynafen)、 氯漆酉同、p夫塞米、musolimine、 布美4也 尼、triamtrenene、阿米洛利、螺內(nèi)酯)、腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如卡托 普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、 地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)、AT-1受體拮抗劑 (例如氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(例如西他生坦(sitaxsentan)、 阿曲生坦(atrsentan)和在美國專利5,612,359和6,043,265中公開的化合物)、 雙重ET/AII拮抗劑(例如在WO00/01389中公開的化合物)、中性肽鏈內(nèi)切酶 (NEP)抑制劑、血管肽酶(vasopepsidase)抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)(例如 奧馬曲拉和gemopatrilat)以及硝酸脂(鹽)類(nitrate)。
適于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的抗肥胖癥藥的實例包括P3腎上素能激動 劑、脂酶(lipase)抑制劑、5-羥色胺(和多巴胺)再攝取抑制劑(reuptake inhibitor)、曱狀腺受體卩藥物(thyroid receptor beta drug)、 5HT2C激動劑(如 Arena APD-356)、MCHR1拮抗劑如Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926、 黑皮質(zhì)素受體(melanocortin receptor)(MC4R)激動劑、黑色素聚集激素受體 (melanin-concentrating hormone receptor)(MCHR)4吉^元劑(^口 Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926)、甘丙肽受體調(diào)節(jié)劑(galanin receptor modulator)、食名夂肽拮抗劑(orexin antagonist), CCK激動劑、NPYl或NPY5 拮抗劑、NPY2和NPY4調(diào)節(jié)劑、促皮質(zhì)素釋放因子激動劑(corticotropin releasing factor agonist)、組胺受體-3(H3)調(diào)節(jié)劑、ll-卩-HSD-l抑制劑、脂連 蛋白(adinopectin)受體調(diào)節(jié)劑、單胺再攝取抑制劑或釋放劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng) 因子(ciliary neurotrophic factor)(CNTF)(如Regeneron生產(chǎn)的AXOKINE )、 BDNF(腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)、瘦蛋白(leptin)和瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑、大麻素 -1受體拮抗劑(如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay))和/或厭食藥。
可任選與本發(fā)明化合物聯(lián)用的P3腎上素能激動劑包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、 L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在美國專 利5,541,204、 5，770，615、 5,491,134、 5,776,983和5,488,064中公開的其它 已知(33 ;敫動劑。
可任選與本發(fā)明化合物聯(lián)用的脂酶抑制劑的實例包括奧利司他(orlistat) 或ATL-962(Alizyme)。
可任選與本發(fā)明化合物聯(lián)用的5-羥色胺(和多巴胺)再攝取抑制劑可以 是BVT-933(Biovitrum)、西布曲明(sibutramine)、 ^乇吡酉旨(topimmate)(Johnson & Joh勵n)或睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(axokine)(Regeneron)。
可任選與本發(fā)明化合物聯(lián)用的曱狀腺受體p化合物的實例包括曱狀腺 受體的配體，例如在W097/21993(U. Cal SF)、 WO99/00353(KaroBio)和 WO00/039077(KaroBio)中公開的那些物質(zhì)。
可任選與本發(fā)明化合物聯(lián)用的單胺再攝取抑制劑包括芬氟拉明、右芬 氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、對氯苯丁胺、氯氟雷司 (cloforex)、氯特胺(clortermine)、匹西雷司(picilorex)、西布曲明、右苯丙胺、 芬特明、苯丙醇胺或馬吲咮。
可任選與太發(fā)明化合物聯(lián)用的厭食藥包括托吡酯(Johnson & Johnson)、 右苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或馬吲哚。
在此將上述專利和專利申請引入作為參考。
以上其它治療藥物，當(dāng)與本發(fā)明化合物聯(lián)用時，可例如以在Physician's Desk Reference中說明的量、以在上述專利中列出的量或以本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員所另外確定的量來使用。
當(dāng)本發(fā)明化合物與一種或多種其它治療藥物同時或先后聯(lián)用時，以下 聯(lián)用比例和劑量范圍是優(yōu)選的。
當(dāng)所述其它抗糖尿病藥為雙胍時，所使用的式I化合物與雙胍的重量 比例在約0.01:1至約100:1,優(yōu)選約0.1:1至約5:1的范圍內(nèi)。
所使用的式I化合物與葡糖香酶抑制劑的重量比例在約0.01:1至約 100:1，優(yōu)選約0.5:1至約50:1的范圍內(nèi)。
所使用的式I化合物與磺酰脲的重量比例在約0.01:1至約100:1，優(yōu)選 約0.2:1至約10:1的范圍內(nèi)。
所使用的式I化合物與p塞唑烷二酮的重量比例在約0.01:1至約100:1， 優(yōu)選約0.2:1至約10:1的范圍內(nèi)。當(dāng)P塞唑烷二酮抗糖尿病藥存在時，所使用的P塞唑烷二酮抗糖尿病藥的
量可在約0.01至約2000mg/日的范圍內(nèi)，其可按單一劑量或分份劑量給藥， 每曰 一至四次。
任選地，在含有式I化合物的單一片劑中可引入的磺酰脲和噻唑烷二 酮的量少于約150mg。
當(dāng)二曱雙胍或其鹽存在時，所使用的二曱雙胍或其鹽的量可在約500 至約2000mg/日的范圍內(nèi)，其可按單一劑量或分份劑量給藥，每日 一至四次。
當(dāng)GLP-1肽存在時，如在美國專利5,346,70l(TheraTech)、 5,614,492和 5，631,224(將這些專利引入本申請作為參考)中所述，GLP-1肽可按口服含服 制劑(oral buccal formulation)的形式給藥，通過經(jīng)鼻給藥的方式進(jìn)行給藥， 或以腸胃外的方式進(jìn)行給藥。
所使用的式I化合物與氯茴苯酸、PPAR-Y激動劑、PPAR-a/y雙重激動 劑、PPAR-5激動劑、PPAR-a/y/5三重激動劑、aP2抑制劑或其它DPP4抑制 劑的重量比例在約0.01:1至約100:1，優(yōu)選約0.2:1至約10:1的范圍內(nèi)。
所使用的本發(fā)明式I化合物與降血脂藥(當(dāng)存在時)的重量比例通常在約 500:1至約1:500,優(yōu)選約100:1至約1:100的范圍內(nèi)。
對于口服給藥而言，當(dāng)所使用的MTP抑制劑的量在約0.01mg/kg至約 500mg，優(yōu)選約O.lmg至約100mg的范圍內(nèi)，每日 一至四次時，可得到滿 意的結(jié)果。
優(yōu)選的口服劑型(如片劑或膠嚢劑)所含有的MTP抑制劑的量為約1至 約500mg,優(yōu)選約2至約400mg，更優(yōu)選約5至約250mg，每日 一至四次。
對于口服給藥而言，當(dāng)所使用的HMG CoA還原酶抑制劑的量在約1 至2000mg，優(yōu)選約4至約200mg的范圍內(nèi)時，可得到滿意的結(jié)果。
優(yōu)選的口服劑型(如片劑或膠嚢劑)所含有的HMG CoA還原酶抑制劑 的量為約0.1至約100mg，優(yōu)選約5至約80mg,更優(yōu)選約10至約40mg。
在給藥時可使用的角鯊烯合成酶抑制劑的量在約10mg至約2000mg， 優(yōu)選約25mg至約200mg的范圍內(nèi)。
優(yōu)選的口服劑型(如片劑或膠嚢劑)所含有的角鯊烯合成酶抑制劑的量 為約10至約500mg，優(yōu)選約25至約200mg。
式I化合物可通過任何合適的方式來給藥，用于本申請描述的任何用 途，所述方式例如以片劑、膠嚢劑、顆粒劑或粉末劑的形式口服給藥；舌下給藥；含服給藥；例如通過皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或輸注技 術(shù)(例如以無菌可注射水性或非水性溶液或水性或非水性混懸液的形式)來 腸胃外給藥；經(jīng)鼻給藥，包括例如通過吸入噴霧劑給藥至鼻粘膜(nasal membrane);局部給藥，例如以乳膏或軟膏的形式；經(jīng)直腸給藥，例如以栓 劑形式；或以劑量單位制劑的形式給藥，所述劑量單位制劑含有無毒可藥 用媒介物或稀釋劑。
在實施用于治療本申請所述任何疾病(如糖尿病和相關(guān)疾病)的本發(fā)明 優(yōu)選方法時，可使用藥物組合物，其含有一種或多種式I化合物，含有或不 含其它抗糖尿病藥和/或抗高血脂藥和/或其它類型的治療藥物，以及含有藥 物媒介物或稀釋劑。所述藥物組合物可使用常規(guī)固態(tài)或液態(tài)媒介物或稀釋 劑和適于所期望給藥模式的藥物添加劑類型(如可藥用載體、賦形劑、粘合 劑等)來配制。所述化合物可按片劑、膠嚢劑、珠子(bead)、顆粒劑或粉末劑 的形式給藥于哺乳動物物種(包括人、猴、狗等)，或它們可按可注射制劑的 形式通過腸胃外途徑給藥，或它們可通過鼻內(nèi)的方式給藥或以透皮貼劑的 形式給藥。典型的固體制劑可含有約IO至約500mg式I化合物。成人日劑 量優(yōu)選在10和2,000mg之間，其可按單一劑量的形式給藥，或以分份劑量 的形式給藥，每日1-4次。
典型的注射劑可如下生產(chǎn)在無菌條件下將250mg式I化合物置于小 瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并密封。當(dāng)使用時，將小瓶中的內(nèi)含物與2mL 生理鹽水混合以得到注射劑。
應(yīng)該理解的是，用于任何具體受試者的具體劑量水平及給藥頻率可發(fā) 生變化且取決于多種因素，這些因素包括所使用的具體化合物的活性、所 述化合物的代謝穩(wěn)定性及作用持續(xù)時間、受試者的物種、年齡、體重、一 般健康情況、性別及飲食、給藥模式及時間、排泄速率、藥物聯(lián)用及具體 病癥的嚴(yán)重程度。
生物學(xué)評價
本發(fā)明化合物的DPP-4抑制活性可使用體外測定系統(tǒng)來確定，所述體 外測定系統(tǒng)測量對DPP-4所介導(dǎo)的適當(dāng)?shù)孜锘蚣俚孜?pseudosubstrate)的裂 解的抑制作用。本發(fā)明DPP-4抑制劑的抑制常數(shù)(Ki值)可通過以下實驗章 節(jié)中描述的方法來確定。
對人DPP-4進(jìn)行克隆、表達(dá)和純化為了產(chǎn)生人DPP-4，基于人克隆(登記號M74777)的核苷酸序列，使用
對來自胎盤的人cDNA(Clontech)進(jìn)行PCR(Red標(biāo)簽的聚合酶，Sigma)。將 PCR產(chǎn)物克隆到pcDN4/HisMax TOPO載體(Invitrogene)中。為了對 CHO-DG44細(xì)胞進(jìn)行穩(wěn)定轉(zhuǎn)染，使用引物GGTACCAGCGCAGAGGCTT和 CTCGAGCTAAGGTAAAGAGAAACATTG對DPP4重新進(jìn)行PCR ，產(chǎn)生 Kpnl和Xhol位點。Kpnl和Xhol位點用于提取N末端His標(biāo)簽的基因。引
TALON親和柱(affinity colu證)進(jìn)行純化。然后將基因連接到pD16載體的 KpnI和XhoI位點中用于穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染。穩(wěn)定的細(xì)胞系如下產(chǎn)生使用電穿孔 法(electroporation)將表達(dá)載體轉(zhuǎn)染到中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary)(CHO-DG44)細(xì)胞中。將CHO-DG44細(xì)胞系在PFCHO培養(yǎng)基中培養(yǎng)， 所述培養(yǎng)基補充有HT(甘氨酸、次黃"票呤和胸腺嘧啶核香，Invitrogene)、谷 氨酰胺和重組胰島素(Recombulin,ICN)。然后收集lxl() 個細(xì)胞/ml，使用 300V的電穿孔法用60pgDNA進(jìn)行轉(zhuǎn)染，然后轉(zhuǎn)移到T75燒瓶中。在轉(zhuǎn)染 后的第三天，除去HT補充劑，然后用曱氨喋呤(MTX， 10nM, ICN)開始進(jìn)行 選擇。再過10天后，將細(xì)胞置于96孔板的各個孔中。每10天將MTX的 濃度增加兩到三倍，至最大濃度400nM。對穩(wěn)定細(xì)胞系的最終選擇是基于 所表達(dá)蛋白質(zhì)的得率和活性。
嘗試使用Talon樹脂來純化重組DPP-4不是高效的，這導(dǎo)致小的收率， 其中大多數(shù)DPP活性通過柱。因此，使用常規(guī)陰離子交換(瓊脂糖Q)柱、凝 膠過濾(S-200)柱和高分辨率MonoQ柱對蛋白質(zhì)進(jìn)行進(jìn)一步純化。最終的蛋 白質(zhì)在SDS-PAGE凝膠上得到單一條帶(singleband)。氨基酸序列分析表明 在樣品中有兩組DPP-4。 一部分蛋白質(zhì)自N末端被截掉27個氨基酸，而另 一部分蛋白質(zhì)缺乏N末端的37個氨基酸。這表明在分離期間完整的跨膜結(jié) 構(gòu)域(包括His標(biāo)簽)被CHO細(xì)胞中存在的蛋白酶除去。使用Bradford染色 法對總蛋白質(zhì)濃度進(jìn)行測量，通過用先前表征的抑制劑(Ki^.4nM)對DPP-4 進(jìn)行滴定來確定活性DPP-4的量。在抑制或催化期間沒有觀察到任何雙相 行為(biphasic behavior),這表明兩組蛋白質(zhì)在功能上是相同的。
DPP-4抑制測定
根據(jù)當(dāng)裂解假底物Gly-Pro-pNA時在405nm處吸光度的增加，由此測量穩(wěn)態(tài)條件下對人DPP-4活性的抑制作用。測定使用Thermomax板讀數(shù)器 在96孔板中進(jìn)行。典型的反應(yīng)混合物含有l(wèi)OOpl ATE緩沖液(100mM Aces, 52mM Tris， 52mM乙醇胺，pH 7.4)、 0.45nM酶，120或1000|iM底物(S〈Km 和S>Km， Km-180pM)和各種濃度的抑制劑。為了保證用于緩慢結(jié)合抑制劑 的穩(wěn)態(tài)條件，在加入底物前將酶與化合物一起預(yù)孵育40分鐘，從而開始反 應(yīng)。所有連續(xù)的抑制劑稀釋液都是在DMSO中，最終溶劑濃度不超過1%。 抑制劑效能通過將抑制數(shù)據(jù)擬合成結(jié)合等溫線(binding isotherm)來評
價
<formula>formula see original document page 45</formula>其中v/為不同抑制劑濃度/時的起始反應(yīng)速度；v為不存在抑制劑時的 對照速度；極差(range)為未抑制的速度和背景之間的差別；背景為不存在酶 時的自發(fā)性底物水解速率；w為希爾系數(shù)(Hill coefficient),
在各種底物濃度時計算的IC5Q根據(jù)下式轉(zhuǎn)化為表現(xiàn)竟?fàn)幮砸种谱饔玫?lt;formula>formula see original document page 45</formula>
從高和低底物濃度的測定得到的Ki值具有非常好的的吻合 (agreement),由此判斷所有抑制劑都是竟?fàn)幮缘?。低底物濃度時的ICso與測 定中所使用的酶濃度是接近的，在此情況下并且在考慮游離抑制劑減少 (depletion)的情況下將數(shù)據(jù)擬合成Morrison方程卜
<formula>formula see original document page 45</formula>
其中W和W 為存在和不存在抑制劑時測量的穩(wěn)態(tài)速度，五為酶濃度。 在考慮測定中底物濃度的情況下使用方程(2)將每個ICso進(jìn)一步提煉成Ki。
縮寫
在實施例和本申請的其它地方使用以下縮寫
Morrison, J.F., Walsh, C.T.,廟朋cas z'"￡，wo/ogy, 61:201-206 (1988).Ph:苯基
i-Bu-異丁基
Me:曱基
Et二乙基
B『丁基
Boc或BCX^叔丁氧羰基
Cbz:千氧羰基
HOAc或AcOP^乙酸
DMF二N，N-二曱基曱酰胺
DMSO二曱基亞砜
EtOAc^乙酸乙酯
Hex:己烷
CHCl3-氯仿
CH2Clf二氯曱烷
THF-四氫呋喃
TFA二三氟乙酸
Pd/C-鈀/碳
LiBH^硼氫化4里
NaBHf硼氬化鈉
MsC卜曱磺酰氯
DIB AL-H-二異丁基氪化鋁
TEA二三乙胺
mi『分鐘
h或hF小時
L嗜
mL-毫升
ILlL:微升 g:克mol:摩爾 mmo—毫摩爾 meq-毫當(dāng)量 =室溫
sat或saf d:々包和的 aq尸水溶液 TLC，蓴層色譜 R產(chǎn)保留時間
mp《點
HPLC-高效液相色譜 PrepHPLC二制備性HPLC
溶劑A(PrepHPLC): 0%H2O/10%MeOH+0.1%TFA 溶劑B(PrepHPLC): 90%MeOH/10°/oH2O+0.1%TFA
LC/MS二高效液相色譜/質(zhì)鐠
MS或Mass Spec二質(zhì)譜
HRMS二高分辨率質(zhì)譜
NMR^核磁共振
equiv=當(dāng)量
實施例
本申請?zhí)峁┝艘韵聦嵤├齺砀敿?xì)地描述本發(fā)明。這些實施例列出了 就實施本發(fā)明而言當(dāng)前所預(yù)期的最佳模式，它們意在說明本發(fā)明而不是對 本發(fā)明進(jìn)行限制。
一般地，已經(jīng)鑒定本發(fā)明的優(yōu)選化合物，如以下實施例中公開的具體 化合物，在濃度等于或明顯甚于(more potently than)10jaM,優(yōu)選等于或明顯 甚于5pM,更優(yōu)選等于或明顯甚于3pM時抑制二肽基肽酶IV的催化活性， 由此表明本發(fā)明化合物具有作為二肽基肽酶IV的有效抑制劑的用途?？蓪?效能進(jìn)行計算并將其表達(dá)為抑制常數(shù)(Ki值)或ICso(抑制程度為50%時的濃 度)值，所述效能是指使用本申請描述的體外測定系統(tǒng)測量的活性。
實施例1. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-7，8-二氫-l，6-二氮雜萘 -5(6H)-酮鹽酸鹽實施例1A. (Z)-3-氨基丁-2-烯酸千閣
i旨 ,o
將乙酰乙酸千酯(4.6g, 24mmol)和乙酸銨(9.2g， 119.5mmol)于曱醇(30mL) 中的混合物在環(huán)境溫度攪拌72h。蒸發(fā)溶劑，殘余物用CHCyH20吸收。合 并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，然后蒸發(fā)，得到實施例1A(4.3g, 90% 收率)，其為金色油狀物。'H畫R(400MHz,CDCl3)3 1.91(s，3H),4.60(s， 1H)， 5.12(s， 2H), 7.24隱7.40(m， 5H)。
實施例1B. (Z)-2-(2，4-二氯亞千基)-4-氯-3-氧代丁酸乙酯
將2，4-二氯苯曱醛(4.6g， 26.1mmo1)、 4-氯-3-氧代丁酸乙酯(4.5g， 27.4mmo1)、千胺(165mg， 1.5mmol)和乙酸(118mg, 2.0mmol)于異丙醇(30mL) 中的溶液在環(huán)境溫度攪拌96h?；旌衔镉卯惐枷♂?，得到總體積50mL, 并以實施例1B的儲備溶液(0.52mmol/mL)的形式保存。
實施例1C. 6-(氯曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧 酸3-千酯.5-乙酯
將實施例1B的儲備溶液(25mL, 13mmol)和實施例1A(2.8g， 14.5mmo1)于異丙醇(3mL)中的混合物在環(huán)境溫度攪拌18h。反應(yīng)混合物用濃HCl(8mL) 淬滅，然后將混合物在環(huán)境溫度攪拌2h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用乙醚 稀釋，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色譜(120g柱，EtOAc/己烷)純化，得到實 施例1C(4.2g, 65%收率)，其為黃色粘性油狀物。}H NMR(400MHz, CDC13)S 1.19(t, J=7.0Hz, 3H), 2.35(s, 3H), 4.05-4.15(m, 2H), 4.82和4.97(ABq， J=14.1Hz: 2H)， 5,07和5.11(ABq， J=12.3Hz, 2H), 5.41(s， 1H)， 6.37(寬單峰，1H), 7.07(dd, J=8.4, 2.2Hz， 1H), 7.16-7.32(m， 5H), 7.35-7.38(m， 2H)。
實施例1D. 6-(氯曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基吡啶-3，5-二羧酸3-千 酯-5-乙酯<formula>formula see original document page 49</formula>將實施例1C(4.1mg， 8.2mmol)溶于乙酸(30mL)和70。/o硝酸/水(25mL)中。 將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌18h。粗產(chǎn)物(4.2g)經(jīng)快速色譜(120g柱, 0-100。/。EtOAc/Hex(己烷))純化，得到實施例1D(2.7g, 68%收率)，其為淺黃 色油狀物。NMR(400MHz， CDC13)§ 0.98(t， J=7.3Hz, 3H), 2.65(s, 3H)， 4.05(q: J=7.0Hz， 2H), 4.77和4.92(ABq, J=11.0Hz， 2H), 5.04(s, 2H), 7.0l(d， J=8.35Hz， 1H), 7.07(dd, J=8.4, 2.2Hz， 1H), 7.10-7.14(m, 2H), 7.21(d, J=2.2Hz, 1H), 7.28-7.28(m, 3H)。 [M+H]+=491.98。
實施例IE. 6-(氰基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基吡啶-3，5-二羧酸3-千 酯*5-乙酯<formula>formula see original document page 49</formula>將實施例1D(980mg, 2.0mmol)和KCN(143mg, 2.2匪ol)于20ml乙醇/ 水(2:1)中的混懸液回流加熱，直到HPLC指示起始原料完全耗盡。反應(yīng)混 合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(用l:4 EtOAc/己烷洗脫)純化，得到656mg(59。/。)實施例1E，其為固 體。！H畫R(500MHz， CDC13)5. 0.92(t, 3H), 2.66(s, 3H)， 4.04(m， 2H), 4.14(d， 2H), 5.02(s, 2H), 6.99(d, 1H)， 7.09(d, 1H)， 7.13(d, 2H)， 7.21(s, 1H)， 7.3l(m， 3H)。 L腿S(ESI): 483.2/485.1[M+H]+。
實施例1F. 6-(2-氨基乙基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-曱基吡
將實施例1E(1.06g, 2.2mmo1)、 10。/。Pd/C(424mg)和2滴濃HC1水溶液于 40mL曱醇中的混合物在H2(l大氣壓，通過氣嚢維持)下在環(huán)境溫度攪拌過 夜?；旌衔锝?jīng)過硅藻土(Celite)墊過濾并濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(用1:5 MeOH/二氯曱烷洗脫)純化，得到540mg(62。/o)實施例1F,其為固體。 L腿S(ESI): 397.1/399.0[M+H]+。
實施例1G. 4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-5，6，7，8-四氫-l，6-二氮雜萘 -3-羧酸
將實施例1F(540mg， 1.36mmol)和t-BuONa(叔丁醇鈉)(197mg, 2.05mmo1) 的混合物在密封的管中在微波反應(yīng)器中在120。C照射20分鐘。真空除去揮 發(fā)物。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(用0-20%MeOH/CH2Cl2洗脫)純化，得到 412mg(87。/o)實施例1G，其為固體。LRMS(ESI): 351.0/353.0[M+H]+。
實施例1H. 4-(2，4-二氯苯基)-3-(羥基曱基)-2-曱基-7，8-二氫-l，6-二氮雜 萘-5(6H)-酮
50<image>image see original document page 51</image>在0。C向?qū)嵤├?G(412mg, 1.18mmol)和三乙胺(0.20ml， 1.41匪ol)于 THF(四氫呋喃)(10mL)中的混合物中滴加氯曱酸乙酯(lS3mg, 141mmo1)。將 反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在0。C向反應(yīng)混合物中加入NaBH4(445mg, 11.8mmol)于5mL水中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物用 1MHC1水溶液淬滅。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥 (MgS04)并濃縮，得到395mg粗實施例1H,其為固體。LRMS(ESI): 337.1/339.1[M+H]+。
實施例II. 3-(氯曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-7，8-二氫-l，6-二氮雜萘 -5(6H)-酮<image>image see original document page 51</image>
向?qū)嵤├?H(395mg, 1.18mmol)和三乙胺(1.3ml, 9.4mmol)于THF(20mL) 中的溶液中滴加曱磺酰氯(1.0g， 9.4mmo1)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過 夜。真空除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(用0-100。/。EtOAc/己烷洗脫)純化， 得到302mg(2步收率為72°/。)實施例II,其為固體。LRMS(ESI): 355.1/357.1[M+H]+。
實施例1. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-7，8-二氫-l，6-二氮雜萘 -5(6印-酮鹽酸鹽
將實施例11(150mg, 0.42mmol)于5mL氨(2M于MeOH中的溶液)中的 混懸液在密封的管中在微波反應(yīng)器中在120。C照射20分鐘。真空除去揮發(fā) 物。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色鐠(用0-20。/。MeOH/CH2Cl2洗脫)純化，得到油狀物，其 用4MHC1于MeOH中的溶液處理，得到32mg(21。/。)實施例1，其為固體。 NMR(500MHz， DMSO-D6): S 8.46(s, 2H)， 8.06(s， 1H), 7.68(d, J=4.3Hz, 1H)， 7.47(dd, J=10.9, 5.5Hz, 1H), 7.38(t, 1H), 3.99(m， 1H), 3.50-3.35(m， 3H)，3,20-3.14(m, 2H), 2.79(s， 3H)。 LRMS(ESI): 336.1/338.1[M+H]十。 實施例2和實施例3.
(S)-2-(3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氫-1 ，6-二氮 雜萘-6(5H)-基)-N，N-二曱基乙酰胺三氟乙酸鹽(實施例2)和
(S)-2-(3-(氨基曱基)-4-(2-氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氫-l，6-二氮雜萘 -6(511)-基)^，^二甲基乙酰胺三氟乙酸鹽(實施例3)
實施例2A. 5-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(2-曱氧基乙基)-6-曱基-l，4-二氫 吡啶-3-羧酸曱酯
將2,4-二氯苯曱醛(16.5g， 94.3mmo1)、 5-曱氧基-3-氧代戊酸曱酯(15.1g， 94.3mmo1)、哌啶(480mg, 5.7mmol)和乙酸(340mg, 5.7醒ol)于MeOH(80mL) 中的溶液在環(huán)境溫度攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入3-氨基丁烯腈(7.74g, 94.3mmol)于30ml曱醇中的溶液。將得到的溶液在環(huán)境溫度攪拌過夜。反應(yīng) 混合物用濃HCl(4mL)淬滅，然后在環(huán)境溫度攪拌2h。將反應(yīng)混合物過濾， 固體用己烷洗滌，將母液濃縮，然后經(jīng)快速色譜(用0-50。/。EtOAc/己烷洗脫) 純化，與濾液合并，得到33.1g(92。/。)實施例2A,其為固體。LRMS(ESI): 381.3[M+H]+。
實施例2B. 5-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(2-曱氧基乙基)-6-曱基吡啶-3-羧
酸曱酯
實施例2
實施例3將實施例2A(33.1g， 87.1匪ol)溶于乙腈(150mL)和70。/。硝酸(30mL)中。 將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水和 鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，然后真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(用 0-20。/。EtOAc/己烷洗脫)純化，得到31.8g(74。/。)實施例2B，其為油狀物。& NMR(500MHz, CDC13)$ 7.54(s, 1H), 7.35(d， 1H), 7.16(d, 1H), 3.78誦3.86(m， 2H): 3.59(s, 3H)， 3.34(s， 3H)， 2.20-2.60(m， 2H)， 2.84(s, 3H) 。 LRMS(ESI): 379.2/381.2[M+H]+。
實施例2C. 5-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(2-羥基乙基)-6-曱基吡啶-3-羧酸
曱酯
在0。C向?qū)嵤├?B(6.76g, 17.9mmol)于350mL CH2C12中的溶液中滴加 BBr3(lM的CH2Cl2溶液，18.8mmol)。加入后，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪 拌60分鐘。反應(yīng)混合物用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。殘余物經(jīng) 快速色i普(用0-100。/oEtOAc/己烷洗脫)純化，得到4.68g(72。/。)實施例2C，其 為油狀物。!H麗R(500MHz, CDC13)S. 7.56(s， 1H)， 7.36(d, 1H), 7.16(d， 1H)， 4.08(m， 2H), 3.60(s, 3H), 3.17(m, 2H), 2.86(s， 3H) 。 LRMS(ESI): 365.1/367.1[M+H]+。
實施例2D. 4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-5，6，7，8-四氫-l，6-二氮雜萘 隱3-曱腈
53將實施例2C(1.34g， 6.42mmol)于8mL氫氧化銨和15mL MeOH中的混懸液在密封的管中在樣i波反應(yīng)器中在150。C照射2.5h。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，然后用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(用0-10%MeOH/CH2Cl2洗脫)純化，得到1.42g(66%)實施例2D,其為固體。&麗R(500MHz, CDC13)S. 7.50(s， 1H)， 7.38(d, 1H), 7.17(d, 1H), 6.44(寬單峰，1H)， 3.62-3.50(m, 2H)， 3.30-3.20(m， 2H)， 2.86(s， 3H) 。 L腹S(ESI):332.1/334.1[M+H]+。
實施例2E. 2-(3-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氫-l，6-二氮雜萘-6(5H)-基)-N，N-二曱基乙酰胺
在0。C向NaH(60。/o于油中的分散體，256mg, 6.4腿ol)于10mL DMF中的混懸液中滴加實施例2D(1.06g， 3.2mmol)于30mL DMF中的溶液。加入后，將反應(yīng)混合物攪拌IO分鐘。然后向其中加入2-氯-N,N-二曱基乙酰胺(0.78g,6.4mmo1),然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3h。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。殘余物經(jīng)快速色語(用0-100%EtOAc/己烷洗脫)純化，得到695mg(72。/。)實施例2E,其為油狀物。iHNMR(500MHz,CDC13)S. 7.49(s， 1H), 7.37(d, 1H), 7.16(d， 1H), 4.50和4.10(ABq， 2H),3.76-3.70(m， 2H), 3.46-3.32(m， 2H), 2.95(s, 3H), 2.93(s, 3H)， 2.85(s, 3H)。LRMS(ESI): 417.2[M+H]+。
實施例2F.
將2-(3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7,8-二氫-l,6-二氮雜萘-6(511)-基)-凡^二曱基乙酰胺手性分離為單獨的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。'CN.CI
阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體2F-1
快速流出
阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體2F-2緩慢流出
外消旋實施例2E的695mg樣品經(jīng)手性HPLC(Chiralcel OJ柱，20|a,5x50cm柱，用0-80。/。i-PrOH(異丙醇)/庚烷洗脫)分離，得到兩種單獨的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
實施例2F-1.(阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體1;快速流出)
293mg，經(jīng)手性分析性HPLC[Chiralcel OJ 4.6x250mm; 20。/。i-PrOH/庚烷,保留時間6.5分鐘]確定純度>99%對映異構(gòu)體過量。LRMS(ESI):417.2[M+H]+。
實施例2F-2.(阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體2;緩慢流出)
332mg,經(jīng)手性分析性HPLC[Chiralcel OJ 4.6x250醒；20。/oi-PrOH/庚烷,保留時間11.0分鐘]確定純度>99%對映異構(gòu)體過量。LRMS(ESI):417.2[M+H]+。
實施例2和實施例3.
(S)-2-(3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5-氧代-7，8-二氫-l，6-二氮雜萘-6(5H)-基)-N，N-二曱基乙酰胺三氟乙酸鹽(實施例2)和
(S)-2-(3-(氨基曱基)-4-(2-氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氫-l，6-二氮雜萘4(SH)-基)-N，N-二曱基乙酰胺三氟乙酸鹽(實施例3)
將實施例2F-1即快速流出的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(293mg, 0.70mmol)和濕的RaNi(蘭尼鎳)(等級2400,約150mg)于15mL MeOH中的混懸液在H2(l大氣壓，通過氣嚢維持)下在環(huán)境溫度攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土過濾并濃縮，殘余物經(jīng)制備性HPLC(Phenomenex， 10分鐘梯度，20至100。/。B)純化，然后過夜凍干至干，得到44mg實施例2，其為三氟乙酸鹽。& NMR(500MHz，
實施例2
實施例3CD3OD)S. 7.60(d, 1H, J=2.2Hz)， 7.42(dd， 1H， J=9.4， 2.2Hz), 7.18(d, 1H， J=8.3Hz)， 4.40和4.20(ABq, 2H， JAB=16.7Hz)， 4.07和3.78(ABq， 2H， JAB=14.5Hz)， 3.75-3.60(m， 2H), 3.40-3.20(m, 2H), 3,00(s, 3H)， 2.91(s， 3H)， 2.76(s， 3H)。 LRMS(ESI): 421.2[M+H]+。
還分離到43mg實施例3,其為三氟乙酸鹽？HNMR(500MHz, CD3OD)S 7.51(d, 1H， J=8.2Hz), 7.45-7.38(m, 2H), 7.20(d, 1H， J=7.7Hz)， 4.38和4.20(ABq: 2H, JAB=16.7Hz)， 4.08和3.77(ABq， 2H, JAB=14.8Hz), 3.75-3.60(m， 2H)， 3.40隱3.20(m, 2H)， 3.00(s， 3H), 2.91(s, 3H), 2.77(s, 3H) 。 L腿S(ESI): 387.2[M+H]+。
實施例4和實施例5.
(R)-2-(3-(氨基曱基)-4-(2，4國二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8畫二氫陽l，6-二氮 雜萘-6(5H)-基)-N，N-二曱基乙酰胺三氟乙酸鹽(實施例4)和
(R)-2-(3-(氨基甲基)-4-(2-氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氫-l，6-二氮雜萘 -6(511)-基)-]\，]\-二曱基乙酰胺三氟乙酸鹽(實施例5)
實施例4 實施例5
實施例4和實施例5使用上文就實施例2和實施例3所述相同的方法 制備，不同的是起始原料實施例2F-1被緩慢流出的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體實施例2F-2 代替。
實施例4.
JH NMR(500MHz, CD3OD)S. 7.60(d， 1H, J=2.2Hz)， 7.42(dd, 1H， J=9.4， 2.2Hz), 7.18(d， 1H， J=8.3Hz)， 4.40和4.20(ABq, 2H, JAB=16.7Hz)， 4.07和 3.78(ABq， 2H, JAB=14,5Hz)， 3.75-3.60(m, 2H)， 3.40-3.20(m， 2H)， 3.00(s, 3H), 2.91(s, 3H)， 2.76(s， 3H)。 LRMS(ESI): 421.2[M+H]+。
實施例5.
&畫R(500MHz， CD3OD)S.7.51(d, 1H, J=8.2Hz)， 7.45-7.38(m， 2H), 7.20(d, 1H， J=7.7Hz), 4.38和4.20(ABq, 2H, Jab=16.7Hz), 4.08和3.77(ABq, 2H:JAB=14.8Hz)， 3.75畫3.60(m， 2H)， 3.40-3.20(m， 2H), 3.00(s, 3H)， 2.91(s， 3H), 2.77(s, 3H)。 LRMS(ESI): 387.2[M+H]+。
實施例6. (S)-2-(3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氫 一l，6-二氮雜萘-6(5H)-基)乙酰胺三氟乙酸鹽
實施例6A. 5-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-6-曱基-2國乙烯基吡啶-3-羧酸曱酯
在0。C向?qū)嵤├?C(7.85g， 21.56mmol)和三乙胺(5.0ml， 32.3mmol)于 220mL CH2C12中的溶液中滴加曱磺酰氯(1.8mL， 23.7mmo1)。加入后，將反 應(yīng)混合物回流30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(用 0-10。/。EtOAc/己烷洗脫)純化，得到5.35g(72。/。)實施例6A,其為固體。& 麗R(500MHz, CDC13)S. 7.55(s， 1H), 7.38(d， 1H), 7.17(d, 1H), 6.95-6.86(dd, 1H), 6.74(d, 1H)， 5.76(d， 1H)， 3.61(s， 3H), 2.86(s, 3H) 。 L腿S(ESI): 347.1/349,1[M+H]+。
實施例6B. 2-(3-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氫-l，6-二 氮雜萘-6(511)-基)乙酸
將實施例6A(2.65g, 7.66誦o1)、甘氨酸(0.63g， 8.42腿ol)和Hunig，s堿 (Hunig，s base)(l.lg， 8.42mmol)于20ml MeOH/MeCN(乙腈)(l:l)中的混合物 在密封的管中在微波反應(yīng)器中在15(TC照射30分鐘。真空除去揮發(fā)物。殘 余物經(jīng)快速色譜(用0-15。/。MeOH/CH2Cl2洗脫)純化，得到2.48g(83。/。)實施例6B，其為泡沫狀物。^NMR(500MHz， CDC13)$ 7.47(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.13(d 1H), 4.20和4.00(ABq， 2H), 3.76-3.70(m， 2H)， 3.35-3.28(m, 2H), 2.84(s, 3H)。 L腿S(ESI): 3卯.1/392.1[M+H]+。 實施例6C.
將2-(3-氰基-4-(2,4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7,8-二氫-l,6-二氮雜萘 -6(5H)-基)乙酸手性分離為單獨的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
外消旋實施例6B的4.96g樣品經(jīng)手性HPLC(Chiralcel OJ柱，20p, 5x50cm柱，用0-80。/。i-PrOH/庚烷洗脫)分離，得到兩種單獨的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。 實施例6C-1.(阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體1;快速流出)
1.92g，經(jīng)手性分析性HPLC[Chiralcel OJ 4.6x250mm; 40。/oi-PrOH/庚烷, 保留時間6.5分鐘]確定純度>99%對映異構(gòu)體過量。LRMS(ESI): 390.1/392.1[M+H]+。
實施例6C-2.(阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體2;緩慢流出)
2.09g，經(jīng)手性分析性HPLC[Chiralcel OJ 4.6x250mm; 40。/oi-PrOH/庚烷， 保留時間11.0分鐘]確定純度>99%對映異構(gòu)體過量。LRMS(ESI): 390.1/392.1[M+H]+。
實施例6. (S)-2-(3-(氨基甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氫 -1，6-二氮雜萘-6(511)-基)乙酰胺三氟乙酸鹽
將實施例6C-1即快速流出的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(98mg, 0.25mmo1)、 1-幾基苯 并三峻(41mg， 0.30mmol)和EDC(58mg, 0.30謹(jǐn)ol)于2ml 4M NH3/MeOH中的
阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體6C-1 快速流出
阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體6C-2 緩慢流出混合物在環(huán)境溫度攪拌2h。真空除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)快速色語(用
0-10%MeOH/CH2Cl2洗脫)純化，得到油狀物(82mg),在帶有螺:旋蓋的厚壁 試管中將所述油狀物溶于20mL MeOH中，先后加入濕的RaNi(約500mg，級 別2400的水溶液)和肼(117pL， 3.7mmo1)。將管蓋緊。將混合物在環(huán)境溫度 攪拌lh。混合物經(jīng)過硅藻土墊過濾并濃縮，殘余物經(jīng)制備性 HPLC(Phenomenex， 10分鐘梯度，20至100。/。B)純化，然后過夜凍干至干， 得到64mg(50。/o)實施例6，其為三氟乙酸鹽。！H NMR(500MHz, CDC13)S 7.60(d, 1H, J=2.2Hz), 7.42(dd, 1H, J=1.7, 8.2Hz)， 7.18(d, 1H, J=8.2Hz), 4.18和 4.02(ABq， 2H, JAB=16.5Hz)， 4.07和3.79(ABq， 2H， JAB=14.3Hz), 3.77-3.72(m， 1H), 3.70-3.65(m， 1H), 3.36-3.22(m, 2H)， 2.77(s， 3H) 。 L腿S(ESI): 393.1/395.1[M+H]+。
實施例7. (S)-2-(3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氫 -1，6-二氮雜萘-6(511)-基)-]\-曱基乙酰胺三氟乙酸鹽
實施例7使用上文就實施例6所述相同的方法，從實施例6C-1即快速 流出的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體制備，不同的是氨被曱胺替代。&NMR(500MHz, CDC13)S 7.47(d， 1H， J=2.2Hz)， 7.28(dd， 1H, J=8.3, 1.7Hz), 7.09(d, 1H, J=8.2Hz), 4.20(ABq， 2H, JAB=17.6Hz), 3.90(部分ABq, 1H, J=14.3Hz)， 3.76-3.60(m, 3H), 3.70(s， 3H), 3.35畫3.20(m, 2H)， 2.68(s, 3H)。 LRMS(ESI):概l簡.l[M+H]+。
實施例8. (S)-2-(3-(氨基甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氫 -l，6-二氮雜萘-6(5H)-基)-N，N-二乙基乙酰胺三氟乙酸鹽
實施例8使用上文就實施例6所述相同的方法，從實施例6C-1即快速 流出的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體制備，不同的是氨被二乙胺替代。& NMR(500MHz,
59CD3OD)S. 7.60(d, IH, J=2.2Hz)， 7.40(dd, IH, J=8.5， 2.2Hz), 7.18(dd， 1H， J=8.2， 2.2Hz)， 4.41和4.21(ABq， 2H, JAB=16.5Hz), 4.05和3.80(ABq, 2H, JAB=14.3Hz), 3.80-3.72(m, IH)， 3.70-3.62(m, 1H)， 3.40-3.20(重疊的多重峰,6H)， 2.75(s， 3H), 1.19(t, 3H)， 1.09(t, 3H)。 L腿S(ESI): 449.2[M+H]+。
實施例9. (S)-H氨基曱基)-HH二氯苯基)-:2-曱基丟P-氧代-:2-(吡咯 烷-l-基)乙基)-7，8-二氫-l，6-二氮雜萘-5(6H)-酮三氟乙酸鹽
實施例9使用上文就實施例6所述相同的方法，從實施例6C-1即快速 流出的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體制備，不同的是氨被吡咯烷替代。& NMR(500MHz， CD3OD)$ 7.57(d, 1H, J=2.2Hz), 7.40(dd， 1H, J=8.5， 2.2Hz)， 7.18(dd， 1H， J=8.2, 2.2Hz), 4.27和4.12(ABq, 2H， JAB=16.8Hz), 4.07和3.78(ABq, 2H, JAB=14.6Hz)， 3.77-3.72(m, 1H)， 3.68-3.62(m， 1H), 3.45-3.20(重疊的多重峰,6H), 2.75(s， 3H), 1.98陽1.92(m, 2H)， 1.86隱1.80(m， 2H)。 L腿S(ESI): 447.2[M+H]+。
實施例10. (S)-3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-6-(2-氧代-2-(哌啶 -l-基)乙基)-7，8-二氫-l，6-二氮雜萘-5(6H)-酮三氟乙酸鹽
實施例10使用上文就實施例6所述相同的方法，從實施例6C-1即快 速流出的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體制備，不同的是氨被哌啶替代。& NMR(500MHz， CD3OD)S. 7.59(d， 1H， J=1.7Hz)， 7.43(dd, 1H, J=8.2， 2.2Hz), 7.20(d， 1H， J=8.2Hz)， 4.38和4.23(ABq， 2H， JAB=16.5Hz)， 4.09和3.80(ABq, 2H, JAB=14.6Hz), 3.78-3.72(m, 1H), 3.67-3.60(m, 1H)， 3.52-3.48(m, 2H), 3.40隱3.22(重疊的多重峰，4H), 2.77(s， 3H), 1.66-1.60(m, 2H), 1.60-1.55(m， 2H), 1.55-1.50(m, 2H)。 L腿S(ESI): 461.2[M+H]+。
實施例11. (S)-3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-6-(2-氧代-2-(2-氧代-l，4，-聯(lián)哌啶-l，-基)乙基)-7，8-二氫-l，6-二氮雜萘-5(6H)-酮三氟乙酸鹽
實施例11使用上文就實施例6所述相同的方法，從實施例6C-1即快 速流出的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體制備，不同的是氨被4-(N-S-戊內(nèi)酰胺)哌"定鹽酸鹽替 代。^麗R(500MHz， CD3OD)S. 7.59(d, 1H， J=2.2Hz), 7'42(m， 1H), 7.20(m， 1H)， 4.60-4.50(m， 2H)， 4.40-4.28(m， 1H)， 4.15-4.05(m， 1H)， 3.92-3.87(m， 1H)， 3.80-3.70(重疊的多重峰，2H)， 3.68-3.60(m, 1H), 3.40-3.20(重疊的多重峰，5H): 3.15-3.08(m， 1H)， 2.75(s， 3H), 2.70隱2.65(m, 1H), 2.38-2.32(m, 2H),1.85-1.60(重 疊的多重峰，8H)。 LRMS(ESI): 558.4[M+H]+。
實施例12. (S)-3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-6-(2-嗎啉代-2-氧 代乙基)-7，8-二氫-l，6-二氮雜萘-5(6H)-酮三氟乙酸鹽
實施例12使用上文就實施例6所述相同的方法，從實施例6C-1即快 速流出的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體制備，不同的是氨被嗎啉替代。& NMR(500MHz， CD3OD)S. 7.59(d， 1H， J=2.2Hz)， 7.42(dd， 1H， J=8.2, 1.6Hz), 7.20(d, 1H， J=8.3Hz)， 4.37和4.22(ABq, 2H, Jab=16.5Hz)， 4.09和3.80(ABq， 2H, JAB=14.6Hz), 3.78-3.72(m， 1H), 3.68-3.60(重疊的多重峰,5H)， 3.55-3.50(m, 2H), 3.48畫3.42(m， 2H), 3.37-3.22(m, 2H)， 2.78(s， 3H) 。 LRMS(ESI): 463.2[M+H]+。
實施例13. 3-(氨基甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-2，6-二曱基-7，8-二氫-l，6-二 氮雜萘-5(6H)-酮三氟乙酸鹽實施例13A. 4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-氧代-7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-b] 吡啶-3-曱腈
在0。C向?qū)嵤├?B(7.6g, 20mmol)于400mL CH2C12中的溶液中滴加 BBr3(20mL 1M的CH2C12溶液，20mmol)。加入后，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫 度攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物純化(ISCO，用 0-10。/。MeOH/CH2Cl2洗脫)，得到6.2g(92。/。)實施例13A，其為淺棕色固體。
NMR(500MHz， CDC13-MIX)S. 7.47(s, 1H), 7.35(d， 1H), 7.14(dd， 1H, J=8.3， 1.1Hz), 4.60-4.50(m， 2H), 3.31-3.27(m, 2H)， 2.83(s, 3H) 。 LRMS(ESI): 333.2/335.2[M+H]+。
實施例13. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2，6-二曱基-7，8-二氫-l，6-二 氮雜萘-5(6H)-酮
將實施例13A(120mg, 0.36醒o1)、曱胺(24g, 0.72醒ol)和Hunig，s堿 (93mg， 0.72mmol)于2ml MeOH中的混合物在密封的管中在孩t波反應(yīng)器中在 150。C照射60分鐘。真空除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色鐠(用 0-15%MeOH/CH2Cl2洗脫)純化，得到油狀物，將其溶于1 OmL 2M NH3/MeOH 中，然后在60psi(磅/平方英寸)的壓力下用約200mg濕的RaNi氬化過夜。 混合物經(jīng)過硅藻土過濾并濃縮，殘余物經(jīng)制備性HPLC(Phenomenex, 10分鐘梯度，20至100。/。B)純化，然后過夜凍干至干，得到14mg(2步收率為8%) 實施例13，其為三氟乙酸鹽。& NMR(DMSO-D6): S 7.47(d, 1H， J=1.7Hz), 7.27(d， 2H, J=5.5Hz)， 7.10(d, 1H, J=8.3Hz), 3.95(m, 1H)， 3.70-3.55(m， 3H), 3.30-3.15(m, 2H), 3.00(s， 3H)， 2.67(s， 3H)。 LRMS(ESI): 350.1/352.1[M+H]+。
實施例14. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-6-(((8)-四氫呋喃-2-基)曱基)-7，8-二氫-1 ，6-二氮雜萘-5(6H)-酮三氟乙酸鹽
實施例14使用上文就實施例13所述相同的方法，從實施例13A制備， 不同的是曱胺被(S)-(+)-四氫呋喃-2-曱胺((S)-(+)-tetrahydrofiirflirylamine)替 代。！H NMR(500MHz, CD30D)(由非對映異構(gòu)體混合物導(dǎo)致的復(fù)雜光譜)S 7,61(m, 1H), 7.45(m, 1H)， 7.25(m, 1H)， 4.12-4.02(重疊的多重峰,2H)， 3,85-3.60(重疊的多重峰，6H)， 3.35-3.20(m, 3H)， 2.78(s， 3H)， 1.97-1.82(m， 3H), 1.55-1.50(m， 1H)， L躍S(ESI): 420.3/422.3[M+H]+。
實施例15. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-6-(2-曱氧基乙基)-2-曱基 -7，8-二氫-l，6-二氮雜萘-5(6H)-酮三氟乙酸鹽
實施例15使用上文就實施例13所述相同的方法，從實施例13A制備， 不同的是曱胺被2-曱氧基乙胺替代。iHNMR(500MHz, CD3OD)$ 7.47(d， 1H, J=2.2Hz)， 7.27(dd， 1H, J=8.2, 2.2Hz)，. 7.07(d, 1H, J=2.2Hz)， 3.75-3.45(重疊的 多重峰，8H)， 3.31(s, 3H)， 3.20-3.12(m, 2H)， 2.74(s， 3H) 。 LRMS(ESI): 394.3/396.3 [M+H]+。
實施例16. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-6-(2-羥基乙基)-2-曱基-7，8-二氫-l，6-二氮雜萘-5(6H)-酮三氟乙酸鹽在0。C向?qū)嵤├?5(41mg, 0.104mmol)于2mL CH2C12中的溶液中滴加 BBr3(lM的CH2Cl2溶液，115|iL, O.llmmol)。加入后，將反應(yīng)混合物在環(huán)境 溫度攪拌2h。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并濃縮。殘余物經(jīng)制備性 HPLC(Phenomenex， 10分鐘梯度，20至100。/。B)純化，然后過夜凍干至干， 得到11mg(21。/。)實施例16，其為三氟乙酸鹽。& NMR(500MHz, CD3OD)5 7.61(d, 1H, J=2.2Hz), 7.45(dd， 1H, J=8.2, 2.2Hz), 7.20(d, 1H， J=8.3Hz), 4.52-4.48(m, 2H), 4.12陽4.06(m， 1H), 3.84-3.72(m, 5H), 3.30-3.22(m, 2H)， 2.74(s: 3H)。 L謹(jǐn)S(ESI): 380.0/382.0[M+H]+。
實施例17. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-6-苯基-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮三氟乙酸鹽
將實施例2D(126mg, 0.38mmo1)、碘苯(85g, 0.42mmo1)，碘化亞銅(16mg， 0.08mmo1)、 N，N-二曱基乙二胺(7mg， 0.08腿ol)和Cs2C03(248mg, 0.76rnmo1) 于4mL MeOH中的混合物在密封的管中在微波反應(yīng)器中在IO(TC照射4h。 將反應(yīng)混合物過濾并濃縮，殘余物經(jīng)快速色譜(用0-10。/。MeOH/CH2Cl2洗脫) 純化，得到油狀物，然后將其溶于10mL 2M NH3/MeOH中，然后在55psi 的壓力下在濕的RaNi(約60mg,級別2400)的存在下氫化過夜。混合物經(jīng)過 硅藻土過濾并濃縮，殘余物經(jīng)制備性HPLC(Phenomenex, 10分鐘梯度，20至 100。/。B)純化，然后過夜凍干至千，得到14mg(2步收率為8%)實施例17, 其為三氟乙酸鹽。！H NMR(500MHz, CDC13)5.7.58(d, 1H， J=2.2Hz)， 7.42-7.22(重疊的多重峰，7H), 4.09和3.82(ABq， 2H, JAB=14.6Hz), 4.08-3.98(m: 2H)， 3.42-3.35(m, 2H), 2.78(s, 3H)。 L腿S(ESI): 412.0/414.0[M+H]+。
實施例18. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-6-(2-曱氧基苯基)-2-曱基
64-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-5(611)-酮三氟乙酸鹽
實施例18使用上文就實施例17所述相同的方法，從實施例2D制備， 不同的是碘苯被2-碘茴香醚替代。^ NMR(500MHz, CDC13)S. 7.58(d， 1H, J=2.2Hz), 7.43(dd, IH, J=8.2， 2.2Hz)， 7.32-7.28(m， 1H)， 7.23(d， 1H, J=8.3Hz)， 7,18陽7.14(m, 1H), 7.06(d, 1H， J=8.2Hz)， 6.98-6.93(m， 1H), 4.10(部分ABq， 1H， JAB=14.3Hz)， 3.90隱3.78(m, 3H)， 3.81(s， 3H), 3.43-3.35(m， 2H), 2.88(s, 3H)。 LRMS(ESI): 442.3/444.3[M+H]+。
實施例19. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-l，6-二氮雜萘 -5，7(6H，8H)-二酮三氟乙酸鹽
實施例19A. 5-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(2-曱氧基-2-氧代乙基)-6-曱基 -1，4-二氫吡^_-3-羧酸曱酯
將2，4-二氯苯曱醛(411mg， 2.35mmo1)、 3-氨基丁烯腈(193mg， 2.35mmo1)、 3-氧代戊二酸二曱酯(410mg， 2.35mmo1)、派咬(12mg， 0.14mmo1) 和乙酸(9mg， 0.14mmol)于曱醇(5mL)中的溶液在60。C攪拌6h。反應(yīng)混合物 用4MHC1于1，4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液(2.5mL)淬滅，將反應(yīng)混合物濃縮， 然后經(jīng)快速色譜純化(用0-15。/。EtOAc/己烷洗脫)，得到407mg("。/。)實施例19A，其為油狀物。LRMS(ESI): 395.2/397.2[M+H]+。
實施例19B. 5-氰基-4-(2，4-二氯苯基)-2-(2-曱氧基-2-氧代乙基)-6-曱基 吡啶-3-羧酸曱酯
將實施例19A(407mg, 87mmol)和Mn02于10mL CH2Cl2中的混合物在 密封的管中在微波反應(yīng)器中在IO(TC照射lh，然后在12(TC照射3h。反應(yīng) 混合物經(jīng)過硅藻土過濾，濃縮，并經(jīng)快速色語(用0-40。/。EtOAc/己烷洗脫)純 化，得到288mg(7P/。)實施例19B，其為油狀物。NMR(500MHz, CD3OD)S 7.54(d, 1H, J=1.7), 7.38(dd, 1H， J=8.3， 2.2)， 7.17(d, 1H, J=8.3), 4.15(ABq, 2H), 3.72(s， 3H)， 3.57(s， 3H)， 2.85(s, 3H)。 L腿S(ESI): 393.3/395.3[M+H]+。
實施例19. 3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-l，6-二氮雜萘 -5，7(6H，8H)-二酮三氟乙酸鹽
將實施例19B(120mg, 0.31mmol)于5mL氫氧化銨/MeOH(l:l)中的混懸 液在密封的管中在微波反應(yīng)器中在150'C照射60分鐘。將反應(yīng)混合物真空 濃縮，將殘余物溶于10mLMeOH中，然后在60psi的壓力下用200mg濕的 RaNi(級別2400)氬化過夜?；旌衔锝?jīng)過硅藻土過濾并濃縮，殘余物經(jīng)制備 性HPLC(Phenomenex, 10分鐘梯度，20至100。/。B)純化，然后過夜凍干至干， 得到13mg(2步收率為12%)實施例19,其為三氟乙酸鹽。^NMR(500MHz, CD3OD)S. 7.66(d, 1H, J=2.2Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.3， 1.7), 7,21(d, 1H, J=8.3)， 3.90和3.59(ABq, 2H, JAB=14.8Hz), 3.35-3.25(m, 2H)， 2.63(s, 3H)。 (ESI): 350.0/352.0[M+H]+。
生物活性數(shù)據(jù)
66使用本申請在DPP4抑制測定章節(jié)中描述的測定，得到實施例1至6 和8至19的化合物的DPP4抑制活性數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)在下文列出。
實施例DPP4 Ki(nM)
16.90
22.01
337.8
439.7
>100
63.44
7未測試
83.82
93.50
103.87
1149.2
124.43
137.72
145.91
155.39
1618.0
175.00
182.28
199.35
應(yīng)該理解的是，當(dāng)以詳細(xì)列出的具體實施方案的形式描述本發(fā)明時， 通過說明本發(fā)明的一般原則來表示這些實施方案，而本發(fā)明不應(yīng)該局限于 此。對任何給定物質(zhì)、方法步驟或化學(xué)式進(jìn)行的某些修改和變化對于本領(lǐng) 域技術(shù)人員而言是顯而易見的，而不背離本發(fā)明的真正主旨和范圍，并且 所有這些修改和變化都應(yīng)該視為在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物、其可藥用鹽、其所有立體異構(gòu)體、其前藥酯或其溶劑化物其中b為單鍵或雙鍵；n為1或2；R1選自氫(H)、鹵素、CF3、氰基(CN)、氨基、取代的氨基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中任何所述官能團(tuán)可任選被1至3個或更多個取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素、烷基、多鹵代烷基、烷氧基、芳基、鹵代烷氧基、多鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、多環(huán)烷基、雜芳基氨基、芳基氨基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷基硫基、烷基羰基、?；?、烷氧基羰基、芳基烷基硫基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺?；被?、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺?；?、氨基磺?；⑼榛鶃喕酋；被酋；突酋；?；X選自C＝O、C＝S、CHR3或CR3；R2和R3獨立選自氫、烷基和芳基；Z選自C＝O、C＝S和CHR4；R4選自氫、烷基和芳基；A選自氫(H)、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-O-R1、氰基、氨基、-C(O)-OH、-C(O)-NR6R7、-C(O)-OR6、-S(O)m-R6、-S(O)2NR6R7、-NR6R7、-NR6-C(O)R7和-NR6-SO2R7，其中任何所述官能團(tuán)可任選被一至三個或更多個取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素、烷基、多鹵代烷基、烷氧基、芳基、鹵代烷氧基、多鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、多環(huán)烷基、雜芳基氨基、芳基氨基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷基硫基、烷基羰基、?；⑼檠趸驶?、芳基烷基硫基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺?；被?、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺?；?、氨基磺?；⑼榛鶃喕酋；被酋；突酋；?；m為0、1或2；R1選自氫、烷基和芳基；R6和R7(i)各自獨立選自氫(H)、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中任一官能團(tuán)可任選被一至三個或更多個取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素、烷基、多鹵代烷基、烷氧基、芳基、鹵代烷氧基、多鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、環(huán)烷基、二環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、多環(huán)烷基、雜芳基氨基、芳基氨基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷基硫基、芳基烷基硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺?；被?、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺?；?、氨基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、氨磺?；突酋；?；或(ii)NR6R7中的R6和R7可連在一起形成5或6元的選自雜環(huán)烷基和雜芳基的飽和或部分不飽和的環(huán)系；其中所述環(huán)系可任選被一至三個或更多個取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素、烷基、多鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、多鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、多環(huán)烷基、雜芳基氨基、芳基氨基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷基硫基、烷基羰基、?；⑼檠趸驶?、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺?；被⑼榛被驶被?、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亞磺?；?、氨磺?；突酋；?；以及Y選自芳基和雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可任選被一至三個或更多個取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素、烷基、多鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、多鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、多環(huán)烷基、雜芳基氨基、芳基氨基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷基硫基、烷基羰基、?；?、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺?；被?、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺?；被酋；⑼榛鶃喕酋；?、氨磺?；突酋；?。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中Z為C=0,以及X為CH2或C二0。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中W為烷基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中Y為芳基。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述芳基為苯基或被一個或多個鹵素取 代的苯基。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中b為單鍵。
8. 權(quán)利要求1定義的化合物，其中 n為1;W為烷基；R2為H;Z為CO;X為CH2或C=0;Y為芳基；以及A為H、烷基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基 氨基羰基烷基、雜環(huán)基羰基烷基、烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、芳基或 烷氧基芳基。
9. 權(quán)利要求l定義的化合物，其中 b為單鍵；W為曱基；X為CH2或C=0;R2為H; Z為C=0;Y為苯基、卣代苯基或二囟代苯基；A為H、異丙基羰基曱基、氨基羰基曱基、曱基氨基羰基曱基、二乙 基氨基羰基曱基、吡咯烷子基羰基甲基、哌啶子基羰基、2-氧代-l,4，-聯(lián)旅 咬基羰基曱基、嗎啉基羰基曱基、曱基、四氫呋喃基曱基、曱氧基乙基、 羥基乙基、苯基或曱氧基苯基。
10.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自<formula>formula see original document page 0</formula><image>image see original document page 6</image><formula>formula see original document page 7</formula>
11.
12. —種藥物組合物，其包含單獨的或與至少一種額外的治療藥物組合的至少一種權(quán)利要求1的化 合物；以及至少一種可藥用稀釋劑或載體。
13. —種藥物組合，其包含 至少一種權(quán)利要求1的化合物；以及 至少 一種額外的治療藥物；其中所述額外的治療藥物任選在權(quán)利要求1的化合物之前給藥，與權(quán) 利要求1的化合物同時給藥，或在權(quán)利要求1的化合物之后給藥。
14. 一種治療糖尿病的方法，所述方法包括向需要治療的患者給藥治療 有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
15. —種治療糖尿病的方法，所述方法包括向需要治療的患者給藥治療 有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種治療藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物，包括其所有立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥和可藥用形式。此外，本發(fā)明提供了藥物組合物，其含有至少一種式I化合物以及任選至少一種額外的治療藥物。最后，本發(fā)明提供了通過給藥治療有效劑量的式I化合物來對患有DPP4所調(diào)節(jié)的疾病或病癥如糖尿病的患者進(jìn)行治療的方法。在式I化合物中X、Z、A、R²、Y、R¹、n和b如本申請中所定義。
文檔編號A61K31/4375GK101595109SQ200780050138
公開日2009年12月2日 申請日期2007年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月20日
發(fā)明者馮建新, 約翰·M·費維格 申請人:百時美施貴寶公司