專利名稱：：用于終止煙草使用的系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明總地涉及用于治療對尼古丁治療有應答的狀況的系統(tǒng)和套包。更具體地說，本發(fā)明涉及在經(jīng)肺給藥包含尼古丁的制劑中被使用以實現(xiàn)與使用煙草產(chǎn)品有關的尼古丁成癮的系統(tǒng)。
背景技術：
：與吸煙和其它形式的煙草消費有關的疾病，諸如肺病、心臟病和癌，每年奪走400,000條生命。煙草燃燒產(chǎn)生毒物和致癌物質(zhì)，其給吸煙者和非吸煙者都帶來顯著的健康危害。尼古丁是煙草的主要成分，并且具有最大的藥理學活性。其導致成癮，使得吸煙者非常難以戒煙。吸煙將尼古丁直接地遞送至肺，在肺中尼古丁被迅速地吸收經(jīng)過動脈并被遞送至腦。尼古丁與腦中的煙堿性膽堿能受體相互作用，從而誘導神經(jīng)遞質(zhì)的釋放并產(chǎn)生即刻獎賞效應(immediatereward)—吸煙者經(jīng)歷的"快感(msh)"—其與血液水平的急劇增長有關。還產(chǎn)生持久的刺激物，并且其與高的血液尼古丁水平有關。因此，多巴胺能獎賞系統(tǒng)(dopaminergicrewardsystem)被激活，其最終產(chǎn)生尼古丁依賴性。吸煙的復雜的行為和社會方面，例如從手到嘴(hand-to-mouth)的行為等，也是成習慣性的。幫助戒煙和終止其它形式的尼古丁成癮的治療手段是為患者提供6來自與煙草是不同來源的尼古丁。尼古丁可經(jīng)口給予。然而，在經(jīng)口給予后，尼古丁從消化道被吸收進入門靜脈血液并迅速地被肝臟所降解。尼古丁也可通過非腸道途徑例如靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜等途徑被給予。盡管適于靜脈內(nèi)給藥的尼古丁制劑已被獲得一段時間，但是靜脈內(nèi)插管作為對于尼古丁給藥而言當需要時就可進入循環(huán)的一種手段不是可被社會所廣泛接受的吸煙的替代手段。還有許多的市售的尼古丁替代治療，其借助于吸收經(jīng)過粘膜或皮膚而將尼古丁遞送至體循環(huán)。這些包括包含尼古丁的咀嚼膠、小袋劑(sachets)、透皮貼劑、膠囊、片劑、菱形劑(lozenges)、鼻噴霧劑和口吸入裝置。特別地，借助于吸入進行的尼古丁遞送，除了解決尼古丁生理依賴性之外，還提供了解決吸香煙、吸雪茄和吸煙斗的心理依賴性的益處。當空氣被吸入而經(jīng)過吸入器時，尼古丁吸入系統(tǒng)釋放蒸氣形式的尼古丁(參見美國專利5,167,242;5,400,808;5,501,236;4,800,903;4,284,089;4,917,120;4,793,366)，氣霧形式的尼古丁(參見美國專利5,894,841;5,834，011)或干粉形式的尼古丁(參見美國專利5,746,227)。小滴噴出裝置(美國專利5，894,841)也描述了通過吸入方式遞送受控劑量的尼古丁。這些系統(tǒng)遞送低劑量的尼古丁至口和咽，在那里，尼古丁被吸收經(jīng)過粘膜進入循環(huán)。一些吸入治療以裝置模擬或類似香煙的外觀、感觀和味道為特征。現(xiàn)有的尼古丁替代療法，諸如其中吸收緩慢進行的經(jīng)皮和經(jīng)頰系統(tǒng)，為患者提供了低的、穩(wěn)態(tài)的血液尼古丁水平，而無早期尼古丁濃度尖峰(該早期尼古丁濃度尖峰為吸煙者提供尼古丁向腦的即刻動脈遞送)。因此，這些尼古丁替代療法的目的是消除與吸煙有關的即刻欣快效果，同時仍然緩解尼古丁戒斷效果，直到尼古丁的完全終止對于患者而言在生理上和心理上都成為可能時為止。這些治療的被認識到的優(yōu)點是濫用尼古丁遞送裝置(例如透皮貼劑、尼古丁咀嚼膠、尼古丁吸入劑等)的可能性非常低。然而，一些人認為，因為完全缺少患者所經(jīng)歷的"快感"，這些常規(guī)治療的成功率并不高。7因此，仍然需要戒煙療法，其直接遞送精確劑量的尼古丁至肺，并因此以摹擬由吸煙所實現(xiàn)的血液水平的模式直接進入動脈循環(huán)一提供了血液水平的初始激增，使得使用者有可能斷掉(weanoff)尼古丁并戒煙。發(fā)明概述本發(fā)明包括用于以實質(zhì)上與吸煙所獲得的相同速率迅速地升高患者的血漿尼古丁濃度以滿足患者對尼古丁的渴求并然后逐漸降低血漿峰濃度以降低患者對該毒品的渴求的系統(tǒng)、套包(kits)和方法。本發(fā)明還適于其它成癮性藥物諸如麻醉劑等。本發(fā)明的方法通常使用一種系統(tǒng)來進行，該系統(tǒng)包括多個容器組，其中組內(nèi)的每個容器封閉相同量的毒品或藥物，并且因此當通過吸入進行遞送時為患者提供大體上相同的最大血藥濃度。隨后被使用的容器組允許患者向上或向下精細調(diào)整(titrate)劑量至最佳水平，以消除他們的迫切渴求。在患者能夠用吸入型尼古丁制劑來替代香煙或任何其它形式的煙草后，他們將進入被設計成逐漸地降低最大血藥濃度的治療階段，從而使得患者斷掉毒品。斷掉過程可以許多不同的方式進行，每種方式導致血漿峰濃度逐漸降低。例如，在不同組內(nèi)的制劑可以具有漸減量或漸減濃度的毒品諸如尼古丁或嗎啡。還有可能通過增加所產(chǎn)生的氣霧的粒子尺寸以使毒品的沉積向呼吸道的更上方移動并從而降低總吸收率、導致血漿峰濃度降低來降低血漿峰濃度。還有可能將毒品包含在提供該毒品的延遲釋放或受控釋放的制劑中，這又導致血漿峰濃度的降低。也有可能對制劑進行其它方面的調(diào)整，諸如降低pH，因為具有更高pH的制劑(堿性更大)與具有更低峰值的制劑相比傾向于更迅速地被吸收。所有的這些參數(shù)或其任一種可個別地被改變或者與任何其它參數(shù)一起被改變以獲得所需的結果。作為替代，使用本發(fā)明的系統(tǒng)有利于向患者遞送更低劑量的尼古丁。這一手段可用于例如使患者習慣于使用該系統(tǒng)并避免患者從治療開始時起經(jīng)歷施用更大劑量的尼古丁所致的可能的副作用。尼古丁劑量可隨時間而增加，從而替代從香煙中獲得的尼古丁。當患者斷掉煙草產(chǎn)品例如雪茄、煙斗或香煙時，由本發(fā)明系統(tǒng)所提供的劑量可被降低，以減輕尼古丁成癮自身。通過在單次吸入時提供較大劑量的尼古丁，該系統(tǒng)摹擬了由患者所用的特定類型的煙草產(chǎn)品如香煙所提供的尼古丁遞送。單次吸入可提供單一劑量的尼古丁(其與在一整根香煙中所含的量是相等的)、或可提供更復雜的制劑，該更復雜的制劑借助于第一組分提供尼古丁的快速釋放或立即釋放并且借助于第二組分提供尼古丁的受控釋放或持續(xù)釋放。通過采用兩種形式(例如立即釋放形式和受控釋放形式)的尼古丁，使用更復雜的制劑所實現(xiàn)的尼古丁遞送模式在藥理學上更類似于由提供尼古丁的可吸產(chǎn)品諸如香煙所提供的尼古丁遞送模式。吸煙在短時段內(nèi)為吸煙者提供較大劑量的尼古丁，這一效果不能由傳統(tǒng)的咀嚼膠(經(jīng)頰遞送)或貼劑(透皮遞送)尼古丁遞送系統(tǒng)所獲得。結果，患者經(jīng)常恢復了吸煙以獲得必要的高(立即或快速)的尼古丁峰濃度。本發(fā)明可與穩(wěn)態(tài)遞送系統(tǒng)(例如咀嚼膠或貼劑)聯(lián)用，以滿足患者的短期渴求和長期渴求。與恢復吸煙(吸煙提供尼古丁以及許多其它可能有害的化合物)不同，本發(fā)明的遞送系統(tǒng)提供了在藥學可接受的載體中的藥物級尼古丁。該系統(tǒng)減少了被治療吸煙者的以恢復吸煙而告終的數(shù)目。采用本發(fā)明來逐漸降低為滿足患者的尼古丁渴求所必需的血漿尼古丁濃度，整個系統(tǒng)導致永久性消除尼古丁渴求，允許患者斷掉他們的尼古丁成癮。本發(fā)明包括用于幫助患者減少吸煙或完全戒煙的系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以包括在容器組中被提供的多個容器以及用于使容器中的制劑氣霧化的裝置。封閉一種或多種尼古丁制劑的容器可被裝載在藥物遞送裝置中，該藥物遞送裝置將內(nèi)容物轉化為氣霧劑并允許進行該制劑的氣霧化遞送。該裝置可經(jīng)過設計以免被過量使用，諸如通過限制用藥次數(shù)和/或用藥間隔來實現(xiàn)。該裝置還可通過提供定時鎖定(timelock-outs)強迫患者降低給藥頻率并因降低使用次數(shù)而提供獎賞。該裝置可與容器協(xié)作并強迫患者使用提供更低血漿峰濃度的容器。另外，醫(yī)師可具有編制特權，這樣使得有可能針對患者個別地進行裝置的編制并在使患者斷掉毒品方面獲得最想要的結果。本發(fā)明的氣霧劑藥物遞送裝置還可經(jīng)過編制以記錄關于一系列不同參數(shù)的信息。例如，該裝置可以電子記錄藥物遞送的日期與時間，并且通過將該遞送與插入到該裝置內(nèi)的藥袋上的電子適應癥進行電子匹配，可以明確地開出給藥劑量的處方。還可記錄其它參數(shù)，諸如在對患者劑量給藥之間的平均時間。通過使用這些信息，有可能確定患者是否正朝著該裝置使用頻率降低的積極方向進展。當系統(tǒng)計算出(平均起來)使用頻率正在降低和/或為滿足患者渴求所需的劑量降低時，這一信息可以與獎賞系統(tǒng)(憑借該獎賞系統(tǒng)，患者被提供以獎賞)相聯(lián)系。該裝置還可被設計成允許患者輸入信息，諸如患者所在地點和渴求增加的環(huán)境。這些信息可與咨詢聯(lián)用，目的是確定如何最好地對患者進行治療。本文公開了用于幫助患者戒煙的包含尼古丁的制劑以及系統(tǒng)。使用該系統(tǒng)的裝置、制劑或被裝載在該裝置內(nèi)的制劑容器，可以幾種不同的方式改變被氣霧化的或被有效遞送至患者的尼古丁的量。本發(fā)明的優(yōu)選系統(tǒng)通過對液體尼古丁制劑的容器施加力并導致該尼古丁制劑穿過多孔膜、產(chǎn)生被患者吸入的尼古丁制劑的粒子而將液體尼古丁制劑氣霧化。該系統(tǒng)在本文中是指單位劑量溶液氣霧器。實例描述于美國專利5,544,646中。該系統(tǒng)通過提供多個不同的容器或容器組(其中不同的容器或容器組包含不同濃度的尼古丁)對氣霧化的尼古丁的量進行調(diào)節(jié)。使用該系統(tǒng)的患者最初可采用包含高濃度的尼古丁制劑的袋，然后逐漸轉向越來越低的濃度，以便患者接受大體上相同量的氣霧化制劑，但是由于制劑中尼古丁的濃度降低而接受漸減量的尼古丁。如上所述的相同過程還可使用干粉吸入器(DPI)來進行。使用干粉吸入器技術，被裝載在該裝置內(nèi)的干粉尼古丁制劑袋最初可包含比較高濃度的尼古丁。之后，被裝載在該裝置內(nèi)的干粉制劑中的尼古丁的濃度逐漸發(fā)生改變。因此，使用該系統(tǒng)，相同量的干粉被氣霧化，但是通過增加/降低被裝載在該裝置內(nèi)的干粉袋中的尼古丁的濃度(或只是總量)使得尼古丁的量漸增或漸減。不論在哪一種情況下，患者可受益于使用抗抑郁藥或抗焦慮藥進行的伴隨治療，從而減少尼古丁戒斷的心理效應。另外，相同的過程可以采用常規(guī)的計量式劑量吸入器(MDI)裝置來進行。與MDI—起被常規(guī)使用的小型加壓罐可包含與發(fā)射劑在一起的不同濃度的尼古丁。此外，患者可受益于使用抗抑郁藥或抗焦慮藥進行的伴隨治療，從而減少尼古丁戒斷的心理效應。又一個實現(xiàn)尼古丁的血漿峰濃度逐漸降低的手段通過降低肺內(nèi)沉積、特別是降低"深部"肺內(nèi)沉積來進行。這可以通過改變由MDI產(chǎn)生的粒子或小滴的尺寸來實現(xiàn)。這可以通過增加MDI內(nèi)的閥孔來實現(xiàn)，或者通過改變制劑如通過增加非揮發(fā)性組分的濃度來實現(xiàn)。當使用干粉吸入器、MDI、或通過使液體制劑穿過多孔膜而將該液體制劑氣霧化的系統(tǒng)時，通過在裝置方面進行改變，或者更具體地說通過在裝置操作方面進行改變，有可能逐漸降低尼古丁的量。例如，干粉吸入器經(jīng)常采用空氣突釋流(aburstofair)來使干粉霧化?？諝馔会屃骺梢员粶p少，從而使得并不是所有的粉末都完全被氣霧化、或者使得粉末不以完全有效率的方式被氣霧化?；蛘?，人們通過采用可實現(xiàn)這一目的的許多賦形劑來增加粉末的粒子尺寸或降低其分散效率。11當使用MDI時，閥孔大小和/或閥被打開以釋放氣霧劑的時間可以與裝置內(nèi)的制劑可被改變的方式那樣被改變。在更優(yōu)選的方案中，使液體制劑氣霧化的系統(tǒng)在不同時間點進行調(diào)節(jié)，從而使得不同量的尼古丁被氣霧化并且患者可逐漸斷掉尼古丁。因為"渴求"被認為與尼古丁的血漿峰濃度有關，因此通過設計小滴尺寸來降低負載有尼古丁的小滴的沉積量和/或使負載有尼古丁的小滴的沉積部位發(fā)生移動，從而減少從呼吸道被吸收的程度和速率，是逐漸斷掉吸煙者習性的方法。本發(fā)明的一個實施方案涉及采用使被包含在單獨袋內(nèi)的尼古丁液體制劑氣霧化的系統(tǒng)，所述袋包括多孔膜。如上所指出的，尼古丁可被吸收的速率和量可以通過改變袋內(nèi)尼古丁的量、濃度和/或pH而被改變。然而，還可能通過改變膜中孔的尺寸來降低實際被遞送至患者循環(huán)系統(tǒng)的尼古丁的量。當孔的尺寸處于優(yōu)選范圍內(nèi)時，則比較高量的氣霧化制劑將到達患者的深部肺并迅速地從肺移動進入患者的循環(huán)系統(tǒng)。然而，通過使孔的尺寸更大，則產(chǎn)生的氣霧化粒子也變得更大。更大的粒子不如較小粒子那樣有效地移動進入深部肺。例如，在高速到中速的吸氣流速下用口吸入時，大量的具有大于5微米的空氣動力學粒徑的粒子將沉積在口咽內(nèi)，這些粒子不會迅速地從該部位被吸收進入患者的循環(huán)系統(tǒng)。制劑的pH可以被設定在任何不損害肺表面的水平下。盡管具有低pH的制劑(酸性)是理想的，從而避免與某些類型的塑料容器相互作用，但是具有高pH的制劑(堿性)通常是更理想的，從而增加尼古丁從肺向循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的吸收?；颊咦畛蹩杀唤o予高pH制劑，其比低pH制劑提供了尼古丁向循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生更快速的和完全的輸入?；颊呷缓罂蓴嗟舾遬H制劑，轉向中性pH制劑，并最終轉向低pH制劑。因此，例如，患者最初可被給予pH為9的制劑，該pH然后被降低到8，之后被降低到7、6和5。在當制劑沉積在呼吸道內(nèi)時其不引起會損害肺表面的局部pH的改變的告誡下，pH的其它變化和遞增改變也是有可能的。pH調(diào)整可單獨進行、或與制劑中尼古丁濃度的調(diào)整組合進行。這兩個參數(shù)中的任一個或兩個都可與所產(chǎn)生的氣霧劑的粒子尺寸的改變相組合地進行改變。如果相同量的制劑被氣霧化，則具有更高尼古丁濃度的制劑當然會提供更多的尼古丁至患者。通過增加粒子的粒子尺寸，通常會在患者呼吸道的更上方發(fā)生沉積，其減慢尼古丁的吸收程度和速率并導致患者的血漿尼古丁濃度的峰濃度降低。另外，還有可能與提供尼古丁受控釋放的制劑相組合地改變所有參數(shù)或這些參數(shù)中的任一種。因此，例如，尼古丁可以某種方式被包封在或被包含在賦形劑內(nèi)，這與立即釋放制劑相比提供了更加受控的釋放。在本發(fā)明的一個實施方案中，制造了多個不同的容器組。容器組由于它們包含不同量的尼古丁、濃度和/或具有不同pH的制劑而彼此是不同的。作為替代，容器組由于以下原因而彼此是不同的在所述容器上具有不同的多孔膜，這使得有可能使得制劑以隨著時間的過去效率稍微更低的方式發(fā)生氣霧化，或者采用所導致的在體內(nèi)的沉積模式使得隨后產(chǎn)生更慢吸收和更低的尼古丁血漿峰濃度的粒子尺寸。有可能將所有這些特征或者這些特征中的任一種組合在一起。更具體地說，有可能制造容器組，其包含(l)不同濃度的尼古??；(2)不同量的尼古??；(3)不同pH的制劑；或(4)具有不同的孔尺寸或孔量的多孔膜，從而在不同的有效程度下使容器中存在的制劑發(fā)生氣霧化或者產(chǎn)生以以下方式沉積的小滴或粒子，在該沉積方式中，尼古丁以更低的有效程度被吸收和以更低或更高的速率被吸收。希望將這些特征進行最佳組合，從而尼古丁吸入系統(tǒng)最初產(chǎn)生模擬吸煙后所產(chǎn)生的血漿尼古丁濃度，從而滿足最初的渴求，但是該系統(tǒng)逐漸采用容器組來降低血漿尼古丁濃度，從而使受試者斷掉尼古丁13成癮。本發(fā)明公開了通過給予本文公開的尼古丁用于幫助戒煙和治療對尼古丁治療有應答的狀況的方法。包含尼古丁的制劑發(fā)生氣霧化。氣霧劑被吸入到患者的肺內(nèi)。當被吸入時，尼古丁粒子沉積到肺組織上，并且從該部位進入患者的循環(huán)系統(tǒng)。因為遞送是到達肺，而不是到達口腔粘膜或穿過皮膚，因此尼古丁被立即遞送，與新鮮的含氧血液一起，借助于肺動脈到達心臟，然后尼古丁在心臟處借助于主動脈被泵送至動脈循環(huán)系統(tǒng)，該動脈循環(huán)系統(tǒng)負責遞送含氧血液至患者的整個身體。特別地，頸動脈直接遞送包含尼古丁的含氧血液至腦，在該部位，包含尼古丁的含氧血液然后通過神經(jīng)血管系統(tǒng)在整個腦中被灌注。因此，患者腦中的尼古丁血清水平被升高到所需水平，與使用者吸煙所實現(xiàn)的效果一樣快，提供了"快感"。吸煙者未立即被剝奪吸煙的心理愉悅感，因此，很可能成功地完成戒煙治療。因為本發(fā)明的方法實質(zhì)上繞過了有力地代謝(例如通過肝)或稀釋(例如借助于靜脈循環(huán)系統(tǒng)進行的系統(tǒng)分布)尼古丁劑量的體過程，因此使得尼古丁劑量在被遞送至腦之前的效應最小化，本發(fā)明的方法能夠產(chǎn)生與吸煙時所經(jīng)歷的相似的尼古丁動脈血漿濃度。隨后，患者的尼古丁依賴性通過逐漸改變一個或多個參數(shù)以使患者遠離對任何形式的尼古丁的需要而被降低。例如，被遞送至深部肺(從該部位尼古丁被最迅速地吸收)的尼古丁的劑量通過逐漸增加被遞送至患者的氣霧化尼古丁粒子的粒度分布而被降低。這降低了被遞送至患者的肺的尼古丁的量，導致尼古丁吸收變慢以及尼古丁血漿峰濃度變低。本發(fā)明公開了一種治療方法，其包括(a)將包含尼古丁的制劑氣霧化，產(chǎn)生足夠小以便進入肺泡管(alveolarducts)的氣霧化粒子；(b)允許患者吸入(a)的氣霧化粒子，從而引起尼古丁在空氣/血液擴14散膜處進入患者的血液；(c)重復(a)和(b)多次；(d)將包含尼古丁的制劑氣霧化，產(chǎn)生氣霧化粒子，其太大以至于不能主要進入肺泡管但是足夠小以便進入一級和二級細支氣管(bronchioles);(e)允許患者吸入(d)的氣霧化粒子主要進入一級和二級細支氣管；禾口(f)重復(d)和(e)多次。該方法優(yōu)選另外包括(g)將包含尼古丁的制劑氣霧化，產(chǎn)生氣霧化粒子，其太大以至于不能主要進入一級和二級細支氣管但是足夠小以便進入小支氣管(smallbronchi);Ol)允許患者吸入主要沉積在小支氣管內(nèi)的氣霧化粒子；和(i)重復(g)和(h)多次。盡管本發(fā)明的裝置和方法可進行配制從而耙向于呼吸道的某些區(qū)域，但是本領域技術人員可理解的是，不可能提供一種系統(tǒng)或產(chǎn)生一種方法，其專門只給予粒子到呼吸道的特定區(qū)域。通常，尺寸更小的粒子比尺寸更大的粒子在肺內(nèi)的沉積部位更深。另外，通常不希望制造小于0.5微米的粒子，因為非常小的粒子可被吸入并被呼出而根本不發(fā)生沉積，除非受試者屏息達足夠長的時間(通常是幾秒)用于這些粒子的沉積。另外，通常不希望制造大于12微米的粒子，因為大于這一尺寸的粒子通常在呼吸道的很高部位沉積，因此不能迅速到達血液。當涉及靶向于呼吸道的區(qū)域時，本領域技術人員可理解沉積概率問題并且可基于粒子的尺寸改變這些概率。本領域技術人員還可理解的是，氣霧劑粒子通常不具有穩(wěn)定的尺寸。例如，小滴可在呼吸道中從空氣中吸收水分并發(fā)生尺寸增加；可溶性粒子也可吸收水分，發(fā)生部分的或完全的溶解，并且尺寸增加。小滴的揮發(fā)性組分可蒸發(fā)并使得小滴尺寸更小。這些變化還可導致影響粒子的空氣動力學粒徑的粒子密度15發(fā)生改變。本文的重要方面是在治療期間不斷保持沉積模式以尼古丁的血漿峰濃度逐漸降低的方式被改變。本文公開了另一種治療方法，其包括以下步驟(a)將包含尼古丁的藥物制劑氣霧化，產(chǎn)生具有約0.5至12微米的粒子尺寸的氣霧化粒子；和(b)允許患者吸入(a)的氣霧化粒子，從而導致尼古丁從患者的肺直接進入患者的動脈系統(tǒng)。該方法可另外包括以下步驟(c)重復步驟(a)和(b)多次。在某些實施方案中，該方法可另外包括以下步驟(d)在其中尼古丁以第一量和/或濃度存在的第一時段內(nèi)進行步驟(C);和(e)在其中尼古丁以不同于第一量和/或濃度的第二量和/或濃度存在的第二時段內(nèi)進行步驟(c)。在其它實施方案中，該方法可另外包括以下步驟d)在其中氣霧化粒子具有第一尺寸的第一時段內(nèi)進行步驟(c);和e)在其中氣霧化粒子具有不同于第一尺寸的第二尺寸的第二時段內(nèi)進行步驟(c)。本發(fā)明的一方面是治療方法，憑借該方法，尼古丁或尼古丁替代物發(fā)生氣霧化、被吸入到包括肺在內(nèi)的呼吸道區(qū)域內(nèi)，并在足夠模擬吸煙的水平下被提供至患者的動脈循環(huán)系統(tǒng)。本發(fā)明的一方面是尼古丁水平在給予時幾乎立即被升高。本發(fā)明的另一方面是患者通過分別增加粒子尺寸、降低劑量大小、濃度或用藥次數(shù)可以逐漸斷掉由吸煙獲得的尼古丁即刻效果并逐漸斷掉對尼古丁的需要。本發(fā)明的又一方面是具有約0.5至8微米O0空氣動力學直徑的尼古丁的氣霧化粒子被產(chǎn)生并被吸入到肺深部，從而增強給藥的速度和效率。本發(fā)明的一方面描述了通過吸入遞送尼古丁作為治療對尼古丁治療有應答的病況的手段的應用，特別是用于戒煙治療的應用。本發(fā)明的一方面描述了改變被吸入的尼古丁的氣霧化粒子的分布作為治療希望戒煙的吸煙者的手段的應用。本發(fā)明的另一方面描述了適合于肺遞送的尼古丁及其衍生物的液體制劑(其包含懸浮劑和其它半液體形式)。本發(fā)明的另一方面描述了借助于肺被遞送的尼古丁怎樣可以迅速地增加尼古丁的動脈血漿濃度。本發(fā)明的一方面是一種方法，憑借該方法，隨著時間的過去，尺寸越來越大的氣霧化尼古丁粒子被給予至患者，從而首先使吸煙患者斷掉對尼古丁即刻效果的成癮，隨后，降低尼古丁的量，從而使患者完全斷掉對尼古丁的成癮，從而允許患者終止其尼古丁成癮。本發(fā)明的一方面是其允許形成被設計用于遞送至患者肺的不同區(qū)域的不同尺寸的尼古丁粒子。本發(fā)明的一方面是其允許患者(l)斷掉對吸煙時所獲得的尼古丁即刻遞送的需要，和(2)根本斷掉對尼古丁的需要。本發(fā)明的這些和其它方面、目的、優(yōu)點和特征對于閱讀了本公開的本領域技術人員而言是顯而易見的。圖1比較了由香煙和各種尼古丁替代治療產(chǎn)生的動脈尼古丁曲線。數(shù)據(jù)改編自Rigotta，N.A.，NEJMvol.346,No.7，(Feb.2002)。圖2描述了得自16名人患者的尼古丁平均動脈血漿濃度。圖3描述了16名人患者的平均渴求得分。圖4總結了用于評價尼古丁生理依賴性的強度的改進的Fagerstr。m試驗。在許可下改編自HeathertonTF,KozlowskiLT，F(xiàn)reckerRC,Fagerstr6mKO.TheFagerstromtestfornicotinedependence:arevisionoftheFagerstromToleranceQuestionnaire.BrJAddict1991;86:1119-27。定義除非另有說明，否則本文使用的全部的專業(yè)術語和科技術語具有本發(fā)明所屬領域內(nèi)的普通技術人員通常已知的含義。以下參考文獻為本領域技術人員提供了在本發(fā)明中所用的許多術語的一般定義；Singleton等人,DictionaryofMicrobiologyandMolecularBiology(第二版，1994);TheCambridgeDictionaryofScienceandTechnology(Walker編，1988);TheGlossaryofGenetics,第五版，R.Rieger等人(編),SpringerVerlag(1991);禾卩Hale&Marham，TheHarperCollinsDictionaryofBiology(1991)。本文使用的以下術語具有歸屬于它們的含義，除非另有所指。"抗抑郁藥"是指用于治療以各種躁狂或抑郁效果為特征的情緒障礙的物質(zhì)。術語"抗焦慮藥"是指具有安神效果的任何化合物。18"生物粘附性組分"是幫助包含其的化合物與生物組織相結合的物質(zhì)。術語"尼古丁"是指天然存在的被稱作尼古丁的生物堿，化學名為S-3-(l-甲基-2-吡咯烷基)吡啶，其可以從天然來源分離和純化得到或以任何方式合成得到。該術語還意在包括含有藥理學可接受的陰離子的常用鹽，諸如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式擰檬酸鹽，酒石酸鹽或重灑石酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，樟腦酸鹽和雙羥萘酸鹽。尼古丁是無色至淺黃色的、強堿性的、油性的、揮發(fā)性的、吸濕性液體，分子量為162.23，分子式為、乂CH3尼古丁的結構和離子化。尼古丁占香煙煙霧中粒子重量的約10%。商標不同，這一百分數(shù)也不同。其在大部分生理學pH值下是單質(zhì)子化的。雙質(zhì)子化的離子可在胃中pH值條件下存在。代謝主要由氧化引起?？商鎸?cotinine)是主要代謝物；然而，存在至少4種尼古丁的初級代謝產(chǎn)物，并且所有這些都被本文所用的該術語所涵蓋。術語"尼古丁的形式"另外包括尼古丁的任何藥理學可接受的衍生物、代謝物或類似物，其表現(xiàn)出與尼古丁類似的藥理治療性質(zhì)。這些衍生物和代謝物是本領域已知的，并且包括可替寧、去甲基可替寧、去甲基尼古丁、尼古丁N-氧化物、可替寧N-氧化物、3-羥基可替寧和5-羥基可替寧或其藥學可接受的鹽。許多可用的尼古丁衍生物公開在Physician'sDeskReference(醫(yī)師桌上手冊，最新版本)中以及Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine(哈里遜內(nèi)科學)中。另外，申請人還提及了美國專利5,776,957;4,965,074;5，278，176;5，276，043;5,227,391;5,214,060;.5,242,934;5,223,497;5,278,045;5，232，933;5,138,062;4,966,916;4,442,292;4,321,387;5,069,094;5,721,257;其全部作為公開和描述尼古丁衍生物和制劑的參考文獻被并入本文。"游離堿尼古丁"是指在高pH水平下占據(jù)主導的尼古丁形式。游離堿尼古丁比對煙堿樣受體顯示更低親合性的尼古丁鹽具有特別強的效力和更高的成癮性。"藥學活性尼古丁制劑"是具有至少一種尼古丁形式作為組分并可包含另外的添加劑和藥物劑量的制劑。尼古丁的生理學活性形式是S-(-)-異構體。本發(fā)明的某些化合物可以特定的幾何異構形式或立體異構形式存在。本發(fā)明在其范圍內(nèi)涵蓋了所有這些化合物，包括順式和反式異構體、R和S對映體、非對映體、其外消旋混合物，以及它們的其它混合物。另外的不對稱碳原子可存在于取代基諸如垸基中。所有這些異構體及其混合物都被認為由本發(fā)明所涵蓋。本文使用的術語"雙相-釋放"是指包括兩個組分的制劑，其中一個組分以立即釋放模式釋放尼古丁或尼古丁衍生物或尼古丁替代物，另一個組分在延長時段內(nèi)釋放尼古丁或尼古丁衍生物或尼古丁替代物。20本文使用的術語"直徑"是指以粒子的"空氣動力學"尺寸表示的粒子尺寸。空氣動力學直徑是在與所研究粒子所處相同的普通大氣條件下與所研究粒子具有相同終端沉降速度的單位密度的粒子的直徑。關于本發(fā)明，重要的是，粒子平均起來具有所需直徑，以便該粒子可被吸入并靶向于肺的特定區(qū)域。例如，對于以中至高吸氣流速經(jīng)口吸入而言，為了靶向于肺泡管和肺泡，粒子將具有在約0.5微米至約2微米范圍內(nèi)的直徑。術語"多孔膜"被解釋為是具有任何被給出的外周邊形狀的片狀材料膜，但是優(yōu)選覆蓋了形狀為細長矩形的包裝開口，其中該片在其中具有多個孔，該孔可以規(guī)則圖形或不規(guī)則圖形被布置，并且該孔具有在0.25微米至4微米范圍內(nèi)的直徑和在1乂104至約1X10個孔/平方厘米范圍內(nèi)的孔密度。膜的作用是當制劑被迫經(jīng)過該膜時該制劑形成氣霧化的氣霧。本領域技術人員可考慮使用其它可實現(xiàn)這一功能的材料，因此這些材料被認為由本發(fā)明所涵蓋?？山惶媸褂玫男g語"治療"、"處理"通常是指獲得所需的藥理學效果和/或生理學效果。該術語的使用方式與該術語被典型使用的方式的稍微不同之處在于，本發(fā)明的治療方法意在使得患者能夠克服尼古丁成癮、并從而使得患者能夠戒煙。本發(fā)明的治療效果提供了心理效應，因為本發(fā)明最初以模擬從香煙獲得的尼古丁遞送的方式遞送高劑量的尼古丁?；颊呷缓罅晳T于依賴本發(fā)明的方法以提供尼古丁的即刻"快感"。最終，本發(fā)明的治療降低尼古丁的量以便使得患者能夠完全"斷掉"尼古丁并戒煙。本文提及的全部公開作為參考被并入本文用于描述和公開與引用該參考文獻有關的信息。本文論述的出版物僅用于提供它們在本申請的提交日之前的公開。本文中不認為其是對本發(fā)明可根據(jù)在本發(fā)明之前的這些出版物而被預料的承認。另外，實際的公開日期可能與公開物上所述的日期不同，因此可要求獨立驗證實際的公開日期。本發(fā)明的示例性實施方案的詳細說明I.引言本發(fā)明提供了用于為患者提供尼古丁治療的系統(tǒng)和方法。在本發(fā)明系統(tǒng)中使用的某些制劑包含聯(lián)用的至少兩種形式的尼古丁，其模擬由吸香煙所產(chǎn)生的尼古丁的藥理學遞送。在單次噴出中，本發(fā)明提供的尼古丁劑量迅速達峰、真實模擬由吸煙所產(chǎn)生的動脈峰濃度(圖1)。因此，本發(fā)明提供了一種其中患者以與當吸煙時尼古丁進入循環(huán)系統(tǒng)的速率大體上匹配的速率獲得尼古丁向循環(huán)系統(tǒng)中流入的方法。這一效果的獲得至少最初是因為本發(fā)明提供了足夠小的粒子，以致于該粒子被吸入到肺深部，g卩，50%以上的粒子被吸入到肺深部并從而迅速地進入患者的循環(huán)系統(tǒng)。本發(fā)明的優(yōu)點還在于被遞送的尼古丁進入循環(huán)系統(tǒng)的速率可以通過逐漸增加被遞送至患者的氣霧化粒子的尺寸而被逐漸降低。這可以在任何所需的時段內(nèi)并以任何所需的階段數(shù)來進行。氣霧化粒子的尺寸的改變可以通過對所提供的粉狀尼古丁制劑進行研磨來進行，或者通過改變本發(fā)明的一個或多個遞送裝置來進行。例如，通過使液體尼古丁制劑迅速地穿過具有更小直徑的孔的多孔膜，可從本發(fā)明的液體尼古丁制劑形成粒子尺寸更細的氣霧劑。最后，本發(fā)明提供了一種手段，憑借該手段，被遞送至患者肺的尼古丁的量可以以許多不同的方式被逐漸改變。首先，可通過增加/降低氣霧化制劑中尼古丁的濃度來增加或降低被遞送至患者肺的尼古丁的量。第二，可通過僅僅改變氣霧化劑量的用藥次數(shù)來改變被遞送至患者肺的尼古丁的量。第三，可通過改變被氣霧化并被患者吸入的劑量的大小來改變被遞送至患者肺的尼古丁的量。被遞送至肺的量可影響吸收速率，并因此影響尼古丁達峰的時間和幅度。吸收速率也可通過改變制劑的pH得以被改變。最后，所有的這些參數(shù)或者這些參數(shù)中的任何參數(shù)可以在一組包裝與另一組包裝之間是不同的，因此，被設計為使得實現(xiàn)尼古丁的血衆(zhòng)峰濃度逐漸降低。如圖1所示的，當前的尼古丁治療的特征在于尼古丁吸收緩慢以及尼古丁血液水平低，限制了所述當前治療的應用。本發(fā)明通過當吸煙者需要時立即為其提供生物可利用的尼古丁的迅速脈沖而替代了吸煙者從吸煙中所獲得的尼古丁，然后當還使用了第二種釋放更緩慢形式的尼古丁時任選地提供尼古丁的緩慢釋放(其提供尼古丁的延長的循環(huán)濃度)。更具體地說，本發(fā)明提供了一種治療方法，其中患者在選定時間內(nèi)的最初的尼古丁動脈血漿濃度，即，尼古丁動脈血漿濃度-速率曲線，與患者當吸香煙時所獲得的曲線大體上相關聯(lián)。本發(fā)明的一個治療方法產(chǎn)生了尼古丁粒子的氣霧劑。該尼古丁粒子可從任何包含尼古丁的液體(包括尼古丁的溶液或懸浮液)或干粉制劑形成，并且以任何已知的方式發(fā)生氣霧化，所述方式包括(l)使所述制劑移動經(jīng)過多孔膜，從而產(chǎn)生粒子，或者(2)使用外部能源諸如壓縮空氣或患者的自呼吸將其中粉末粒子已被設計為具有所需直徑的干粉和干粉制劑進行分散。將粒子尺寸從約l-2微米向大尺寸方向增加，導致粒子沉積在呼吸道的更上方區(qū)域。呼吸道的更上方區(qū)域比更下方區(qū)域具有更小的組織表面積。因為總吸收率與粒子沉積于其上的組織的表面積成正比，因此尼古丁更緩慢地被吸收通過呼吸道更上方區(qū)域的粘膜。因此，增加粒子尺寸的效果的為了使得被吸入的粒子沉積在呼吸道的更上方區(qū)域，伴隨發(fā)生隨著時間的過去從肺發(fā)生的吸收降低，以及藥物的更持續(xù)的釋放。因此，實踐本發(fā)明的一個方式是提供包括兩種尼古丁形式的制劑，一種形式產(chǎn)生直徑較小的細粒，另一種形式產(chǎn)生直徑較大的粒子。更大粒子沉積在呼吸道的更上方區(qū)域中，提供了藥物的低水平持續(xù)釋放，而更小粒子滲透到肺深部，提供了與由香煙所提供的相類似的可利用的尼古丁迅速脈沖。本發(fā)明的另一個治療方法是產(chǎn)生包含兩種不同形式的尼古丁或尼古丁衍生物的液體或液體懸浮液，一種形式用于快速釋放，另一種形23式用于緩慢釋放或延遲釋放。本發(fā)明的這一實施方案的一些供選方案包括以向使用者血流提供生物可利用的尼古丁的迅速脈沖的方式給予第一尼古丁形式。這可以通過吸入第一形式來實現(xiàn)。然后以供選方式諸如在片劑、膠囊、錠劑、菱形劑、糖錠、膠帽、速溶條中以經(jīng)頰的方式；經(jīng)皮方式諸如借助于貼劑或霜劑的方式；或者鼻內(nèi)方式，給予第二尼古丁形式。本發(fā)明的方法適用于希望戒煙或試圖戒煙的吸煙者，其經(jīng)歷所有的或任何的與戒煙有關的尼古丁戒斷癥狀，諸如對尼古丁的渴求，煩躁不安、受挫感或憤怒、焦慮、嗜臥、睡眠擾亂、注意力不集中、神經(jīng)緊張、不安定、心率下降、食欲增加和體重增加。盡管特別適用于戒煙，但是尼古丁的經(jīng)肺、經(jīng)口或非腸道給藥對于治療其它疾病，諸如罹患神經(jīng)變性疾病、精神性障礙和其它對煙堿樣受體調(diào)節(jié)有應答的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥也是有價值的(參見美國專利5,187,169;5,227,391;5,272,155;5,276,043;5,278,176;5,691,365;5,885,998;5,889,029;5,914,328)。這些疾病包括但不限于阿爾茨海默型老年性癡呆，帕金森病，精神分裂癥，強迫癥，圖雷特綜合征，抑郁癥，注意力缺陷癥，重癥肌無力和毒癮。這些實施方案及其它實施方案在下文中更詳細進行討論。II.無煙草制劑本發(fā)明的無煙草制劑優(yōu)選適于形成氣霧劑。本發(fā)明的某些制劑包含至少兩種形式的尼古丁。優(yōu)選的實施方案是粉末、半固體、液體、半液體和懸浮液(如脂質(zhì)體的懸浮液)。該制劑可任選地包含其它的藥物、賦形劑、滲透增強劑、防腐劑、吸收增強劑、粘合劑、緩沖劑等等，其增強所要求保護的本發(fā)明的效力或方便其使用。本發(fā)明的典型的尼古丁形式包括溶解在水中的尼古丁或具有用于調(diào)節(jié)pH至所需范圍的載體的尼古丁干粉。配制液體的方法和液體吸入器公開于美國專禾ij5,364,838;5,709,202;5,497,763;5,544,646;5,718,222;5,660,166;5,823,178和5,910,301中；所有的這些參考文獻作為參考并入本文用于描述和公開在下文中更詳細討論的要求保護的本文的這些被考慮的組分。A.適當?shù)哪峁哦⌒问?本發(fā)明的制劑被定制以提供尼古丁動脈濃度的快速增加。這一尼古丁動脈濃度的快速增加優(yōu)選模擬當吸香煙時所產(chǎn)生的效果。為此目的，本發(fā)明的某些尼古丁制劑包括聯(lián)用的兩種形式的尼古丁，其更接近地摹擬由香煙所產(chǎn)生的尼古丁遞送藥理學模式。本發(fā)明的尼古丁形式可以是粉末，乳液，半固體，半液體，懸浮液、液體或被包封的形式。尼古丁形式優(yōu)選適合于形成可服從于吸入的氣霧劑。本發(fā)明的一些實施方案包括兩種形式的尼古丁。當包含兩種形式的尼古丁的制劑被吸入時，第一形式的尼古丁比第二形式的尼古丁具有更小的粒徑。這使得第一形式的尼古丁沉積在肺深部，在該部位該尼古丁形式迅速轉移進入使用者的血流并在5分鐘、優(yōu)選在不到4、3、2或1分鐘內(nèi)到達使用者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。第二形式的尼古丁的更大的粒子尺寸導致該尼古丁形式沉積在呼吸道的更上方區(qū)域。結果，第二形式的尼古丁更緩慢地釋放進入使用者的循環(huán)系統(tǒng)，具有更持續(xù)的效果。本發(fā)明的尼古丁形式在下文中更詳細進行討論。1.第一形式的尼古丁第一形式的尼古丁優(yōu)先被吸入，因為這一給藥方法提供了最快速的遞送而無需訴諸于侵入性技術諸如注射。吸入使得能夠在遞送5分鐘內(nèi)在患者體內(nèi)達到適當?shù)牡谝恍问降哪峁哦〉膭用}濃度。通常，該動脈濃度為至少10、12、14或15ng/ml，并且該濃度從吸入所要求保護的制劑起在約5分鐘內(nèi)實現(xiàn)，優(yōu)選在4、3、2或1分鐘內(nèi)實現(xiàn)。為了促進藥物當被吸入時向使用者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的快速遞送，第一形式的尼古丁的粒子或小滴的尺寸經(jīng)過控制并且被保持在小尺寸下，從而允許該粒子到達肺深部。通常，這一尺寸為直徑約1到約4微米，更優(yōu)選直徑約2微米或3微米。第一形式的尼古丁可具有呈堿性pH的流體組分，優(yōu)選的的pH高于7.5、8.0或8.5。堿性pH幫助形成效力更強的游離堿形式的尼古丁，其是一種比尼古丁鹽具有更強效力的形式。如下文所討論的，所要求保護的制劑的尼古丁形式可被包封，例如被包封在微球中。包封使得本發(fā)明制劑的尼古丁形式能夠被分開，從而它們可與不同的添加劑(包括調(diào)節(jié)pH的緩沖劑在內(nèi))一起根據(jù)其各自的小環(huán)境被遞送。2.第二形式的尼古丁在本發(fā)明制劑中的第二形式的尼古丁以第二形式的尼古丁動脈濃度在遞送后在患者體內(nèi)維持至少60分鐘的量存在。該第二形式的尼古丁動脈濃度通常低于第一形式的尼古丁動脈濃度，通常為至少約8ng/ml，優(yōu)選約6ng/ml，更優(yōu)選為至少約5ng/ml，或至少為約4、3、2ng/ml。第二形式的尼古丁的遞送可采用任何合適的方法進行，優(yōu)選的遞送方法是經(jīng)頰給予(例如作為膠劑、速溶條劑，或菱形劑組合物)，透皮貼劑，吸入或其它的使得第二形式的尼古丁能夠在幾分鐘到幾小時內(nèi)、優(yōu)選在至少30、40或60分鐘內(nèi)、更優(yōu)選在90或120分鐘內(nèi)持續(xù)釋放的遞送方法。第二形式的尼古丁可在任何pH下被遞送，但是更優(yōu)選作為中性鹽或在酸性pH下被遞送，例如，在pH7至3的范圍內(nèi)被遞送。酸性pH值是特別優(yōu)選的，例如優(yōu)選pH5、4或3。本發(fā)明制劑的優(yōu)選的給予方法是吸入給予。當被吸入時，第二形式的尼古丁通常比第一形式的尼古丁具有更大的粒子尺寸。如本說明書別處所討論的，更大的粒子尺寸導致第二形式的尼古丁優(yōu)先沉積在呼吸道更上方區(qū)域內(nèi)而非沉積在肺深部。在呼吸氣道更上方區(qū)域內(nèi)的沉積導致第二形式的尼古丁比在肺深部沉積的第一形式的尼古丁更緩慢地到達血液系統(tǒng)和患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受體。這在根據(jù)需要以模擬由香煙獲得的尼古丁藥理學給藥方式向血液持續(xù)釋放更低水平的第二形式的尼古丁方面提供了幫助。因此，包含第二形式的尼古丁的制劑的粒子或小滴優(yōu)選介于約4pm至約12nm的范圍，更優(yōu)選介于約5pm至約10^im的范圍，優(yōu)先考慮直徑為約6)am至約8)tim的范圍，因為這些尺寸幫助粒子或小滴沉積在肺的更上方氣道內(nèi)。為了幫助第二形式的尼古丁的持續(xù)釋放，本發(fā)明制劑的這一組分可任選地包括緩慢釋放組分諸如環(huán)糊精。第二形式的尼古丁也可使用本領域技術人員公知的任何方法被包封，包括被包裝在微球內(nèi)。被包封在微球內(nèi)具有的附加優(yōu)點是幫助在不同pH值條件下進行第一形式的尼古丁和第二形式的尼古丁的遞送。例如，第一形式的尼古丁以具有堿性pH的游離堿形式被遞送，而第二形式的尼古丁以具有酸性pH的鹽形式被遞送。正如所已知的那樣，游離堿形式與煙堿樣受體相互作用，比酸性更強形式的藥物引發(fā)更大的應答。用于本發(fā)明的優(yōu)選的微球包括聚乙交酯微球。微球還可任選地包含生物粘附性組分諸如透明質(zhì)酸。本發(fā)明的微球和脂質(zhì)體可采用本領域技術人員公知的技術被構造。例如，通過將經(jīng)過純化的磷脂薄層懸浮在包含第二形式的尼古丁的溶液中、然后以常規(guī)方式諸如超聲對該懸浮液進行處理可制備本發(fā)明的包含第二形式的尼古丁的脂質(zhì)體。"脂質(zhì)體"是在其中包封有水性區(qū)室的脂質(zhì)雙分子層的閉合小泡。眾所周知，脂質(zhì)雙分子層膜結構與生物膜極其類似。3.增補的藥物除了上述討論到的尼古丁形式之外，本發(fā)明的無煙草組合物還可任選地包括增補的藥學活性組分。這些增補組分可幫助制劑的所述尼古丁形式的遞送、治病、或使得本發(fā)明的制劑更容易被患者-使用者所接受。特別優(yōu)選的增補藥物包括抗抑郁藥和抗焦慮藥，諸如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如西酞普蘭、依地普侖、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等等。5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑也是優(yōu)選的，諸如度洛西汀、文拉法辛等等。也可使用去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑諸如安非他酮。四環(huán)抗憂郁藥諸如米氮平；組合的再攝取抑制劑和受體阻斷劑諸如曲唑酮、奈法唑酮、馬普替林；三環(huán)抗憂郁藥諸如阿米替林、阿莫沙平、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林、普羅替林和曲米帕明；單胺氧化酶抑制劑諸如苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、異卡波肼、司來吉蘭；苯二氮卓類諸如勞拉西泮、氯硝西泮、阿普唑侖和地西泮；5-羥色胺IA受體激動劑諸如丁螺環(huán)酮、阿立哌唑、喹硫平、坦度螺酮和白非諾(bifepmnox);以及(5-腎上腺素能受體阻斷劑諸如普萘洛爾，也可被加入，以加強本發(fā)明要求保護的無煙草制劑。增補藥物可與本發(fā)明的制劑相伴隨地被遞送，或者可獨立被給予。增補藥物遞送可借助于本領域已知的任何合適的方法(包括經(jīng)口、吸入、注射等等)進行。B.藥學可接受的賦形劑本發(fā)明的制劑被給予至人并且可包含一種或多種藥學可接受的賦形劑或載體。合適的賦形劑及其配制描述在由Oslo等人編輯的Remington'sPharmaceuticalSciences中，第16版，1980，MackPublishingCo.。通常，在制劑中使用的適當量的藥學可接受的鹽使得該制劑是等滲的。藥學可接受的賦形劑的實例包括液體諸如鹽水、林格氏液和葡萄糖溶液。盡管根據(jù)藥物組合的不同可進行pH的改變，但是溶液的pH優(yōu)選為約3至8，更優(yōu)選為約3至約7。該制劑還可包括凍干粉末或適于本發(fā)明的其它任選的賦形劑，包括諸如固體疏水性聚合物的半滲透性基質(zhì)的持續(xù)釋放制劑，該基質(zhì)為成型制品的形式，例如為薄膜、如上討論的脂質(zhì)體或微粒的形式。本領域技術人員顯而易見的是，某些賦形劑可能是更優(yōu)選的，這根據(jù)例如被給予的尼古丁制劑的給藥途28徑和濃度的不同而異。任選的添加劑本發(fā)明的藥物可任選地包含其它的用于治療上述病況的藥理學試劑，諸如UTP、阿米洛利、抗生素、支氣管擴張藥、抗炎藥和溶粘液藥(例如N-乙酰基半胱氨酸)。除了在藥物自身中包含其它治療劑之外，本發(fā)明的藥物還可與一種或多種其它的藥理學試劑連續(xù)地或同時地被給予。藥物和藥理學試劑的量根據(jù)例如所用的一種或多種藥理學試劑的類型、給藥方案和給藥途徑的不同而異。C.發(fā)射劑本發(fā)明的無煙草制劑還可包括適于使藥學活性尼古丁制劑發(fā)生氣霧化的發(fā)射劑。合適的發(fā)射劑是本領域公知的并且包括壓縮空氣、氮氣、氫氟烷烴(HFA)等等。本發(fā)明中使用的任何發(fā)射劑的重要方面是其與本發(fā)明要求保護的無煙草制劑中的尼古丁或其它藥學活性組分不發(fā)生反應。III.方法氣霧化的尼古丁粒子向呼吸道內(nèi)的滲透主要由所形成的粒子的粒度分布以及患者在臨到通過吸入給予該藥物之前、吸入給予藥物期間和剛剛結束吸入給予藥物時的呼吸方式來決定。更大粒子，S卩，具有大于或等于5微米直徑的粒子，主要沉積在肺的更上方氣道上(見圖1)。在正常呼吸速率下，具有大于約2微米至小于約5微米的直徑的粒子主要沉積在中部氣道內(nèi)。具有小于2微米直徑的更小粒子滲透到肺的周圍區(qū)域，即使它們以低的吸入速率和目標通過呼吸被較早遞送的話。與香煙的煙霧觀察到的一樣，屏息增強了非常小的粒子在呼吸道內(nèi)的沉積。在本發(fā)明的一方面，該治療方法從具有給定尺寸的粒子開始，進行治療達給定時段，之后，增加粒子的尺寸。最初被給予至患者的粒子深入地滲透進肺內(nèi)，即，最小粒子(例如0.5至2微米)靶向于肺泡管和肺泡。當肺的最深部被最小粒子所靶向時，患者從該被遞送的尼古丁感受即刻"快感"，其非常類似于當吸香煙時所獲得的感受。這些小粒子可以通過將粉末研磨成所需尺寸并吸入該粉末來獲得，或者通過制造溶液或懸浮液以及例如通過噴霧或通過使該溶液或懸浮液移動穿過膜的孔而將制劑氣霧化來獲得。不論在哪種情況下，所需的結果是獲得具有直徑在0.5微米至約2微米范圍內(nèi)的粒子。本領域技術人員可理解的是，一些粒子將高于和低于所需范圍。然而，如果大多數(shù)粒子(50%以上)落在所需范圍內(nèi)，則所需的肺區(qū)域?qū)⒊蔀橹饕陌袠?。在實踐本發(fā)明時，當希望吸香煙時，患者被允許進行本發(fā)明的無煙草制劑的單次吸入。例如，當患者自然地需要吸香煙時，其被指導吸入本發(fā)明的無煙草制劑。以這種方式，患者將習以為常地發(fā)現(xiàn)該裝置以類似于香煙的方式將尼古丁給予至患者體內(nèi)。在本發(fā)明的一實施方案中，在無煙草制劑中的尼古丁的濃度可以隨著時間的過去逐漸被降低。這可以在足夠長的時段內(nèi)進行，以便允許患者逐漸斷掉尼古丁。然而，在本發(fā)明的另一實施方案中，尼古丁的量大體上保持恒定，但是所產(chǎn)生的氣霧化粒子的尺寸有所增加。在另一個治療方法中，患者的治療以使用低劑量的本發(fā)明的無煙草制劑開始，并且該劑量隨著患者對該制劑變得越來越耐受而逐漸被升高。當將該無煙草制劑的劑量增加到用于該特定患者的最大有效劑量時，患者將逐漸停止吸煙，直到用該無煙草制劑完'全替代香煙為止。當香煙習慣被破壞時，患者將逐漸降低無煙草制劑的劑量直到尼古丁成癮被破壞。另一個治療方法是逐漸增加第一形式的尼古丁的粒子的尺寸。粒子尺寸增加的粒子主要靶向于肺泡管上方和小支氣管下方的呼吸道區(qū)域。這通常通過產(chǎn)生粒子尺寸為約2微米至約4微米的尼古丁的氣霧化粒子來實現(xiàn)。給藥以如上所述的相同方式進行。具體而言，患者當經(jīng)歷尼古丁渴求時被給予氣霧化的尼古丁。因為患者變得適合于從具有較小尺寸的粒子接受尼古丁的"快感"，因此當給予稍微大一點的粒子時患者將期待并因此可能經(jīng)歷相同的"快感"。然而，根據(jù)峰幅度和達峰時間的不同而異，該效果的立即程度較低，或者強度較低，這是由于主要沉積在呼吸道更上方區(qū)域的粒子所致。這一過程在例如數(shù)天或數(shù)周內(nèi)進行。在本發(fā)明的一實施方案中，在第二階段期間有可能減少被遞送至患者的氣霧化尼古丁的劑量。然而，該劑量可能保持恒定。該治療可以在任何階段之后，例如在第二階段之后完成。然而，根據(jù)本發(fā)明的更優(yōu)選的方案，進行第三階段的治療。在第三階段中，再次增加第一形式的尼古丁的粒子尺寸。將該粒子的尺寸增加到約4微米至約8微米的范圍，或者，可能增加到12微米的尺寸。這些更大的粒子將主要靶向于更上方氣道。更大的粒子將給出非常小的即刻"快感"，但是仍然被吸收穿過患者呼吸道粘膜。因此，患者給用了與治療開始時被給予的那些劑量是相同的尼古丁劑量。此時，該治療可采取許多不同的方針?；颊呖梢酝ㄟ^立即和完全終止尼古丁遞送來試圖停止給藥。作為替代，患者通過在給定時段內(nèi)遞送更低的劑量、或者通過降低每次使用的劑量可以設法斷掉尼古丁，正如下文所述的。在另一個供選方案中，給予和遞送相同劑量(體積的氣霧劑)，產(chǎn)生相同量的氣霧劑，但是其中氣霧化粒子包含逐漸減少的尼古丁(g卩，更稀濃度)。尼古丁的量可降低到直到患者接受很少的尼古丁或不接受尼古丁為止。閱讀了本公開的本領域技術人員會考慮到所有的用于停止治療的一種或多種方法存在有差異。在又一個供選實施方案中，尼古丁的量、尼古丁的濃度和由該制劑產(chǎn)生的粒子尺寸從一組袋到下一組袋之間保持相同。然而，袋內(nèi)制劑的pH在一組與另一組之間是不同的并且通常從高pH或堿性pH變化到低pH或酸性pH。因此，例如，第一組內(nèi)袋的pH可為9.0以及第31二組袋內(nèi)制劑的pH可以為8.0，然后，第三組袋內(nèi)的制劑pH為7.0，然后，第四組袋內(nèi)的制劑pH為6.0,然后第五組袋內(nèi)的制劑pH為5.0。閱讀了本公開的本領域技術人員可理解的是，一組與另一組之間的pH差異可以是任何量，并且pH可以在任何點開始和結束，條件是所得制劑不以不可接受的程度損害患者的肺。在優(yōu)選方案中，第一形式的尼古丁的pH從酸性向堿性變化，從而逐漸降低制劑中游離堿尼古丁的量。第二形式的尼古丁的pH也可進行調(diào)整，但是優(yōu)選保持恒定，典型的保持在中性pH或酸性pH水平下。在本發(fā)明的又一個實施方案中，本發(fā)明的尼古丁形式可包括所有不同參數(shù)的改變或這些不同參數(shù)中的任何參數(shù)的改變，所述參數(shù)包括尼古丁的量、尼古丁的濃度、產(chǎn)生的氣霧劑的粒子尺寸以及制劑的pH。這些參數(shù)中的任何一個、兩個、三個或四個從一次給藥到下次給藥時可以是有差異的。給藥方法本文所述的無煙草制劑意在通過吸入被給藥。用于液體制劑的市售的噴霧器，包括噴射噴霧器和超聲噴霧器可用于給藥。液體制劑可直接被霧化，并且凍干粉末可在重構后被霧化。作為替代，無煙草制劑可使用計量式劑量吸入器被氣霧化，或者作為粉末被吸入，例如，作為凍干粉末、噴霧干燥粉末、冷凍干燥粉末或研磨粉末被吸入。另外，液體藥物可直接被滴注到插管患者的鼻管內(nèi)或氣管內(nèi)導管內(nèi)。用于給藥的有效劑量和給藥方案可以憑經(jīng)驗來確定，并且這些經(jīng)驗性確定處于本領域技術人員的能力范圍內(nèi)。本領域技術人員可理解的是，本發(fā)明的無煙草制劑的劑量的給予必需根據(jù)例如接受該制劑的人、給藥途徑、所用制劑的特定類型以及被給予至患者的其它藥物的不同而異。如前所述的，本發(fā)明的制劑可以單一劑量被給予，或者作為隨著時間的過去的多劑量被給予。32增補的治療方法希望戒煙的吸煙者可僅僅使用如上所述的可吸入的尼古丁進行治療，g卩，通過肺內(nèi)遞送進行治療。然而，有可能聯(lián)用經(jīng)肺給藥和其它給藥手段諸如透皮給藥來治療該患者。透皮尼古丁優(yōu)選被給予以維持尼古丁在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的穩(wěn)態(tài)水平。經(jīng)鼻或經(jīng)頰制劑可用于經(jīng)鼻或經(jīng)頰遞送，其可以作為氣霧化遞送的補充手段?；谝陨纤?，本領域技術人員可理解的是，可使用許多的不同的療法和給藥手段來治療單個患者。例如，患者可同時使用透皮給藥尼古丁、根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)肺給藥尼古丁以及被給予至粘膜的尼古丁進行治療。IV.尼古丁遞送裝置如上所述的本發(fā)明的各方面，諸如改變制劑的量、濃度或pH，或改變由該制劑產(chǎn)生的氣霧劑的粒子尺寸，可獨立于遞送裝置來進行。然而，可被引入到該系統(tǒng)內(nèi)的許多特征對于遞送該制劑的裝置而言是特有的。例如，該裝置可經(jīng)過設計以便避免過量使用。這可通過機械監(jiān)控或電子監(jiān)控患者已遞送的劑量數(shù)并關停再次使用達給定時間間隔來進行。因此，該系統(tǒng)可用作安全裝置。除了用作安全裝置之外，該裝置還可進行編制以強制給藥頻率。這樣做的目的是，當患者不再需要尼古丁時幫助患者遞送降低次數(shù)的劑量，從而使患者轉向下一時間點。適用于本發(fā)明的任何裝置可被設計成強制患者僅僅使用某一劑型的無煙草制劑達給定時段，然后要求患者使用另外的劑型。以這種方式，該裝置可進行編制，從而使得患者從使用例如可迅速被給予的比較高的劑量開始，然后允許該裝置僅僅當在該裝置中使用具有更低量、更低濃度等的第二組時被激活。適用于本發(fā)明的裝置還可被編制為對患者和醫(yī)師是特定的。因此，該裝置可以包括防止該裝置被使用的關停組件，除非存在另一個例如可以是被患者佩戴的腕套的組件。該裝置還可僅僅由配備有發(fā)射以使該裝置被編制的信號的器件的特定醫(yī)師來進行編制。適用于本發(fā)明的裝置還可被編制以釋放更多量或更少量的制劑并且以不同速度發(fā)射氣霧劑。這兩個參數(shù)中的任一個或二者都可單獨變化、一起變化或者與其它的與制劑和粒子尺寸有關的參數(shù)組合發(fā)生變化。借助于肺精確遞送小分子藥物用于全身效應是有可能的。能夠遞送被保存在單位劑量包裝中的液體的電子吸入器已經(jīng)描述和公開于標題為"DisposablePackageforUseinAerosolizedDeliveryofDrugs"的美國專利5,718,222中，其作為參考并入本文。尼古丁制劑可被制備用于使用該系統(tǒng)進行遞送。當需要時就可實現(xiàn)尼古丁的定量遞送提供了一種不可能與由生理戒斷癥狀促成的多次失敗有關的尼古丁替代治療的機制。在一個實施方案中，本發(fā)明的無煙草尼古丁制劑被強迫經(jīng)過多孔膜的開口或孔以產(chǎn)生氣霧劑。在具體實施方案中，開口全部具有均一尺寸并且彼此以均勻距離被布置。然而，開口可以具有不等的尺寸并且隨機地布置在膜上。如果開口的尺寸是不等的，則所形成的粒子的尺寸也是不等的。通常，優(yōu)選具有尺寸范圍為約0.25微米至約6微米的開口，其將產(chǎn)生對于吸入應用而言是優(yōu)選的尺寸為約0.5微米至12微米的粒子。當開口的孔尺寸為0.25微米至1微米時，它們將產(chǎn)生具有尺寸為0,5微米至2微米的粒子的氣霧劑，其對于遞送尼古丁至肺泡管和肺泡特別有用。直徑為約1微米至2微米的孔尺寸將產(chǎn)生直徑為約2微米至4微米的粒子，其對于遞送尼古丁至肺泡管上方和小支氣管下方的區(qū)域特別有用。2微米至4微米的孔尺寸將產(chǎn)生直徑為4微米到8微米的粒子，其將主要靶向于從小支氣管開始向上的呼吸道區(qū)域。本領域普通技術人員公知，在粒子尺寸和沉積部位之間的關系是復雜34的并且在其它條件都相同時根據(jù)許多另外的因素的不同而異，高于1微米的粒子的實際尺寸被向更大尺寸方向增加，將導致在呼吸道內(nèi)的沉積從肺深部向口咽腔方向移動。增加多孔膜的開口的尺寸產(chǎn)生具有增加尺寸的尼古丁制劑粒子。其中血液尼古丁水平、特別是尼古丁峰濃度被逐漸降低的策略在治療戒斷癥狀中是最有效的，從而增加了成功戒煙的機會。在本發(fā)明的一個實施方案中，氣霧化尼古丁粒子的尺寸通過采用產(chǎn)生"單分散"氣霧劑的多孔膜以逐步的方式被增加，其中產(chǎn)生的氣霧劑內(nèi)的所有粒子具有大體上相同的粒子尺寸。具有增加的尺寸的尼古丁粒子通過使用具有增加的孔尺寸的膜被產(chǎn)生。在另一個實施方案中，氣霧化的無煙草尼古丁制劑粒子的尺寸通過采用產(chǎn)生"多分散"氣霧劑的多孔膜以梯度方式被增加，其中產(chǎn)生的氣霧劑內(nèi)的粒子具有不同的粒子尺寸。具有較寬的孔尺寸范圍的膜用于產(chǎn)生具有不等尺寸的尼古丁粒子。因為肺內(nèi)給藥不是100%有效的，因此發(fā)生氣霧化的藥物的量大于實際到達患者的循環(huán)的量。例如，如果吸入系統(tǒng)的使用效力僅僅是50%，則患者將使為提高患者的尼古丁水平至所需程度以獲得所需結果的所需劑量的兩倍劑量發(fā)生氣霧化。更具體地說，當試圖使用已知效率為50%的遞送系統(tǒng)給予1毫克的尼古丁時，患者將使包含約2毫克的量的尼古丁的制劑發(fā)生氣霧化。包括容器(該容器包括被多孔膜所覆蓋的開口)的裝置，諸如在美國專利5,906,202中公開的裝置，可用于遞送尼古丁。該裝置可被設計為具有一束香煙的形狀和/或帶有一束香煙的標志，并且可包含煙草氣味。解決了吸煙的行為元素的這些特征和其它特征可增強本文所述方法的有效性。V.劑量給藥香煙包含6到11毫克尼古丁，其中吸煙者典型地吸收1-3毫克；參見HenningfieldNEnglJMed333:1196-1203(1995)。影響尼古丁吸收的因素包括因受試者的不同而異的因素諸如吸煙行為、肺清除率等，形態(tài)學因素，和生理因素諸如潮氣量、吸氣和呼氣的流速、粒子尺寸和密度。參見Darby等人，ClinPharmacokinet9:435-439(1984)。每次噴出時尼古丁的全身劑量是非常迥異的，然而，相信通過吸煙在5至7分鐘內(nèi)達到25至40ng/mL的尼古丁的血槳峰濃度是典型的。根據(jù)本發(fā)明，0.05毫克至10毫克、優(yōu)選0.5毫克至3毫克、更優(yōu)選約1毫克的尼古丁在單一劑量下被遞送至患者的肺，以實現(xiàn)10至50ng/mL的血漿峰濃度。本領域可理解必需遞送約兩倍氣霧化劑量至患者以實現(xiàn)被遞送至肺的給定劑量(肺劑量)。但是不限于這些特定的量。作為替代，根據(jù)需要應當測量、調(diào)整、再測量和再調(diào)整該量以獲得適當?shù)膭┝拷o藥。本發(fā)明的一方面是最初以滿足對受試者體內(nèi)的高血漿尼古丁濃度的渴求的方式開始遞送尼古丁制劑，然后逐漸改變被吸入的尼古丁制劑在尼古丁的量、其濃度以及沉積部位方面的性質(zhì)，從而逐漸降低尼古丁的血漿峰濃度，以使受試者斷掉煙草。所需量將根據(jù)包括患者吸多少煙霧、以及患者的年齡、性別、體重和狀況在內(nèi)的許多因素的不同而異。被給予的尼古丁的量將根據(jù)諸如以下的因素的不同而異吸煙者的年齡、體重、吸煙頻率或尼古丁耐受性。其它因素，諸如日常壓力模式和人口因素也可用于幫助確定足以滿足吸煙者對毒品的渴求的尼古丁的量。使用本發(fā)明的方法給予尼古丁可以牽涉每日給予從0.05毫克至200毫克間的任何量的尼古丁，但是更優(yōu)選牽涉每天給予約10到100毫克，但是不限于這些量的范圍。所述量將如上所述進行確定。由于存在與尼古丁有關的毒性的顧慮，避免遞送較大或較高劑量的尼古丁。本發(fā)明包括用于在單次吸入中遞送大劑量的尼古丁而無劑量相關的急性嚴重的副作用并且急迫的尼古丁渴求有所降低的系統(tǒng)。36被安全遞送的尼古丁劑量近似等于一整根香煙中的同等量(約1至3mg的尼古丁)。根據(jù)對于單獨患者而言被預期既可被耐受又具有治療性的劑量的先導期后，基于患者的吸煙史、年齡、體重、總體健康狀況等，可以預期患者會向上或向下精細調(diào)整所述劑量至為足夠處置他們的迫切渴求所需的最佳量?；颊邔⒕S持在該劑量下，直到他們能夠打破他們的煙草產(chǎn)品成癮。根據(jù)該步驟，可以預期患者將減少其對被吸入的尼古丁制劑的使用，直到他們不再需要任何形式的尼古丁為止?？梢灶A期一些患者將受益于伴隨進行的抗抑郁藥或抗焦慮藥的使用以打破他們的尼古丁成癮。這些類型的藥物在當患者自己完全斷掉尼古丁的最后階段中是特別有利的。然而，已知這些治療為實現(xiàn)最大效力需要相當長的時間，可以預期這些藥物可在整個療程中進行處方。VI.用于尼古丁治療的系統(tǒng)本發(fā)明還包括用于遞送如上所述的尼古丁制劑的系統(tǒng)。這些系統(tǒng)典型地包括吸入器，其能夠在單次噴出或兩次噴出或更多次噴出中遞送完全劑量的尼古丁至患者。尼古丁劑量可以與由吸一整根或更多根香煙所提供的劑量一樣高，并且可根據(jù)所提供的治療進行如上所述的調(diào)整。本發(fā)明的系統(tǒng)的特征還在于被期待打破吸煙習慣的吸煙者所優(yōu)先使用。本發(fā)明的典型的使用者是具有得分在4-10之間的Fagerstrom得分的那些。Fagerstrom試驗是本領域公知的并且被概括在圖4中。簡而言之，對患者提問一系列的六個問題，基于回答進行打分。在本發(fā)明的最簡單的實施方案中，本發(fā)明是遞送無煙草尼古丁制劑的系統(tǒng)。這些制劑借助于肺被直接遞送至患者的循環(huán)系統(tǒng)中。以這種方式，所述系統(tǒng)的尼古丁制劑在被患者吸入5分鐘內(nèi)提供了尼古丁的動脈峰濃度。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括具有多個容器組的系統(tǒng)。組內(nèi)的每個容器包含與在該組中的所有其它容器中所含是大體上相同的藥37學活性尼古丁制劑，在各組的容器中的制劑是不同的，正如下文中更詳細描述的。在一些形式中，由第一組容器封閉的尼古丁制劑的量比由第二組容器封閉的尼古丁制劑的量大。這可能是必需的，因為第一組容器意在以在較短時段(通常低于5分鐘)內(nèi)提供尼古丁動脈濃度的快速增加的方式向患者提供高濃度的藥物。第一組容器中的尼古丁制劑的作用特征在于在遞送5分鐘內(nèi)在患者體內(nèi)產(chǎn)生尼古丁的動脈峰濃度。為了提供這一尼古丁濃度的快速發(fā)生，該制劑借助于吸入被直接遞送至循環(huán)系統(tǒng)。為了幫助遞送，該制劑的物理特征在于優(yōu)選是粉末或液體，并且優(yōu)選作為具有pH大于7、優(yōu)選為pH7.5、8或9的堿性組合物被保存和進行遞送。當為粉末形式時，該制劑被精細研磨，使得包含尼古丁的粒子具有的直徑典型地為lpm到5pm。這幫助了通過吸入(典型地在單一劑量下)遞送藥物到氣道和肺泡內(nèi)。在其它容器組的每組容器中的尼古丁制劑也大體上是相同的，但是由相互的容器組所封閉的尼古丁制劑在物理、化學或數(shù)量方面是不同的。在發(fā)揮作用方面，第二尼古丁制劑不同于第一尼古丁制劑，因為第二尼古丁制劑是維持患者中的第二形式的尼古丁的血漿濃度在遞送后維持至少60分鐘的緩慢釋放形式。為了維持尼古丁濃度達延長時段，第二尼古丁制劑通常以緩慢釋放形式和/或以膠劑、霜劑、速溶條劑、透皮貼劑或其它的經(jīng)時釋放藥物或以比由上述討論的第一尼古丁制劑所提供方式是更緩慢的方式釋放藥物的媒介物形式進行遞送。包含在每組容器中的尼古丁制劑與所有其它組容器在被遞送至肺并從肺進入體循環(huán)的尼古丁的有效量和吸收速率方面是獨特的。這些差別可以是對尼古丁制劑諸如濃度、粉末的粒子尺寸、pH或任何其它的本領域技術人員公知的參數(shù)進行改變的結果所致。另外，這些差異可以是對制劑向肺深部的遞送效率諸如膜的孔尺寸或孔數(shù)、患者流速的控制或任何其它本領域技術人員公知的參數(shù)進行改變的結果所致。本發(fā)明請求保護的另一個方面是具有兩組容器的系統(tǒng)，其中每組中的每個容器具有至少一個排放孔并且封閉了大體上相同的藥學活性尼古丁制劑，其中第一組中每個容器的排放孔是相同的，第二組中每個容器的排放孔是相同的，并且第一組容器的排放孔與第二組容器的排放孔是不同的。在使用如上所述的系統(tǒng)時，患者典型地釆用一種劑量的尼古丁。作為替代，患者可以劑量逐漸增長的方式遞送藥物?？商峁┒啻蝿┝拷o藥從而解決習慣性的香煙噴煙。在這種情況下，逐漸增長的劑量的累積效果是遞送如同通常由于使用本發(fā)明而在一次劑量給藥事件中所提供的相同劑量的尼古丁。上文中更詳細地討論了劑量給藥。VII.評價成癮可采用許多方法來評價對尼古丁的渴求，包括但不限于在以下文獻中所具體說明的尼古丁渴求試驗DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,修訂第3版(DSM-III-R)(參見(1991)J.Am.Med.Assoc.266:3133);theShiffman-JarvikCravingSubscale(參見O'Connell禾口Martin(1987)J.Consult.Clin.Psychol.55:367-371，以及Steur和Wewers(1989)ONF16:193-198，還描述了平行目視模擬試驗)；West等人(1984)Br.J.Addiction79:215-219;禾卩Hughes等人.(1984)Psychopharmacology83:82-87，各自作為參考并入本文。優(yōu)選的尼古丁渴求得分是在以上的DSM-HI-R中被具體說明的那些。根據(jù)該得分，受試者經(jīng)過詢問以評價他對尼古丁渴求的嚴重程度，得分為0-4分，其中0分是無渴求；l分是輕微渴求；2分是中度渴求；4分是嚴重渴求。使用本文所述的組合物和方法，根據(jù)DSM-III-R中所述的規(guī)程進行測量，受試者在經(jīng)口給予尼古丁制劑后約2到30分鐘，將獲得其對尼古丁的渴求降低至少一個單位，優(yōu)選降低至少兩個單位。更優(yōu)選地，對尼古丁的渴求的最大降低將發(fā)生在經(jīng)口給予尼古丁制劑之后的約2至20分鐘內(nèi)，更優(yōu)選發(fā)生在經(jīng)口給予尼古丁制劑之后的約2至lj10分鐘內(nèi)。Shiffman-Jarvik渴求得分是測量香煙渴求的六項、強制選項、自我報告型工具。每一項具有對應于從1分(無渴求)至7分(高度渴求)得分的7種可能的應答。獲得平均得分以確定應答者的渴求程度。在開始戒煙方案之后的48小時測量的典型的渴求得分為約4到5分；而在繼續(xù)進行的兩周的渴求得分通常為約3到4分。使用本文所述的組合物和方法，根據(jù)Shiffman-Jarvik渴求得分中所述的規(guī)程進行測量，受試者在經(jīng)口給予尼古丁制劑后約2到30分鐘，將獲得其對尼古丁的渴求降低至少一個單位，優(yōu)選降低至少兩個單位。更優(yōu)選地，對尼古丁的渴求的最大降低將發(fā)生在經(jīng)口給予尼古丁制劑之后的約2至20分鐘內(nèi)，更優(yōu)選發(fā)生在經(jīng)口給予尼古丁制劑之后的約2到IO分鐘內(nèi)。"渴求調(diào)査表(cravingquestionnaire)"渴求得分采用五項調(diào)查表，其對受試者進行問詢以評價他們對香煙的想念程度、無香煙時的難以忍受的程度、對未吸煙的意識程度、被對香煙的思念所占據(jù)的程度、和對香煙的渴求程度。受試者回答每個問題，分數(shù)為1-3分，l分最低，3分最高。將評定分數(shù)合并以給出單個的渴求記分。根據(jù)這一渴求得分，典型的組合得分為約9-12。使用本文所述的組合物和方法，根據(jù)該渴求調(diào)査表所闡述的規(guī)程進行測量，在給予經(jīng)口尼古丁制劑后約2至30分鐘，受試者將獲得他對尼古丁的渴求降低至少三個單位，優(yōu)選降低至少四個單位。更優(yōu)選地，對尼古丁的渴求的最大降低將發(fā)生在經(jīng)口給予尼古丁制劑之后的約2至20分鐘內(nèi)，更優(yōu)選發(fā)生在經(jīng)口給予尼古丁制劑之后的約2到IO分鐘內(nèi)。受試者的吸煙頻率可以采用被稱作Fagerstrom尼古丁耐受性得分(FagerstromNicotineToleranceScale)的八問題級別(參見Fagerstrom(1978)Addict.Behav.3:235-241和Sachs(1986)ClinicsinGeriatricMedicine2:337-362)來定量表示，其提供了患者對尼古丁的生理依賴性程度的相對指標。該試驗如圖4所示。類似的戒煙方案可被開發(fā)用于中度吸煙者，即，根據(jù)Fagerstrom試驗得分為6以下的吸煙者。例如，在最初階段，將具有適度的尼古丁負載(典型地為約10-40毫克，優(yōu)選為約25-30毫克)的透皮貼劑連同尼古丁的經(jīng)粘膜給藥被給予。該戒煙方案的第二階段包括給予更低用量的透皮貼劑，典型地包含約10毫克-30毫克的尼古丁，更優(yōu)選包含約20-25毫克的尼古丁，以及任選地進行尼古丁的經(jīng)粘膜給藥，其使用約4到8周的時段。在最終階段或斷掉階段期間，可單獨使用貼劑或經(jīng)粘膜給藥中的任一種。這些試驗在實踐本發(fā)明時具有多種用途。例如，F(xiàn)agerstrom試驗可用于評價尼古丁耐受性，因此用于評價治療中的初始尼古丁劑量?？是蟮梅挚捎糜诖_定給定的制劑劑量在抑制對煙霧或咀嚼煙草的渴求方面的有效性。正如本領域技術人員顯而易見的，測量患者的尼古丁動脈血漿水平的能力在將戒煙治療或其它治療根據(jù)患者的需要進行定制方面具有巨大意義。在使用動脈尼古丁水平的直接或間接測量結果作為戒煙治療的不可分割的一部分的文獻中有極少的論述。常規(guī)的對定量表示尼古丁動脈水平的興趣與對戒煙治療的效力的研究相關。例如，調(diào)查研究通常采用不同的測量技術以試圖核實由被研究的受試者所提供的關于吸煙頻率的自我報告。這些測量技術包括測量唾液和血漿中的尼古丁、可替寧(尼古丁的初級代謝產(chǎn)物)、碳氧血紅蛋白和硫氰酸酯；以及測量呼出氣中的一氧化碳。最經(jīng)常被引用的技術是唾液中的可替寧(尼古丁代謝物)的定量測量。血流中可替寧的定量測量可通過氣液色譜法、放射免疫測定和液相色譜發(fā)完成。(對于用于可替寧的液體色譜法的討論請參見Machacek和Jiang(1986)Clin.Chem.32:979-982，作為參考引入本文)。本發(fā)明可任選地包括直接或間接測量血液尼古丁水平作為用于治療對尼古丁治療有應答的病況的方法的不可分割的一部分，并且特別用于戒煙治療和用于降低尼古丁渴求。血液尼古丁水平的測量可以在給予本發(fā)明制劑之前、期間或之后進行，在確定被給予的尼古丁的量和給藥頻率方面提供幫助。在優(yōu)選方案中，唾液樣品采集自患者并用于測量可替寧(作為血漿尼古丁濃度的生化標識物)?？商鎸幩娇刹捎帽绢I域技術人員已知的任何分析方法來測定。在特別優(yōu)選的方案中，可替寧試驗是便攜式的并且作為試驗試劑盒或條狀指示物的形式可由患者容易地和簡單地完成。在本說明書中所引用的所有的出版物，包括但不限于專利和專利申請，作為參考并入本文，恰如每個單獨出版物被明確地和個別地被指出用于作為參考并入本文并且似乎完全所述。盡管上文的本發(fā)明已經(jīng)參見說明和實施例進行了相當詳細地描述用于清楚和理解的目的，但是本領域普通技術人員顯然可理解，根據(jù)本發(fā)明的教導，可對其進行某些變化和修改而不脫離由權利要求書所限定的精神和范圍。從上文所提供的本公開中可理解，本發(fā)明具有許多用途。因此，以下實施例的提供僅用于示例性目的，不意在以任何方式對本發(fā)明構成限制。本領域技術人員將容易地考慮到可改變和修改許多非關鍵性參數(shù)以獲得大體上相似的結果。實施例實施例1:用于向肺深部遞送的尼古丁制劑的單一劑量施用吸煙依賴性似乎部分地與由香煙、雪茄和煙斗所實現(xiàn)的尼古丁血漿濃度的"高且快"的升高有關。然而，與香煙不同的是，當前的尼古丁替代治療(NRT)獲得相對"低且慢"的血漿尼古丁濃度(圖1)。本實施例說明了尼古丁遞送系統(tǒng)，其提供了類似于香煙的血漿水平，足以降低迫切的渴求，抑制復發(fā)，并與現(xiàn)有的NRT相比產(chǎn)生更高的戒42煙率。使用本領域已知的AERxEssenceSystem來遞送單次大劑量的氣霧化尼古丁至健康的成年男性吸煙者。AERxEssence系統(tǒng)是全機械的、無發(fā)射劑驅(qū)動的、手持式的裝置，其采用分別被包裝的單次使用的劑型條。當藥物溶液被"擠出"經(jīng)過在該劑型條內(nèi)被轉出的一系列亞微米大小的口時產(chǎn)生均勻而細的可呼吸的氣霧劑。產(chǎn)生的細氣霧劑使得能夠?qū)崿F(xiàn)與通過吸煙所獲得相類似的藥物的快速和有效的吸收所需的深部肺沉積。方法18名健康的成年男性吸煙者參加分兩部分進行的隨機的、開放標記的、多接觸研究。兩名受試者在第二研究部分之前退出，有16名受試者開始并完成第二研究部分。受試者的年齡為19-41歲(平均年齡=27歲)。在第一(l)研究部分中，評價了7種尼古丁濃度的耐受性和安全性。在第二(2)研究部分中，受試者接受1-3種尼古丁濃度10、20或30mg/ml，分別遞送約0.2、0.4和0.7毫克的高尼古丁肺劑量。在單次吸入尼古丁之后測量尼古丁的動脈血漿濃度和給藥后迫切的香煙渴求得分(11分VAS)。結果安全性和耐受性在劑量給藥后在安全性測量中無發(fā)生臨床顯著變化的記錄(生命體征、ECG、肺量測定、labs)。記錄了總共119次副作用事件(AE)。大部分AE被報道為是輕度或中度的，并且無需藥物可自行緩解。未觀察到嚴重的AE。最常被報道的AE是咽喉發(fā)炎(irritation)、輕微頭痛(表1)。43表l:最常見的副作用事件(AE)的發(fā)生<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>藥代動力學尼古丁的動脈血漿藥代動力學證明了快速起效(Tmax=l分鐘)和相當大的血漿峰濃度。最大血漿濃度(Cmax)和濃度-時間曲線下面積(AUC)與劑量比例性增加的趨勢是一致的(圖2,表2)。表2:平均尼古丁藥代動力學參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>標準偏差被括在括號內(nèi)。迫切渴求；在給藥前和給藥后對患者進行問詢，以評價他們的尼古丁渴求，得分為0-10分。幾乎所有的受試者報道了在剛剛進行所研究的劑量給藥之后發(fā)生渴求的急劇降低或渴求缺乏。在所有三個劑量水平之后觀察到渴求得分從基線發(fā)生平均減少(圖3)。綜合所有的劑量水平，在給藥后5分鐘內(nèi)平均渴求從4.9下降到1.4，并且在監(jiān)控4小時內(nèi)保持在劑量給藥前的基線以下。結論借助于AERxEssence系統(tǒng)被吸入的尼古丁表現(xiàn)出安全性和耐受性。AERxEssence系統(tǒng)以與吸煙時所獲得的相一致的快速的遞送和吸收的PK模式遞送被吸入的尼古丁，并且在借助AERxEssence系統(tǒng)吸入尼古丁之后，迫切渴求似乎急劇降低。實施例2:備選的尼古丁形式的使用本實施例證明了本發(fā)明的不同的尼古丁劑型的有效性。本實施例的目的旨在闡述一般可用的尼古丁制劑適用于本發(fā)明中。進行了制劑研究旨在評價尼古丁鹽和pH對AERX劑型中的尼古丁的穩(wěn)定性的有效性。尼古丁是弱堿(pka^3.4和pKa^8.4)并且在非電離狀態(tài)下能夠被吸收進入在許多尼古丁遞送系統(tǒng)中所用的聚合物材料中。當使用經(jīng)過緩沖的尼古丁硫酸鹽和重灑石酸鹽在pH3.0-7.0的范圍內(nèi)進行篩選研究時，在較低的3.0和4.0的pH下，對于兩種鹽而言，尼古丁濃度實際并未改變。在該pH范圍內(nèi)，在確保尼古丁不損失進入聚合物劑型材料方面，尼古丁重灑石酸鹽好于尼古丁硫酸鹽。使用漢-哈二氏方程式進行的理論計算顯示了電離物質(zhì)對非電離物質(zhì)的比在pH3.0和pH4.0下分別為158489和15849，暗示了在更低的pH3.0下發(fā)生有限的吸收可能。Aradigm專有的AERx⑧系統(tǒng)在本實施例中被使用。該系統(tǒng)包括AERxStrip"(單次使用的一次性劑型)和AERx⑧裝置(其具有兩種手持式構造電動機械型和全機械型)。在無菌條件下將尼古丁制劑包裝到AERxStrip中以制造無菌劑型。使用AERx⑧系統(tǒng)進行的氣霧劑生成在通過對尼古丁制劑進行機械加壓1或2秒內(nèi)來完成。該加壓導致在藥物儲庫和噴嘴陣列之間的AERxStrip內(nèi)的密封剝落開放。這導致尼古丁制劑作為細氣霧劑通過噴嘴陣列被排出。通過改變噴嘴孔的尺寸，氣霧劑的粒子尺寸可進行調(diào)整以優(yōu)化區(qū)域性肺沉積。電動機械AERx⑧系統(tǒng)經(jīng)過改進以使得能夠?qū)υ撓到y(tǒng)附加上用于該方案的精確調(diào)整劑量的能力。結果用于尼古丁定量研究的分析試驗開發(fā)內(nèi)部開發(fā)了基于高效液相色譜法(HPLC)的試驗使得能夠進行尼古丁的定量試驗(表3)。HPLC方法經(jīng)過適當?shù)馗倪M用于AERx⑧-尼古丁的功能(氣霧劑)試驗，并進行了部分定量試驗。被評價的分析性性能參數(shù)是標準線性度，范圍，準確度，精確度，定量極限(LOQ),體系適合性，專一性和溶液穩(wěn)定性。功能試驗方法連同RP-HPLC方法適用于測定氣霧化尼古丁的發(fā)射劑量和粒度分布。尼古丁的工作標準直線度r2是1.000并且線性濃度范圍是0.5至40.0i!g/mL(表4)。表3:分析方法參數(shù)/細目<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>尼古丁制劑開發(fā)選擇尼古丁鹽在評價了上市的不同級別的尼古丁鹽的利用度之后，選擇尼古丁重灑石酸鹽和尼古丁硫酸鹽用于進一步的篩選。兩種鹽者卩購自NicobrandLimited,NorthernIreland。制劑濃度基于可獲得的文獻將0.9-1.0毫克肺劑量評價為是有效的劑量上限。估計AERx⑧的肺深部遞送效率為60%，則被選擇的尼古丁濃度的上限是32.0毫克/毫升。使用上述的三步減量策略，下限尼古丁濃度據(jù)估計為10.7毫克/毫升。最初的制劑研究使用了8.0毫克/毫升的下限濃度(在用三步減量策略落實之前)，其隨后被定為(釆用三步減量策略)10.7毫克/毫升。在袋中制劑的穩(wěn)定性最初的制劑篩選研究采用在40°。/75%相對濕度的袋中保存的pH為3.0-7.0的尼古丁制劑開始。所述袋由與AERx⑧劑型中的接觸層是相同的聚合物材料制成。在先前的使用不同的但化學類似的藥物的研究中，聚合物材料顯示出藥物從溶液被吸收而發(fā)生損失的可能。監(jiān)控尼古丁濃度和pH達28天。結果指出，在28天內(nèi)在進行評價的整個pH范圍內(nèi)對pH無影響(表5和表6)。尼古丁濃度在較高pH值下發(fā)生經(jīng)時降低，這與所指出的當處于非離子化形式下時的吸收是一致的(表7和表8)。尼古丁濃度在pH3.0和4.0下未發(fā)生改變。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>接受的安全特性。在AERx⑧劑型中的制劑穩(wěn)定性/篩選因為在極端pH值下進行緩沖對于被吸入的產(chǎn)品而言是不理想的，因為其引起反應活性過高，優(yōu)選進行pH調(diào)整。為此評價了未緩沖的制劑。AERx⑧劑型被填充了尼古丁重灑石酸鹽和尼古丁硫酸鹽，二者都包含10.7毫克/毫升和32.0毫克/毫升的尼古丁，并在40°。/15%相對濕度(被推薦用于半滲透容器的快速保存條件，ICHQ1A)下保存14天。pH結果(表9)和濃度結果(表IO)顯示了優(yōu)異的控制，肯定了未緩沖的制劑的選擇。在已經(jīng)開發(fā)出穩(wěn)固的制劑后，本發(fā)明人繼續(xù)使用這些制劑來著手評價精確調(diào)整劑量的能力以及優(yōu)化氣霧劑性能。表9:在AERx⑧條中的尼古丁(保存在40°C/15%RH下)<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表10:在AERx⑧條中的尼古丁的回收(保存在4(TC/15。/。RH下)<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>采用AERx⑧系統(tǒng)的尼古丁制劑的氣霧劑性能的優(yōu)化在模擬吸入中表征和優(yōu)化得自AERx⑧的尼古丁制劑的遞送效率(發(fā)射劑量)得自AERx⑧系統(tǒng)的制劑的遞送效率用發(fā)射劑量(ED)表示。對于ED的量化，將已知劑量的每種尼古丁制劑裝載在AERx⑧條中，然后使其成氣霧狀噴射到標準化收集過濾器上。用供試稀釋劑對過濾器進行充分漂洗。進行加標研究(Spikingstudies)旨在檢驗所有的尼古丁從過濾器中被回收。在漂洗液中的尼古丁的量用HPLC定量表示。對于被評價的部分擠出策略和多濃度減量策略，ED數(shù)據(jù)是優(yōu)異的。使用部分擠出策略在三個水平下的百分發(fā)射劑量分別是20.4、17.2和18.8，標準偏差分別是1.4、0.8和1.0(見表11)。對于漸減濃度32.0、21.3和10.7毫克/毫升，百分發(fā)射劑量分別是60.0、61.7和62.7，標準偏差確定分別是3.0、2.8和3.2(見表12)。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表12:在不同濃度下的尼古丁制劑的被發(fā)射劑量性能完全擠出ED(%LC)完全擠出ED(mg)ED#32.0mg/mL21.3mg/mL10.7mg/mL32.0mg/mL21.3mg/mL10.7mg/mL尼古丁重灑尼古丁重灑尼古丁重灑尼古丁重灑尼古丁重灑尼古丁重灑石酸鹽石酸鹽石酸鹽石酸鹽石酸鹽石酸鹽156.255.659.50.900.590.32259.459.762.60.950.640.3456.961.860.40.910.660.32456.660.462.90.910.640.34557.760.965.30.920.650.35658.164.862,30.930.690.33763.657.960.01.020.620.32860.365.258.10.960.690.31954.659.966.10.870.640.351058.458.067.90.930.620.361159.860.166.80.960.640,361263.863.061.81.020.670.331360.059.764.60.960.640.351463.162.865.01.010.670.351561.263.756.00.980.680.301664.566.062.01.030.700.331762.762.065.21.000.660.351865.565.763.71.050.700.341958.164.265.10.930,680.352059.962.058.00.960.660.31平均值60.061.762.70.960.660.34SD3.02.83.20.050.030.02%RSD5.14.65.15.14.65.1準確調(diào)整劑量能力的開發(fā)單一AERxStrip的部分擠出AERxStrip的部分擠出通過改變活塞位置的設定進行，其經(jīng)過編制使得只有AERxStrip的內(nèi)容物的一部分被氣霧化。使用尼古丁制劑進行試驗，結果如表ll所示。在三個水平下被發(fā)射的劑量的百分遞送劑量分別是36.1、30.5和33.4，標準偏差分別是1.3、1.1禾B1.3。這52相當于在三個劑量水平下的尼古丁劑量分別是0.33毫克、0.28毫克和0.30毫克。改變AERxStrip中尼古丁的濃度評價了不同濃度的尼古丁制劑的發(fā)射劑量和粒度分布。為了保持被遞送劑量是恒定的，供試的濃度范圍與得自上述討論的部分擠出的氣霧劑性能研究的結果相匹配。結果如表12所示。對于漸減濃度32.0、21.3和10.7毫克/毫升，百分噴射劑量分別是60.0、61.7和62.7，標準偏差確定分別是3.0、2.8和3.2。在三個濃度下的相應的被遞送的尼古丁劑量經(jīng)過計算分別為0.96毫克、0.66毫克和0.34毫克，標準偏差分另lj為0.05、0.03禾口0.02。表13:發(fā)射劑量概要使用AERx⑧產(chǎn)生的尼古丁制劑的氣霧劑小滴的粒度分布的優(yōu)化制劑擠出類型(N二20)ED%(SD)被發(fā)射的藥物(mg)達肺劑量[FPF3.5=0.78](mg)32.0mg/mL尼古丁重酒石酸鹽，pH3.0部分劑量水平120.4(1.36)0.330.26部分劑量水平237.9(1.96)0.610.48部分劑量水平356.4(2.53)O.卯0.7110.7mg/mL尼古丁重酒石酸鹽，pH3.0完全擠出62.7(3.22)0.340.2721.3mg/mL尼古丁重酒石酸鹽，pH3.0完全擠出61.7(2.82)0.660.5132.0mg/mL尼古丁重酒石酸鹽，pH3.0完全擠出60.0(3.04)0.960.75粒度分布(PSD)是被吸入的氣霧劑的區(qū)域性肺沉積的關鍵性決定因素。使用階式撞擊取樣器(系列20-800MarkII,ThermoAndersen)來表征氣霧劑PSD，該階式撞擊取樣器通過慣性撞擊到一系列級臺上而按粒度分級有選擇地收集氣霧劑。PSD用質(zhì)量中位空氣動力學直徑(MMAD)和幾何標準偏差(og)表征。MMAD表示這樣的粒子尺寸，在53該粒子尺寸下，總氣霧劑質(zhì)量的一半以較大粒子被包含，另一半以較小粒子被包含。Og表示氣霧劑粒子尺寸的變化。由具有相同尺寸的粒子組成的氣霧劑具有的og為10;Og小于1.3被認為是單分散的；og大于1.3被認為是多分散的。本發(fā)明人使用最優(yōu)化的尼古丁制劑評價了PSD。對于裝置和制劑組合的不同組合而言，MMAD介于2.5-2.7微米之間(見表14)。GSD是1.3，顯示氣霧劑是單分散性的。PSD對尼古丁動力學、產(chǎn)品的效率和成功率的影響需要作為II期提案的一部分來確定。低于3.5微米的粒子的分數(shù)通常被用來評價能夠在肺深部沉積的氣霧劑的分數(shù)。典型的細粒分數(shù)為約80%(表14)，顯示了大多數(shù)沉積的氣霧劑能夠?qū)崿F(xiàn)肺深部沉積，是治療成功的關鍵。表14:粒度分布(PSD)概要制劑擠出類型(N=3)MMAD(SD)GSD(SD)FPF8.632.0mg/ml尼古丁重酒石酸鹽,pH3.03次部分擠出2.66(0.04)1.28(0.01)0.77932.0mg/ml尼古丁重酒石酸鹽,pH3.01次部分擠出2.65(0.03)1.28(0.01)0.78332.0mg/ml尼古丁重酒石酸鹽，pH3.0完全擠出2.49(0.04)1.35(0.02)0.762在AERxStrip劑型中尼古丁制劑的穩(wěn)定性的表征在以下進行的實驗中，在AERx⑧Strip劑型中評價了被選擇的尼古丁制劑的穩(wěn)定性在AERxStrip中保存長達1個月時被選擇的制劑和氣霧劑性能的物理和化學表征AERxStrip的最初的保存條件被選為25°C/40%R.H.，因為被選擇的制劑相當簡單并且不要求冷藏。將AERxStrip裝載50微升的尼54古丁制劑，密封并在25。C/40。/。R.H.和40°C/15%R.H.(快速存儲老化條件)下保存長達1個月。除了測量使用AERxStrip進行保存時氣霧劑性能(發(fā)射劑量、粒度分布)之外，還表征了在該AERxStrip中的制劑的濃度、pH和含量均勻性。得自一個月穩(wěn)定性研究的結果顯示了，在最初保存條件和快速存儲老化條件下，pH、濃度以及氣霧劑性能在測試的穩(wěn)定性時段內(nèi)得以被保持(表15和表16)。在兩個濃度下的發(fā)射劑量(ED)性能都處在正常的變化范圍內(nèi)。對于兩個制劑濃度，MMAD分別是2.4和2.8-2.9;GSD為1.3，顯示氣霧劑是單分散性的。對于10.7毫克/毫升制劑，低于3.5微米的細粒分數(shù)為約82%，對于32.0毫克/毫升制劑，低于3.5微米的細粒分數(shù)為約72%。被發(fā)射的氣霧劑在可呼吸范圍內(nèi)的高分數(shù)確保了大多數(shù)氣霧劑發(fā)生肺深部沉積。數(shù)據(jù)顯示制劑在AERxStrip中在整個穩(wěn)定性研究期間具有可接受的穩(wěn)定性。在后部分的開發(fā)方案中，重要的是定下最終的制劑濃度(根據(jù)被選擇的劑量減量和商業(yè)策略的不同而異)并產(chǎn)生穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以支持任何被提議的臨床研究。表15:在AerxStrip中10.7毫克/毫升的尼古丁重灑石酸鹽的穩(wěn)定性概要試驗特征T-最初T-4周25。C/40%RH40。C/15%RHpH(%RSD)3.0(0.2)3.1(0.0)3.2(0.4)濃度，mg/mL(%RSD)10.8(0.8)10.7(2.1)10.7(0.3)含量均勻性范圍，%LC(%RSD)97.0-100.0(1.2)不適用不適用單位劑量，％LC(%RSD)99.1(1.2)96.7(1.7)96.5(1.5)發(fā)射劑量，％LC(%RSD)55.1(4.9)52.0(5.8)52.5(3.0)發(fā)射劑量均勻性,％平均ED(%RSD)95.2-107.0(4.9)92.7-106.7(5.8)95.5-102.9(3.0)粒度分布[記錄MMAD(nm)，GSD，F(xiàn)PF3.5,FPD(%LC)]2.41,1.31,0.81,44.62.42，1.27,0.85,44.22.43,1.28,0.82,43.155表16.在AERxStrip中32.0毫克/毫升的尼古丁重灑石酸鹽的穩(wěn)定性概要<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>結論上述實施例支持了使用具有水性制劑的AERx⑧系統(tǒng)來遞送尼古丁用于戒煙目的是可行的，所述水性制劑在室溫下至少穩(wěn)定達至少一個月的時段(穩(wěn)定性研究的持續(xù)時間)。使用任何劑量減量策略的氣霧劑的典型的MMAD是2.6微米，而GSD是1.3。細粒分數(shù)是80%，確保了大多數(shù)被放射的氣霧劑沉積在肺深部，模擬吸煙，并且對于成功的戒煙產(chǎn)品而言是重要的。前面僅僅說明了本發(fā)明的原則?？衫斫獾氖?，本領域技術人員能夠設計各種布置，其盡管未在本文被明確地描述或者說明，來體現(xiàn)本發(fā)明的原則并且它們被包含在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。另外，本文描述的全部的實施例和條件性語言主要目的意在幫助讀者理解本發(fā)明的原則和由本發(fā)明人所貢獻的觀念以對本領域有所幫助，并且被認為不限于這些被具體描述的實施例和條件。另外，本文的說明本發(fā)明的原則、方面和實施方案及其具體實施例的全部聲明，意在包括它們的結構和功能等價物。另外，意在這些等價物包含目前已知的等價物和將來被開發(fā)的等價物，即，任何被開發(fā)出以執(zhí)行相同的功能而與結構無關的要素。因此，本發(fā)明的范圍不意在限于本文所示和所述的示例性的實施方案。而是，本發(fā)明的范圍和精神由權利要求書具體限定。權利要求1.使用被吸入的尼古丁治療患者的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括多個容器組，組內(nèi)的每個容器封閉大體上相同的單位劑量的無煙草的尼古丁制劑，該制劑包含第一形式的尼古丁和第二形式的尼古丁；其中第一形式的尼古丁以在遞送至患者5分鐘內(nèi)足夠在患者中提供尼古丁動脈峰濃度的量存在于每個容器中；和其中第二形式的尼古丁以在遞送至患者后足夠在患者中保持持續(xù)的尼古丁動脈濃度達至少60分鐘的量存在于每個容器中；其中每個不同的容器組中的容器相對于不同組中的容器封閉了不同劑量的尼古丁。2.權利要求1的系統(tǒng)，還包括被設計為使得容器內(nèi)的無煙草的尼古丁制劑發(fā)生氣霧化用于吸入的吸入器裝置以及關于使用吸入器裝置內(nèi)的容器的說明書。3.權利要求1的系統(tǒng)，還包括選自抗抑郁藥和抗焦慮藥的附加藥物。4.權利要求3的系統(tǒng)，其中附加藥物存在于無煙草的尼古丁制劑中并且第二形式的尼古丁包括脂質(zhì)體。5.權利要求2的系統(tǒng)，其中容器用提供關于容器內(nèi)容物的信息的可讀標志進行標記。6.權利要求5的系統(tǒng)，其中可讀標志可由其中可裝載容器的給藥裝置進行電子讀取。7.權利要求6的系統(tǒng)，其中由每個容器組的容器所封閉的尼古丁制劑是液體并且每個容器包括多孔膜并且吸入器裝置被設計為使制劑移動通過多孔膜以生成氣霧劑。8.用于患者的無煙草的尼古丁治療的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括第一容器組和第二容器組，其中第一容器組中的每個容器封閉了大體上相同的藥學活性尼古丁制劑，并且第二容器組中的每個容器封閉了大體上相同的藥學活性尼古丁制劑，第二容器組中的制劑與第一容器組中的制劑在選自物理、化學和量的特征方面是不同的。9.權利要求8的系統(tǒng)，還包括被構建為使得被封閉在每個容器內(nèi)的無煙草的尼古丁制劑發(fā)生氣霧化用于吸入的吸入器。10.權利要求8的系統(tǒng)，其中i)在第一容器組中的每個容器中的尼古丁制劑足夠在遞送至患者5分鐘內(nèi)提供尼古丁動脈血漿峰濃度；和ii)在第二容器組中的每個容器中的尼古丁制劑足夠在遞送至患者后在患者中提供持續(xù)的尼古丁動脈血漿濃度達至少60分鐘。11.權利要求10的系統(tǒng)，其中第一容器組中的每個容器包含足夠的尼古丁以獲得至少為10ng/ml的尼古丁動脈峰血漿濃度；和其中第二容器組中的每個容器包含足夠的尼古丁以獲得至少為5ng/ml的持續(xù)的尼古丁動脈血漿濃度。12.權利要求9的系統(tǒng)，其中容器用提供關于容器內(nèi)容物的信息的電子可讀標志進行標記并且吸入器包括讀取該標志的電子讀取器。13.權利要求8的系統(tǒng)，其中被第一容器組中的每個容器封閉的尼古丁制劑是液體并且每個容器包括第一類型的多孔膜并且其中第二容器組中的每個容器包括第二類型的多孔膜。14.權利要求13的系統(tǒng)，其中第一類型的多孔膜包括的多孔膜圖形不同于第二類型的多孔膜的多孔膜圖形。15.權利要求14的系統(tǒng)，其中第一類型的多孔膜中的孔的孔徑與第二類型的多孔膜中的孔的孔徑相比小20%以上。16.權利要求14的系統(tǒng)，其中第一容器組中的每個容器封閉的尼古丁的量與在第二容器組中被封閉的尼古丁的量相比多20%以上。17.權利要求14的系統(tǒng)，其中第一容器組中的每個容器封閉的尼古丁的量與在第二容器組中被封閉的尼古丁的量相比多50%以上。18.權利要求14的系統(tǒng)，其中第一容器組中的每個容器封閉的尼古丁的量與在第二容器組中被封閉的尼古丁的量相比多100%以上。19.權利要求14的系統(tǒng)，其中尼古丁制劑可發(fā)生氣霧化并且第一孔圖形產(chǎn)生第一氣霧劑以及第二孔圖形產(chǎn)生第二氣霧劑。20.權利要求19的系統(tǒng)，其中第一氣霧劑的粒子的直徑比第二氣霧劑的粒子的直徑小20%以上。21.權利要求20的系統(tǒng)，其中第一氣霧劑的粒子的直徑比第二氣霧劑的粒子的直徑小50%以上。22.權利要求20的系統(tǒng)，其中第一氣霧劑的粒子的直徑比第二氣霧劑的粒子的直徑小100%以上。23.權利要求19的系統(tǒng)，其中第一氣霧劑包含多個粒子，每個粒子的直徑為約1微米到約12微米，其中粒子的至少約55%具有1微米到約4微米的直徑。24.權利要求19的系統(tǒng)，其中第一氣霧劑包含多個粒子，每個粒子的直徑為約1微米到約12微米，其中粒子的至多約50%具有1微米到約4微米的直徑。25.權利要求12的系統(tǒng)，其中吸入器包括尼古丁遞送時間和遞送量的電子記錄。26.權利要求12的系統(tǒng)，其中吸入器包括電子鎖定機制，其防止在一組時段內(nèi)已經(jīng)給予一組量的尼古丁之后的使用。27.套包，其包括第一容器組和第二容器組，其中第一容器組中的每個容器封閉大體上相同的藥學活性尼古丁制劑，以及第二容器組中的每個容器封閉大體上相同的藥學活性尼古丁制劑，第二容器組中的制劑與第一容器組中的制劑在物理、化學和量的特征方面是不同的；被構建為使得被封閉在每個容器中的無煙草的尼古丁制劑發(fā)生氣霧化用于吸入的吸入器；和關于使用吸入器中的容器用于治療吸煙者的說明書。28.權利要求27的套包，還包括透皮尼古丁貼劑。29.權利要求27的套包，還包括包含尼古丁的經(jīng)頰遞送膠劑。全文摘要本發(fā)明一般地涉及用于治療對尼古丁治療有應答的狀況的系統(tǒng)、套包和方法。更具體地，本發(fā)明涉及經(jīng)肺給藥包含尼古丁的制劑以實現(xiàn)戒煙目的。文檔編號A61K31/137GK101583354SQ200780050167公開日2009年11月18日申請日期2007年11月30日優(yōu)先權日2006年12月1日發(fā)明者艾格·貢達申請人:阿拉迪姆公司