專利名稱：：環(huán)多醇和其衍生物及其治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及環(huán)多醇的多磷酸化(polyphosphorylated)和焦磷酸酯衍生物。更特別地，本發(fā)明涉及肌醇的多磚酸化和焦磷酸酯衍生物。本發(fā)明還涉及肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物和其它類似的、親脂性更強的衍生物的組合物，及其作為變構(gòu)效應(yīng)物、細胞信號傳導(dǎo)分子類似物和治療劑的用途。
背景技術(shù)：
：一般而言，環(huán)多醇特別是肌醇在生物系統(tǒng)中顯示出廣泛的分布，表明其在生物功能中的重要性。作為一類物質(zhì)，環(huán)多醇包括所有多羥基化的碳環(huán)型分子。肌醇特別地指多羥基化的環(huán)己烷衍生物。肌醇具有許多已知的構(gòu)象異構(gòu)體(即順-肌醇、表-肌醇、異-肌醇、肌-肌醇(myo-inositol)、粘-肌醇(muo-inositol)、新-肌醇(neo-inositol)、豈-肌醇和手性-肌醇)，肌-肌醇是天然最大量的和良好表征的構(gòu)象異構(gòu)體。已知一些肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物具有生物活性。該活性包括從在重要的細胞信號傳導(dǎo)通路起關(guān)鍵的第二信使作用至能夠起血紅蛋白的變構(gòu)效應(yīng)物作用。例如，肌醇1，4，5-三磷酸酯是一種可溶性第二信使，在多種細胞類型中負責生成高度有機化的Ca^言號。已知這些Ca"信號在控制許多細胞反應(yīng)中起作用，所述細胞反應(yīng)包括細胞生長、受精、平滑肌收縮和分泌(l)。另外，已經(jīng)表明肌醇1,3，4，5四磷酸酯通過與肌醇1，4，5-三磷酸酯受體相互作用動員體內(nèi)貯存的Ca2+(2),研究指出肌醇1，3，4，5四磷酸酯調(diào)節(jié)Ca2+流入穿過質(zhì)膜(3-8，29)。已報道肌醇1，4二磷酸酯能使肌肉型6-磷酸果糖-1激酶產(chǎn)生變構(gòu)激活(9)。已經(jīng)表明肌醇4，5二磷酸酯和肌醇1，4，5三磷酸酯，而非肌醇1，3，4，5四磷酸酯，選擇性地抑制大鼠心臟肌纖膜(10)和人類紅細胞膜(11)的Ca2+-ATP酶。在微注射的爪蟾卵細胞(12)和可滲透性人類成神經(jīng)細胞瘤細胞(13)中觀察到肌醇1，3，4，6四磷酸酯-活化的Ca^動員。進一步，已經(jīng)表明肌醇六磷酸酯，包括起其三焦磷酸酯衍生物起血紅蛋白的變構(gòu)效應(yīng)物作用(Nicolau等人，美國專利No.7，084，115)。血紅蛋白是一種經(jīng)由變構(gòu)機制遞送氧的四聚體蛋白。在血液中，血紅蛋白的兩種變構(gòu)結(jié)構(gòu)處于平衡。在"T，，(拉緊)狀態(tài)下，血紅蛋白被還原。在"R"(松馳)狀態(tài)下，血紅蛋白被氧化?？梢話呙柩跗胶馇€來觀察血紅蛋白的親和力和協(xié)同程度(變構(gòu)行為)。在掃描中，Y軸繪出血紅蛋白氧合的百分數(shù)，X軸繪出毫米汞柱(mmHg)表示的氧分壓。如果從掃描曲線的50%氧飽和點繪制水平線，從該水平線與該曲線的交點至分壓X軸繪制垂直線，可確定通常稱為A。的值(即，這是當掃描的血紅蛋白樣品為氧飽和50%時以mmHg計的壓力)。在生理條件(即，37匸，pH=7.4，和二氧化碳分壓為40nunHg)下，正常成年人血紅蛋白(HbA)的A。值為約26.5mmHg。如果對血紅蛋白試驗獲得4氐于該正常A。值，掃描曲線被認為是"左-移"，顯示存在高氧親和力的血紅蛋白。相反，如果對血紅蛋白試驗獲得高于該正常A。值，掃描曲線被認為是"右-移"，顯示存在低氧親和力的血紅蛋白。哺乳動物紅細胞的氧釋放量可以通過引入變構(gòu)效應(yīng)物如肌醇六磷酸酯和肌醇三焦磷酸酯來增加，從而降低了血紅蛋白對氧的親和力，并改善了血液的氧體系(oxygeneconomy)。這一現(xiàn)象表明了用于治療患有缺氧相關(guān)疾病或與肺或循環(huán)系統(tǒng)功能不全相關(guān)的其它病癥的個體的多種醫(yī)學(xué)應(yīng)用。例如，VEGF在調(diào)節(jié)血管生成中的作用是認真研究的目的(M-l9)。盡管VEGF代表一種生理學(xué)血管生成中的決定性的限速步驟，但是其在病理學(xué)血管生成，比如與腫瘤生長相關(guān)的那些中也很重要(20)。基于其誘導(dǎo)血管滲漏的能力，VEGF也被稱為血管通透性因子(21)。一些實體瘤生成大量的VEGF，其刺激內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，從而誘導(dǎo)新血管形成(21)。已經(jīng)表明VEGF表達顯著地影響不同類型人類癌癥的預(yù)后。腫瘤中的氧張力在調(diào)節(jié)VEGF基因表達中具有關(guān)鍵作用。VEGFmRNA的表達是通過在多種病理生理學(xué)環(huán)境下暴露于低氧張力誘導(dǎo)的(21)。生長中的腫瘤的特征在于缺氧，其誘導(dǎo)VEGF的表達，同時可以是轉(zhuǎn)移性疾病出現(xiàn)的預(yù)示因子。因此，增加腫瘤中氧張力的能力可能有助于抑制血管生成和腫瘤生長。對于其它血管生成相關(guān)疾病，比如血管瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病，也可以預(yù)期類似的應(yīng)用。另外，眾所周知內(nèi)側(cè)顳(medialtemporal)氧代謝顯著地影響患有輕度-至中度-阿爾茨海默病的患者。還已知與未患有阿爾茨海默病的對照組相比，在患有阿爾茨海默病的患者中，內(nèi)側(cè)顳及頂部(parietal)和外側(cè)顳(lateraltemporal)皮層中的氧代謝顯著地低(22)。因此，一種治療患有阿爾茨海默病的患者的可能的方法是使用變構(gòu)效應(yīng)物來增加氧穿過血腦屏障。變構(gòu)效應(yīng)物還可有助于治療與多種形式的癡呆相關(guān)的疾病。因為大腦依靠血管的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)給其帶來載氧血液，如果對腦的供氧缺乏，腦細胞很可能死亡，其可導(dǎo)致血管性癡呆的癥狀。這些癥狀可能在中風后突然出現(xiàn)，或者在許多小的中風后隨時間過去而出現(xiàn)。因此，一種用于治療患有與多種形式癡呆相關(guān)的血管疾病的患者的可能的方法是增加受影響區(qū)域可獲得的氧，比如穿過血腦屏障。而且，用變構(gòu)效應(yīng)物治療個體可對于治療中風和可能隨后某時出現(xiàn)的骨質(zhì)疏松癥的病癥具有有益的作用。盡管，中風和骨質(zhì)變薄(bone-thinning)疾病(骨質(zhì)疏松癥)通常被認為是兩種不同的健康問題，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這兩者之間存在聯(lián)系。經(jīng)歷中風后活著的患者明顯更可能患有骨質(zhì)疏松癥，一種使患者處于骨折高風險的疾病。通常，骨折出現(xiàn)在中風使身體癱瘓的一側(cè)。已知當向腦中血液和氧的7供應(yīng)停止或極大地減少時出現(xiàn)中風。如果部分腦喪失了其富含營養(yǎng)的血液和氧的供應(yīng)，那么由該部分腦控制的身體功能(視力、說話、行走等)受損。每年，在美國超過500，000人患中風，作為結(jié)果，150,000人死亡。一種增加向腦的氧流量的方法是使用血紅蛋白的變構(gòu)效應(yīng)物。因此，容易地合成環(huán)多醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物的能力將是一種揭露適于上述潛在治療用途的新的變構(gòu)效應(yīng)物的有價值的工具。另外，考慮到細胞類型的差異和依靠Ca"信號傳導(dǎo)的細胞功能及環(huán)多醇在傳導(dǎo)那些信號中的作用，容易地合成多磷酸酯和焦磷酸酯衍生物的能力將提供一種更好地闡述這些復(fù)雜信號傳導(dǎo)通路功能的無價的工具。其還將用于測定這些衍生物可以具有的任何治療活性，包括起前藥作用的能力。肌-肌醇的生物活性已經(jīng)相當好地被表征了。然而，存在大量其生物功能未知或者未充分地被理解的肌醇的構(gòu)象異構(gòu)體。因此，容易地合成肌醇的這些構(gòu)象異構(gòu)體的多磷酸化和焦磷酸酯4汙生物的能力也將可能揭開大量有用的且迄今未知的生物學(xué)活性。發(fā)明概述本發(fā)明涉及環(huán)多醇特別是肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物的化合物和包括其的組合物，及其合成方法。另外，本發(fā)明涉及這些組合物作為血紅蛋白的變構(gòu)效應(yīng)物、細胞信號傳導(dǎo)分子類似物和作為治療由缺氧引起的疾病或與肺或循環(huán)系統(tǒng)功能不全相關(guān)的其它病癥的治療劑的用途。在一個實施方案中，本發(fā)明是一種化合物，其為肌醇的六磷酸酯衍生物。更特別地，順-肌醇、表-肌醇、異-肌醇、粘-肌醇、新-肌醇、鯊-肌醇、(+)手性-肌醇或(-)手性-肌醇的六磷酸酯衍生物的三乙銨鹽。在另一個實施方案中，所述化合物是包含一個或多個游離羥基或雍基衍生物基團，比如烷氧基和酰氧基的多磷酸化肌醇衍生物。在另一個實施方案中，本發(fā)明是一種化合物，其為肌醇的焦磷酸酯衍生物。所迷肌醇衍生物可以是一焦磷酸酯、二焦磷酸酯或三焦磷酸酯衍生物。在另一個實施方案中，所述化合物是肌醇的三磷酰亞胺(trisphosphorimide)4汙生物或三石危代焦磷酸酯(tristhiopyrophosphate)衍生物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物的相應(yīng)鹽。所述鹽復(fù)合物可以是與堿金屬陽離子(alkalimetalcation)、堿土金屬P曰離子(alkalinemetalcation)、銨陽離子或有機陽離子形成的。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含肌醇的多磷酸化和/或焦磷酸酯衍生物。在另一個實施方案，本發(fā)明涉及多磷酸化的肌醇和肌醇焦磷酸酯在降低血紅蛋白對血液親和力的方法中的用途。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物用作用于治療由缺氧引起的疾病或與肺或循環(huán)系統(tǒng)的功能不全相關(guān)的其它病癥的治療劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物可用作天然存在的肌醇細胞信號傳導(dǎo)化合物的類似物或其前藥。圖l描述了肌醇的不同構(gòu)象異構(gòu)體。圖2描述了已知的和提出的肌醇代謝途徑。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及環(huán)多醇，特別是肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物。如下描述用于合成本發(fā)明的化合物的方法。本發(fā)明還包括環(huán)多醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物作為血紅蛋白的變構(gòu)效應(yīng)物的用途。另外，本發(fā)明包括它們作為用于治療缺氧相關(guān)疾病或與肺或循環(huán)系統(tǒng)功能不全相關(guān)的其它病癥的治療劑的用途。本發(fā)明還包括多磷酸化和焦磷酸酯衍生物作為研究細胞信號傳導(dǎo)通路中有用的中間體，或設(shè)計用于調(diào)節(jié)這樣的通路，特別是那些穿過裂解的磷酸肌醇脂質(zhì)傳遞信號的細胞信號傳導(dǎo)通路的新的治療劑的用途。9定乂為方便起見，將在說明書、實施例和附加權(quán)利要求書中應(yīng)用的某些術(shù)語集中在此。當在整個說明書和權(quán)利要求書中使用時，下述術(shù)語具有下述含義術(shù)語"血紅蛋白"包括所有天然-和非天然-存在的血紅蛋白。術(shù)語"血紅蛋白制劑"包括在生理學(xué)相容的載體中的血紅蛋白，或者與生理學(xué)相容的載體重構(gòu)的冷凍干燥的血紅蛋白，但不包括全血、紅細胞或包裝紅細胞(packedredbloodcell)。術(shù)語"全血"指包含所有其天然組成、組分或成分或基本量的天然組成、組分或成分的血液。例如，預(yù)期可以在將所述血液給予受試者之前，通過純化方法除去某些組分。"純化的"、"純化過程"和"純化，，都指從紅細胞或全血中除去一種或多種本發(fā)明的化合物，從而當給予受試者時紅細胞或全血為非毒性的狀態(tài)或方法。"非天然存在的血紅蛋白"包括合成血紅蛋白和化學(xué)修飾的血紅蛋白，所述合成血紅蛋白具有與細胞內(nèi)天然存在的血紅蛋白的氨基酸序列不同的氨基酸序列。這樣的非天然存在的突變型血紅蛋白的制備方法不受限制，但是典型地使用一種或多種本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)制備，包括例如DM重組技術(shù)、轉(zhuǎn)基因DNA技術(shù)、蛋白合成及其它突變-誘導(dǎo)的方法。"化學(xué)修飾的血紅蛋白，，指鍵合至另一個化學(xué)部分的天然的或非天然的血紅蛋白分子。例如，血紅蛋白分子可以鍵合5，-磷酸吡哆醛，或者其它氧-親和力-修飾部分以改變血紅蛋白分子的氧-結(jié)合特征，鍵合至交聯(lián)劑形成交聯(lián)的或聚合的血紅蛋白，或者鍵合至共軛試劑形成共輒血紅蛋白。"氧親和力，，指氧結(jié)合血紅蛋白分子的強度。高氧親和力指血紅蛋白不容易釋放其結(jié)合氧分子。A。是氧親和力的量度。"協(xié)同效應(yīng)"指血紅蛋白的S形氧-結(jié)合曲線，即第一個氧與四聚體血紅蛋白分子之內(nèi)的一個亞基的結(jié)合增強了氧分子與其它非連接亞基的結(jié)合。其適宜由Hill系數(shù)(n[max])測量。對于HbA，n[max]=3.0。術(shù)語"治療"意味著還包括預(yù)防、治療和治愈。"局部缺血，，指對器官或骨骼組織供氧的暫時或長期缺乏或降低。當移植器官時，或者由病癥，比如感染性休克和鐮狀細胞貧血可以誘導(dǎo)局部缺血。"骨骼組織"指由細胞和細胞間物質(zhì)組成的骨胳生物體的有機體的物質(zhì)，包括但不限于上皮細胞、結(jié)締組織(包括血液、骨骼和軟骨)、肌肉組織和坤申經(jīng)組織。"局部缺血損傷，，指由于局部缺血引起的器官或骨骼組織的損傷。"受試者"指任何活生物體，包括人類和動物。如本文使用的術(shù)語"非腸道給藥"和"腸胃外給藥，，指不同于腸內(nèi)和局部給藥的給藥方式，通常是注射，包括但不限于靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射、嚢內(nèi)注射、眶內(nèi)注射、心內(nèi)注射、真皮內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、經(jīng)氣管注射、皮下注射、表皮下注射、關(guān)節(jié)點內(nèi)注射、嚢下注射、蛛網(wǎng)膜下注射、脊柱內(nèi)注射和胸骨內(nèi)注射和輸注。如本文使用的術(shù)語"外科手術(shù)"指通過手工或手術(shù)方法治療疾病、損傷和畸形。常見的外科手術(shù)包括，但不限于腹部、耳、離體(bench)、心臟、整形、保守(conservative)、化妝、細胞減數(shù)、牙科、牙面、普通、大、小、Moh，s、開放心臟、器官移植、矯形、塑形(plastic)、精神病學(xué)、根治、修補、超聲、立體定位性、結(jié)構(gòu)、胸腔和獸醫(yī)外科的患者，包括，但、不限于如上所述的那些和任何類型的普通外利:手-術(shù)、大外科手術(shù)、小外科手術(shù)或最小侵入性外科手術(shù)。"最小侵入性外科手術(shù)"涉及刺穿或切開皮膚，或者將儀器或異物插入身體。最小侵入性外科手術(shù)的非限制性實例包括動脈或靜脈導(dǎo)管插入術(shù)、經(jīng)尿道切除術(shù)、內(nèi)窺鏡檢查(腹腔鏡檢查、支氣管鏡檢查、尿檢查、咽鏡檢查、膀胱鏡檢查、子宮鏡檢查、胃鏡檢查、結(jié)腸鏡檢查、陰道鏡檢查、體腔鏡檢查(colioscopy)、乙狀結(jié)腸鏡檢查和水ii檢眼鏡檢查)和血管成形術(shù)(例如氣嚢血管成形術(shù)、激光血管成形術(shù)和經(jīng)皮腔間血管成形術(shù))。術(shù)語"ED5。"指產(chǎn)生50%的最大反應(yīng)或效果的藥物劑量?？蛇x地，該劑量在50%的試驗受試者或制劑中產(chǎn)生預(yù)定的反應(yīng)。術(shù)語"LD5。"指50%試驗受試者致死的藥物劑量。術(shù)語"治療指數(shù)"指藥物的治療指數(shù)，定義為LD5。/ED5。。如本文使用的術(shù)語"系統(tǒng)給藥"、"全身給藥"和"外周給藥"指化合物、藥物或其它物質(zhì)的給藥，其不同于直接地進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此其進入患者的系統(tǒng)并經(jīng)歷代謝及其它類似過程，例如皮下給藥。術(shù)語"構(gòu)效關(guān)系(SAR)"指其中改變了藥物分子結(jié)構(gòu)而改變它們與受體、酶等相互作用的方式。術(shù)語"焦磷酸酯"指下述通式其中對于每個存在的R,其獨立地選自H、陽離子和烴基。術(shù)語"內(nèi)焦磷酸酯部分，，、"內(nèi)焦磷酸酯環(huán)"和"環(huán)焦磷酸酯"指下述結(jié)構(gòu)特征其中對于每個存在的R，其獨立地選自H、陽離子、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和?；?。術(shù)語"IHP-—焦磷酸酯"(縮寫為"IMPP，，)指其中兩個原焦磷酸酯縮合成一個內(nèi)焦磷酸酯環(huán)的肌醇六磷酸酯。術(shù)語"IHP-三焦磷酸酯"或"肌醇三焦磷酸酯"(兩者都縮寫為"ITPP")指具有三個內(nèi)焦磷酸酯環(huán)的肌醇六磷酸酯。術(shù)語"2，3-二磷酸-D-甘油酸"(DPG)指下述化合物其中對于每個存在的R，其獨立地代表H或取代的或未取代的脂肪烴基。"脂肪族銨陽離子"指其中至少一種R為脂肪烴基的上述結(jié)構(gòu)。"季銨陽離子，，指其中所有四個存在的R獨立地代表脂肪烴基的上述結(jié)構(gòu)。對于兩個或多個存在的R，其可以相同，或者所有四個都不同。如本文使用的術(shù)語"雜原子"指任一個非碳或氬的原子。優(yōu)選的雜原子為硼、氮、氧、磷、硫和硒。術(shù)語"吸電子基團"是本領(lǐng)域公知的，表示取代基從相鄰原子吸引價原子的趨勢，即，所述取代基相對于相鄰原子是負電性的。定量吸電子能力的水平由Hammettsig歸(cr)常數(shù)給出。該眾所周知的常數(shù)描述在許多參考文獻中，例如J.March,AdvancedOrganicChemistry,McGrawHillBookCompany,NewYork,(1977edition)第251-259頁。該Hammett常數(shù)值對供電子基團而言通常為負的(對于NH2，cj[P]--0.66),對吸電子基團而言為正的(對于硝基，a[P]為0.78)，d[P]指對位取代。示例性的吸電子基團包括硝基、酰術(shù)語"2，3-環(huán)焦彿酸甘油酸酯"(CPPG)指下述化合物:術(shù)語"銨陽離子"指下述結(jié)構(gòu):RR—N—R13基、甲?；⒒酋；⑷鷷趸⑶杌?、氯酸根(chloride)等。示例性的供電子基包括氨基、甲氧基等。術(shù)語"烷基"指飽和的脂肪烴基，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷(脂環(huán))基、烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基。在優(yōu)選的實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈中具有30個或更少的碳原子(例如，對于直鏈d-C3。，對于支鏈C廣C3。)，更優(yōu)選20個或更少碳原子。同樣地，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中具有3-10個碳原子，更優(yōu)選地在其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中具有5、6或7個碳。如本文使用的術(shù)語"芳烷基"指被芳基取代的烷基(例如，芳香基或雜芳基)。術(shù)語"鏈烯基"和"炔基"指與如上所述的烷基長度和可能的取代類似的不飽和的脂肪烴基，但其分別包含至少一個雙鍵或三鍵。除了碳的數(shù)目另有說明，如本文使用的"低級烷基"指如上定義的烷基，但在其主鏈結(jié)構(gòu)中具有約一至約十個碳，更優(yōu)選地，一至六個碳原子。同樣地，"低級鏈烷基"和"低級炔基"具有類似的鏈長。優(yōu)選的烷基為低級烷基。在優(yōu)選的實施方案中，本文指定烷基的取代基為低級烷基。如本文使用的術(shù)語"芳基"包括5-、6-和7-元單環(huán)芳族基團，其可包括零至四個雜原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、哺唑、瘞喳、三哇、吡唑、吡咬、吡溱、噠溱和嗜啶等。那些在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的芳基還可以稱為"芳基雜環(huán)"或"雜芳族化合物，，。所述芳香環(huán)可以在一個或多個環(huán)位上被如上所述這樣的取代基取代，所述取代基例如，卣素、疊氮化物、烷基、芳烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雍基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基(amido)、膦酸根(phosphonate)、亞膦酸才艮(phosphinate)、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亞磺酰氨基、酮、醛、酯、雜環(huán)、芳香基或雜芳基部分、-CF3、-CN等。術(shù)語"芳基，，也包括具有兩個或多個環(huán)狀環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個或多個碳是相鄰的兩個環(huán)所共有的(所述環(huán)為"稠環(huán)")，其中至少一個環(huán)是芳香的，例如，另一個環(huán)狀環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基和/或雜環(huán)。術(shù)語鄰、間和對分別應(yīng)用于1,2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名稱1,2-二甲苯和鄰-二曱苯是同義的。術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"指3-至lQ-元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選地3-至7-元環(huán)，其中環(huán)狀結(jié)構(gòu)包括一至四個雜原子。雜環(huán)也可以是多環(huán)。雜環(huán)基包括，例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯并呋喃、色烯、咭噸、氧硫雜蒽、吡咯、咪唑、吡唑、異蓬唑、異嗜，唑、吡咬、吡嚷、嘧啶、噠噪、吲溱、異吲咮、吲哚、吲唑、嘌呤、喹溱、異喹啉、喹啉、酞噪、二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、呻唑、吵啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩溱、汾跳漆、吩噻漆、呋咱、吩噁漆、吡咯烷、氧雜環(huán)戊烷、疏雜環(huán)戊烷(thiolane)、嚙唑、哌咬、派噪、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺比如氮雜環(huán)丁酮和吡咯烷酮、磺內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酯等。所述雜環(huán)可以在一個或多個位置被如上所述的這樣的取代基取代，所述取代基如例如卣素、烷基、芳烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸根、亞膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；?、酮、醛、酯、雜環(huán)、芳香基或雜芳基部分、-CF3、-CN等。術(shù)語"多環(huán)"或"多環(huán)基"指兩個或多個環(huán)(例如，環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán))，其中兩個或多個碳是兩個相鄰的環(huán)所共有的，例如，所述環(huán)是"稠環(huán)"。由非相鄰原子連接的環(huán)稱為"橋，，環(huán)。每個所述多環(huán)的環(huán)可以被如上所述的這樣的取代基取代，所述取代基如例如卣素、烷基、芳烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸根、亞膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、S旨、雜環(huán)、芳香基或雜芳基部分、-CF3、-CN等。如本文使用的術(shù)語"碳環(huán)"指其中每個環(huán)的原子是碳的芳香環(huán)或非芳香環(huán)。如本文使用的術(shù)語"硝基"指-N02。術(shù)語"鹵素"指-F、-Cl、-Br或-I;術(shù)語"巰基"指-SH;術(shù)語"羥基"指-OH;術(shù)語"磺?；?指-so廣。術(shù)語"胺"和"氨基"是本領(lǐng)域公知的，指未取代的和取代的胺，例如可以由下述通式代表的部分；其中R9、R,。和R，，。各自獨立地代表氫、烷基、鏈烯基、-(CH丄-Rs,或R9和R!。與它們連接的N原子一起在環(huán)結(jié)構(gòu)中形成具有4至5個原子的雜環(huán)；Rs代表芳基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、雜環(huán)或多環(huán)；m為零或1至8的整數(shù).在優(yōu)選的實施方案中，R,或R。中僅僅一個可以為羰基，例如R9、R!。和氮一起不會形成二酰亞胺。在更優(yōu)選的實施方案中，R9和Rw(和任選的R，J各自獨立地代表氫、烷基、鏈烯基或-(CH上-R8。因此，如本文使用的術(shù)語"烷基胺"指具有與其連接的取代的或未取代的烷基的如上定義的胺基，即Rs和1。中至少一個為烷基。術(shù)語"酰基氨基(acylamino)"為本領(lǐng)域公知的，指可以由下述通式代表的部分111R9其中l(wèi)為如上定義的，R，u代表氫、烷基、鏈烯基或-(CH上-Rs,其中m和Rs為如上定義的。術(shù)語"酰氨基"是本領(lǐng)域已知的氨基取代的羰基，其包括可以由下述通式代表的部分其中R9、R!。為如上定義的。所述酰胺的優(yōu)選的實施方案不包括可能不穩(wěn)定的二酰亞胺。術(shù)語"烷硫基"指具有與其連接的疏基團的如上定義的烷基。在優(yōu)選的實施方案中，"烷硫基，，部分由-S-烷基、-S-鏈烯基、-S-炔基16和-(CH丄-Rs之一代表，其中m和Rs的定義如上。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙疏基等。術(shù)語"羰基"是本領(lǐng)域已知的，包括可以由下述通式代表的這樣的部分丄X-Ru,0r-X丄R、其中X為鍵或代表氧或硫，Ru代表氫、烷基、鏈烯基、-(CH2)ra-R8或可藥用鹽，R，u代表氫、烷基、鏈烯基或-(CH丄-Rs，其中m和Rs為如上定義的。當X為氧和Ru或R"l不為氫時，所述通式代表"酯"。當X為氧和Ru為如上定義的時，所述部分在本文中指羧基，特別地當Ru為氫時，所述通式代表"羧酸"。當X為氧和R，為氫時，所述通式代表"甲酸酯"。通常，當上述通式的氧原子被硫取代時，所述通式代表"硫代羧基"。當X為硫和Rn或R，u不為氫時，所述通式代表"硫酯，，。當X為硫和Ru為氫時，所述通式代表"硫代羧酸"。當X為疏和R，n為氫時，所述通式代表"硫代甲酸酯"。另一方面，當X為鍵和Rn不為氫時，上述通式代表"酮"基。當X為鍵和Rn為氫時，上述通式代表"醛"基。如本文使用的術(shù)語"烷氧基"指具有與其連接的氧基團的如上定義的烷基。代表性的烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。"醚"為通過氧共價連接的兩個烴。因此，使烷基成為醚或類似烷氧基的烷基的取代基，比如可以由-o-烷基、0-鏈烯基、O-炔基、-0-(CH2)X中之一代表，其中m和Rs為如上所述的。術(shù)語"磺酸根(sulfonate)"是本領(lǐng)域已知的，包括可以由下述通式代表的部分其中R"為電子對、氫、烷基、環(huán)烷基或芳基。術(shù)語三氟曱磺?；?triflyl)、曱苯磺?；⒓谆酋；途欧□；潜绢I(lǐng)域已知的，分別指三氟甲磺?；?、對-甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁磺?；?。術(shù)語三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酰酯是本領(lǐng)域已知的，分別指三氟曱烷磺酸酯、對甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酰酯官能團和包含所述基團的分子?？s寫Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分別代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺?；?、九氟丁磺?；?、對-甲苯磺酰基和甲磺?；Ｓ袡C化學(xué)的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用的縮寫的更全面的列表出現(xiàn)在JournalofOrganicChemistry的每巻的第一期；該列表典型地列在稱為標準縮略語列表的表中。將包含在所述列表中的縮寫和所有有機化學(xué)家的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用的縮寫引入本文作為參考。術(shù)語"石克酸根(sulfate)"是本領(lǐng)域已知的，包括可以由下述通式代表的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R"為如上定義的。術(shù)語"亞磺酰氨基"是本領(lǐng)域已知的，包括可以由下述通式代表的部分其中R,和R、為如上定義的。術(shù)語"氨磺?；?，，是本領(lǐng)域已知的，包括可以由下述通式代表的部分其中R,和Ri。為如上定義的。如本文使用的術(shù)語"磺酰基"指可以由下述通式代表的部分:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R44選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基。如本文使用的術(shù)語"亞磺?；?sulfoxido)"指可以由下述通式代表的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R"選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)炕基、雜環(huán)、芳烷基或芳基。可以對鏈烯基和炔基進行類似的取代以制備，例如氨基鏈烯基、氨基炔基、酰氨基鏈烯基、酰氨基炔基、亞氨基鏈烯基、亞氨基炔基、硫代鏈烯基、硫代炔基、羰基取代的鏈烯基或炔基。如本文使用的各個術(shù)語的定義，例如烷基、m、n等，當其在任一個結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)超過一次時，規(guī)定其定義與在相同結(jié)構(gòu)中其它位置的定義無關(guān)。應(yīng)當理解"取代"或"被...取代"包括暗含的條件這樣的取代符合取代的原子和取代基所允許的化合價，而且該取代得到穩(wěn)定化合物，例如其不會自發(fā)地進行轉(zhuǎn)化，比如重排、環(huán)化、消除等。如本文使用的術(shù)語"取代的"預(yù)期包括所有可允許的有機化合物的取代基。在一個寬的方面，所述可允許的取代基包括非環(huán)狀和環(huán)狀的、支鏈的和無支鏈的、碳環(huán)的和雜環(huán)的、芳香的和非芳香的有機化合物的取代基。示例性的取代基包括，例如本文上面描述的那些。對于合適的有機化合物而言，所述可允許的取代基可以是一個或多個并且可以相同或不同。為了本發(fā)明的目的，所述雜原子，比如氮可以具有機化合物的取代基。本發(fā)明不意味著以任何方式被有機化合物的可允許的取代基限制。如本文使用的術(shù)語"保護基"指保護可能的反應(yīng)性官能團避免不期望的化學(xué)轉(zhuǎn)化的臨時取代基。這樣的保護基的實例包括羧酸酯、醇的甲硅烷基醚、和醛和酮分別的縮醛和縮酮。已經(jīng)綜述了保護基化學(xué)領(lǐng)域(Greene,T.W.;Wuts，P.G.M.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2nded.;Wiley:NewYork,1991)。如本文定義的"血管生成相關(guān)疾病"包括，但不限于內(nèi)皮細胞的過度或異常刺激(例如動脈粥樣硬化)、血源性腫瘤、實體瘤和瘤轉(zhuǎn)移、良性腫瘤，例如血管瘤、聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)纖維瘤(neurofribromas)、沙眼和膿性肉芽腫、血管機能障礙、傷口愈合異常、炎癥和免疫障礙、白塞病、痛風或痛風性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病及其它眼部血管生成疾病，比如早產(chǎn)視網(wǎng)膜病(晶狀體后纖維形成)、黃斑變性、角膜移植排斥、新生血管性青光眼和OsierWeber綜合征(Osler-Weber-Rendu疾病)。本發(fā)明可以治療的癌癥包括，但不限于乳腺癌、前列腺癌、腎細胞癌、腦癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、表皮黑素瘤、肝癌、肺癌、睪丸癌、腎癌、膀胱癌、子宮頸癌、淋巴瘤、曱狀旁腺癌、陰莖癌、直腸癌、小腸癌、曱狀腺癌、子宮癌、霍杰金淋巴瘤、唇癌和口腔癌、皮膚癌、白血病或多發(fā)性骨髓瘤。本發(fā)明的某些化合物可存在特定的幾何學(xué)或立體異構(gòu)形式。本發(fā)明預(yù)期所有這些化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、R-和S-對映異構(gòu)體、非對映體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、其外消旋混合物及其其它的混合物，都落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外的不對稱的碳原子可以存在取代基，比如烷基。所有這樣的異構(gòu)體及其混合物都意味著包括在本發(fā)明中。如果，例如期望特定的本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體，可以通過如下方法制備不對稱合成或通過用手性助劑衍生化，其中分離得到的非對映的混合物并且所迷助劑基團裂解以提供純的期望的對映異構(gòu)體?？蛇x地，當所述分子包含堿性官能團，比如氨基或酸性官能團，比如羧基時，用合適的光學(xué)活性酸或堿形成非對映體的鹽，然后通過本領(lǐng)域熟知的分步結(jié)晶或色譜方法拆分如此形成的非對映體，并接著回收純對映異構(gòu)體。20與其相同的一般性質(zhì)的化合物，其中進行的一個或多個簡單的取代基改變不會不利地改變所述化合物的功效。通常，本發(fā)明的化合物可以通過例如如下所述的一般反應(yīng)圖示中所圖解的方法，或其改良的方法，使用易于獲得的起始原料、試劑和常規(guī)合成操作來制備。在這些反應(yīng)中，也可能使用變體，其為本身已知的，但本文中沒有提及。為了本發(fā)明的目的，化學(xué)元素根據(jù)元素周期表，CAS版，HandbookofChemistryandPhysics,第67版，1986-87,表面內(nèi)頁(insidecover)確定，將其引入本文作為參考。#為^T^效^參和治^浙^^途本發(fā)明包括本發(fā)明的多磷酸化和焦磷酸酯環(huán)多醇衍生物作為血紅蛋白的變構(gòu)效應(yīng)物和治療劑的用途。在一個實施方案中，所述變構(gòu)效應(yīng)物為多磷酸化肌醇。在另一個實施方案中，所述變構(gòu)效應(yīng)物為肌醇焦磷酸酯衍生物。異構(gòu)修飾血紅蛋白至低氧親和力狀態(tài)的方法可用于如下多種應(yīng)用治療局部缺血、血管生成相關(guān)疾病，比如癌癥、和局部缺血介導(dǎo)的疾病，比如阿爾茨海默病、癡呆、中風、慢性阻塞性肺病(C0PD)、骨質(zhì)疏松癥、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)等，延長血液的貯存期限或恢復(fù)過期血液的攜氧能力和作為X射線輻射的敏化劑以及許多其它應(yīng)用。因為本發(fā)明的化合物、組合物和方法能夠異構(gòu)修飾血紅蛋白以有利于低氧親和力"T，，狀態(tài)，所以本發(fā)明的化合物可用于治療包括人類在內(nèi)的哺乳動物的多種疾病狀態(tài)，其中組織遭受低氧張力，比如癌癥、局部缺血、阿爾茨海默病、癡呆和中風。而且，如Hirst等人描述的(23)，降低循環(huán)血液中血紅蛋白的氧親和力已被證明在腫瘤的放射療法中有益。本發(fā)明的化合物也可以對其中血紅蛋白對氧的親和力異常高的患者給藥。例如，某些血紅蛋白病、某些呼吸窘迫綜合征，例如由于高胎兒血紅蛋白水平加重的新生嬰兒呼吸窘迫綜合征，和其中組織對血紅蛋白/氧的利用率降低的病癥(例如，局部缺血病癥，比如周圍血管疾病、冠狀動脈閉塞、充血性心力衰竭、腦血管意外或組織移21植)。所述化合物和組合物還可以用于抑制血小板凝集、抗血栓形成目的和傷口愈合。另外，可以將本發(fā)明的化合物和組合物加入到全血或包裝細胞中，優(yōu)選地在貯存時或者在輸血時加入以促進從血紅蛋白中分離氧和改善血液的氧遞送能力。當貯存血液時，血液中的血紅蛋白易于增加其對氧的親和力，失去2，3-二磷酸甘油酯。如上所述，本發(fā)明的化合物和組合物能夠逆轉(zhuǎn)和/或預(yù)防當全血或包裝細胞l&存時觀察到的血紅蛋白的功能異常?？梢詫⑺龌衔锖徒M合物加入到使用合適儲庫的封閉系統(tǒng)中的全血或紅細胞級分中，其中放置所述化合物或組合物質(zhì)后貯存，或者其存在于血液收集袋中的抗凝溶液中。本發(fā)明的化合物、組合物和方法可用于引起在低血流和低溫下遞送更多氧，提供減少或預(yù)防細胞損傷的能力，所述細胞損傷例如心肌或神經(jīng)元損傷，典型地與缺氧狀態(tài)相關(guān)。本發(fā)明的化合物、組合物和方法可用于減少需要通過增加其遞送氧功效來治療出血性休克的紅細胞的數(shù)量。當血流較好和氧張力增加時，受損的組織愈合的更快。因此，本發(fā)明的化合物、組合物和方法可用于加速傷口愈合。而且，通過增加向受傷組織遞送氧，本發(fā)明的化合物、組合物和方法可在破壞引起傷口細菌感染中起作用。本發(fā)明的化合物、組合物和方法可以有效地增加向腦遞送氧，特別是在由于自由基形成，比如在中風后可能出現(xiàn)的那些引起的完全阻塞和再灌注損傷出現(xiàn)之前。另外，眾所周知內(nèi)側(cè)顳氧代謝顯著地影響患有輕度-至中度-阿爾茨海默病的患者。還已知與未患有阿爾茨海默病的對照組相比，在患有阿爾茨海默病的患者中，內(nèi)側(cè)顳及頂部和外側(cè)顳皮層中的氧代謝顯著地低(22)。因此，一種治療患有阿爾茨海默病的患者的方法是使用根據(jù)本發(fā)明的變構(gòu)效應(yīng)物增加氧穿過血腦屏障。本發(fā)明的化合物、組合物和方法能夠增加氧遞送至阻塞的動脈(blockedarteries)和肌肉和組織周圍，從而緩解心絞痛攻擊的痛22苦。急性呼吸道疾病綜合征(ARDS)的特征在于間質(zhì)和/或肺泡損傷和出血以及與透明膜相關(guān)的血管周圍肺水腫、膠原纖維的增殖和具有胞飲作用增加的上皮細胞腫脹。本發(fā)明的化合物、組合物和方法提供至RBCs的增加的氧遞送能力可用于通過減輕低于向肺的正常氧遞送來治療和預(yù)防ARDS。存在的心臟旁路外科手術(shù)的幾個方面使得使用本發(fā)明的化合物或組合物或方法有吸引力。第一，本發(fā)明的化合物和組合物可以充當神經(jīng)保護劑。在心臟旁路外科手術(shù)之后，基于認知功能試驗，至多50%的患者顯示出腦缺血的一些體征。至多5%的這些患者顯示出中風的跡象。第二，心臟停搏是心臟外科手術(shù)期間停止心臟和保護心臟免于局部缺血的過程。心臟停搏是通過用氯化鉀溶液灌注冠狀血管和將心臟沐浴在冰水中進行的。然而，也使用血液心臟停搏。這是其中用氯化鉀溶于血液代替溶于鹽水中。在外科手術(shù)期間，使心臟失去氧，冷的溫度有助于減慢代謝。在該過程期間，定期地用心臟停搏溶液灌注心臟以洗除代謝產(chǎn)物和活性組分。冷卻血液增加了血紅蛋白的氧親和力，從而使氧卸載的效率更低。然而，用RBC，s或全血處理血液心臟停搏，之后用本發(fā)明的化合物或組合物處理，接著純化，可以抑制寒冷對氧親和力的作用，并使氧更有效地釋放到局部缺血的心肌，從而在心臟開始再次跳動之后改善心臟功能。第三，在旁路外科手術(shù)期間，稀釋患者的血液用于泵預(yù)處理過程。該血液稀釋基本上是急性貧血。因為本發(fā)明的化合物和組合物使氧轉(zhuǎn)運更有效，在血液稀釋期間使用它們(無論在旁路外科手術(shù)中還是在其它外科手術(shù)中，比如矯形外科手術(shù)或血管外科手術(shù))將以另一種折中的條件(compromisedcondition)增加組織的氧合作用。另外，本發(fā)明的化合物和方法還可在經(jīng)歷血管成形術(shù)的患者中獲得應(yīng)用，其可能經(jīng)受急性局部缺血損傷，例如由在該過程中使用的染料引起的。最近，Nicolau等人(美國申請公布No.2006/0258626)證實了肌醇三焦磷酸酯減少VEGF表達的能力。VEGF代表一種生理學(xué)血管生成23中的決定性的限速步驟，VEGF在病理學(xué)血管生成，比如與腫瘤生長相關(guān)的那些中也很重要(20)?；谄湔T導(dǎo)血管滲漏的能力，VEGF也稱為血管通透性因子(21)。一些實體瘤產(chǎn)生大量的VEGF，其刺激內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，從而誘導(dǎo)新生血管形成(21,30)。已經(jīng)表明VEGF表達顯著地影響多種類型的人類癌癥的預(yù)后。胂瘤中的氧張力在調(diào)節(jié)VEGF基因表達中具有關(guān)鍵作用。VEGFmRNA的表達是通過在多種病理生理學(xué)環(huán)境下暴露于低氧張力誘導(dǎo)的(21)。生長中腫瘤的特征在于缺氧，其誘導(dǎo)VEGF的表達，同時也可以是轉(zhuǎn)移性疾病出現(xiàn)的預(yù)示因子。因此，本發(fā)明的化合物和組合物也可用于下調(diào)VEGF表達和用于治療血管生成相關(guān)疾病，比如癌癥。#力勿^##傳,類似參^^途多種細胞表面受體的活化引起較少的質(zhì)膜磷脂磷脂酰肌醇4，5-二磷酸酯的磷脂酶C-催化水解，相應(yīng)地形成肌醇1，4，5-三磷酸酯和二酰甘油(4)。公知肌醇1，4，5-三磷酸酯是一種從與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的儲庫釋放Ca"的關(guān)鍵的笫二信使，這樣的細胞溶質(zhì)的Ca"言號誘導(dǎo)多種細胞反應(yīng)，包括細胞生長和發(fā)育、受精、分泌、平滑肌收縮、感官知覺和神經(jīng)調(diào)節(jié)(24，25)。然而，所述代謝通路包括激酶、磷酸酶和受體，肌醇中間體通過其促進信號傳導(dǎo)，其是非常復(fù)雜的，如圖2所示。實際上，其它的多磷酸化形式的肌醇可能起關(guān)鍵的細胞內(nèi)信使的作用或者或許是蛋白磷酸化作用中的唯一角色的評價漸增(26,27)。肌醇三磷酸酯受體對于肌醇(l，4，5)-三磷酸酯的高親和力為開發(fā)簡單的放射性受體分析(28)來定量來自細胞和組織提取物的肌醇三磷酸酯物質(zhì)創(chuàng)造了條件。對于該信使以及其脂質(zhì)前體及其激酶衍生產(chǎn)物肌醇四磷酸酯的質(zhì)量測定的可行性在最新研究這些細胞內(nèi)通路和在評價大量使用該信號傳導(dǎo)通路的GPCRs中是無價的(24)。為了確定是否可以研究肌醇受體特異性配體或者是否代謝肌醇的酶的細胞-可滲透性抑制劑經(jīng)證明是有用的治療劑，需要更好地了解該信號傳導(dǎo)通路及其相關(guān)蛋白(24)。本發(fā)明提供容易地合成多磷酸化24和焦磷酸酯肌醇衍生物的能力將對于進一步理解該信號傳導(dǎo)通路及鑒定和設(shè)計有效的治療靶點有用。浙^和秀參逸合參可以使用已知的技術(shù)將本文描述的化合物和組合物提供為生理學(xué)可接受的制劑，該制劑可以通過標準途徑給藥。通常，所述組合物可以通過局部、口服、直腸、鼻腔、吸入或非腸道(例如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)、眼內(nèi)、氣管內(nèi)或硬膜外)途徑給藥。另外，可以將所述組合物加入適于緩釋的聚合物中，將所述聚合物植入其中期望遞送的鄰近區(qū)域，例如腫瘤部位或眼睛內(nèi)或附近，或者可以將所述聚合物例如皮下或肌內(nèi)注射或靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)遞送來植入，以引起所述組合物的類似物的全身遞送。用于受控釋放、延長釋放本發(fā)明中有用的治療劑的其它制劑公開在美國專利No.6,706,289中。預(yù)期作為本發(fā)明的一部分的制劑包括通過在美國專利申請No.10/392,403(公布No.2004/0033267)中公開的方法制備的納米顆粒制劑。通過形成納米顆粒，本文公開的組合物顯示出具有的增加的生物利用度。優(yōu)選地，如通過光散射方法、顯微鏡檢查或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的其它合適的方法測量時，本發(fā)明的化合物的顆粒具有的有效的平均粒徑小于約2孩4:米、小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm或小于約50nm。根據(jù)本發(fā)明的制劑可以以如下形式給藥片劑、膠嚢、錠劑、扁嚢劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、粉劑、氣霧劑、栓劑、噴霧劑、軟錠劑、軟骨劑、乳膏劑、糊劑、泡沫劑、凝膠、衛(wèi)生栓、陰道栓、顆粒劑、丸劑、漱口水或透皮貼劑。25所述制劑包括適于口服、直腸、鼻腔、吸入、局部(包括皮膚上、透皮、經(jīng)頰和舌下)、陰道、非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、眼內(nèi)、氣管內(nèi)和硬膜外)或吸入給藥的那些。所述制劑可以方便地存在于單位劑型中，并可以通過常規(guī)藥物技術(shù)制備。這樣的技術(shù)包括將活性成分和藥物載體或賦形劑結(jié)合的步驟。通常，所述制劑是通過如下方式制備的將活性成分與液體載體或磨碎的固體栽體或者兩者均勻地和密切地結(jié)合，然后，如有必要，將產(chǎn)品加工成形。適于口服給藥的本發(fā)明制劑可以是分散的單元，比如膠嚢、扁嚢劑或片劑，各自包含預(yù)定量的活性成分或組分；粉劑或顆粒劑；含水液體或非水液體的溶液或混懸液；或水包油液體乳劑或油包水型乳劑，等。片劑可以通過任選地與一種或多種助劑壓制或模塑制備。壓制片可以通過在合適的機器中壓制自由流動形式，比如粉末或顆粒的活性成分，任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合。模壓片可以通過在合適機器中壓模用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物來制備。所述片劑可任選地包衣或刻痕(scored)，并可配制以提供緩慢釋放或受控釋放其中的活性成分。適于在口腔中局部給藥的制劑包括錠劑，其包含在調(diào)味基質(zhì)中的成分，所述基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，其包括在惰性基質(zhì)中的活性成分，所述惰性基質(zhì)比如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠；和漱口水，其包含在合適的液體載體中要給藥的成分。適于局部給藥至皮膚的制劑可以作為軟骨劑、乳骨劑、凝膠劑或糊劑存在，所述劑型包括在藥學(xué)上可接受載體中的待給藥成分。在一個實施方案中，局部遞送系統(tǒng)為包含要給藥成分的透皮貼劑。用于直腸給藥的制劑可以作為具有合適基質(zhì)的栓劑存在，所述基質(zhì)包括例如可可脂或水楊酸酯。其中所述載體為固體的適于鼻腔給藥的制劑包括具有粒徑為例如20至500微米的粗粉末，其以進行鼻嗅的方式給藥；即，通過從與鼻緊密接觸的粉劑的容器快速吸入穿過鼻通道。用于給藥的其中載體為液體的合適的制劑，如例如鼻腔噴霧劑或滴鼻劑，包括活性成分的水性或油性溶液。適于陰道給藥的制劑可以作為陰道栓、衛(wèi)生栓、乳骨劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑存在，所述劑型除了包含活性成分之外，還包含成分，比如本領(lǐng)域已知合適的載體。適于吸入的制劑可以作為霧劑(mists)、噴粉劑(噴粉)、粉劑或噴霧劑制劑存在，所述劑型除了包含活性成分之外，還包含成分，比如本領(lǐng)域已知合適的載體。適于非腸道給藥的制劑包括含水和非水的無菌注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使所述制劑與其接受者的血液等滲的溶質(zhì)；和含水和非水的無菌混懸液，其可包括懸浮劑和增稠劑。適于非腸道給藥的制劑包括所述抗血管生成試劑的顆粒制劑，包括，但不限于低微米或納米(例如，平均截面小于2000納米，優(yōu)選地小于IOOO納米，最優(yōu)選地小于500納米，特別地小于75納米)尺寸的顆粒，其中顆粒包括2-甲氧雌二醇類似物和/或一種或多種抗癌劑單獨或與助劑或者在緩釋聚合物中的組合其目的是緩釋。所述制劑可存在于單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以保存在凍結(jié)干燥的(凍干)條件下，在立即使用前僅需要加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時注射溶液和混懸劑可以由之前描述類型的無菌粉末、顆粒劑和片劑制備。應(yīng)當理解，考慮到正討論的制劑類型，除了上述特別提及的成分之外，本發(fā)明的制劑可以包括本領(lǐng)域的其它常規(guī)試劑，例如適于口服給藥的那些可以包括調(diào)味劑，并且納米顆粒制劑(例如，平均橫切面小于2000納米，優(yōu)選地小于IOOO納米，最優(yōu)選地小于500納米，特別地小于75納米)可以包括一種或多種選擇預(yù)防顆粒凝聚的賦形劑。本發(fā)'銀W必合參在一個實施方案中，所述多磷酸化環(huán)多醇衍生物為多磷酸化肌醇。所述多磷酸化肌醇可以包括一種或多種游離羥基或羥基衍生物基27團。所述羥基或羥基衍生物基團可以以立體選擇性或非立體選擇性方式合成。本發(fā)明包括肌醇的所有構(gòu)象異構(gòu)體的多磷酸化衍生物。在另一個實施方案中，環(huán)多醇的焦磷酸酯衍生物為肌醇的焦磷酸酯衍生物。所述焦磷酸酯可以是肌醇一焦磷酸酯、二焦磷酸酯或三焦磷酸酯。本發(fā)明的環(huán)多醇焦磷酸酯，特別是肌醇焦磷酸酯，可以轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)磷酰亞胺(phosphorimides)或硫代焦鱗酸酯。本發(fā)明包括肌醇的所有構(gòu)象異構(gòu)體的焦磷酸酯衍生物。下述方案1至7和試驗性說明書給出了可用于制備本發(fā)明的化合物的合成方法，應(yīng)當理解下述給出的合成轉(zhuǎn)化可以用多種起獲得期望反應(yīng)作用的可選擇的試劑進行。在活化劑的存在下，環(huán)多醇與磷酸化劑的反應(yīng)獲得保護的多磷酸化衍生物，之后將其脫保護，并分離得到的磷酸化環(huán)多醇，純化并以其鈉鹽保存。可以制備其它的鹽，比如銨鹽，或堿土(alkali)金屬、堿(alkaline)土金屬或有機陽離子的鹽，并用于類似的目的。用于制備這些多磷酸化衍生物的合成路線為下述在制備方案2的化合物10和11、方案4的化合物8和9及方案5的化合物1和2中描述的。進一步，有可能制備環(huán)多醇的選擇性地磷酸化衍生物，其包含精確定位的游離羥基或其衍生物，比如烷氧基、酰氧基或芳氧基化合物。本發(fā)明的環(huán)多醇的選擇性磷酸化衍生物也包括-OMe衍生物，比如松醇、白堅木醇和曱基肌醇；其中除去了一個羥基的環(huán)己坑-五醇，比如槲皮醇；和其中除去了兩個羥基的環(huán)己烷-四醇。這些化合物也可以制備成如上所述的鹽的形式。用于制備本發(fā)明公開的選擇性磷酸化環(huán)多醇的合成路線概迷在方案l、2、3和4中。方案l、2和3顯示了包含游離羥基、烷氧基、芳氧基和酰氧基的多磷酸化環(huán)多醇的制備。方案4顯示了保護的2，4,6-三磷酸酯的制備。在具體實例中，為了獲得期望的產(chǎn)物，可以28改變保護基的性質(zhì)或上述反應(yīng)的順序。對一般合成方案的這些改變是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的。這些合成路線適于肌醇的所有構(gòu)象異構(gòu)體。在方案1和2中，保護的二醇環(huán)多醇衍生物與NaH、DMF和烷基碘或芳基溴反應(yīng)，獲得二烷基或二芳基醚。然后，使該二烷基或二芳基醚與三氟乙酸反應(yīng)，得到四醇。接著，通過在乙腈和二千基N,N-二異丙基亞磷酰胺中使所迷四醇與四唑反應(yīng)，將該四醇轉(zhuǎn)變成四磷酸酯，接著加入在CH2Cl2中的間-氯過苯甲酸。然后，使用鈀催化劑氫化該四磷酸酯以制備相應(yīng)的鈉鹽。方案1OMe、OMe一l.NaH，DMF,々'2.MelQOMe96%MeO'MeOOMeHOk入》OHHO、、丫'加OMe1.(iPr)2NP(OBn)2，四唾，MeCN2.mCPBA,CH2CI291%(全部來自2)Pd/C,H2NaHC03EtOH/H2097%Pd/C,H2NaHC03EtOH/H2099%OMe"a丄*0-P=0oHHonnnnsBoBBoBo，o、onon"onCDCDBBo、oo、=Q-aoHH一一do-a+HHowp一,o，30>O^.PM*HO,tmCPBAfCH2CIZ抑％(全部來自14)OH卞纖O、廣，'HdVV、OHHRAA'加卞暴-rfOHO"N"17Pd/c;;H，ICO，EtO咖iOO:卜O、,O-P-O加dOBnOBa在方案3中，將四唑加入到2，4，6-0-三?；?肌醇，接著加入二千基N,N-二異丙基亞磷酰胺和間-氯過苯甲酸，形成化合物10(顯示在方案3中)。接著，使用鈀催化劑氫化化合物10，形成1，3,5-(2，4，6-三-0-酰基)-肌醇三磷酸六鈉。方案21.(li^琴Bn)!'L""C:CH,CI'(全部來自10)Pd/C>H,EtO柳,Ogo版股oiooB<BBfB外woa"Hol陽、、o卞？31方案3已知化合物1.(iPr)2NP(OBn)2/tetrazole/DCM2.m-CPBA68%BnOOBnO1.Pd/C,H2,EtOH:H202.0.1NNaOH98%管O0—O11在方案4中，使肌醇單原甲酸酯與四唑和二芐基N，N-二異丙基亞磷酰胺和間-氯過苯甲酸反應(yīng)，得到化合物8(顯示在方案4中)。使用鈀催化劑氫化化合物8，得到肌醇2，4，6-三磷酸酯的原曱酸酯。如在下面方案6所示，水解和醇解其相應(yīng)焦磷酸酯衍生物衍生多磷酸酯環(huán)多醇衍生物也是可能的。32方案4CT\、0^-OH-OH肌-肌醇單原甲酸醋己知化合物1.(iPr)2NP(OBn)2/四唑/DCM2.m-CPBA90%Lo'-O一-OBnBnO、B—n00BnOBn已知化合物Pd/C,H2'NaHC03EtOH:H2097%環(huán)^辱^;f礴^^可以通過使用試劑比如二環(huán)己基碳二亞胺或相關(guān)試劑脫水將如上所述環(huán)多醇多磷酸酯轉(zhuǎn)化成包含環(huán)狀焦磷酸根基團的衍生物。這一轉(zhuǎn)化可以是全部的，或者得到同時包含磷酸根和焦磷酸根官能團的化合物。最好分離、純化獲得的化合物，將其作為鈉鹽保存。可以制備其它的鹽，比如銨鹽或堿土金屬、堿土金屬或有機陽離子的鹽，用于類似的目的。全部磷酸化的肌醇化合物可用于衍生包含一個、兩個或三個焦磷酸酯衍生物的化合物，比如(+)或(-)-手性肌醇、表-肌醇、鯊-肌醇、異-肌醇、粘-肌醇、新-肌醇或肌-肌醇的三焦磷酸酯。用于制備本發(fā)明公開的焦磷酸酯衍生物的合成路線概述在方案5、6和7中。方案5顯示了鯊肌醇的三焦磷酸六鈉的制備。方案6顯示了如何可以水解和醇解環(huán)多醇的三焦磷酸酯以非立體選擇性方式獲得二焦磷酸酯和多磷酸酯衍生物。方案7顯示了如何可以以立體選擇性方式制備環(huán)多醇二焦磷酸酯。在特別的實例中，可以改變步驟的順序或試劑以得到期望的產(chǎn)物。向一般合成方案的這些轉(zhuǎn)化將是本領(lǐng)域33技術(shù)人員易于理解的。這些合成路線適合于肌醇的所有構(gòu)象異構(gòu)體。在方案5中，將肌醇與四唑、二千基N，N-二異丙基亞磷酰胺反應(yīng)，獲得肌醇六(二節(jié)基磷酸酯)。然后，使用把催化劑氫化該肌醇六(二節(jié)基磷酸酯)，得到肌醇六磷酸酯。將所述脫爺基產(chǎn)物溶于三乙銨中，形成肌醇六磷酸酉旨的六三乙銨鹽(hexatriethylammonium)。然后，使該肌醇六磷酸酯鹽與1，3-二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)，得到鯊-肌醇的1，2:3，4:5，6-三焦磷酸六三乙銨鹽。然后，通過經(jīng)Dowex樹脂交換其鈉形式，將該鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)得六鈉鹽。34方案5'OH。u1.(iPr)2NP(OBn)^四唑/DMFHO2.1~|202,褲酸鹽緩沖液鯊-肌醇55%已知化合物o=oo-0'V—o0o-DCC,CH3CN:H201.Pd/C,H2,EtOH:H202.Et3N,H2098%O管o--O—P—OD0W6XN3+96%鈉鹽已知4在方案6中，使肌醇三焦磷酸酯過Dowex50WX8-200柱，收集酸性級分。在反應(yīng)完成之后，調(diào)節(jié)pH至約7，得到部分磷酸化水解產(chǎn)物的混合物?？蛇x地，在乙醇的存在下，使肌醇三焦磷酸酯與乙酰氯反應(yīng)，得到開環(huán)焦磷酸酯產(chǎn)物的混合物，如由方案6的化合物6和7描35O"-OBn■^V~"0—P—OBn述的產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在方案7中，在PTSA的存在下，將肌-肌醇與環(huán)己酮縮合，得到1，2-亞環(huán)己基(cyclohexylidine)肌-肌醇，用節(jié)基溴和NaH處理，得到全保護的肌-肌醇。然后，除去所述亞環(huán)己基，接著?；?，得到二?；漠a(chǎn)物。接著，脫千基得到四醇，將其磷酸化，之后氧化，得到四(二芐基磷酸酯)衍生物。在N，N-二甲基環(huán)己基胺的存在下，用Pd/C脫千基，接著用DCC縮合，得到二焦磷酸酯衍生物。皂化二焦磷酸酯衍生物，接著磷酸化/氧化，得到芐基保護的二焦磷酸酯二砩酸酯衍生物。最后，脫?；又c離子交換，得到期望的二焦磷酸酯二磷酸酯衍生物5的鈉鹽(方案7)。也可以使用類似的合成策略制備只包含一個焦磷酸根基團和四個磷酸根和/或磷酸酯基團的衍生物。方案nuHO,,.Cyclohexanorw/PTSA2.NaH,BnBrknowncompound1.AcOH/H202.n-Bu2O.Py,DMAPBnO、"、BnO-—O&、01.Pd/C,H22.(iPr)2NP(OBn>2/totrazole3.zn，CPBAknowncompound1.Pd/C,H22.DCCoknowncompound1.NaOH2.(iPr>2NP(OBn)2/tetrazoleo印尸<'3.fn-CPBA-0'、0一5一0o-1.Pd/C,Hamyo-lnositolbisphosphateblspyrophosphate5環(huán)/辱的礴^亞虔和磁/七浙可以通過一系列開環(huán)/閉環(huán)反應(yīng)將環(huán)多醇焦磷酸酯，特別是肌醇三焦磷酸酯轉(zhuǎn)化成它們相應(yīng)得磷酰亞胺或硫代焦磚酸酯。例如，可以用通式R-NH2的胺打開所述環(huán)狀焦磷酸酯，得到氨基磷酸酯，接著用試劑如DCC使該氨基磷酸酯閉環(huán)，得到相應(yīng)的磷酰亞胺(phosphorimide)?？蛇x地，用金屬硫化物(比如NaSH或Na2S)打開Z々v"b>o、s>\b廣-:1=oAo，37該環(huán)狀焦磷酸酯，形成包含硫代磷酸根(-P02-SH)和磷酸基(P03)的混合的化合物。然后使用脫水劑閉環(huán)返回環(huán)狀形式-PO廣S-PO廣，得到硫代焦磷酸酯。這些化合物的通式結(jié)構(gòu)提供在式I中其中X-O,稱為三焦磷酸酯，X-NR，稱為三磷酰亞胺，X-S,稱為三硫代焦磷酸酯。對于磚酰亞胺，R可以為H和有機殘基、CnH2n+1形式的烴鏈，或者包含雜原子，比如氧的鏈或基團。當在本文描述的任一種合成性方法中需要時，可以使用合適的保護基。保護基的實例可以在文獻中發(fā)現(xiàn)，所述文獻包括"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis-ThirdEdition(T.W.Greene,P.G.MWuts，Wiley-Interscience，NewYork,NY，1999)。參照下述實施例將更容易理解本發(fā)明，提供這些實施例是用于說明，而比意味著限制本發(fā)明。試驗實施例1,6:3，4-二--2，5-二-0-甲基-肌-肌醇(方案1，化合物2)在高真空下千燥二醇(方案1，化合物1)(490mg，1.2mmo1)8h。然后，在N2氣氛下加入無水DMF(10mL)，將得到的懸浮液冷卻至0°C。一次性加入90°/。的NaH(120mg，4.8mmol),并在相同的溫度下攪拌得到的漿液lh。滴加碘代曱烷(260"1，4.2mmol),在室溫下，攪拌該混合物12h。接著，慢慢地加入MeOH(300jli1)，在室溫下，一OX-O或NR或S38攪拌該混合物lh。加入CH2Ch(25mL)，用水(25mL)洗滌反應(yīng)混合物。用CH2C12(25mL)回提水相，用飽和鹽水(25fflL)洗滌混合的有機相并千燥(MgS04)在減壓(30-55。C)下除去溶劑，通過快速柱色鐠(庚烷一在庚烷中30%的乙酸乙酯)純化殘余物，得到呈白色固體的二甲醚(方案l，化合物2)(500mg，96%)。^NMR(CDC13，400MHz):53.99(dd，/-10.2，9.6Hz,2H)，3.63(s，3H)，3.57(s，3H)，3.55(t，/-2.3Hz，1H)，3.52(dd，/-10.2Hz，2.3Hz，2H)，3.28(t，/-9.6Hz，1H，obscured),3.28(s，6H)，3.25(s，6H)，1.30(s，6H)，1.29(s，6H);13C腿(CDC13，100MHz):S99.5，98.9，79.9，77.8，69.7，69.4，60.8，60.4，47.9，47.7，17.8，17.6;對于C2。Ma010[(M+Na)+]，HRMS(ESI):m/e的理論值:459.2201，實測值459.2203.2，5二-0-甲基-肌-肌醇(方案1,化合物3).將二甲醚(方案l，化合物2)(470mg,1.1imnol)溶于90%的三氟乙酸水溶液(5mL)中，在室溫下攪拌該混合物2h。在減壓(40。0下除去揮發(fā)物之后，加入無水乙醇(10mL),并在減壓下再次除去溶劑。重復(fù)該順序三次，得到呈白色固體的四醇(方案l，化合物3)(220mg)。將該物質(zhì)用于下一步反應(yīng)，無需任何進一步的純化。nip268-270(EtOH);!HNMR(D20，400MHz):S3.64(t，/=2.6Hz，IH)，3.57-3.47(m，4H)，3.50(s,3H)，3.49(s，3H)，2.93(t，/-8.9Hz，1H);13CNMR(D20，100MHz):S84.1，82.5，71.8，71.5，62.1，59.5;對于C8HnLi0s[(M+Li)+]，HRMS(ESI):m/e的理論值215.1102，實測值215.1133。1，3，4，6-(2，5-二-O-曱基-肌-肌醇基)四磷酸八芐基酯(方案1，化合物4)。在高真空下干燥四醇(方案1,化合物3)(22Gmg)24h。接著，在室溫和N2氣氛下，加入O.45M的四唑在乙腈(28.3mL，12.7mmo1)和二節(jié)基N，N-二異丙基亞磷酰胺(2.3mL，6.8mmol)中的溶液。在室溫下，劇烈攪拌得到的漿液24h。加入CH2Ch(10mL)，將該混合物冷卻至-40。C。滴加70%的間-氯過苯甲酸(2.25g，9.1ramol)在CH2C12(14mL)中的溶液，并在O'C下攪拌該混合物5h。然后，用CH2Cl2(120mL)稀釋該混合物，并用10。/。的亞硫酸鈉水溶液(2x80mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2x60mL)、H2O(60mL)和飽和鹽水(60mL)連續(xù)洗滌。干燥(MgS(h)有機相，并在減壓(30'C)下除去溶劑。通過快速柱色鐠(庚烷—在庚烷中60%的乙酸乙酯)純化獲得的殘余物，得到呈濃的無色油狀物的四磷酸酯(方案1，化合物4)(L20g，91%,全部來自2)。^NMR(CDC13，400MHz):57.35-7.26(m，40H)，5.16-5.00(m，16H)，4.94(q，/=9.4Hz，2H)，4.50(bs，1H)，4.25(ddd，3/HH-9.6，2.3Hz，3/HP=7.6Hz，2H)，3.57(s,3H)，3.50(s，3H)，3.25(t，/=9.3Hz，1H);13C腿(CDC13，100MHz):5135.4(d，VCP=6.9Hz，2C)，135.1(d，3/CP-6.9Hz)，135.0(d，3/CP-6.9Hz)，128.00，127.98，127.9，127.75，127.71，127.6，127.5，127.32,127.25，80.2，77.6，76.2(t，2/CP=6.9Hz)，75.2,69.3(d,3/CP=5.3Hz)，69.0(d，3/CP-5.3Hz)，68.8(d，％=6.1Hz)，68.7(d，3/CP-5.3Hz),59.6，59.2;31PNMR(162MHz):5—1.2，-1.7;對于C64H68Na018P4[(M+Na)+]，HRMS(ESI):m/e的理論值1271.3248，實測值1271.3434。1，3，4，6-(2，5-二-0-甲基-肌-肌醇基)四磷酸四鈉(方案1,化合物5)將四磷酸酯(方案l,化合物4)(130mg，0.1mmol)溶于乙醇和H20(10mL)的1:1混合物中。將碳酸氫鈉(34mg，0.4mmol)加入到得到的乳液中，接著加入10%的Pd/C(100mg)。在室溫和H2氣氛(1Atm)下，劇烈攪拌該混合物24h。通過穿過LCR/PTFE親水性膜(O.5um)過濾除去催化劑，用乙醇和H力(3x10fflL)的1:1混合物洗滌所述親水性膜。在減壓(60。C)下蒸發(fā)混合的濾液，在高真空下干燥獲得的殘40余物24h，得到呈玻璃狀白色固體的四鈉鹽(方案l，化合物5)(60mg，97%)。^NMR(D20，400MHz):54.27(q，/-9.1Hz，2H)，4.05(t，/-10.lHz，2H)，3.88(s，1H)，3.60(s，3H)，3.54(s，3H)，3.26(t，/=9.3Hz，1H);13CNMR(D20，100MHz):583.2，81.2，75.6，74.0，61.9，59.9.1，6:3,4-二--2,5-二-0-乙基-肌-肌醇(方案l，化合物6)在高真空下干燥二醇(方案1，化合物1)(490mg，1.2ramo1)8h。然后，在N2氣氛下加入無水DMF(lOmL),將得到的懸浮液冷卻至0°C。一次性加入90%的NaH(120mg，4.8mmol)，并在相同的溫度下攪拌得到的漿液1h。滴加碘乙烷(340yl，4.2mmol),并在室溫下攪拌該混合物12h。然后，慢慢地加入MeOH(300ju1)，并在室溫下攪拌該混合物lh。加入CH2Ch(25mL)，并用水(25mL)洗滌該反應(yīng)混合物。用CH2C12(25mL)回提水相，用飽和鹽水(25raL)洗滌混合的有機相并干燥(MgS04)。在減壓(30-55'C)下除去溶劑，通過快速柱色鐠(庚烷—在庚烷中30%的乙酸乙酯)純化殘余物，得到呈濃的淺黃油狀物的乙醚(方案l,化合物6)(550mg，99%)。^NMR(CDC13，400MHz):53.92(t，/-10.0Hz，2H)，3.74(q，/=7.1Hz，2H)，3.69(q，/=7.0Hz，2H)，3.57(t，/=2.2Hz,1H)，3.40(dd，/=10.2，2.2Hz，2H)，3.22(t，/=9.8Hz，1H)，3.20(s，6H)，3.16(s，6H)，1.20(2xs,2x6H)，1.10(t，/=7.0Hz，6H);3CNMR(CDC13，100MHz):599,3,98.7，78.5，76.1，69.7，69.2，68.2,67.3，47.6，47.5，17.7，17.5，15.7，15.5;對于C22H4。NaO10[(M+Na)+]，HRMS(ESI):m/e的理論值:487.2514，實測值487.2466.2，5-二-0-乙基-肌-肌醇(方案1，化合物7)將二乙醚(方案l，化合物6)(540mg，1.2mmol)溶于90%的三氟乙酸水溶液(5mL)中，并在室溫下攪拌該混合物2h。在減壓(40。C)41下除去揮發(fā)物之后，加入無水乙醇(10mL)，并在減壓下再次除去溶劑。重復(fù)該順序三次，得到呈白色固體的四醇(方案l,化合物7)(270mg)。將該物質(zhì)用于下一步反應(yīng)中，無需任何進一步的純化。'H畫R(D20，400MHz):53.77-3.63(m，5H)，3.52(t，/=9.6Hz，2H)，3.41(dd，/-10.2，2.6Hz，2H)，2.96(t，/=9.2Hz，1H);1.08(t，/=7.0Hz，3H)，1.05(t，/=7.0Hz，3H);13CNMR(D20,100MHz):582.9，80.2，72.1，71.4，69.9，68.5，14.7;對于C10H2oNa06[(M+Na)+〗，HRMS(ESI):m/e的理論值:259.1152，實測值259.1148.1，3，4，6-(2，5-二-0-乙基-肌-肌醇基)四磷酸八節(jié)基酯(方案1，化合物8)在高真空下干燥四醇(方案1，化合物7)(270mg)24h。接著，在室溫和N2氣氛下，加入0.45M的四唑在乙腈(30.5mL，13.7mmol)和二節(jié)基N，N-二異丙基亞磷酰胺(2.5mL，7.3mmol)中的溶液。在室溫下，劇烈攪拌得到的漿液24h。加入CH2Cl2(10mL),并將該混合物冷卻至-40。C。滴加70%的間-氯-過苯曱酸(2.42g，9.8mmol)在CH2C12(15mL)中的溶液，并在(TC下攪拌該混合物5h。然后，用CH2C12(150mL)稀釋該混合物，并用10°/。的亞硫酸鈉水溶液(2x100mU、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2x75mL)、H20(75mL)和飽和鹽水(75mL)連續(xù)洗滌。干燥(MgS04)有機相，并在減壓(3(TC)下除去溶劑。通過快速柱色譜(庚烷—在庚烷中60%的乙酸乙酯)純化獲得的殘余物，得到呈濃的淺黃色油狀物的四磷酸酯(方案1，化合物8)(1.31g，90%,全部來自6)。^腿(CDCh，400MHz):57.30-7.21(m，權(quán))，5.08-4.99(m，16H)，4.90(q，/=9.4Hz，2H)，4.55(bs，1H)，4.15(ddd，3/HH=9.6，2.0Hz，3/HP=7.6Hz，2H)，3.75(q，/-7.0Hz，2H)，3.71(q，/-7.OHz，2H)，3.27(t，/=9.4Hz，1H)，1.07(t，/=7.OHz，3H)，1.06(t，/-7.0Hz,3H);13CNMR(CDC13，100MHz):5135.9(d,3/CP=7.6Hz),135.8(d，3/CP=6.9Hz)，135.5(d,3/CP-6.9Hz)，135.4(d，3/CP=6.9Hz)，128.34，128.32，128.30，128.23，128.21，128.12,128.07，128.01，128.0，127.82，127.79，127.77，127.73，127.67，78.9，77.6(t，2/CP=7.6Hz)，76.5，75.6(t，2/CP=4.2Hz)，69.6(d，3/CP=6.1Hz)，69.5，69.4(d，3/CP=5.3Hz),69.3(d，3/CP=5.3Hz)，69.2(d，3/CP=5.3Hz)，67.7，15.5,14.7;31PNMR(162MHz):S-1.5，-1.7;對于C"H"018P4[(M+H)+]，誦S(ESI):m/e的理論值1277.3742，實測值1277.3854。l，3，4，6-(2，5-二-O-乙基-肌-肌醇基)四磷酸四鈉(方案1，化合物9)將四磷酸酯(方案l，化合物8)(320mg，0.25mmol)溶于乙醇和H2O(20mL)的1:1混合物中。將碳酸氫鈉(84mg，1mmol)加入到得到的乳液中，接著加入10°/。的Pd/C(250mg)。在室溫和112氣氛(1Atm)下，劇烈攪拌該混合物22h。通過穿過LCR/PTFE親水性膜(O.5jam)過濾除去催化劑，用乙醇和H20(3xlOmL)的1:1混合物洗滌所述親水性膜。在減壓(60。C)下蒸發(fā)混合的濾液，在高真空下干燥獲得的殘余物24h，得到呈玻璃狀白色固體的四鈉鹽(方案1，化合物9)(160mg，99%)。'HNMR(D20，400MHz):54.26(q，/=7.OHz,2H)，4.04(t，/-8.8Hz，2H)，4.00(s,IH)，3.78(q，/-7.0Hz，2H)，3.74(q，/=7.0Hz，2H)，3.31(t,/-9.4Hz,1H)，1.11(t，/-7.0Hz,3H)，1.10(t，OHz，3H);13C腿(D20，100MHz):580.4，78.5，76.5，74.5，69.9，68.5，14.8。1,6:3，4-二--2,5-二-0-丁基-肌-肌醇(方案2，化合物10)在高真空下干燥二醇(方案2，化合物1)(490mg，2.2mmo1)8h。然后，在N2氣氛下加入無水DMF(lOmL),將得到的懸浮液冷卻至0°C。一次性加入90%的NaH(120mg，4.8鵬oles)，并在相同的溫度下攪拌得到的漿液1h。滴加碘代丁烷(480ja1，4.2mmol)，并在室溫下攪拌該混合物12h。然后，慢慢地加入MeOH(300)jl)，并在室溫下攪拌該混合物lh。加入CH2Cl2(25mL),并用水(25mL)洗滌該反43應(yīng)混合物。用CH2C12(25mL)回提水相，用飽和鹽水(25mL)洗滌混合的有機相并干燥(MgSO,)。在減壓(30-55。C)下除去溶劑，通過快速柱色譜(庚烷—在庚烷中30%的乙酸乙酯)純化殘余物，得到呈濃的黃色油狀物的二丁醚(方案2，化合物IO)(610fflg，98%)。'HNMR(CDC13，400MHz):53.95(t，/-9.8Hz，2H)，3.73(t，/=6.3Hz，2H)，3.66(t,/-6.4Hz，2H)，3.56(t，/-2.3Hz，1H),3.42(dd，/-10.2,2.3Hz，2H),3.24(t，/=9.2Hz，1H)，3.23(s，6H)，3.20(s，6H)，1,55-1.46(m，4H)，1.42-1.32(m,4H)，1.24(s，12H)，0.87(t，/-7.3Hz，3H),0.87(t,/-7.2Hz，3H);13CNMR(CDC13,100MHz):599.4，98.8，78.5，76.5,72.5，72.0，69.8，69.3，47.7，47.5，32.3，32.2,19.1，19.0，17.8，17.5，13.9，13.7;對于C26H48NaO10[(M+Na)+〗，HRMS(ESI):m/e的理論值:543.3140，實測值543.3112。2，5-二-O-丁基-肌-肌醇(方案2，化合物11)將二丁醚(方案1,化合物10)(600rag,1.2mmol)溶于90%的三氟乙酸水溶液(5mL)中，并在室溫下攪拌該混合物2h。在減壓"0匸)下除去揮發(fā)物之后，加入無水乙醇(IOraL),并在減壓下再次除去溶劑。重復(fù)該順序三次，得到呈白色固體的四醇(方案2,化合物ll)(332mg)。將該物質(zhì)用于下一步反應(yīng)中，無需任何進一步的純化。對于C"H28Li06[(M+Li)+]，HRMS(ESI):m/e的理論值299.2041,實測值299.2056。1，3，4,6-(2，5-二-0-丁基-肌-肌醇基)四磷酸八芐基酯(方案2，化合物12)在高真空下干燥四醇(方案2，化合物ll)(332mg)"h。接著，在室溫和>12氣氛下，加入0.45M的四唑在乙腈(30.1mL，13.6mmo1)和二節(jié)基N，N-二異丙基亞磷酰胺(2.4mL，7.2mmol)中的溶液。在室溫下，劇烈攪拌得到的漿液24h。加入CH2Cl2(10mL)，將該該混合物44冷卻至-40。C。滴加70%的間-氯過苯曱酸(2.4g，9.7mmol)在CH2C12(15mL)中的溶液，在O'C下攪拌該混合物5h。然后，用CH2C12(150mL)稀釋該混合物，并用10。/。的亞石克酸鈉水溶液(2x100mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2x75mL)、H20(75mL)和飽和鹽水(75mL)連續(xù)洗滌。干燥(MgS04)有機相，并在減壓(3(TC)下除去溶劑。通過快速柱色鐠(庚烷—在庚烷中60%的乙酸乙酯)純化獲得的殘余物，得到呈濃的淺黃色油狀物的四磷酸酯(方案2，化合物12)d.23g，82%,全部來自10)。NMR(CDC13，400MHz):S7.32—7.21(m，40H)，5.11-4.98(m，16H)，4.90(q，/-9.3Hz,2H)，4.54(bs，1H)，4.18(ddd，3/HH=9.6，2.0Hz，3/HP-7.3Hz，2H)，3.67(t，/-7.3Hz，2H)，3.66(t，/=7.5Hz，2H)，3.28(t,/=9.4Hz,1H)，1.52-1.40(m，4H)，1.27-1.21(m，2H)，1.08-1.03(m，2H)，0.80(t，/=7.5Hz，3H)，0.69(t，/=7.3Hz，3H);13CNMR(CDC13，100MHz):5135.9(d，3/CP-7.6Hz)，135.8(d，3/CP=6.9Hz)，135.54(d，3/CP=7.6Hz)，135.48(d，3/CP=7.6Hz)，128.40，128.38，128.36，128.33，128.27，128.26，128.14，128.09，128.99，127.94，127.88，127.77.127.73，127.71,127.70，127.68，127.65,79.2，77.2(t，2/CP=6.9Hz)，76.6，75.7(t，2/CP=4.0Hz)，73.9，72.6，69.6(3/CP-5.3Hz)，69.4(3/CP=5.3Hz)，69.3(3/CP=5.3Hz)，69.2(3/CP=5.3Hz)，32.1，31.5，18.9，18.7,13.9，13.7;31PNMR(162MHz):3-1.4，-1.7;對于C7。H8。Na018P4[(M+Na)+]，國S(ESI):m/e的理論值1355.4187，實測值1355.4220。1，3，4，6-(2，5-二-0-丁基-肌-肌醇基)四磷酸四鈉(方案2,化合物13)將四磷酸酯(方案2,化合物12)(310mg，0.24mmol)溶于乙醇和H20(10mL)的1:1混合物中。將碳酸氬鈉(81mg，0.96mmol)加入到得到的乳液中，接著加入10。/。的Pd/C(240mg)。在室溫和H2氣氛(1Atm)下，劇烈攪拌該混合物21h。通過經(jīng)過LCR/PTFE親水性膜(O.5mhi)45過濾除去催化劑，用乙醇和H20(3xlOmL)的1:1混合物洗滌所述親水性膜。在減壓(60。C)下蒸發(fā)混合的濾液，在高真空下千燥獲得的殘余物24h，得到呈玻璃狀白色固體的四鈉鹽(方案2，化合物13)(163mg，97%)。HNMR(D20，400MHz):54.36(q,/=9.4Hz，2H)，4.08(dt，/=9.9，2.0Hz，2H)，4.06(s，1H)，3.81(t，/-6.9Hz，2H)，3.75(t，7-7.5Hz，2H),3.39(t，/-9.3Hz，1H)，1.61-1.52(m，4H)，1.39-1.23(m，4H),0.87(t，/=7.5Hz，3H)，0.85(t，/-7.3Hz，3H);13CNMR(D20，100MHz):S80.8,78.9，76.5，74.7，74.2，72.8，31.4，18.65，18.55，13.5，13.4。2,5-二-0-千基-l，6:3，4-二-]-肌-肌醇(方案2，化合物14)在高真空下干燥二醇(方案2，化合物1)(1.47g，3.6mmol)8h。然后，在N2氣氛下加入無水DMF(30mL)，將得到的懸浮液冷卻至0。C。一次性加入90。/n的NaH(345mg，14.4mmol)，并在相同的溫度下攪拌得到的漿液lh。滴加芐基溴(l.5mL，12.6mmo1)，并在40。C下攪拌該混合物20h。然后，將其冷卻至室溫，慢慢地加入MeOH(1mL)，并在室溫下攪拌該混合物1h。加入CH2Ch(75mL)，并用水洗滌該反應(yīng)混合物(75mL)。用CH2Ci2(75mL)回提水相，用飽和鹽水(75mL)洗滌混合的有機相并干燥(MgS04)。在減壓(30-55。C)下除去溶劑，通過快速柱色譜(庚烷—在庚烷中10%的乙酸乙酯)純化殘余物，得到呈白色固體的二千醚(方案2,化合物14)(1.74g，82%)。^NMR(CDC13，400MHz):57.50(d,/-7.9Hz，2H)，7.41(d，/=7.9Hz，2H)，7.31-7.27(m，4H)，7.24-7.20(m，2H)，4.87(s，2H)，4.85(s，2H)，4.20(t,/=9.8Hz,2H)，3.80(bs，1H)，3.58(bd，/=10.5Hz，2H)，3.26(s，6H)，3.25(t，/=9.4Hz，1H，obscured),3.23(s，6H)，1.33(s，6H)，1.31(s，6H);13C腿(CDC13,100MHz):5139.5，127.9，127.7,127.5,127.4，127.1，126.8，99.5，98.9，78.8,76.0,74.9，73.7，69.9，69.2，47.8，47.7，17.8，17.6;對于C"H"賦。[(M+Na)+]，HRMS(ESI):m/e的理論值611.2827，實測值611.2824.2，5-二-0-爺基-肌-肌醇(方案2，化合物15)將二千醚(方案2，化合物14)(2.07g，3.5mmol)溶于CH2C12(2.8mL)中。加入90%的三氟乙酸水溶液(14mL)，并在室溫下攪拌該混合物75min。在減壓(40。C)下除去揮發(fā)物之后，加入無水乙醇(25mL)，并在減壓下再次除去溶劑。重復(fù)該順序三次，得到呈白色固體的四醇(方案2，化合物15)(1.06g)。將該物質(zhì)用于下一步反應(yīng)中，無需任何進一步的純化。對于C2。H24Na06[(M+Na)+]，H賜S(ESI):m/e的理論值383.1456,實測值383.1442.1，3,4，6-(2，5-二-0-節(jié)基-肌-肌醇基)四磷酸八節(jié)基酯(方案2，化合物16)在高真空下千燥四醇(方案2，化合物15)(1.06g)24h。接著，在室溫和N2氣氛下，加入0.45M的四唑在乙腈(93mL，42mmol)和二千基N，N-二異丙基亞磷酰胺(7.5mL，22.4mmol)中的溶液。在室溫下，劇烈攪拌得到的漿液24h。加入CH2Cl2(35mL)，并將該混合物冷卻至-40。C。滴加70%的間-氯-過苯甲酸(5.8g，23.4mmol)在CH2C12(50mL)中的溶液，并在(TC下攪拌該混合物5h。然后，用CH2C12(500mL)稀釋該混合物，并用10。/。的亞硫酸鈉水溶液(2x350mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2x250mL)、H2O(250mL)和飽和鹽水(250mL)連續(xù)洗滌。干燥(MgS04)有機相，并在減壓(301:)下除去溶劑。通過快速柱色鐠(庚烷—在庚烷中50%的乙酸乙酯)純化獲得的殘余物，得到呈濃的淺黃色油狀物的四磷酸酯(方案2，化合物16)(3.90g,80%，全部來自方案2,化合物14)。！HNMR(CDC13,400MHz):57.44(bd,/=6.4Hz，2H),7.28-7.11(m，44H),7.00(bd，/=7.8Hz，4H)，5.09(q，/=9.4Hz，2H)，5.04-4.94(m，IOH)，4.91—4.86(m，6H)，4.78(bs，3H)，4.70(dd，/=11.7，9.1Hz，2H),4.29(ddd，3/HH-9.7，472.1Hz,3/HP-7.4Hz，2H)，3.51(t，/-9.4Hz,1H);13CNMR(CDC13,100MHz):S138.0，137.8，135.8(d,3/CP=7.6Hz)，135.7(d，3/CP=6.9Hz),135.5(d，3/CP-6.9Hz)，135.4(d，3/CP=6.9Hz)，128.43,128.40，128.3，128.22，128.18，128.11,128.08,128.0，127.95，127.91，127.7，127.4，127.3，127.2，127.1，78.9，77.2(t，2/CP-6.9Hz),77.1，75.8，75.6(d，2/CP-5.3Hz)，73.8，69.8(d,3/CP=6.1Hz)，69.5(d，VCP=5.3Hz)，69.3(d，3/CP=6.1Hz)，69.2(d，3/CP=5.3Hz);對于C76H76Na018P4[(M+Na)+〗，匪S(ESI):m/e的理論值:1423.3874，實測值1423.3884。1，3，4，6-肌-肌醇基四磷酸四鈉(方案2，化合物17)通過將其溶于乙醇和H20(20mL)的1:1混合物中來氫解四磷酸八節(jié)基酯(方案2，化合物16)(380mg，0.27mmol)。將碳酸氫鈉(91mg，1.08mmol)加入到得到的乳液中，接著加入10°/。的Pd/C(270mg)。在室溫和仏氣氛(lAtm)下，劇烈攪拌該混合物直至完全耗盡起始原料。1，3,5-(2，4，6-三-0-丁酰-肌-肌醇基)三磷酸六千基酯(方案3，化合物10)在室溫下，向2，4，6-三-O-丁?；?肌-肌醇]31(230mg，0.58mmol，leq)在DCM(5mL)中的溶液中加入在CH3CN(0.45M，5.89mL，2.65mmol，4.5eq)中的四唑，接著加入二千基N，N-二異丙基亞磷酰胺(O.87mL，2.65mmol,4.5eq)。在攪拌24h之后，將該反應(yīng)混合物冷卻至-40。C，滴加間-氯過苯甲酸(508mg,2.94mmol，5eq)，并在-4(TC攪拌至室溫12h。用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物，用1NHC1、飽和的NaHC03、鹽水洗滌，千燥(NaSOJ和真空濃縮。通過硅膠色語(EtOAc/正庚烷，10:90至90:10)純化粗產(chǎn)物，得到471mg(68%)的l，3，5-(2，4，6-三-0-丁?；?肌-肌醇基)三磷酸六千基酯(方案3，化合物IO)。TLC(Si02):凡-0.24(EtOAc/正庚烷60:40);NMR48(CDCh,400MHz，25°C):3-7.347.23(m，30H)，5.94(t，/=2.8Hz，1H)，5.58(t，/=9.9Hz，2H)，5.034.89(m，12H)，4.43(dt，/-10.0,2.8Hz，2H)，4.39(q，/=9.5Hz，1H)，2.38(t，/-7.4Hz，2H),2.06(t，/-7.4Hz，2H)，2.05(t，/-7.4Hz，2H)，1.671.58(m，2H)，1.391.29(m，4H)，0.93(t，/-7.4Hz，3H)，0.65(t，/=7.5Hz，6H);13C腿(CDCh，100MHz，25。C):<5-172.7，172.0，135.5(d，3/CP-7.2Hz)，135.4(d，3/CP-6.0Hz)，135.3(d,VCP=5.9Hz)，128.63，128.59，128.0，127.96，127.95，75.9(d，7-5.6Hz)，72.9(d，/=5.1Hz)，69.8(d，/=5.7Hz),69.63(d，/=6.2Hz)，69.56(d，/=6.1Hz)，69.4(bs)，35.9，35.5，18.5，17.5，13.5;"P艦(CDCh，162MHz，25。C):5=-1.50，-1.73;C60H69OI8P3Na2U^2Na]+2，HRMS(ESI-MS):邁/z:的理論值608.1741;實測值608.1704。1，3，5-(2，4，6-三-0-丁?；?肌-肌醇基)三磷酸六鈉(方案3,化合物11)向在EtOH:H20(l:l，6mL)中的化合物10(方案3)(160mg，0.13mmol，1.0eq)中加入在炭(96mg)上的10%Pd，并在室溫下氬化5h。將該溶液經(jīng)過LCR/PTFE親水性膜濾器過濾，用EtOH:H20(l:1，10mL)洗滌，并濃縮該混合的濾液。將殘余物再溶解在水中，并用0.1NNaOH溶液中和。濃縮溶劑，并在高真空下干燥，得到l，3，5-(2,4，6-三-0-丁酰基-肌-肌醇基)三磷酸六鈉(方案3，化合物11)(102mg,98%)。丄H服R(D20，400MHz，25。C):5=5.83(bs，1H)，5.29(t，/=9.8Hz，2H)，4.25(q,/-9.4Hz，1H)，4.19(t，/=9.7Hz,2H)，2.55(t，/-7.4Hz，2H)，2.54(t，/=7.4Hz，4H),1.781.68(m,2H)，1.661.57(m，4H)，1.01(t，/=7.4Hz，3H)，0.94(t，7.4Hz,6H);31PNMR(D20，162MHz,25°C):495-3.68，2.79。肌-肌醇2，4，6-三(二節(jié)基磷酸酯)的原甲酸酯(方案4,化合物8)在室溫下，向肌-肌醇單原甲酸酯32(400rag，2.1mmol，1eq)在DCM(5mL)中的溶液中加入在CH3CN(0.45M，21.0mL,9.47mmol,4.5eq)中的四唑，接著加入二節(jié)基N，N-二異丙基亞磷酰胺(3.1mL，9.47mmol，4.5eq)。在攪拌24h之后，將該反應(yīng)混合物冷卻至-40。C，滴加間-氯過苯曱酸(l.81g，10.5mmol，5eq)，并從-40。C攪拌至室溫12h。用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物，用1NHC1、飽和的NaHC03、鹽水洗涂，干燥(NaSOj和真空濃縮。通過硅膠色i瞽(EtOAc/正庚烷，10:90至80:20)純化粗產(chǎn)物，得到1.85g(90%)的化合物8(方案4)。TLC(Si02):A=0.25(EtOAc/正庚烷50:50);^NMR(CDC13，400MHz，25。C):(5=7.337.25(m，30H)，5.49(d，/-1.2Hz，1H)，5.105.02(模糊的，2H)，5.06(d，3/CH=8.0Hz,4H),5.01(d，3/CH=8.5Hz，8H)，4.89(dd，/=7.1，1.3Hz，1H)，4.434.40(m,1H)，4.37(dd，/-2.5，1,6Hz，2H);13C腿(CDC13，lOOMHz，25°C):5=135.2(d，3/CP=6.9Hz)，135.1(d，3/CP-6.4Hz)，128.45，128.40，128.36，127.8，127.7，102.3，70.270.0(m),69.7(d，/-5.5Hz)，69,67(d，/=5.4Hz),69.4(d，/-5.7Hz)，67.667.4(m)，65.5(d，/=4.8Hz);31PNMR(CDC13,121MHz，25。C):<5--0.63;對于C49H49015P3Li[臉Li〗+，HRMS(ESI-MS):頂/z的理論值977.2440;實測值977.2491。肌-肌醇2，4，6-三磷酸六鈉的原甲酸酯(方案4,化合物9)向在EtOH:H20(l:1,10mL)中的化合物8(方案4)(310mg，0.31mmo1，1.0eq)中加入在炭(160mg)上的10%Pd、NaHC03(161mg，1.91mmol,6.0eq),并在室溫下氫化12h。將該溶液通過經(jīng)過LCR/PTFE親水性膜濾器過濾，用EtOH:H20(l:1，20mL)洗滌,濃縮混合濾液，并在高真空下干燥，得到175mg(97%)的化合物9(方案4)。!HNMR(D20，400MHz，25。C):5-5.62(s，1H)，4.844.75(obscured,2H)，4.61(d，/=9.2Hz，1H)，4.48(bs，1H),4.43(bs，2H);13CNMR(D20，100MHz，25°C):5=102.3，73.0(t，/=3.1Hz)，70.0(t，/=3.9Hz)，68.4(d，/=4.3Hz)，62.6(d，7=4.1Hz);"P建(D20，162MHz,25°C):5=4.43，4.06;對于C7H8015P3Na6[扁r，HRMS(ESI-MS):頂A的理論值:562.8457;實測值562.8488。置-肌醇四(二千基磷酸酯)(方案5，化合物1)在室溫下，向鯊-肌醇(360mg，2mmol,1eq)在DMF(5mL)中的溶液中加入在CH3CN(0.45M，53.3mL，24mmol，12eq)中的四唑，接著加入二節(jié)基N，N-二異丙基亞磷酰胺(5.9mL，18mmol，4.5eq)。在攪拌24h之后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0°C。然后，加入磷酸鈉緩沖液(lN，pH=7，50fflL),之后加入30%的H202(50mL),并從0。C攪拌至室溫12h。用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物，并分離水相。用INHC1、飽和的NaHC03、鹽水洗滌有機層，干燥(NaS04)和真空濃縮。通過硅膠柱色譜(EtOAc/正庚烷，10:90至80:20)純化殘余物，得到1.94g(55%)呈淺黃色油狀物的簠-肌醇六(二節(jié)基磷酸酯)(方案5，化合物l)。TLC(Si02):A-0.25(EtOAc/正庚烷50:50);H腿(CDC13，400MHz，250:(5=7.227.18(m，60H)，5.18(d，3/HP=7.4Hz，6H)，5.074.95(m，24H);13CNMR(CDC13，100MHz,25。c):5=135.6(d，3/CP-7.0Hz),128.37,128.27，128.02，76.6(d，7.7Hz)，69.9(d，2/CP-5.6Hz);31PNMR(CDC13,121MHz，25c):5--0.73;對于C9。H9。024P6NaLi[臉Na+Li〗+2，HRMS(ESI-MS):邁/z的理論值885.2148;實測值885.2293。篁-肌醇六磷酸六三乙銨(方案5，化合物2)向在EtOH:H20(1:1，50mL)中的鯊-肌醇六(二芐基磷酸酯)(方案5，化合物1)(870mg，510.50mmol，1.0eq)中加入在炭(500mg)上的10%Pd，并在室溫下氫化12h。將該溶液通過LCR/PTFE親水性膜濾器過濾，用EtOH:H20(l:1，40mL)洗滌，蒸發(fā)合并的濾液并在高真空下干燥，得到脫千基產(chǎn)物。將該產(chǎn)物(323mg，0.49mmol，1.0eq)溶于H20(5mL)中，在室溫下加入Et3N(1.63mL,11.76mmol，24eq)并攪拌30分鐘。然后，濃縮溶劑，并正在高真空下干燥，得到鯊-肌醇六磷酸六三乙銨(方案5，化合物2)。NMR(D20，400MHz，25。C):5-4.20(d,3/HP=4.8Hz，6H)，3.16(q，/=7.3Hz，36H)，1.23(t，/=7.3Hz，54H);13CNMR(D20,100MHz，25°C):(5-76.6(bs)，46.8，8.4;31PNMR(D20，121MHz,25°C):<5=1.67。鯊-肌醇1，2:3，4:5，6-三焦磷酸六三乙銨(方案5，化合物3)向在&0(3mL)中的鯊-肌醇六磷酸六三乙銨(方案5，化合物2)(607mg，0.48mmol,1eq)中加入在CH3CN中的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(594mg，2.87mmol，6eq)，并回流6h。以4h間隔，加入兩當量或更多的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(99mg，0.48mmo1，1eq),并進一步回流8h。用水(5mL)稀釋該反應(yīng)混合物，將二環(huán)己脲過濾通過燒結(jié)漏斗，并用水(2xl0mL)洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(S5。C)上蒸發(fā)混合的濾液，并在高真空下干燥。將得到的殘余物再溶解在20mL的水中，過濾穿過燒結(jié)漏斗，用水(2x5mL)洗滌以除去任何其它數(shù)量的二環(huán)己脲，其溶于乙腈。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(55。C)上蒸發(fā)混合的濾液，并在高真空下干燥，得到鯊-肌醇1，2:3，4:5,6-三焦磷酸六三乙銨(方案5，化合物3)。^NMR(D20，400MHz，25。C):<5=4.41(bs,6H)，3.20(q,/=7.3Hz，36H)，1.28(t，/=7.3Hz，54H);13C賺(D20，100MHz，25°C):3=76.2(bs)，46.8，8.4;31PNMR(D20，121MHz，25°C):5=10.10。篁-肌醇1，2:3，4:5，6-三焦磷酸六鈉(方案5，化合物4)將鯊-肌醇1，2:3，4:5，6-三焦磷酸六三乙銨(方案5,化合物3)52溶于水(10mL)中，并用DowexNa+形式(10g)處理1h。過濾該溶液，用水(2x5mL)洗涂。向所述濾液中加入新鮮的DowexNa+形式(10g)，攪拌lh并過濾。重復(fù)該過程，直至所有三乙銨離子被鈉離子交換。最后，在減壓下蒸發(fā)溶劑并在高真空下干燥，得到鯊-肌醇1，2:3，4:5，6-三焦磷酸六鈉4(方案5，339mg，96%)與少量焦磷酸酯水解產(chǎn)物。力NMR(D20,400MHz,25°C):5=4.44(s，6H);13C腿(D20，100MHz,25°C):5=76.2(s);31P腿(D20,121MHz,25°C):5-—9.92;對于C6H60P6Na7[臉Na]+，HRMS(ESI-MS):邊A:的理論值760.7106;實測值760.7142。肌-肌醇1，6:2，3:4:5-三焦磷酸六鈉鹽的水解和醇解(方案6)將肌-肌醇1，6:2，3:4:5-三焦磷酸六鈉鹽(400mg，0.54mmol，leq)在水(5mL)中的溶液過Dowex50WX8200(10g)柱，并用水(4x5mL)洗滌該柱。可選地，可以通過將三焦磷酸六鈉鹽溶解在1標準HC1溶液中實現(xiàn)水解。收集酸性級分，并在室溫下攪拌24h。然后，用0.1NNaOH溶液調(diào)節(jié)溶液的pH至約7。接著，蒸干溶劑，得到呈白色固體的部分焦磷酸酯水解產(chǎn)物5的混合物(方案6,424mg)。^NMR(D20，400MHz,25。C):5=4.994.88(d，/=9.8Hz，整體積分(globalintegration)1H)，4.624.35(m，整體積分5H);31P腿(D20，162MHz，25°C):5=0.41，0.17，0.07，-0.24，-0.31，-0.45，-0.90，-l.12，-1.28，-1.34，-l.42(單峰，整體積分2.7P)，-10.81&-11.16tO-11.42(AB和多重峰，2/PP=17.5Hz，整體積分3.3P);對于C6H7022P6Na8L^H]+，HRMS(ESI-MS):邁/z:的理論值800.7031;實測值800.7031。在(TC下，向肌-肌醇1，6:2，3:4:5-三焦磷酸六鈉鹽(300mg，0.4mmol，leq)在無水MeOH(4mL)中的溶液中加入乙酰氯(1.0mL，14.0mmol，35eq)，并從(TC攪拌至室溫4h。然后，在減壓下蒸發(fā)溶液，并在高真空下千燥。將得到的殘余物溶于水中，用O.lN的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至約7。接著，濃縮溶劑并在高真空下干燥，得到呈白色固體的焦磷酸酯開環(huán)產(chǎn)物6的混合物(方案6，365mg)。'HNMR(D20，400MHz,25°C):5-5.05&4.97&4.894.86(雙峰和多重峰，/=9.2Hz，/-8.8Hz，整體積分1H)，4.564.45(m，整體積分2H)，4.254.08(m，整體積分3H)，3.733.64(m，整體積分9H);31P難(D20，162MHz，25°C):5=2.24，2.11，1.83，1.69，1.50,1.45，1.32，1.17，1.10，1.01，0.89，0.63,0.44，0.01，一O.46，(singlet，s，整體積分6P);對于C9H15O24P6Na10[扁a]+,HRMS(ESI-MS):邁/z的理論值922.7350;實測值922.7408。在0。C下，向肌-肌醇1,6:2,3:4:5-三焦磷酸六鈉鹽(300mg，0.4mmol,1eq)在無水MeOH(4mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.1mL，1.4mmol，3.5eq)，并從0。C攪拌至室溫36h。然后，真空濃縮該溶液，并將得到的殘余物溶于水中，用0.1N的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至約7。接著，蒸發(fā)溶劑并在高真空下干燥，得到部分焦磷酸酯開環(huán)產(chǎn)物7(方案6，321mg)與少量的起始原料的混合物。^NMR(D20，400MHz，25。C):5-5.194.87(m，整體積分1H)，4.674.13(m，整體積分5H),3.783.67(m，整體積分3H);31PNMR(D20，162MHz,25°C):5-2.36tO-l.ll(許多單重峰，整體積分3.5P)，-9.38，-10.04tO-11.51&-14.18(AB和多重峰，2/PP=21.6Hz，整體積分2.5P);對于C7H9022P6NasU^H]+，HRMS(ESI-MS):邊/z的理論值814.7187;實測值814.7201。實施例1:用游離血紅蛋白和全人血進行的體外試驗用游離血紅蛋白(Hb)以及人全血(WB)的120mM溶液測定本文描述的一些化合物的a。。通過用1體積的鹽水(1500xg，10min)洗滌三次，從紅細胞濃縮物(EFS-Alsace)制備血紅蛋白溶液，通過加入2體積的冷蒸餾水使細J包溶血。在離心(7000xg,30min)除去間質(zhì)之后，將5ml澄清的血紅蛋白溶液放置在2.5cmx30cm的Sephadex54G-25柱上，該柱用0.1M氯化鈉+105MEDTA平衡。用相同的溶液按約20ml/h的速率洗脫蛋白[Benesch，R.;Benesch，R.E.和Yu,C.I.Reciprocalbindingofoxygenanddiphosphoglyceratebyhumanhemoglobin.戶r。C.iV<3〃.JcacT.Sc/.(1968)59，526-532〗。通過A。的變化、半飽和的氧分壓來測量效應(yīng)物的變構(gòu)調(diào)節(jié)作用。肌-肌醇六磷酸酯(myo-IHP)購自Sigma。在下述條件下，用HemoxAnalyzer(TCSScientificCo.)進行氧平衡曲線(0EC):pH7.4，135mMNaCl，5mMKC1和30raMTES(N-[三(羥曱基)曱基]-2-氨基曱磺酸)緩沖液，37°C。游離血紅蛋白的濃度為100jum(577nm，s=58.4niNT1cnf7四聚物)，變構(gòu)效應(yīng)物在比色杯中的濃度為2mM，產(chǎn)生的效應(yīng)物/Hb的比例為20。人血液是從肝素化管中新鮮抽取的。調(diào)節(jié)化合物溶液的pH至約7.0，與全血體積的比例為1:1，其中在37。C下分別用上述化合物培養(yǎng)兩小時。接著，培養(yǎng)，用Bis-Tris-緩沖液洗滌血細胞3次。在Hemox-Analyzer儀器(TCSScientificCorp.)中進行氧解離曲線的測量。所述化合物誘導(dǎo)的全血Ao值的概述列在表1中。55表1<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>參照文獻1.Marshalletal.J.Exp.Biol.1993，184:161-182.2.Wilcoxetal.Bi。ChemJ.1993，294:191-194.3.Morrisetal.Nature,1987，330:653-655.4.Putneyetal.FASEBJ.1989，3:1899-1905.5.Elyetal.Bi。Chem.J.1990，268:333-338.6.Guseetal.Bi。Chem.J.1992,288:489-495.7.Luckhoffetal.Nature,1992，355:356-358.8.Irvine,R.T.inAdvancesinSecondMessengerandPhosphoproteinResearch(Vol26)(Putney,J.Ed.)ppl61-185RavenPress,NewYork,NY.9.Mayr,G.W.Bi。ChemJ.1989，259:463-470.10.Kuo，T.H.Bi°Chem.Biophys.Res.Commun.1988，152:1111-1118.11.Davisetal.FASEBJ.1991，5:2992-2995.12.I雨raetal.Bi'ChemJ.1991，273:317-321.13.Gawleretal.Bi。ChemJ.1991，273:161-167.14.Goodetai.PNAS，1990，87:6624-6628.15.0'Reillyetal.Cell,1994，79:315-328.16.Chenetal.CancerRes.1995，55:4230-4233.17.Ferrara,N.Nat.Rev.Cancer2002，2:795-803.18.Ferraraetal.End。Cr.Rev.1997,18:4-25.19.Ferraraetal.Nat.Med.2003，9:669-676.20.Fontaninietal.Clin.CancerRes.1997，3:861-865.21.Brizeletal.CancerRes.1996，56:941-943.22.Ishiietal.J.Nucl.Med.1996，37:1159-1165.23.Hirstetal.Radiat.Res.1987,112:164.24.Nahorski，S.BritishJ.ofPharmacology,2006，147:S38-S45.5725.Luetal.Bi。Chemistry，1994，33:11586-11597.26.Irvineetal.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2001，2:327-358.27.Saiardietal.Science,2004，306:2101-2105.28.Challisetal.Bi。Chem.Biophys.Res.Comm.1988,157:684-691.29.Smith,P.Bi。ChemJ.1992，283:27-3030.Doretal.Am.J.Physiol.CellPysiol.2001，280:CI367-1374.31.Dinkel，C.;Moody,M.;Traynor-Kaplan，A.;Schultz,C./"L2001，W，3004-3008.32.Lee，H.W.;Kishi,Y././r《.C力e邁.1985，J《4402-4404.權(quán)利要求1.一種肌醇六磷酸酯衍生物，其中所述肌醇為順-肌醇、表-肌醇、異-肌醇、粘-肌醇、新-肌醇、鯊-肌醇、(+)手性-肌醇或(-)手性-肌醇。2.權(quán)利要求1的肌醇六磷酸酯衍生物，其中所述肌醇衍生物與陽離子復(fù)合形成鹽，其中所述陽離子為堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨陽離子或有機陽離子。3.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求2的肌醇六磷酸酯衍生物。4.一種多磷酸化肌醇衍生物，其中所述肌醇包括一個或多個游離羥基或羥基衍生物基團。5.權(quán)利要求4的肌醇衍生物，其中所述羥基衍生物為烷氧基(-OR)或酰氧基(-0C0R)衍生物。6.權(quán)利要求5的肌醇衍生物，其中R選自一個或多個下述基團烷基、芳基、?；?、芳烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)、多環(huán)、碳環(huán)、氨基、?；被Ⅴ０被?、烷硫基、羰基、磺酸根、烷氧基、磺酰基或亞磺?；?。7.權(quán)利要求5的肌醇衍生物，其中所述肌醇^t生物與陽離子復(fù)合形成鹽，其中所迷陽離子為堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨陽離子或有機陽離子。8.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求7的肌醇衍生物。9.一種肌醇焦磷酸酯衍生物，其中所迷肌醇為順-肌醇、表-肌醇、異-肌醇、粘-肌醇、新-肌醇、篕-肌醇、(+)手性-肌醇或(-)手性-肌醇，其中所述肌醇衍生物為一焦磷酸酯、二焦磷酸酯或三焦磷酸酯衍生物。10.權(quán)利要求9的肌醇焦磷酸酯衍生物，其中所述肌醇衍生物與陽離子復(fù)合形成鹽，其中所述陽離子為堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨陽離子或有機陽離子。11.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求10的焦磷酸酯衍生物。12.—種肌-肌醇焦磷酸酯衍生物，其中所述肌-肌醇包括二焦磷酸酯。13.權(quán)利要求12的肌-肌醇焦磷酸酯衍生物，其中所述肌-肌醇衍生物與陽離子復(fù)合形成鹽，其中所述陽離子為堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨陽離子或有機陽離子。14.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求13的肌-肌醇焦磷酸酯衍生物。15.—種硫代磷酰亞胺肌醇衍生物。16.權(quán)利要求15的三磷酰亞胺肌醇衍生物，其中所述肌醇衍生物與陽離子復(fù)合形成鹽，其中所述陽離子為堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨陽離子或有機陽離子。17.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求16的三磷酰亞胺肌醇衍生物。18.—種肌醇三硫代焦磷酸酯衍生物。19.權(quán)利要求18的肌醇三硫代焦磷酸酯衍生物，其中所述肌醇衍生物與陽離子復(fù)合形成鹽，其中所述陽離子為堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨陽離子或有機陽離子。20.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求19的三硫代焦磷酸酯衍生物。21.—種降低人類或動物中血紅蛋白對血紅細胞親和力的方法，其包括給予人類或動物有效量的肌醇的多磷酸酯衍生物或焦磷酸酯衍生物。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述多磷酸酯衍生物為順-肌醇、表-肌醇、異-肌醇、粘-肌醇、新-肌醇、鯊-肌醇、(+)手性-肌醇或(-)手性-肌醇的六磷酸酯衍生物。23.權(quán)利要求21的方法，其中所述多磷酸酯衍生物包括一個或多個游離羥基或羥基衍生物基團。24.權(quán)利要求21的方法，其中所述焦磷酸酯衍生物為順-肌醇、表-肌醇、異-肌醇、粘-肌醇、新-肌醇、鯊-肌醇、(+)手性-肌醇或(-)手性-肌醇的三焦磷酸酯。25.權(quán)利要求21的方法，其中所述焦磷酸酯衍生物為肌-肌醇二磷酸酯。26.權(quán)利要求21的方法，其中所述焦磷酸酯衍生物為三磷酰亞胺。27.權(quán)利要求21的方法，其中所述焦磷酸酯衍生物為三硫代焦磷酸酯衍生物。28.—種治療局部缺血介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給予患有局部缺血疾病的患者治療有效量的權(quán)利要求1的肌醇六磷酸酯衍生物。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述局部缺介導(dǎo)的疾病為阿爾茨海默病、癡呆、中風、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨質(zhì)疏松癥或成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)。30.—種治療血管生成介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給予患有局部缺血疾病的患者治療有效量的權(quán)利要求1的肌醇六磷酸酯衍生物。31.權(quán)利要求30的方法，其中所述血管生成介導(dǎo)的疾病內(nèi)皮細胞的過度或異常刺激(例如動脈粥樣硬化)、血源性腫瘤、實體瘤和瘤轉(zhuǎn)移、良性腫瘤例如血管瘤、聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)纖維瘤、沙眼和膿性肉芽腫、血管機能障礙、傷口愈合異常、炎癥和免疫障礙、白塞病、痛風或痛風性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病及其它眼部血管生成疾病，比如早產(chǎn)視網(wǎng)膜病(晶狀體后纖維形成)、黃斑變性、角膜移植排斥、新生血管性青光眼和OslerWeber綜合征(Osler-Weber-Rendu疾病)、乳腺癌、前歹'J腺癌、腎細胞癌、腦癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、表皮黑素瘤、肝癌、肺癌、睪丸癌、腎癌、膀胱癌、子宮頸癌、淋巴瘤、甲狀旁腺癌、陰莖癌、直腸癌、小腸癌、曱狀腺癌、子宮癌、霍杰金淋巴瘤、唇癌和口腔癌、皮膚癌、白血病或多發(fā)性骨髓瘤。全文摘要本發(fā)明涉及環(huán)多醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物。更特別地，本發(fā)明涉及肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物。本發(fā)明還涉及肌醇的多磷酸化和焦磷酸酯衍生物和其它類似的、親脂性更強的衍生物的組合物，及其作為變構(gòu)效應(yīng)物、細胞信號傳導(dǎo)分子類似物和治療劑的用途。文檔編號A61K31/66GK101686986SQ200780050625公開日2010年3月31日申請日期2007年12月31日優(yōu)先權(quán)日2006年12月29日發(fā)明者A·庫比斯,C·尼科勞,C·迪阿爾泰,J-M·萊恩,S·博圖卡努利申請人:諾爾姆奧克西斯公司;斯特拉斯堡大學(xué)