專利名稱：：利用光動力治療(pdt)來阻斷異常電傳導的裝置的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及由于異常電傳導或發(fā)生異常興奮導致的心房纖顫等心律失常的治療和光動力治療領域，涉及利用光動力治療的裝置。
背景技術：
：快速型心律失常(tachyarrhythmia)是指由于異常興奮向正常的心肌組織傳導、或者在心肌組織內(nèi)形成電興奮的往復回路(折返環(huán)路)而發(fā)生的心律失常。通常心臟的興奮是通過來自竇房結的興奮而控制為正常的頻率(竇性節(jié)律)，但是快速型心律失常中，由于來自部分心臟組織的異常興奮使得心率以比竇性節(jié)律快的頻率持續(xù)。折返環(huán)路是指由于心肌組織內(nèi)存在傳導障礙部位等而無法進行正常的電興奮傳導、興奮呈回路狀往復的部分。該折返環(huán)路參與快速型心律失常的持續(xù)，而異常興奮的發(fā)生和傳導成為快速型心律失常的發(fā)作原因。例如房室結折返性心動過速(AVNRT)是以心房期外收縮為發(fā)作原因，在房室結和心房的一部分形成折返環(huán)路而持續(xù)的心律失常。這種情況下，作為根治療法，有通過導管消融等來阻斷折返環(huán)路的一部分的方法。此外，已經(jīng)證明了發(fā)作原因存在于特定部位，可進行用于阻止發(fā)作的根治療法的快速型心律失常有心房纖顫(AF)等。例如，心房纖顫(AF)是心臟心律失常的一種，是指不規(guī)則的心房興奮導致的心律失常，是腦梗塞等血栓阻塞疾病的原因。心房纖顫的陣發(fā)性發(fā)生是由于心肌組織中電信號誤由左心房(LA)進入肺靜脈(PV)現(xiàn)象的存在。心房纖顫時，房室結不只來自于竇房結，還接受來自心房全體多處的電刺激。房室結無法處理這些刺激而產(chǎn)生不規(guī)則、快速的心率。結果，血液停留在心房中，形成血栓的風險變高。心房纖顫的主要風險因素有年齡、冠狀動脈疾病、風濕性心臟病、高血壓、糖尿病、曱狀腺毒癥等。心房纖顫可通過阻止局部病灶活動(focalactivity)的肺靜脈向左心房的電傳導來治療。例如可通過以下所述的導管消融進行治療，即，插入導管，直達左心房的一部分，使用高頻、超聲波等燒灼異常興奮傳導路徑，使該部分細胞壞死(參照專利文獻1和非專利文獻1-4等)?；趯Ч芟诘闹委煼椒ㄖ杏惺褂们驀皩Ч芡ㄟ^超聲波、高頻進行治療的球嚢導管消融等。但是，在這些以往的導管消融治療中，是利用熱使心房組織的一部分細胞壞死，對心房組織的損傷較大。另外，由于強烈的燒灼，會發(fā)生組織碳化、血栓形成、周邊組織即食道等的穿孔等副作用。因此，對心房組織和周邊組織的損傷少、可控制對心房組織的熱損傷的透壁性的治療方法受到期待。光動力治療通常應用于癌癥治療等。光動力治療(PDT,也稱為光化學治療)除早期癌癥的內(nèi)窺鏡下的治療之外，對于在各種治療中的應用也受到了研究(參照專利文獻2和3等)。PDT是指通過靜脈注射等方法給予某種卟啉衍生物等光敏劑、使其在癌癥組織等的病變被確認、將要實施治療的組織病變部位被選擇性吸收并聚集，然后通過照射激光等光線破壞該組織的治療方法。光敏劑是利用了選擇性地聚集到病變部位的性質(zhì)和由光增敏的性質(zhì)的物質(zhì)。但是，目前也偶有未利用聚集性的治療方法出現(xiàn)。其基于下述機制，即，通過光照射，攝入到病變部位的光敏劑被激發(fā)，光敏劑的能量轉(zhuǎn)移到存在于病變部位內(nèi)的氧中，生成活性的單態(tài)氧，該活性氧通過凋亡或壞死來殺死病變部位的細胞。還有人報道了使用球嚢導管、使用脂溶性卟啉作為藥物的使用光動力治療進行心律失常治療的方法(專利文獻4),但對治療條件等詳細內(nèi)容未有報道。專利文獻1日本特開2004-130095號公存艮專利文獻2日本特許第2961074號公報專利文獻3日本特公平7-53733號公報專利文獻4美國專利申請公開第US2002/0095197號說明書非專利文獻1CarloPappone等人.，Circulation2000,102,2619-2628非專利文獻2MathanielM.Fried等人.，LasersinSurgeryandMedicme28:197-203(2001)非專利文南大3KazushiTanaka等人.，JournalofAmericanCollegeofCardiology,Vol.38,No.7.December2001,2079-2086非專利文獻4WALIDSALIBA等人.，JournalofCardiovascularElectrophysiology,Volume.13,No.10.October2002,957-96
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供利用光動力治療來阻斷心肌中的異常傳導、或者用于治療心律失常的裝置和方法。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過利用光照射的光動力治療，可在不對周圍組織產(chǎn)生損傷的情況下，對要進行消融的靶區(qū)域準確地進行消融。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)此時通過靜脈注射等給予他拉泊芬鈉等水溶性的光動力治療藥物使用，藥物在給予到治療部位后短期間內(nèi)聚集到治療部位的細胞外，給予后無需長時間即可以開始治療。本發(fā)明人在使用心肌的電傳導阻斷法進行的快速型心律失常治療中，發(fā)現(xiàn)了減少對心肌組織和周邊組織的損傷、并且對進行電傳導阻斷的區(qū)域進行限制的方法。進一步地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過利用使用激光的光動力治療，可在不對作為靶部位的心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的周圍組織產(chǎn)生損傷的情況下阻斷粑部位的電傳導，并可確實地得到根治所必須的治療深度。傳導、治療心房纖顫等心律失常的方法中使用的藥物或最佳的光照射條件等，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明如下所述。利用光動力治療來阻斷心肌異常電傳導的導管消融裝置，該導管消融裝置包含用于將光線照射部導至預先給予了光動力治療藥物的受試體中存在光動力治療藥物的心肌異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的導管、產(chǎn)生用于對該異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位進行照射的光線的裝置、以及將光線傳導至上述異常電傳導部位的裝置；其中，使用水溶性的二氫卟吩系藥物作為光動力治療藥物，作為光線使用該光動力治療藥物的激發(fā)波長的光線。利用光動力治療來治療心律失常的導管消融裝置，該導管消融裝置包含用于將光線照射部導至預先給予了光動力治療藥物的受試體中存在光動力治療藥物、作為心律失常原因的心肌異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的導管，產(chǎn)生用于對該異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位進行照射的光線的裝置，以及將光線傳導至上述異常電傳導部位的裝置；其中，使用水溶性的二氫卟吩系藥物作為光動力治療藥物，作為光線使用該光動力治療藥物的激發(fā)波長的光線。[2]的利用光動力治療來治療心律失常的導管消融裝置，其中，心律失常為快速型心律失常。[2]或[3]的利用光動力治療來治療心律失常的導管消融裝置，其中，心律失常選自作為房室折返性心動過速或房室結折返性心動過速的陣發(fā)性室上性心動過速、心房樸動、房性心動過速以及室性心動過速。利用光動力治療來治療心房纖顫的導管消融裝置，該裝置包含用于將光線照射部導至預先給予了光動力治療藥物的受試體中存在光動力治療藥物的、作為心房纖顫發(fā)作原因的左心房和肺靜脈之間的異常電傳導部位的導管，產(chǎn)生用于對該異常電傳導部位進行照射的光線的裝置，以及將光線傳導至上述異常電傳導部位的裝置；其中，使用水溶性的二氫卟吩系藥物作為光動力治療藥物，作為光線使用該光動力治療藥物的激發(fā)波長的光線。[1]-[5]中任一項的導管消融裝置，其中，光動力治療藥物是他拉泊芬鈉，照射的光線是650-690nm的半導體激光或LED光。[1]-[6]中任一項的導管消融裝置，其中，照射到異常部位表面的光線的總能量密度為10-2000J/m2。[1]-[7]中任一項的導管消融裝置，其中，該導管消融裝置應用于給予光動力治療藥物0.5-6小時之后的受試體。[1]-[8]中任一項的導管消融裝置，其中，該導管消融裝置應用于給予光動力治療藥物0.5-3小時之后的受試體。[1]-[9]中任一項的裝置，該裝置包含用于對心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位進行標測的電極、或者探測導管與心臟組織的接觸的電極。[i]-[io]中任一項的裝置，其中，將光線傳導至上述異常電傳導部位的裝置是光導纖維、具有擴散裝置的光導纖維或者透明片。[l]-[ll]中任一項的裝置，該裝置包含監(jiān)控存在于心肌異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的光動力治療藥物的量和/或心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的氧濃度的裝置。[1]-[12]中任一項的裝置，該裝置是利用光動力治療的裝置，包含光照射裝置、以及監(jiān)控存在于心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的光動力治療藥物的量和/或心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的氧濃度的裝置；其中，根據(jù)由監(jiān)控光動力治療藥物的量和/或心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的氧濃度的裝置得到的光動力治療藥物的量和/或心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的氧濃度來改變照射光線的照射條件。[1]-[13]中任一項裝置的控制方法，其中，在利用包含光照射裝置、以及監(jiān)控存在于心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的光動力治療藥物的量和/或心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的氧濃度的裝置的光動力治療的裝置中，根據(jù)由監(jiān)控光動力治療藥物的量和/或心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的氧濃度的裝置得到的光動力治療藥物的量和/或心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的氧濃度來改變照射光線的照射條件。本說明書包含作為本申請優(yōu)先權基礎的日本國特許出愿2006-324683號的il明書和/或附圖所述的內(nèi)容。附圖簡述圖1是表示對來自大鼠心肌的細胞抹進行PDT處理時的藥物濃度與死亡細l包率的關系的圖。圖2是表示對來自大鼠心肌的細胞抹進行PDT處理時的激光照射總劑量與死亡細胞率的關系的圖。圖3是表示對來自大鼠心肌的細胞抹進行PDT處理時的激光強度與死亡細胞率的關系的圖。圖4是表示對來自大鼠的心肌的細胞抹進行PDT處理時的細胞狀態(tài)的照片。圖5是表示對摘除心肌組織測定PDT效果的試驗裝置的照片。圖6是對摘除心肌組織測定PDT效果的試驗裝置中展開的肌肉組織周邊的放大照片。圖7是表示對摘除心肌組織測定PDT效果的試驗裝置中的組織中的激光照射區(qū)域和刺激/電位導出部位的照片。圖8A是表示摘除心肌組織中的穩(wěn)定時的電位變化的圖。圖8B是表示摘除心肌組織中的即將進行激光照射之前的電位變化的圖。圖8C是表示摘除心肌組織中的激光照射開始2分鐘后的電位變化的圖。圖8D是表示摘除心肌組織中的激光照射開始5分鐘后的電位變化的圖。圖8E是表示摘除心肌組織中的激光照射結束后5分鐘時的電位變化的圖。圖8F是表示摘除心肌組織中部位2出現(xiàn)自律性(自己產(chǎn)生動作電位)的圖。圖9是表示實施PDT部位的組織標本的照片。圖10是表示對培養(yǎng)第3天的大鼠初代培養(yǎng)心肌細胞進行PDT處理時，激光照射總劑量與死亡細胞率的關系的圖。圖11是表示對培養(yǎng)第7天的大鼠初代培養(yǎng)心肌細胞進行PDT處理時，激光照射總劑量與死亡細胞率的關系的圖。圖12是表示在給予他拉泊芬鈉濃度10pg/mL、激光照射總劑量3J/cm2條件下進行PDT處理時的細胞狀態(tài)的照片。圖13是表示在給予他拉泊芬鈉濃度20pg/mL、激光照射總劑量3J/cm2條件下進行PDT處理時的細胞狀態(tài)的照片。圖14A是表示使用PDT的心律失常治療用裝置的概略圖。圖14B中所例舉的治療對象部位是左心房與肺靜脈連接附近的心肌。圖14B是表示使用PDT的具有棵光纖的心律失常治療用裝置的概略圖。圖14B中所例舉的治療對象部位是任意的心肌。圖14C是表示使用PDT的具有帶擴散裝置的光導纖維的心律失常治療用裝置的概略圖。圖14C中所例舉的治療對象部位是任意的心肌。圖15是表示不使心肌細胞與他拉泊芬鈉接觸時，各藥物濃度下的激光照射的總能量密度與死亡細胞率的關系的圖。圖16是表示使心肌細胞與他拉泊芬鈉接觸30分鐘時，各藥物濃度下的激光照射的總能量密度與死亡細胞率的關系。圖17是表示使心肌細胞與他拉泊芬鈉接觸60分鐘時，各藥物濃度下的激光照射的總能量密度與死亡細胞率的關系。圖18是表示使心肌細胞與他拉泊芬鈉接觸120分鐘時，各藥物濃度下的激光照射的總能量密度與死亡細胞率的關系。圖19是表示心肌細胞與他拉泊芬鈉接觸時間同死亡細胞率的關系的圖。圖20是表示他拉泊芬鈉為30pig/mL時，對照(圖20E)與接觸時間為0(圖20A)、30(圖20B)、60(圖20C)、120(圖20D)下，剛剛激光照射(15J/cm勺之后的細胞形態(tài)的照片。照片中的標尺長度為100pm。圖21是表示胞外Ca"濃度為正常時細胞內(nèi)的Ca"濃度變化的圖。圖22是表示細胞外無Ca"濃度時細胞內(nèi)的濃度變化的圖。圖23是表示PDT前后的細胞形態(tài)的照片。照片中的標尺長度為10|um。圖24是表示實施例6的細胞外電位感應方法中，心肌組織表面的電極等位置關系的照片。圖25是表示實施例6中使用的體外試驗系統(tǒng)的概略圖。圖26是表示實施例6試驗1中的導出電位在PDT前后的細胞外電位的變化的圖。圖27是表示實施例6試驗2中的導出電位在PDT前后的細胞外電位的變化的圖。圖28是表示實施例6試驗3中的導出電位在PDT前后的細胞外電位的變化的圖。圖29是表示實施例6試驗4中的導出電位在PDT前后的細胞外電位的變化的圖。圖30是表示實施例7的體內(nèi)試-險中，心臟各部位與激光照射端的位置關系的照片。圖31是表示實施例7的體內(nèi)試-瞼系統(tǒng)的概略圖。圖32是表示實施例7的試驗1中，間隔為5分鐘的PDT前后的大鼠心電圖變化的圖。圖33是表示實施例7的試驗1中，間隔為60分鐘的PDT前后的大鼠心電圖變化的圖。圖34是表示實施例7的試-驗2中，間隔為30分鐘的PDT前后的大鼠心電圖變化的圖。圖35是表示實施例7的試驗2中，兩周后大鼠的心電圖的圖。圖36是表示試驗1中，心臟組織中激光線照射部位的Azan染色標本觀察圖像的照片。照片中的標尺長度為0.2mm。圖37是表示圖36中的心肌組織與疤痕組織的邊界區(qū)域附近的HE染色標本觀察圖像的照片。照片中的標尺長度為50^m。圖38表示大鼠心肌組織中藥物分布隨時間變化的熒光觀察圖像的照片，表示實施例8的試驗1(間隔5分鐘)的結果。照片中的標尺長度為0.5mm。圖39表示大鼠心肌組織中藥物分布隨時間變化的熒光觀察圖像的照片，表示實施例8的試驗2(間隔30分鐘)的結果。照片中的標尺長度為0.5mm。圖40是表示大鼠心肌組織中藥物分布隨時間變化的焚光觀察圖像的照片，表示實施例8的試驗3(間隔60分鐘)的結果。照片中的標尺長度為0.5mm。圖41是表示進一步對圖38-40的熒光圖像進行圖像處理后的結果的照片。A、B和C分別表示5、60和120分鐘的結果。照片中的標尺長度為0.5mm。圖42是放大表示大鼠心肌組織中藥物分布隨時間變化的焚光觀察圖像的照片。A、B和C分別表示5、60和120分鐘的結果。照片中的標尺長度為0.1mm。圖43A是表示在實施例1條件下激光照射時的熱圖像的照片。圖43B是表示在實施例1條件下激光照射時的溫度升高的圖。圖44A是表示在實施例2條件下激光照射時的熱圖像的照片。圖44B是表示在實施例2條件下激光照射時的溫度升高的圖。圖45是使用他拉泊芬鈉的藥理試驗、治療試驗的數(shù)據(jù)，以各給予量(IO、5、2、1mg/kg)對大鼠靜脈注射時、對人以1mg/kg靜脈注射時，血漿中濃度隨時間變化的圖。圖46是按照給予量5mg/kg、2mg/kg給予時，顯示大鼠心臟中藥物濃度變化以及大鼠和人的血漿中濃度變化的圖。圖47是表示大鼠和人的血漿中、心臟中的藥物濃度比的圖。符號說明1導管2光線發(fā)生裝置3纖維4光線照射部5分光器6透鏡7濾光片8檢測器9左心房(LA)10肺靜脈(PV)11心肌組織12光線擴散部位13光線14消融治療對象具體實施方式以下詳細i兌明本發(fā)明。本發(fā)明的使用PDT的裝置可以永久性阻斷細胞組織的異常電傳導。例如在快速型心律失?；蛐姆坷w顫的治療中，通過永久性阻止該組織的異常電傳導(電的進入)來治療。這里，PDT(光動力治療、光化學治療)是指通過光敏劑(PDT藥物、光動力治療藥物)和可激發(fā)PDT藥物的光線的存在來損害、消滅病變部位的治療方法。本發(fā)明的裝置的一個方案是在端部設置了光照射部的導管狀裝置，將導管經(jīng)由主要的靜脈或動脈插入至心臟，對給予了光敏劑、作為靶的心肌組織的一部分照射激光，殺死該組織。這里，"導管，，是指可插入血管內(nèi)的細管，本發(fā)明的導管狀裝置中，該細管內(nèi)插入有光傳導裝置，或者是在內(nèi)部具備光傳導裝置。本發(fā)明中，心肌組織中的"異常電傳導"包含在心肌中產(chǎn)生的電興奮不是單方向性，而是往復發(fā)生的折返(折返激動)。折返有源于心臟組織的特定結構的解剖學折返；以及由于局部的心肌傳導性低下和不應期(發(fā)生一次心肌細胞的電興奮之后，即使通入電刺激也不反應的時間)的不均勻性增大而在心臟上的任何位置的心肌組織上均可發(fā)生的功能性折返。前者的例子有房室結具有快徑和慢徑時發(fā)生、維持房室結折返性心動過速(AVNRT)的折返。另外，作為Wolff-Parkmson-White綜合征(WPW綜合征)原因的、由于心房-心室之間存在與原本的傳導路徑不同的、經(jīng)由Kent束的旁路而產(chǎn)生的折返也是代表性的解剖學折返。后者的例子是持續(xù)心房纖顫的原因，可在心房上所有的位置上發(fā)生。此外，異常的電興奮例如有自律性異常和觸發(fā)活動(triggeredactivity)。心房、心室的心肌細胞(工作心肌)原本具有自發(fā)的興奮功能(自律性)，但通常由更上游的竇房結、房室結(它們被稱為特殊心肌)控制該電興奮。由于某些原因靜息電位變淺時，工作心肌也可能產(chǎn)生自律性，將其稱為自律性異常。由于動作電位(心肌細胞的膜電位由于除極而形成比靜息電位高的電位時的電位)的后除極(顯示動作電位后又降落至原靜息電位)中途發(fā)生的膜電位變化(早后除極EAD)、后除極結束后發(fā)生的膜電位變化(遲后除極DAD)而在異常的時間發(fā)生電興奮的現(xiàn)象稱為觸發(fā)活動(triggeredacpivity)。這些異常電興奮可成為各種心律失常的發(fā)生原因。被認為是心房纖顫的主要發(fā)作原因的左心房至肺靜脈的入口部的異常興奮是自律性異常、觸發(fā)活動的任意一種，總稱為focalactivity(局部病灶興奮)。通過本發(fā)明的裝置，可以通過消融來治療心肌的異常電傳導部位。通過消融來治療心肌的異常電傳導部位，有時稱為阻斷異常電傳導、阻斷異常電傳導路徑、阻斷折返(旁路)、制作異常電傳導阻斷。此外，根據(jù)本發(fā)明的裝置，上述自律性在竇房結、房室結以外的部位形成時，將該部位稱作異常興奮發(fā)生部位或具有自律性異常的部位。異常興奮發(fā)生部位是在刺激傳遞系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生多余的電信號的部位。通過本發(fā)明的裝置，可以通過消融使上述具有異常興奮發(fā)生部位的部位壞死，這種情況下，通過使異常興奮發(fā)生部位壞死來阻斷心肌的異常電傳導，因此，這種情況也稱為阻斷異常電傳導?？捎帽景l(fā)明的裝置治療的疾病有作為上述異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位存在起因的心律失常、特別是快速型心律失常。作為上迷快速型心律失常，可舉出房室折返性心動過速(AVRT:WPW綜合征)、房室結折返性心動過速(AVNRT)等陣發(fā)性室上性心動過速(PSVT)、心房樸動、房性心動過速、心房纖顫(AF)(以上稱為室上性快速型心律失常)或室性心動過速等的室性的快速型心律失常。在房室折返性心動過速中，除房室結或His束以外還有連接心室與心房的旁路，因此，傳導到心室的電信號重新返回到心房。在房室結折返性心動過速中，不存在旁路，但是在同一房室結的內(nèi)部，電信號傳導速度存在差異，因此由快徑和慢徑形成環(huán)狀的電信號傳導路徑。電信號在房室結內(nèi)持續(xù)往復，交互刺激心房和心室，因此仍陷于快速型心律失常中。心房樸動中，電信號在右心房中呈圓形持續(xù)往復的異常電活動是發(fā)病原因。房性心動過速是心房中存在異常興奮發(fā)生部位。心房纖顫中，左心房-肺靜脈接合部的異常興奮傳導是發(fā)病原因。室性心動過速是由于受到心肌梗塞等損害的心臟的肌肉周圍產(chǎn)生的環(huán)狀異常電信號傳導而發(fā)生。需要說明的是，消融的適用范圍由日本循環(huán)器學會規(guī)定(循環(huán)器病O診斷(f:治療^関卞卜、'，O,不整脈O非薬物療法方"M卜'，4歹，JpnCirculationJ65(SupplV):1127,2001),可根據(jù)該規(guī)定選擇作為對象的治療。因此，使用本發(fā)明的裝置進行消融的部位是作為上述心律失常原因的心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位，是心肌的一部分，是房間隔等心房、心室、心房壁、心室壁的一部分或腔靜脈竇、上.下主靜脈的一部分或靜脈與心肌的連接部附近等。消融部位可根據(jù)心律失常的種類適當決定，此外，通過標測確定作為心律失常原因的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位，對該部位進行消融即可。消融可以線狀進行也可以點狀進行，可根據(jù)消融的對象部位適當確定。例如，作為靶的異常左心房的一部分組織是位于將作為心房纖顫發(fā)作原因的電興奮傳導至左心房的區(qū)域的組織。作為該區(qū)域，可舉出肺靜脈(PV)以及心臟的左心房之間的連接部的心肌部附近等。肺靜脈與左心房的連接部的心肌部相當于肺靜脈的入口附近。優(yōu)選為肺靜脈和心臟左心房之間連接部的附近。例如，殺死肺靜脈和心臟的左心房之間的連接部附近的組織時，左心房與肺靜脈之間的電連接消失，即，形成傳導阻斷，肺靜脈被電隔離，無法傳導興奮，作為心房纖顫原因的、起源于肺靜月永的心房性期外收縮消失。此時，也可以殺死肺靜"永和心臟左心房之間的連接部的一部分，但優(yōu)選使用本發(fā)明的裝置治療整個周圍，殺死組織圓周方向區(qū)域的較多的部位。另外，還可以分別殺死上下肺靜脈的兩才艮肺l爭月永與左心房的連接部的組織，也可以將2才艮一并包圍殺死。并且可以將4根肺靜脈與左心房的連接部的組織一并包圍殺死。進行肺靜脈隔離時，優(yōu)選線狀、連續(xù)地殺死組織。本發(fā)明的使用PDT的消融裝置適合線狀的連續(xù)消融。進一步地，為了治療心房纖顫，除肺靜脈的隔離之外，還可以將左心房頂部和二尖瓣環(huán)峽部線狀地殺死。本發(fā)明中，可將阻止由上述肺靜脈至左心房的電傳導稱為"在左心房和肺靜脈之間制作傳導阻斷，，，此外，還可以進行"肺靜脈(PV)電隔離消融"。需要說明的是，將上述4根肺靜脈與左心房連接部的組織一并包圍殺死稱為Box隔離術。使用本發(fā)明的裝置殺死的異常電傳導部位和異常興奮發(fā)生部位可以使用電極等進行監(jiān)控，標測電活性，同時記錄。標測所使用的電極設于本發(fā)明的裝置的導管前端。這種情況下，例如可以以留有間隔的狀態(tài)設置多個電極。放置該導管，使電極部與心肌組織接觸，通過電極檢測電位。這種情況下也配置電刺激用的電極，通過電刺激誘發(fā)電興奮，可以觀察在被認為傳導阻斷的位置傳導是否停止。在治療心房纖顫時，為了研究肺靜脈-左心房接合部周邊的電位，可以使用帶電極的導管前端為環(huán)狀的導管，測定圓周上的電位。進而可以使用磁場進行監(jiān)控，通過CARTO系統(tǒng)(0111^011&Johnson),使用導管和磁場描繪三維電位信息(CARTO標測)。CARTO系統(tǒng)中，可以將通過導管電才及得到的心內(nèi)電位記錄、和利用磁場得到的導管電極的位置(解剖學信息)同時進行計算機處理，可在計算機顯示器上實時描繪心臟三維圖像，顯示心動過速中的興奮傳播過程或電位波高度。通過電信號的監(jiān)控可以確定異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位，作為靶部位。進一步地，還可將電位敏感性染料(VSD)應用于懷疑存在異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的部位，通過電位圖^象測定電位，由此也可進4t標測。標測方法可采用各種方法，并不限于上述方法。此外，通過上述標測方法，可以監(jiān)控在異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的治療是否適當，例如是否制成了傳導阻斷。需要說明的是，通過電極研究心肌中的電傳導，也稱為獲取心內(nèi)心電圖。即，本發(fā)明的裝置包含用于監(jiān)控異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位、或者監(jiān)控是否進行了異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的治療的電極，或者包含標測裝置，或者包含獲取心內(nèi)心電圖的裝置。通過導管的電極監(jiān)控心肌組織的電位，確定異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位，對該部位照射光，此時，例如將電活性度標測圖謙和通過X射線等透視導管的位置，將標測圖謙與導管的位置重疊，可以準確地確定導管的位置。進一步地，還可以包含^:測導管與心房內(nèi)壁等心臟組織的接觸的裝置。檢測該接觸的裝置例如可以是電極，通過接觸，可探測心臟組織的電傳導。進行PDT時，必須給予敏化劑(PDT藥物)，與本發(fā)明的裝置組合的PDT藥物并不受限定，可以將公知的PDT藥物與其吸收波長的光線組合使用，適當選擇PDT藥物和光線種類即可。所用PDT藥物可以使用在630nm附近具有吸收波長的藥物至在更長的波長一側(cè)具有吸收波長的藥物中的任意一種。心律失常的治療優(yōu)選使用心肌細胞排泄性高的藥物。光線照射期望在藥物4皮攝入到細胞內(nèi)之前進行，因此優(yōu)選使用存在于細胞外的細胞間質(zhì)中時間長的藥物。因此，水溶性的PDT藥物適合于心律失常的治療。作為上述PDT藥物，可舉出具有二氫卟吩骨架的二氫卟吩系藥物ATX-S10(670nm)(天冬氨酸亞氨基二氫卟吩，(東洋薄荷工業(yè)林式會社，2000年權利轉(zhuǎn)讓與林式會社少S力》研究所，日本特開平6-80671號7>才艮)、NPe6(664nm)(^也4立泊芬鈉，kif74卩>(Laserphyrin)(注冊商標)，單-L-天冬酰胺二氫卟吩e6,曰本特許第2961074號乂>4艮)、mTHPC(652nm)、SnET2(660nm)(初卟淋錫(tinetiopurpurin)，S，乂《乂卜、、乂f4力乂^r夕乂口^—義"、AlpcS(675nm)(磺化酞菁鋁氯化物)、BPD-MA(690nm)(苯并卟啉衍生物單酸環(huán)A,QLT制備)、Lu隱tex(732nm)(得克薩菲啉镥(LutetiumTexaphyrin))等。其中優(yōu)選他拉泊芬鈉。這些PDT藥物的給予可以是將藥物溶解于磷酸緩沖鹽溶液等適當?shù)木彌_液中，根據(jù)需要添加可藥用的添加劑。作為添加劑，可舉出有機溶劑等溶解助劑，酸、堿等pH調(diào)節(jié)劑，抗壞血酸等穩(wěn)定劑，葡萄糖等賦型劑，氯化鈉等等滲劑等。用于進行PDT的PDT藥物優(yōu)選預先通過靜脈注射給予待接受治療的受試體，也可以將高濃度的藥物由留置于特定的血管例如冠狀動脈中的導管供給心肌來給予。這種情況下本發(fā)明的裝置包含PDT藥物供給裝置。該PDT藥物供給裝置例如包含貯存PDT藥物的裝置、將PDT藥物輸送至靶部位的裝置、以及將PDT藥物給予至靶部位的裝置。這樣，通過給予PDT藥物，PDT藥物存在于靶部位，通過對該靶部位照射光線，使異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位壞死等，由此來形成阻礙。PDT藥物的給予量沒有特別限定，例如將制備成數(shù))ig/mL-數(shù)mg/mL、優(yōu)選10mg/mL畫100mg/mL的藥物以l史)iL-數(shù)mL、優(yōu)選1mL-lOmL通過靜脈注射給予。單位體重的給予量是O.lmg/kg-10mg/kg,優(yōu)選0.5mg/kg-5mg/kg。還可以通過注入等直接給予粑部位。給予PDT藥物后可立即或者在短時間內(nèi)開始光線照射。例如，在給予后0.5小時-給予后10小時以內(nèi)、優(yōu)選給予后0.5小時-給予后6小時以內(nèi)、進一步優(yōu)選給予后0.5小時-給予后5小時以內(nèi)、又進一步優(yōu)選給予后0.5小時-給予后3小時以內(nèi)均勻地分布在治療部位，開始光線照射。此時，可以以血藥濃度作為指標確定用于治療的藥物是否聚集在治療部位。例如，對人給予1mg/kg的量時，在血漿中濃度為5pg/mL-50嗎/mL、優(yōu)選10昭/mL-30|ig/mL、進一步優(yōu)選15昭/mL-25pg/mL時照射光線來進行治療即可。本發(fā)明中，在給予PDT藥物后短時間內(nèi)即可開始基于PDT的消融治療。對人進4亍基于PDT的消融治療時，上述PDT藥物的給予量、給予PDT藥物之后至照射光線的時間可根據(jù)使用豬、大鼠、小鼠等動物確定的條件來決定。在給予PDT藥物、之后照射光線的光動力治療中，細胞障礙由活性氧引發(fā)。光動力治療中不產(chǎn)生熱，另外還可以局部治療。因此，不會發(fā)生熱導致的蛋白質(zhì)變性，不會發(fā)生靶部位和耙部位周邊組織的壞死，因此可以確實地僅損傷耙部位。需要說明的是，不使用PDT藥物而只使用激光等光時，激光照射的部位可產(chǎn)生熱，因此周邊組織也受到傷害。因此，本發(fā)明的利用光動力治療的方法和裝置對于不使用PDT藥物而只照射激光的方法或裝置也具有優(yōu)異的效果。本發(fā)明的裝置中，為治療而進行照射的光的種類沒有限定，可使用連續(xù)光線。本發(fā)明中，將這些光線總稱為激光光線。照射的波長為600nm-800nm，可以使用與所用PDT藥物的吸收波長4妻近的波長的光線。光線可使用由發(fā)光二極管(LED)發(fā)出的光。此時，作為發(fā)光源，使用LED芯片即可。使用他拉泊芬鈉作為PDT藥物時，優(yōu)選使用波長650-690nm、優(yōu)選660-680nm、優(yōu)選波長664±2nm的半導體激光。此外，4吏用LED發(fā)光源時，優(yōu)選波長為660nm左右的紅色LED。照射光線的強度稱為強度，單位以W/cn^表示。進一步地，照射光進行PDT治療時，總能量密度(照射量，J/cm勺也決定了PDT治療的成敗與否，但強度或總能量密度可根據(jù)應治療的異常部位的大小等適當確定。在照射光線的強度中，高強度的范圍和低強度的范圍沒有限定，可根據(jù)光線的種類、要治療的異常部位的深度等適當確定。作為照射光線的強度，可舉出1W/cm2-100W/cm2，優(yōu)選1W/cm2-50W/cm2、進一步優(yōu)選2W/cm2-30W/cm2的范圍。照射時間為10秒-1000秒，優(yōu)選50秒-500秒，進一步優(yōu)選50秒-200秒。作為總能量密度，可例示在照射部位的表面為1-10000J/cm2,優(yōu)選10-2000J/cm2，進一步優(yōu)選50-2000J/cm2,更進一步優(yōu)選100-1000J/cm2。需要說明的是，將心月幾組織的血液置換為含人造紅細胞的液體時，可以減小光的吸收系數(shù)。此時優(yōu)選10-500J/cm2。PDT消融中，以由照射光的位置至深度3-5mm的部位的心肌作為靶。對人進行基于PDT的消融治療時，上述光線照射條件可根據(jù)使用豬、大鼠、小鼠等動物確定的條件來確定。在使用熱來使靶部位壞死的方法中，由于熱傳導，導致靶部位的周邊組織也受到損害。而本發(fā)明的方法或裝置中，不使用可傳導的熱，而使用可限制到達區(qū)域的光線，因此可進行局部治療。例如，即便心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位區(qū)域小時，也不會對周邊的正常組織產(chǎn)生損害，可以進行局部治療。使用本發(fā)明的方法或裝置的治療中，耙部位在光線照射前至照射后的溫度升高變化在20。C以內(nèi)，優(yōu)選10°C以內(nèi)，進一步優(yōu)選5。C以內(nèi)；最高溫度為60。C以內(nèi)，優(yōu)選50。C以內(nèi)，進一步優(yōu)選45。C以內(nèi)。本發(fā)明的裝置本發(fā)明的使用PDT的心肌異常電傳導阻斷裝置、心律失常治療裝置或心房纖顫治療裝置至少具有導管1、光線發(fā)生裝置2、將光傳導至異常部位的裝置。導管l中可具備棵光纖、即，將前端切開不管的光導纖維，或在光導纖維的前端部附近具有散射物質(zhì)、帶有具光擴散功能的擴散裝置的纖維，導管1也可以與這些光導纖維形成一體。作為具有光擴散功能的光擴散裝置，可舉出例如使光線散射的氧化鋁或二氧化硅等散射物質(zhì)，通過涂布等附著在這些照射光的部分即可。光導纖維可以從導管中取出使用，也可以直接放入其中使用。使用LED作為照射的光線時，具有LED芯片作為光線發(fā)生裝置、具有透明片作為傳導光線的裝置。這種情況下不需要光導纖維，只要在導管前端具有LED芯片和透明片即可。進一步地，除這些裝置之外，還可以具有用于確定光照射條件的、可監(jiān)控聚集在異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的PDT藥物量、異常部位氧濃度的裝置。進一步地，可以具備用于將PDT藥物供給異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的裝置。還可以具備用于檢測異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位、標測電活性度的電極，或用于獲取心內(nèi)心電圖等的電生理學檢查的裝置。進一步地，還可以具備用于檢測裝置的導管與心房內(nèi)壁等心臟組織的接觸的電極。作為電生理學檢查用裝置的電極等可以設置在具備用于進行消融的光導纖維的導管內(nèi)，也可以具備與用于消融的導管分別而設的用于電生理學檢查用的導管、例如診斷用電極導管。這種情況下，將用于消融的導管和診斷用電極導管分別由左右股靜脈插入即可。此外，導管的前端必須釆取可自由彎曲的結構。因此，例如在導管中設置張力線(tensionwire),可通過張力線的牽引操作使前端部彎曲。還可以是將前端部預先彎曲成適合治療部位形狀。圖14表示可在心房細胞治療中使用的本發(fā)明的裝置的構成圖。圖14A表示裝置全體，圖14B表示具有光導纖維的裝置，圖14C表示具有帶擴散裝置的光導纖維的裝置。本發(fā)明的裝置不具有球嚢而只具有擴散纖維或棵光纖，因此對具有球嚢的裝置無法治療的狹窄部位或復雜部位也可以進行治療。優(yōu)選導管前端具有自由彎曲的結構。導管1可使用通常用作心臟導管的材料。本發(fā)明的裝置可以含有用于將導管插入前進至靶部位的引導套管或?qū)Ь€。導管可按照常規(guī)方法由股動脈或肱動脈插入體內(nèi)。通常采取由股靜脈插入，到達右心房，通過Brockenbrough法，經(jīng)心房間隔到達左心組織的方法。光線發(fā)生裝置2可以使用可產(chǎn)生上述光線的光線發(fā)生裝置。將光線傳導至異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的裝置中包含將位于導管1的遠端部附近的光朝向異常部位照射的照射部、以及將光由光線發(fā)生裝置傳導至該光線照射部的光導纖維3。光導纖維可以是石英纖維，也可以是塑料纖維。本說明書中，"遠端部附近"是指接近與光線發(fā)生裝置連接的端部(近端部)相反一側(cè)的端部附近的部分，是指遠端部和自遠端部數(shù)10cm左右的部分。光導纖維3包含在導管1中，其一端與光線發(fā)生裝置連接，另一端與光線照射部連接。本發(fā)明中使用的光導纖維3只要是直徑0.05-0.6mm左右、可收入導管l中、可傳導光能量即可，可以采用各種直徑，在導管1中，例如在包含PDT藥物供給裝置等的情況下，可以適當變更其直徑。需要說明的是，光線發(fā)生裝置與光導纖維3之間或者光導纖維3中間可以設置用于對于可在裝置中含有的監(jiān)控裝置等傳導信息的適當?shù)姆止馄?、濾光片7等。光線照射部用于對異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位照射激光，由光導纖維3內(nèi)傳導來的光線被朝向異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位進行照射，使該部位的細胞壞死。例如在為進行心房纖顫的治療而以肺靜脈和左心房之間的連接部附近組織為靶時，優(yōu)選在整個周圍殺死細胞。即，對肺靜脈周圍連續(xù)、線狀地照射光線。為此，邊照射光線邊將導管前端線狀地移動即可。進一步地，光線照射部可以在導管的遠端部附近的整個周圍具備。在光導纖維3的遠端部附近可以具備棱鏡，使光線側(cè)向地照射，還可以對光導纖維3的遠端部附近進行粗面加工，使光線側(cè)向地照射。還可以在光導纖維3的遠端部附近涂布使光散射的氧化鋁或二氧化硅等散射物質(zhì)。進一步地，還可以旋轉(zhuǎn)導管，在整個周圍照射光線。由光導纖維3的遠端部附近照射的光線對異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位照射的面積范圍優(yōu)選0.5cm、3cm2。另外，照射范圍即使局部狹窄，根據(jù)異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的大小，可使導管l旋轉(zhuǎn)等，改變照射的方向，對異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位進行多次照射，由此可以完全殺死靶組織。另外，照射光線時，通過照射高強度的光線或者長時間照射低強度的光線，可以使直至較深部位的細胞壞死。本發(fā)明的裝置具有透壁性。這里，透壁性是指可以對心房肌由內(nèi)側(cè)至外側(cè)進行處理。心房月幾的內(nèi)側(cè)至外側(cè)的3巨離為3-5mm左右。例如，進行心房纖顫治療時，以3-5mm的深度使異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位壞死即可。可監(jiān)控存在于異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的PDT藥物和氧濃度的裝置是監(jiān)控來自異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的PDT藥物的熒光、磷光或來自氧的熒光的裝置。這些熒光或磷光在光導纖維中反向傳導。此時，用于監(jiān)控熒光或磷光的纖維可以使用傳導激光的纖維3,還可以另外在導管1內(nèi)設置監(jiān)控專用的纖維。監(jiān)控熒光或磷光用的纖維與光導纖維共通時，通過設置于光線發(fā)生裝置和光線照射部之間的分光器5來改變熒光或磷光的入射路徑，用適當?shù)臑V光片7只選擇所需波長的光，到達檢測器8。另外，監(jiān)控熒光或磷光的纖維與光導纖維3分別獨立存在時，監(jiān)控熒光或磷光的纖維直接與檢測器8連接，焚光或磷光經(jīng)由纖維到達檢測器8。通過檢測器8對熒光或磷光進行分析，由此可監(jiān)控PDT藥物量和氧濃度。例如，PDT藥物的卟啉環(huán)被激發(fā)，則產(chǎn)生熒光，因此，通過計測該熒光可以測定PDT藥物的量。另外，磷光根據(jù)氧濃度而消光，因此可以通過計測磷光來測定氧濃度。還可以4吏用由于活性氧而使熒光強度增強的氧化熒光指示劑；或?qū)⑨懡j合物固定在光導纖維上，利用由于氧濃度而使釕絡合物熒光反應消光的現(xiàn)象。局部的氧分壓的計測可按照J.M.Vanderkooi等人.，TheJournalofBiologicalChemistry,Vol.262,No.12,IssueofApril25,5476-5482頁，1987;日本化學會編，實驗化學講座(分光II),275-194,1988;以及LichiniM等人.，Chem.Commun.,19，1943-1944,1999等的記載進行。檢測器與光線發(fā)生裝置電連接，通過檢測裝置反饋聚集的PDT藥物量和氧量，根據(jù)需要改變光線強度、照射時間等光線照射條件，可實時控制。該裝置可以直接利用包含上述導管的裝置，也可以無需含有導管，而是含有替代導管的單一的光導纖維。本發(fā)明的裝置的使用本發(fā)明的裝置通過將導管1由股動脈、股靜脈、肱動脈和肱靜月永插入到心臟或其附近，將光線照射部運送至異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位，并在該處照射光線來進行。還可以進行開胸手術或腹腔鏡手術，使用本發(fā)明的裝置，對異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位照射光線。在治療中使用本發(fā)明的裝置的方法例如包含向靜脈或動脈插入導管的階段；經(jīng)由該靜脈或動脈，通過適當?shù)牟僮鲗Ч軐е列姆康碾A段；將導管導至靶區(qū)域的階段；將裝置配置在靶區(qū)域的階段；以及由裝置向靶區(qū)域照射光線，釋放能量的階段等。導管1的插入可按照公知的方法進行，此時，可以使用適當?shù)囊龑坠芑驅(qū)Ь€。此時，通過靜脈注射對要進行治療的受試體預先給予上述水溶性的PDT藥物，使PDT藥物預先存在于異常部位。對靶部位照射光線，可以使該組織部位受損害。光線可以對異常部位線狀地連續(xù)照射，也可以點狀照射。進行心房纖顫的治療時，可線狀地連續(xù)照射，優(yōu)選進行肺《爭脈(PV)電隔離消融。通過以下實施例具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實施例的P艮定。實施例1對來自大鼠心肌的細胞抹H9c2(2-l)的PDT效果使用來自大鼠心肌的骨骼肌樣成肌細胞抹H9c2(2-1),研究藥物濃度與死亡細胞率的關系、以及引起細胞死亡所必須的激光輸出。使用D-MEM+10。/。FBS作為培養(yǎng)基，對上述細胞傳代后，分離融合的細胞，放入96孔微量板中，在37。C、(302濃度5%下培養(yǎng)1天。將培養(yǎng)的細胞調(diào)節(jié)至2.0xl(^個細胞/孔的密度，將作為PDT藥物的他拉泊芬鈉以各濃度溶解于培養(yǎng)基中，以0.1mL/孔的濃度給予。接觸l-2小時后照射激光，照射結束后更換培養(yǎng)基。此時，相對于0.5。!112的照射區(qū)域(=孔面積)，以各種條件照射半導體激光(峰波長670.8nm)連續(xù)光。照射激光后，將O.OlmLCellCountingKit-8(抹式會社同仁化學研究所，以下稱為CCK-8)給予各孔的培養(yǎng)基中，在放入培養(yǎng)箱2小時后測定吸光度，計算死亡細胞率。死亡細胞率的計算是利用CCK-8中的顯色試劑被細胞中的脫氳酶還原而顯色的原理。樣本數(shù)為n=6。試-驗條件如下。(i)藥物濃度與死亡細胞率的關系藥物濃度10、20、30、40pg/mL激光強度150mW/cm2總能量密度3J/cm2(ii)激光照射的總能量密度與死亡細胞率的關系藥物濃度7.5、15jig/mL激光強度150mW/cm2總能量密度3、6、9、12J/cm2(iii)激光強度與死亡細胞率的關系藥物濃度7.5、15|ig/mL激光強度50、150、250mW/cm2總能量密度3J/cm2圖1表示藥物濃度與死亡細胞率的關系。如圖l所示，藥物濃度至30pg/mL時，藥物濃度越高則死亡細胞率越高，40pg/mL時與30jig/mL時沒有變化。圖2表示激光照射的總能量密度與死亡細胞率的關系。他拉泊芬鈉的濃度為7.5j^g/mL時，幾乎未見細胞死亡，但他拉泊芬鈉的濃度為15貼/mL時，激光照射的總能量密度越大則死亡細胞率越高。圖3表示激光強度與死亡細胞率的關系。如圖3所示，激光強度在50-200mW/cn^的范圍內(nèi)，死亡細胞率沒有變動。圖4表示上述條件(ii)時的細胞狀態(tài)的比較。圖4左上表示未處理的正常狀態(tài)，右上為條件7.5pg/mL、3J/cn^時的狀態(tài)，左下為條件15昭/mL、3J/cm2時的狀態(tài)，右下為條件15jxg/mL、12J/cm2時的狀態(tài)。實施例2針對摘除心肌組織的電傳導阻斷的制作爿使用心^L組織，通過PDT制作電傳導阻斷。由Wister大鼠中摘除心月幾組織，浸泡于灌流液(Tyrode液(通入02:95%、C〇2:5%氣體，在恒溫裝置中保持37。C)),展開，用鎢絲固定在組織浴槽底(硅樹脂制)，制作摘除心室肌的展開標本(縱向最大1.5cm,橫向1.0cm,厚度0.18cm)。對展開標本通入灌流液，放置約3小時橫_其穩(wěn)定。此時不重新4吏用灌流液。作為PDT藥物，將他拉泊芬鈉以4.3|ig/mL溶解于灌流液中，將300cc循環(huán)灌流。以約2mg/kg對300g大鼠進行靜脈注射，可一見為藥物以該程度的濃度溶解于身體中的液體。接觸2小時后，將灌流液的液面降低至組織表面以下，對展開的組織照射激光。激光照射后再次恢復至不含有他拉泊芬鈉的普通灌流液。照射的激光是半導體激光(峰波長670.8nm)連續(xù)光，由0.0078cm2的纖維前端照射口以強度150mW/cm2、以與組織^接觸的狀態(tài)照射。5分鐘后，將纖維移動至組織表面的0.1cm、縱0.1cmx橫1cm)區(qū)域，同時照射激光。換算成總能量密度，照射了3.5J/cm2。組織動作電位的測定如下進行。通過刺激裝置，由雙極電極(0.2cp銀絲)給予2Hz、50mA的電刺激，通過雙極導出電極(0.25cp不銹鋼絲)導出組織表面的電位。圖5表示試驗裝置的整體圖像。圖6表示展開的肌組織周邊的放大圖。圖7表示組織中的激光照射區(qū)域和刺激.電位導出部位。圖8A-圖8F表示展開組織的電位變化。圖8A-圖8F中，上線表示圖7中部位1的電位變化，下線表示圖7中部位2的電位變化。縱軸的單位為mV。圖8A表示穩(wěn)定時的電位變化，在5ms和8ms附近上下的峰部分表示組織的動作電位。圖8B表示即將照射激光之前的電位變化。含有藥物的灌流液位于組織表面以下，電位狀態(tài)變化。在2的部位可見的正弦波表示有干擾混入。圖8C表示激光照射開始2分鐘后的電位變化。部位1未見變化，但部位2與圖8B相比，峰的位置開始延遲。圖8D表示激光照射開始5分鐘后的電位變化。部位2的峰比圖8C進一步延遲，形狀破壞。這暗示刺激的傳導路徑被部分阻斷。圖8E表示激光照射結束后經(jīng)過5分鐘時的電位變化。部位2的峰消失?？烧J為電傳導路徑完全被阻斷。圖8F是表示部位2的自律性(主動產(chǎn)生動作電位)出現(xiàn)的圖。圖8F表示自圖8E進一步放置數(shù)分鐘后狀態(tài)下的電位變化。相對于部位1的由刺激電位(大的峰)產(chǎn)生動作電位，部位2與其無關系地產(chǎn)生動作電位。這顯示深至組織內(nèi)側(cè)也形成了電傳導阻斷。至少之后l小時無法確認電傳導的重新開始。圖9表示實施PDT部位的組織標本。圖9中的標尺長度為0.05mm。如圖9所示，細胞的狀態(tài)未見大的異常。這顯示未對細胞給予熱損傷，而對細胞壁給予了損傷。實施例3對培養(yǎng)心肌細胞的PDT效果使用大鼠初代培養(yǎng)心肌細胞，研究藥物濃度與死亡細胞率的關系、以及引發(fā)細胞死亡所必須的激光輸出。初代培養(yǎng)心肌細胞可以由(抹)七A力'L—^購入，是由大鼠心室肌提取的細胞。使用D-MEM/F12+10。/。FBS作為培養(yǎng)基。以懸浮狀態(tài)購入初代培養(yǎng)心肌細胞，4姿種于96孔樣i量板上。在37°C、C02濃度5%下培養(yǎng)，使用培養(yǎng)第3天和第7天的細胞。初代培養(yǎng)心肌細胞發(fā)生跳動，細胞間的跳動為同步。將初代培養(yǎng)心肌細胞調(diào)節(jié)為2.(^104個細胞/孔的密度，將作為PDT藥物的他拉泊芬鈉以各濃度溶解于培養(yǎng)基中，以0.1mL/孔的濃度給予。接觸l-2小時后照射激光，照射結束后更換培養(yǎng)基。此時，相對于0.5(^12的照射區(qū)域(=孔面積)，以各種條件照射半導體激光(峰波長670.8nm)連續(xù)光。照射激光后，將O.OlmLCellCountingKit-8(抹式會社同仁化學研究所，以下稱為CCK-8)給予各孔的培養(yǎng)基中，在放入培養(yǎng)箱2小時后測定吸光度，計算死亡細胞率。樣本數(shù)為n=6。試-驗條件如下。(i)培養(yǎng)第3天的細胞使用細胞培養(yǎng)第3天藥物濃度5、10、15jxg/mL激光強度150mW/cm2總能量密度1、2、3、5J/cm2(ii)培養(yǎng)第7天的細胞使用細胞培養(yǎng)第7天藥物濃度20、25、30pg/mL激光強度150mW/cm2總能量密度3J/cm2圖10表示條件(i)時激光照射的總能量密度與死亡細胞率的關系。如圖10所示，給予他拉泊芬鈉濃度大時，激光照射的總能量密度越大則死亡細胞率越高。但是他拉泊芬鈉給予濃度為15)ig/mL時，激光照射的總能量密度為5J/cm2時比3J/cm2時的死亡細胞率低。圖11表示條件(ii)時激光照射的總能量密度與死亡細胞率的關系。使用培養(yǎng)7天的細胞時，與使用培養(yǎng)第3天的細胞的情形相比,死亡細胞率高。圖12表示條件10昭/mL、3J/cm2的細胞狀態(tài)。圖12左是PDT前的狀態(tài)，圖12右表示PDT1天后的狀態(tài)。圖中的標尺長度為0.1mm。如圖12所示，細胞狀態(tài)中未見損傷，但實際上跳動在PDT之后立即停止。但如表l所示，試驗后1-3天左右跳動重新開始，并觀察為同步。表1心肌細胞的跳動重新開始的情況<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表l中，ld、2d、3d是指各實施PDT1天后、2天后、3天后，嗎表示藥物濃度嗎/mL。表1中的數(shù)值表示(重新開始跳動的樣本數(shù)/全部樣本數(shù))。圖13表示條件20pg/mL、3J/cm2下的細胞的狀態(tài)。圖12左為PDT前的狀態(tài)，圖12右表示PDTl天后的狀態(tài)。結合的細胞不均勻，各個細胞本身也收縮。跳動的重新開始不是永久發(fā)生。實施例4對培養(yǎng)心肌細胞的PDT效果(死亡細胞率vs藥物濃度、總劑量)使用來自SD大鼠的培養(yǎng)心肌細胞，研究藥物濃度、藥物接觸時間與死亡細胞率的關系、以及引發(fā)細胞死亡所必須的激光輸出。來自SD大鼠的培養(yǎng)心肌細胞由(抹)七/k力'「一夕購入。使用D-MEM/F12+10%FBS作為培養(yǎng)基。將2.2-2.3xl()5個細胞/mL的懸浮狀態(tài)的心肌細胞分別以0.1mL/孔(2.2-2.3xl()A個細胞/孔)接種于鋪有膠原的96孔板中，用培養(yǎng)箱(37。C、。02濃度5%)培養(yǎng)6-7天。此時，將作為PDT藥物的他拉泊芬鈉溶解于培養(yǎng)基中，以使?jié)舛葹?、15或30昭/mL。將心肌細胞與他拉泊芬鈉接觸0、30、60和120分鐘，然后照射激光。激光照射是對0.501112的照射區(qū)域(=孔的面積)以各條件(5、10和15J/cn^)照射半導體激光(峰波長670.8nm，能量密度150mW/cm"連續(xù)光。照射激光后，將O.OlmLCellCountingKit-8(抹式會社同仁化學研究所，以下稱為CCK-8)給予各孔的培養(yǎng)基中，在放入培養(yǎng)箱2小時后測定450nm的吸光度，計算死亡細胞率。將無激光照射時的吸光度定為100%,計算死亡細胞率。圖15-18表示在將心肌細胞與他拉泊芬鈉分別接觸0、30、60或120分鐘時，各藥物濃度下的激光照射總能量密度與照射2小時后的死亡細胞率的關系。在0-120分鐘的任何接觸時間中，如果藥物濃度為15昭/mL以下則未見顯著效果。而在藥物濃度為30i!g/mL時，激光照射后的死亡細胞率升高顯著地可見。圖19表示心肌細胞同他拉泊芬鈉的接觸時間與死亡細胞率的關系。由圖19可知，改變接觸時間時，接觸30分鐘時效果最高，接觸時間比30分鐘短時或長時效果都變?nèi)酢D20A-E表示他拉泊芬鈉為30jig/mL時，對照(圖20E)和接觸時間為0(圖20A)、30(圖20B)、60(圖20C)、120(圖20D)時的激光剛照射(15J/cm"即刻后的細胞形態(tài)。接觸30分鐘時，可見細胞脫落、收縮等顯著的細胞形態(tài)的變化。實施例5大鼠心肌細胞實施PDT過程中細胞內(nèi)鈣離子濃度變化的測定對于接種第1天的細胞，按照后述的4個步驟測定細胞內(nèi)Ca^濃度變化。使用來自SD大鼠的培養(yǎng)心肌細胞。使用D-MEM/F12+10%FBS作為細胞培養(yǎng)用的培養(yǎng)基。供于試驗之前，將1.6x105個細胞/mL懸浮狀態(tài)的心肌細胞分別以0.5mL/孔(8.0xl(^個細胞/孔)接種于玻璃底24孔板中，用培養(yǎng)箱培養(yǎng)(37。C、5%。02)培養(yǎng)1天。此外，使用含有2.2mM的Ca2、々MEM+10%FBS作為正常培養(yǎng)基，使用含有364的Ca"的SMEM+10%FBS作為無Ca"培養(yǎng)基。細胞內(nèi)Ca2+濃度的測定通過Fluo-4AM(MolecularProbe制備)進行。向50|igFluo-4AM中加入55^LDMSO(同仁化學熒光分析用純?nèi)軇?，將其中的10)iL加入到1mL測定用培養(yǎng)基(正常培養(yǎng)基和無Ca"培養(yǎng)基)中，制成8)iM,與心肌細胞接觸30分鐘。Fluo4的激發(fā)用Ar激光(波長488nm)進行，通過CCD照相機(日本口一A—，Retiga2000R)獲得510-560nm的熒光圖像。曝光時間10秒，在拍攝10張后照射半導體激光(峰波長670.8nm,功率150mW/cm2,連續(xù)光，總能量密度5或10J/cm2),實施PDT，PDT中，包括PDT后，共連續(xù)拍攝40張(約408秒)。圖像分析使用圖像分析軟件ImageJ進行，計算各圖片中的細胞內(nèi)累積熒光變化量。設定初始累積熒光FO為1,由F/F0計算熒光變化量。另外，觀測中通過熱板(TokaiHit制備)將溫度保溫至37°C。方案1(他拉泊芬鈉細胞外分布，細胞外正常Ca^濃度)在室溫下，將fluo-4AM(正常培養(yǎng)基溶液)在各孔中接觸30分鐘，然后將預先調(diào)節(jié)為各濃度的他拉泊芬鈉(正常培養(yǎng)基)以0.5孔/mL給予，給予后立即進行觀測。方案2(他拉泊芬鈉細胞內(nèi)分布，細胞外正常Ca^濃度)在室溫下，將fluo-4AM(正常培養(yǎng)基溶液)在各孔中接觸30分鐘，然后將預先調(diào)節(jié)為各濃度的他拉泊芬鈉(正常培養(yǎng)基)以0.5孔/mL給予，接觸30分鐘后更換為正常培養(yǎng)基，進行觀測。方案3(他拉泊芬鈉細胞外分布，細胞外無Ca")在室溫下，將fluo-4AM(無Ca"培養(yǎng)基)在各孔中接觸30分鐘，然后將預先調(diào)節(jié)為各濃度的他拉泊芬鈉(無Ca^培養(yǎng)基)以0.5孔/mL給予，給予后立即進行觀測。方案4(他拉泊芬鈉細胞內(nèi)分布，細胞外無Ca2+)在室溫下，將fluo-4AM(無Ca"培養(yǎng)基)在各孔中接觸30分鐘，然后將預先調(diào)節(jié)為各濃度的他拉泊芬鈉(無Ca"培養(yǎng)基)以0.5孔/mL給予，接觸30分鐘后更換為無Ca^培養(yǎng)基，進行觀測。按照上述方案，在細胞外Ca^濃度正常狀態(tài)下，通過fluo4測定PDT中細胞內(nèi)Ca"濃度變化。圖21和圖22中表示PDT中的細胞內(nèi)Ca"濃度變化。圖21為細胞外正常Ca"濃度的結果，圖22為細胞外無Ca2+的結果。實行PDT后，立即觀察到細胞內(nèi)Ca"濃度的急劇升高。細胞外無Ca2+狀態(tài)下，通過fluo4測定PDT(30昭/mL、10J/cm2)中的細胞內(nèi)Ca"濃度變化。細胞外Ca"濃度與通常情形相比，細胞內(nèi)Ca^濃度沒有太大變化。細胞外Ca"濃度正常時，不管PDT藥物只存在于細胞外時(接觸0分鐘)還是只存在于細胞內(nèi)時(接觸30分鐘)，均觀測到細胞內(nèi)Ca"濃度的升高。但是，與只存在于細胞內(nèi)相比，只存在于細胞外時可見急劇的Ca、農(nóng)度變化。可以認為通過PDT,細胞膜受到損害，Ca2+由細胞夕卜([Ca2+]外二2.2mM)向細胞內(nèi)([Ca2+]內(nèi)=0.1-1)iM)流入。此外，作為實施PTD中、后的細胞形態(tài)的特征性變化，觀測到1)細胞本身膨脹，2)"bobble"的生長。這可以認為與熒光變化同樣，是由于Ca"由細胞外流入的結果。細胞外無Ca"濃度時，PDT藥物在細胞內(nèi)外分布兩種情況下均未見細胞內(nèi)Ca"濃度的變化。進一步地，圖23A和B表示PDT前后的細胞形態(tài)。圖23A為PDT前的細;^包形態(tài)，圖23B為PDT后的細;9包形態(tài)。細^^形態(tài)在PDT前后幾乎沒有變化。由以上可以認為，細胞內(nèi)Ca"濃度的升高的主要原因是Ca"由細胞外流入。以上可以認為，PDT導致電傳導阻斷的原因之一是由于細胞膜的損傷導致的膜細胞內(nèi)Ca^濃度異常升高，從而導致細胞壞死。實施例6對體外系統(tǒng)下的大鼠心肌組織的PDT電傳導阻斷試-瞼作為材料，使用Wistar大鼠(雄性，8-10周齡)的摘除右心室自由壁的展開標本。各試驗中對樣品的光照射線的長度(L)、厚度(d)如下。試驗l:L=0.9cm,d=1.5mm試驗2:L=0.76cm,d=1.5mm試驗3:L=l,2cm,d=1.4mm試驗4:L=0.88cm,d=1.4mm使用Tyrode液(通入02:95%、C02:5%氣體，在恒溫裝置下保持37。C)作為灌流液。心臟摘除后立即方文入加溫至37。C左右的灌流液中，剝離右心室組織。將剝離的組織用0.2mmcp的鶴絲固定在組織浴槽底，然后通入灌流液。使大鼠吸入氣化二乙醚，立即腹腔下給予肝素和戊巴比妥(各0.2mL、0.5mL),將他拉泊芬鈉(kf!74卩》(注冊商標)，明治制果)溶解于生理鹽水中，將其以0.5mL左右由大鼠后肢主靜脈靜脈注射。摘除心臟后，在通常的Tyrode液中剝離右心室組織，固定在組織浴槽內(nèi)。然后以各藥物濃度(參照后述參考例1,將在各給予量、間隔下的血漿濃度的一半作為血液中濃度進行設定)溶解他拉泊芬鈉，通過循環(huán)灌流，將所得Tyrode液(將其稱為藥液)用與心臟摘除至浴槽固定所需時間同等時間(10分鐘左右)進行接觸，在表面灌流的狀態(tài)下照射激光。各試驗例中的藥物給予量(D)、至心臟摘除的間隔、藥液濃度(c)如下。試驗1:D=5mg/kg,間隔30分鐘，c=30pg/mL試-驗2:D=5mg/kg,間隔60分鐘，c=20pg/mL試驗3:D=2mg/kg，間隔30分鐘，c=12^g/mL試驗4:D=2mg/kg,間隔60分鐘，c=8pg/mL將半導體激光(SONY，峰波長670左右)的連續(xù)光通過石英纖維(芯直徑800pm)傳導，前端的輸出為5mW,在與組織表面大至接觸的狀態(tài)下使用。橫跨組織表面上約1cm左右、截斷組織一樣地將纖維沿水平方向反復移動，同時照射激光。各試驗例中的激光照射時間(T)和激光照射總量(It)如下。試-瞼l:丁=60秒，It=4.2J/cm2試驗2:丁=80秒，It=6.6J/cm2試-瞼3:丁=267秒，It=14J/cm2試驗4:丁=500秒，It=36J/cm2通過刺激裝置和隔離器(74乂k一夕一)(日本光電)，由雙極電極(工-一夕乂f4力/h由0.2mmcp的氯^^艮線獰合而成)每隔300m秒給予0.8mA的電刺激，使2根電位感應用雙極電極(工-一夕乂f、力A,0.25mmcp不銹鋼制)與組織表面接觸，導出組織細胞外電位(圖24)。圖24表示細胞外電位感應方法中，心肌組織表面的電極等的位置關系。將信號導入到生物電放大器(74^才T7夕制備，DAM50)之后，通過生物信號記錄/分析裝置(ADInstrumens)進行記錄和分析(圖25)。圖25表示體外的試驗系統(tǒng)概略圖。圖26-29表示各試馬全中的導出電位在PDT前后的細胞外電位的變化。圖26-29中，一個圖表中的上線(紅線)和下線(藍線)分別表示圖24的X和Y的電位?？v軸表示電壓。圖26表示試驗1的電位測定結果。上段(圖26A)表示即將光照射之前，中段(圖^B)表示光照射完成之后，下段(圖26。)表示3小時后在Y附近重置刺激電極的結果。如圖26所示，可知PDT后產(chǎn)生了電傳導阻斷。進一步地，該傳導阻斷狀態(tài)持續(xù)了3小時，還由下段的結果得知Y附近的電活性不是喪失，而在光照射線上制成了阻斷。圖27表示試驗2的電位測定結果。上段(圖27A)表示即將光照射之前，中段(圖27B)表示光照射完成之后，下段(圖27C)表示2小時后在Y附近重置刺激電極的結果。如圖27所示，可知PDT后發(fā)生了電傳導阻斷。進一步地，該傳導阻斷狀態(tài)持續(xù)了2小時，還由下段的結果得知Y附近的電活性不是喪失，而在光照射線上制成了阻斷。圖28表示試驗3的電位測定結果。上段(圖28A)表示即將光照射之前，中段(圖28B)表示光照射完成之后，下段(圖28C)表示3小時后在Y附近重置刺激電極的結果。如圖28所示，可知PDT后發(fā)生了電傳導阻斷。進一步地，該傳導阻斷狀態(tài)持續(xù)了3小時，還由下段的結果得知Y附近的電活性不是喪失，而在光照射線上制成了阻斷。圖29表示試驗4的電位測定結果。上段(圖29A)表示即將光照射之前，中段(圖MB)表示光照射完成之后，下段(圖"C)表示3小時后Y上產(chǎn)生自律性的結果。如圖29所示，可知PDT后發(fā)生了電傳導阻斷。進一步地，該傳導阻斷狀態(tài)持續(xù)了3小時，還由下段的結果得知Y附近的電活性沒有喪失。實施例7體內(nèi)(體內(nèi))系統(tǒng)下對大鼠房室結的基于PDT的房室阻斷試驗對Wistar大鼠(雄性，8周齡)進4亍二乙醚吸入麻醉，將四月支和前齒固定，然后支氣管插管，體內(nèi)導入人工呼吸器(夏目制作所)和異氟烷氣化麻醉器O大乂制作所)。由右胸的肋骨間開胸，在使心臟暴露的狀態(tài)下進行試驗。將kf:74卩》(Laserphyrin)溶解于5mL生理鹽水中，將其由右心室內(nèi)腔給予到靜脈血中。各試驗的藥物給予量(D)、至光照射的間隔時間^口下。試驗1:D=2mg/kg,以間隔5分鐘和60分鐘照射激光。試驗2:D-10mg/kg，以間隔2分鐘和30分鐘照射激光。將半導體激光(SONY,波長峰670nm附近)用石英纖維傳導，前端的激光強度為500mW/cm2。將前端與主動脈的根部附近緊密貼合，對右心房內(nèi)壁中的房室結(存在于表面約3mm~的深部)以激光照射量300J/cm2進行IO分鐘的光照射(圖30)。圖30表示心臟各部位和激光照射端的位置關系。將針電極刺入大鼠四肢，以心電儀(日本光電制造)誘導心電圖的導聯(lián)I、導聯(lián)II、導聯(lián)III,通過生物信號記錄/分析裝置記錄分析信號(圖31),圖31表示體內(nèi)試驗系統(tǒng)的概略圖。試驗結束后將大鼠胸部閉胸、縫合。然后給予通常的飼料和水，使其存活，約2周后再次麻醉，進行心電圖導聯(lián)。在2周后的心電圖導聯(lián)后摘出試驗1的心臟樣品(摘出方法與實施例6的情形同樣)，將4%低聚曱醛導入冠狀動脈，進行灌流固定，將所得浸泡在40mL左右相同液體中，在混合輥(;、少夕只口一，一)上放置過夜。然后制備激光照射部位的HE標本和Azan染色標本，在顯微鏡下觀察。試驗1和2中的光照射前后的大鼠心電圖、以及試驗2中的2周后的心電圖狀態(tài)如下所示。對于試驗l,給出了2周后心臟的光照射部位的HE、Azan染色標本觀察圖像。圖32表示試^rl中，間隔為5分鐘的PDT前后的大鼠心電圖變化，圖33表示試驗1中，間隔為60分鐘的PDT前后的大鼠心電圖變化。如圖32和圖33所示，可知間隔為5分鐘時，在光照射途中，房室阻斷消失。間隔為60分鐘時，光照射后仍顯示2:1房室阻斷(相對心房2拍、心室為1拍的房室間的電傳導被部分阻斷、延遲的狀態(tài))。但是2周后再次計測心電圖時，2:1房室阻斷消失，可見正常的房室傳導。圖34表示試-瞼2中，間隔為30分鐘時PDT前后的大鼠心電圖的變化，圖35表示試驗2中，2周后的大鼠心電圖。間隔為2分鐘的階段中，雖然形成2:1房室阻斷，但之后恢復，間隔為30分鐘的階段中，光照射后立即轉(zhuǎn)移為2:1房室阻斷、完全房室阻斷，光照射結束后可見心室的期外收縮。2周后的心電圖中，顯示為心房與心室的收縮完全獨立發(fā)生的完全房室阻斷，實施例2中，PDT產(chǎn)生的傳導阻斷效果在2周的長時間內(nèi)持續(xù)。圖36表示試驗1中的心臟組織中激光照射部位的Azan染色標本觀察圖l象(標尺為0.2mm),圖37表示圖36中的心肌組織和疤痕組織的分界區(qū)域附近的HE染色標本觀察圖像(標尺50pm)。如圖36和圖37所示，Azan染色區(qū)分染色膠原纖維和肌纖維，前者染成深藍色，后者染成紅色。圖36中，可見疤痕組織(被傷害的細胞組織被周圍的膠原纖維置換所得)。圖37中，可知染成深粉色的是心肌部分、在HE染色中也顯示與正常的心肌組織不同的狀態(tài)。一旦置換為疤痕組織則不會再生心肌。因此，由本實施例的結果可以預測，PDT產(chǎn)生的傳導阻斷效果可持續(xù)長時間。試^rl中，2周后顯示了正常的房室傳導，這可認為是由于存在PDT的傷害未涉及的部分。實施例8大鼠心肌組織中藥物分布隨時間變化的熒光觀察所使用的組織是Wistar大鼠(雄性，8-10周齡)的摘除右心室自由壁。吸入氣化二乙醚之后立即腹腔下給予肝素和戊巴比妥(各0.2mL、0.5mL),給予量為2mg/kg,將kif74卩^(明治制果)溶解于生理鹽水中，將其以0.5mL左右由大鼠后肢主靜脈靜脈注射，然后在5分鐘后(試馬全1)、30分鐘后(試驗2)、60分鐘后(試驗3)的各時間摘出心臟，剝離對象組織。剝離后立即將組織浸泡在充滿OCT化合物的低溫盤中，在-3(TC下保存一晚以上。熒光觀察用的樣品是通過冷凍切片機在連接心基部和心尖部的方向上將上述組織切面切成10pm的厚度，放在載玻片上，干燥1天或2天。通過ND濾光片(奧林巴斯，12%)使汞燈(奧林巴斯)的光衰減，通過帶通濾光片(奧林巴斯)獲得400nm左右的光，以此作為激發(fā)光照射樣品。通過雙二色鏡(OMEGA，636nm-)和帶通濾光片(OMEGA,695nm，半值寬27.5nm)選擇性獲得藥物熒光，用CCD照相機拍攝。攝影時的曝光時間為5秒，激發(fā)光對攝影位置的照射與攝影同時開始。熒光觀察圖像、相同部位的透射光產(chǎn)生的顯微鏡圖像如圖38-42所示。圖38-40是用4倍物鏡拍攝，圖41是對圖38-40的熒光圖像進一步進行圖像處理所得的結果。圖42是用20倍物鏡拍攝。圖38表示試驗1的結果(間隔5分鐘)，左側(cè)表示熒光圖像，右側(cè)表示透射光引起的圖像。圖像中，上側(cè)的層結構是心內(nèi)膜，下側(cè)是心外膜，標尺為0.5mm。圖39表示試驗2的結果(間隔30分鐘)，左側(cè)表示熒光圖像，右側(cè)表示透射光引起的圖像。左側(cè)的層結構為心內(nèi)膜，右側(cè)為心外膜，標尺為0.5mm。圖40表示試驗3的結果(間隔60分鐘)，左側(cè)表示熒光圖像，右側(cè)表示透射光引起的圖像。圖像中，上層結構為心內(nèi)膜，左下層為心外膜，標尺為0.5mm。圖41表示將圖38-40的各熒光圖像用二值化處理所得的結果。上段表示5分鐘、中段表示30分鐘、下段表示60分鐘的結果，標尺為0.5mm。圖42表示通過強放大拍攝的熒光圖像。上段表示5分鐘、中段表示30分鐘，下段表示60分鐘的結果，標尺為0.1mm。圖38-42中，白色越明亮則表示藥物較多存在，膜以外出現(xiàn)明亮的紋路的部分是細胞間質(zhì)。黑色的部分可以認為不存在藥物(由沒有藥物的組織熒光圖像減去自身熒光的亮度所得。圖38-40和42是以各圖像中最大亮度的值的2倍作為圖像上的上限表示)。此外，黑和白的中間色的部分可認為是細胞內(nèi)。圖41是除去心內(nèi)膜、心外膜部分的心肌組織全體的亮度的平均值，以該值作為閥值，以黑和白二值表示圖^f象。即，可見白色的部分為藥物以平均以上存在的部分，黑色為平均以下的部分。圖38-40可知，在剛靜脈注射后(5分鐘左右)，有藥物基本不存在的部分。圖41中，在30分鐘、60分鐘時，全體可見白色紋路，其周邊存在藥物，與此相對，在5分鐘時，除去膜，藥物存在量最多的間質(zhì)部分也未見到白色。在表示強放大的觀察圖像的圖42中，5分鐘時，由于藥物存在少的部分產(chǎn)生不均勻。由以上可知，剛靜脈注射后、以及在30分鐘和60分鐘時，藥物分布位置有差異，因此可認為在實施例7中，靜脈注射后早期(2mg/kg為5分鐘，10mg/kg為2分鐘)中的PDT傳導阻斷效果不完全。實施例9大鼠心肌組織的光學特性測定使用由大鼠摘出心臟剝離的右心室自由壁組織(帶心內(nèi)膜、心外膜)和左心室組織(心內(nèi)膜、心外膜分離)。在分光光度計(島津制作所)上安裝積分球單元，因此計測了擴散透射率、擴散反射率。樣品架上夾持兩片1cmx4mm的帶窗、涂黑的厚紙，在其間夾持樣品。對測定的擴散透射率T、反射率R采用Kubelka-Munk計算式，計算吸收系數(shù)JIa、等價散射系數(shù)^'、衰減系數(shù))Ieff和光穿透深度s。670nm下的各光學常數(shù)的值如以下表2所示。表2670nm下的心肌組織的光學常數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>由表所示，左心室、右心室組織的光學特性值為上述同等程度，取其6個樣品的平均，S為1.3士0.1mm。表面的激光照射量定為Iq,某一深度d(mm)的照射量I表示為I=I0exp(-d/5)。5=1.3mm時，例如自組織表面的深度1mm、3mm、5mm處的光量分別為0.37倍、0.05倍、0.007倍。心外膜、心內(nèi)膜的厚度總計0.1mm左右，將其包含在心肌組織中，則實施例4的試驗1-4中最深部的激光照射量如下。試驗l:1.3J/m2@1.5mm,表面的激光照射量4.2J/m2試驗2:2.1J/m2@1.5mm,表面的激光照射量6.6J/m2試驗3:4.8J/m2@1.4mm,表面的激光照射量14J/m2試驗4:12J/m2@1.4mm,表面的激光照射量36J/m2實施例10激光照射導致的心肌組織的溫度升高的測定作為材料，按照體內(nèi)(體內(nèi))試驗同樣的方法將大鼠胸部開胸，使用心臟暴露的狀態(tài)下的右心室組織。將半導體激光(與體內(nèi)、體外試驗同樣)用石英纖維(芯直徑800pm)傳導，在照射端的強度為5W/cm2、10W/cm2、照射時間100秒，照射量500J/cm、條件1)、1000J/cm、條件2)的條件下對右心室表面照射激光。該期間，通過溫度記錄儀(Avio)測定組織表面的溫度，為了進行溫度校正，在激光照射前用熱電偶和筆式數(shù)字記錄儀(橫河電機)計測表面溫度。圖43A、圖43B、圖44A和圖44B表示各激光照射條件下的熱圖4象和溫度升高的圖表。圖的熱圖像的顯示溫度為藍<黃綠<黃色<紅。條件l下，溫度升高最大為5。C左右，條件2下為10。C左右。此外，熱電偶的溫度測量結果在3(TC左右。圖43A表示條件1下的熱圖像，圖43B表示條件1下的溫度升高的圖表。圖43A的熱圖像中，用虛線包圍的部分是纖維的測溫點，圓圏是圖表的測溫點。中央的顯示黃綠至黃色的區(qū)域為心臟，標尺為2mm。圖43B的圖表中，實線箭頭表示激光照射開始，虛線箭頭表示激光照射結束。圖44A和圖44B表示各條件2下的熱圖像和溫度升高的圖表?？梢哉J為治療中所設定的激光照射量程度不會是只引起熱損傷的溫度升高。此外，實際的治療中，心房內(nèi)存在大量的血流，因此可認為發(fā)揮冷卻作用，溫度升高更小。這時，即使是更高的激光照射量也不會發(fā)生熱損傷。參考例1他拉泊芬鈉的藥物動力學采用他拉泊芬鈉的藥理試驗、治療試驗時的數(shù)據(jù)，對大鼠以各給予量(IO、5、2、1mg/kg)進行靜脈注射，對人以1mg/kg靜脈注射，將此時血漿中濃度隨時間的變化制成圖表(圖45)表示。對于大鼠，靜脈注射后2-60分鐘時、10mg/kg情形下的半衰期為平均47分鐘，和5分鐘的血漿中濃度的平均作為真值，計算至60分鐘的濃度變化。進一步將60分鐘的值和120分鐘的值用直線連接，該120分鐘的值是以靜脈注射后2-24小時的半衰期平均9.6小時以及24小時的血漿中濃度的平均作為真值計算得到的。以血漿中濃度與給予量成比例變化的形式，計算相對于各給予量的變化。另外，人是以初始半衰期平均14.6小時以及10分鐘時的真值為27pg/mL,進行計算。圖45表示他拉泊芬鈉靜脈注射后各時刻的血漿中藥物濃度。接著，將大鼠心臟的藥物濃度變化與大鼠和人血漿中濃度變化一起，按照給予量5mg/kg、2mg/kg所得到的圖表記在圖46中。關于心臟中藥物濃度變化，對于0-60分鐘，以5分鐘、60分鐘的值為真值，計算半衰期(半衰期65分鐘)。對于120分鐘，取60分鐘為止的大鼠血漿中和心臟中的半衰期的比，將其乘以2-24小時中血漿中濃度的半衰期(半衰期13.3小時)，以24小時時心臟中濃度值為真值計算，將60分鐘和120分鐘的值用直線連4^。圖46表示大鼠心臟中、血漿中、人血漿中藥物濃度的比較結果。接著給出大鼠血漿中藥物濃度和心臟中藥物濃度的比。此外，對于人，使初期藥物分布在血漿中/心臟中的比與大鼠相同，使半衰期的血漿中、心臟中的比與大鼠相同，計算心臟中的藥物濃度，將其用血漿中濃度除，獲得該比，進行記錄。該數(shù)據(jù)中，大鼠的計算值具有某種程度的可靠性，但是對于人，包含較多的假設成分，因此不能說具有可靠性。圖47表示大鼠和人的血漿中、心臟中的藥物濃度比。參考例2對于人體PDT實施條件的研究在人體中，心臟中的藥物濃度不確定，因此可以以血漿中濃度為基準考慮。但是，在恒定狀態(tài)下，大鼠、人的分布容積(表示藥物由血液中向組織中轉(zhuǎn)移的容易程度)是相同程度，如果在血漿中的濃度是相同程度，(給予量在沒有較大不同的范圍內(nèi)，大鼠給予10mg/kg、間隔120分鐘時，與人血漿中濃度同等，但與給予大鼠2mg/kg、間隔與30分鐘時相比，與心臟中藥物濃度的比增大)則可認為心臟中的藥物濃度也接近于大鼠。因此，大鼠中給予量為2mg/kg左右下，以血漿中濃度為基準，可以推定人的藥物給予量。按照人的血漿中藥物濃度lmg/kg給予時，在~6小時時為20)ag/mL左右。而在實施例4的試驗3和4的條件下，血漿中濃度分別為24嗎/mL、16叱/mL。試驗3和4中，成功地進行了PDT的電傳導阻斷，因此可以預測人的現(xiàn)行給予量1mg/kg是可接受范圍。此外考慮到實施例4的試驗4結果，如果縮短至光照射的間隔，則可以進一步減少給予量。(不過，實施例4中，與5mg/kg的給予相比，給予2mg/kg時，需要更大量的激光照射量，因此，只要發(fā)熱導致的損害在可接受的范圍，就可以減少藥物的給予量)。給予量為1mg/kg時，~6小時左右為止的血漿中濃度為20|ig/mL,因此可預測間隔的上限為~6小時左右。而對于下限，則預測無法設定得過早。這是由于，由實施例5和實施例6的結果預測到，在剛靜脈注射之后，心臟組織內(nèi)的藥物分布不均勻，無法獲得所需治療效果。對于大鼠，由于認為下限是數(shù)分鐘左右，因此對于人，有必要采取比此更長的間隔?？紤]到手法技術問題，預測靜脈注射后0.5小時是光照射的適合的時間帶。實施例4中，以各種條件下的必須最低限的照射量的形式計算了試驗3和4中最深部的激光照射量。根據(jù)實施例7的研究，血漿中濃度為24(ig/mL左右時，4.8J/cm2是必須照射量；血漿中濃度為16^g/mL左右時，12J/cn^是必須照射量。在心房纖顫的治療中，作為對象的部位的組織厚度為3-5mm左右，因此要考慮為了對5mm深部給予這些照射量時表面的必須激光照射量。按照5=1.3mm計算，則前者為224J/cm2、后者為561J/cm2的表面的必須激光照射量。在實際的生物體內(nèi)，血液對光吸收有影響，因此預測需要更多的激光照射量。實施例5的試驗l結果中，激光照射量為300J/cm"時，傳導阻斷不完全，但這種情況下，如果提高激光照射量，則預測可以完全阻斷。但是，在通過激光消融進行心房纖顫治療的技術中，使用Nd:YAG激光(波長1,064pm),對對象部位以照射時間60-90秒進行光照射，在約2500J/crr^時，無法形成充分的壞死層，在透壁性消融成功例子中，有需要約4800J/cr^照射量的結果(但是這是根據(jù)試算所得，實際上可以認為以比該照射量少的照射量進行消融)。作為波長，可使用比670nm的透過性高的波長，試算結果得到的必須照射量600J/cm2，預測這比損傷閥值小很多?？紤]到安全性，在提高激光照射量、減少藥物給予量時，最大應控制在2000J/cr^左右。藥物給予量停留在目前現(xiàn)行的臨床應用量左右較為適當。在對象部位中，一點的治療所需要的時間與現(xiàn)行激光消融法比較，最大為100秒左右。為了以IOO秒左右實現(xiàn)上述必須激光照射量，必須為5W/cm2、13W/cm2的輸出。此外，上述實施例中使用的激光是波長為670nm左右，預測越接近他拉泊芬鈉的激發(fā)波長帶665nm,則越可以降低照射量(激發(fā)效率~2倍)。這種情況下可以進一步降低藥物給予量?？傊?，可認為本治療方法中，必須有數(shù)百J/cn^以上的激光照射量。產(chǎn)業(yè)實用性在使用本發(fā)明的利用光動力治療的治療裝置時，不是熱而是通過活性氧使組織細胞壞死，通過這樣的光化學反應，可以對心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位進行消融，阻斷心肌的異常傳導部位，因此，對心肌組織及其周邊組織的損傷減少。另外，為了治療心房纖顫而在肺靜脈附近使用時，可以減少由于熱導致的周邊組織的破壞造成的狹窄等副作用。特別是本發(fā)明的裝置是以適用他拉泊芬鈉等水溶性的光動力治療藥物的受試體為對象。水溶性的光動力治療藥物可以在短時間內(nèi)聚集在心肌的治療部位的細胞外間質(zhì)中，因此在給予藥物之后可在短時間內(nèi)開始治療。進一步地，使用本發(fā)明的裝置時，不可能由于以往的心律失常治療用高頻導管消融法中，是用熱燒灼靶部位，因而熱傳導使靶部位的周圍正常組織被燒灼，治療部位僅局限于靶部位。但是本發(fā)明的裝置中，不使用可傳導的熱，通過使用可限制到達區(qū)域的光的光化學反應進行消融，因此可以限制治療部位。例如，應用于心房纖顫治療時，可減少周邊組織即食道等的穿孔等的副作用。此外，還可避免發(fā)熱導致的疼痛。進一步地，與熱燒灼的情形相比，由于可進行連續(xù)的消融，因而可以實現(xiàn)手術時間的縮短。本說明書中引用的所有發(fā)行物、專利和專利申請均直接作為參考引入到本說明書中。權利要求1.利用光動力治療來阻斷心肌異常電傳導的導管消融裝置，該導管消融裝置包含用于將光線照射部導至預先給予了光動力治療藥物的受試體中存在光動力治療藥物的心肌異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的導管、產(chǎn)生用于對該異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位進行照射的光的裝置、以及將光傳導至上述異常電傳導部位的裝置；其中，使用水溶性的二氫卟吩系藥物作為光動力治療藥物，作為光線使用該光動力治療藥物的激發(fā)波長的光線。2.利用光動力治療來治療心律失常的導管消融裝置，該導管消融裝置包含用于將光線照射部導至預先給予了光動力治療藥物的受試體中存在光動力治療藥物、作為心律失常原因的心肌異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的導管，產(chǎn)生用于對該異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位進行照射的光的裝置，以及將光傳導至上述異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的裝置；其中，使用水溶性的二氫卟吩系藥物作為光動力治療藥物，作為光線使用該光動力治療藥物的激發(fā)波長的光線。3.權利要求2所述的利用光動力治療來治療心律失常的導管消融裝置，其中，心律失常為快速型心律失常。4.權利要求2或3的利用光動力治療來治療心律失常的導管消融裝置，其中，心律失常選自作為房室折返性心動過速或房室結折返性心動過速的陣發(fā)性室上性心動過速、心房樸動、房性心動過速以及室性心動過速。5.利用光動力治療來治療心房纖顫的導管消融裝置，該裝置包含用于將光線照射部導至預先給予了光動力治療藥物的受試體中存在光動力治療藥物的、作為心房纖顫發(fā)作原因的左心房和肺靜脈之間的異常電傳導部位的導管，產(chǎn)生用于對該異常電傳導部位進行照射的光線的裝置，以及將光線傳導至上述異常電傳導部位的裝置；其中，使用水溶性的二氫p卜吩系藥物作為光動力治療藥物，作為光線使用該光動力治療藥物的激發(fā)波長的光線。6.權利要求1-5中任一項所述的導管消融裝置，其中，光動力治療藥物是他拉泊芬鈉，照射的光線是650-690nm的半導體激光或LED光。7.權利要求1-6中任一項所述的導管消融裝置，其中，照射到異常部位表面的光線的總能量密度為10-2000J/m2。8.權利要求1-7中任一項所述的導管消融裝置，其中，該導管消融裝置應用于給予光動力治療藥物0.5-6小時之后的受試體。9.權利要求1-8中任一項所述的導管消融裝置，其中，該導管消融裝置應用于給予光動力治療藥物0.5-3小時之后的受試體。10.權利要求1-9中任一項所述的裝置，該裝置包含用于對心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位進行標測的電極、或者探測導管與心臟組織的接觸的電極。11.權利要求1-10中任一項所述的裝置，其中，將光傳導至上述異常電傳導部位的裝置是光導纖維、具有擴散裝置的光導纖維或者透明片。12.權利要求l-ll中任一項所述的裝置，該裝置包含監(jiān)控存在于心肌異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的光動力治療藥物的量和/或心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的氧濃度的裝置。13.權利要求1-12中任一項所述的裝置，該裝置是利用光動力治療的裝置，包含光照射裝置、以及監(jiān)控存在于心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的光動力治療藥物的量和/或心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的氧濃度的裝置；其中，根據(jù)由監(jiān)控光動力治療藥物的量和/或心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的氧濃度的裝置得到的光動力治療藥物的量和/或心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的氧濃度來改變照射光線的照射條件。14.權利要求1-13中任一項所述裝置的控制方法，其中，在利用包含光照射裝置、以及監(jiān)控存在于心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的光動力治療藥物的量和/或心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的氧濃度的裝置的光動力治療的裝置中，根據(jù)由監(jiān)控光動力治療藥物的量和/或心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的氧濃度的裝置得到的光動力治療藥物的量和/或心肌的異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的氧濃度來改變照射光線的照射條件。全文摘要本發(fā)明涉及利用光動力治療來阻斷心肌的異常傳導、或治療心律失常的裝置和方法。該裝置是利用光動力治療的心律失常治療用導管消融裝置，該裝置包含可導入到預先給予了光動力治療藥物的受試體中存在光動力治療藥物的心肌異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的導管、產(chǎn)生用于對該異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位進行照射的光的裝置、以及將光傳導至上述異常電傳導部位或異常興奮發(fā)生部位的裝置；其中，使用水溶性的二氫卟吩系藥物作為光動力治療藥物，作為光線使用該光動力治療藥物的激發(fā)波長的光線。文檔編號A61N5/06GK101594827SQ20078005070公開日2009年12月2日申請日期2007年11月30日優(yōu)先權日2006年11月30日發(fā)明者細川俊太郎,荒井恒憲申請人:學校法人慶應義墪