專利名稱：：含有活性物質(zhì)基質(zhì)與聚合物包衣的丸劑和制備所述丸劑的方法含有活性物質(zhì)基質(zhì)與聚合物包衣的丸劑和制備所述丸劑的方法
背景技術(shù)：
：WO01/68058描述了多層藥物劑型的應(yīng)用，該多層藥物劑型基本上由如下構(gòu)成由含有藥物活性物質(zhì)的芯、由85至98重量％的經(jīng)自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的d-至C廣烷基酯和15至2重量％的在烷基中具有季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體組成的共聚物或共聚物混合物構(gòu)成的內(nèi)包衣、以及由75至95重量％的經(jīng)自由基聚合的丙烯酸或曱基丙烯酸的C廣至C廣烷基酯和5至25重量％的在烷基中具有陰離子基團的(曱基)丙烯酸酯單體組成的共聚物構(gòu)成的外包衣。外包衣的數(shù)量比例應(yīng)為10至50重量°/。，基于含有活性物質(zhì)的芯與內(nèi)包衣的重量計。US2005/0191352描述了通過熔體擠出制備含有藥物活性物質(zhì)的擠出物，該擠出物具有活性物質(zhì)的受控釋放。除該活性物質(zhì)外，待擠出的混合物還可以含有聚合物，例如EudragURS、EudragitNE或這些聚合物的混合物。優(yōu)選在雙螺桿擠出機中進行擠出。排出的(aufgetragen)擠出物可以在熱狀態(tài)下用旋轉(zhuǎn)刀片粉碎或成型以荻得圓柱形或獲得球形、橢球形或透鏡形狀粒子。如此獲得的含活性物質(zhì)的粒子可以例如通過裝入膠嚢來進一步加工以獲得多微粒藥物劑型。EP1563897Al描述了制備圓形丸劑的設(shè)備(造粒機)。該設(shè)備由用于可變形材料的上游給料裝置(其尤其由擠出機給料)、具有用于將該材料切成材料片段的旋轉(zhuǎn)切割單元的外殼和在該外殼中產(chǎn)生氣流的裝置構(gòu)成，通過該氣流的作用，材料片段與外殼壁碰撞，在此它們經(jīng)歷成圓過程。優(yōu)選冷卻該外殼壁以減少;故移除的材料。該設(shè)備特別適用于通過如下方式制備用于制藥領(lǐng)域的丸劑在擠出機中將藥用助劑，例如聚合物，與至少一種藥物活性物質(zhì)混合，將擠出物在切割外殼中經(jīng)噴嘴排出并通過在氣體冷卻下模面切割(Heifiabschlag)6將其粉碎并修圓以獲得丸劑。
發(fā)明內(nèi)容目的與解決方案本發(fā)明從例如從WO01/68058中獲知的包衣藥物劑型出發(fā)。在WO01/68058中，對于外聚合物包衣通常給出基于含活性物質(zhì)的芯與內(nèi)包衣的重量計10至50重量％，在實施例中為14至30重量％的施加量。由于其層結(jié)構(gòu)，WO01/68058中所述的藥物劑型的制備復(fù)雜。因此應(yīng)提供可以更容易和更成本有利地制備的工業(yè)替代物。特別通過下述丸劑實現(xiàn)了該目的具有聚合物包衣且平均粒子尺寸為300至1100微米的含活性物質(zhì)的丸劑，其包含包埋在由一種或多種聚合物構(gòu)成的聚合物基質(zhì)中的藥用活性物質(zhì)，其特征在于，該丸劑具有用200克丸劑在六個棱長1.8厘米的橡膠立方體存在下，在篩目200微米、篩網(wǎng)直徑"厘米且振幅1.5毫米的篩選機上，在501/秒振動頻率下IO分鐘測得的最多0.1%的脆碎度，并用由陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成的聚合物包衣包覆，條件是該丸劑在根據(jù)USP的釋放試驗中在pH1.2下的人造胃液中在120分鐘后釋放不超過10%的所含活性物質(zhì)。本發(fā)明進一步涉及制備該丸劑的方法。本發(fā)明進一步涉及包含一個或多個本發(fā)明的丸劑的多微粒藥物劑型。本發(fā)明的實施本發(fā)明涉及具有聚合物包衣且平均粒子尺寸為300至1100微米的含活性物質(zhì)的丸劑，其包含包埋在由一種或多種聚合物構(gòu)成的聚合物基質(zhì)中的藥用活性物質(zhì)，其特征在于，該丸劑具有用200克丸劑在六個棱長1.8厘米的橡膠立方體存在下，在篩目200微米、篩網(wǎng)直徑"厘米且振幅1.5毫米的篩選機上在501/秒(50赫茲)振動頻率下IO分鐘測得的最多0.1%的脆碎度，并用由陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成的聚合物包衣包覆，條件是在根據(jù)USP的釋放試驗中，該丸劑在pH1.2下的人造胃液中在120分鐘后釋放不超過10%，優(yōu)選不超過7%，特別優(yōu)選不超過5%,特別是不超過3°/的所含活性物質(zhì)。根據(jù)USP的活性物質(zhì)釋放可以根據(jù)USP，特別是USP28-NF23,GeneralChapter<711〉,Z/，/i/〃卯，裝置2(槳葉)，方法<724>"DelayedRelease(EntericCoated)(延釋(腸包衣))Articles-GeneralGeneralDrugReleaseStandard"，方法B(lOOrpm,37°C)測定該活性物質(zhì)的釋放首先在pH1.2下的人造胃液(USP)中測試該丸劑的胃液耐受性120分鐘。可以根據(jù)該活性物質(zhì)，例如以光度法測定試驗基質(zhì)中的活性物質(zhì)濃度。平均粒子尺寸該丸劑的平均粒子尺寸可以為300至1100孩1米，優(yōu)選400至1000微米?；钚晕镔|(zhì)含量基于無聚合物包衣的丸劑，該活性物質(zhì)含量可以是0.1至70重量%,優(yōu)選10至60重量％。脆碎度本發(fā)明的丸劑具有極高的抗磨性或脆碎度?？鼓バ悦黠@高于常規(guī)藥物劑型或丸劑，并且在根據(jù)Ph.Eur.(第5版，第2.9.7節(jié))的標(biāo)準(zhǔn)試驗中幾乎不再發(fā)現(xiàn)或低于0.001%，即近乎為零。因此該標(biāo)準(zhǔn)試驗因此，通過釆用與標(biāo)準(zhǔn)試驗相比更嚴格的條件的改進試驗描述本發(fā)明的丸劑的脆碎度。該丸劑具有用200克丸劑在六個棱長1.8厘米的橡膠立方體(每個橡膠立方體的重量為8.3克)存在下，在篩目200微米、篩網(wǎng)直徑20厘米且振幅1.5毫米的篩選機上，在501/s(50赫茲)振動頻率下10分鐘測得的最多0.1%,優(yōu)選最多0.05%的脆碎度。該橡膠立方體具有1.8厘米的棱長和各8.3克的重量，該橡膠密度因此為大約1.42克/立方厘米。由硬橡膠構(gòu)成的橡膠立方體是優(yōu)選的。通過將收集到的磨損物稱重并計算其與丸劑初始重量的比例，以％為單位測定該脆碎度。為了測量該脆碎度，可以例如使用RetschAS200Control篩選機?？僧a(chǎn)生所給出的振動條件的其它制造商的篩選機同樣適用。聚合物基質(zhì)本發(fā)明的丸劑含有包埋入由一種或多種聚合物(優(yōu)選(甲基)丙烯酸酯共聚物)構(gòu)成的聚合物基質(zhì)中的藥用活性物質(zhì)?；跓o聚合物包衣的丸劑，該聚合物基質(zhì)的比例可以為例如20至99.9重量％，優(yōu)選30至60重量°/。。該聚合物基質(zhì)可含有藥用常規(guī)助劑，例如粘結(jié)劑。該聚合物基質(zhì)中的(曱基)丙烯酸酯共聚物該聚合物基質(zhì)可以含有陽離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，特別是具有季銨基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物或具有叔銨基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物。該聚合物基質(zhì)可以含有完全或部分中性或基本上中性的甲基丙烯酸酯共聚物或由其構(gòu)成。具有季銨基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITRS/RL型)適用于該聚合物基質(zhì)的聚合物是例如具有季銨基團的(曱基)丙烯酸酯共聚物。具有季銨基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如從EP-A181515或從DE-PS1617751中獲知。這些是適用于藥劑包衣的與pH值無關(guān)地水不溶性或僅在水中可溶脹的聚合物?？梢蕴峒暗目赡艿闹苽浞椒ㄊ窃谌芙庥趩误w混合物中的自由基形成引發(fā)劑存在下的本體聚合。同樣，也可以通過溶液或沉淀聚合制備該聚合物。該聚合物可以此方式以細粉形式獲得，這在本體聚合的情況下可通過研磨實現(xiàn)，在溶液和沉淀聚合的情況下可通過例如噴霧干燥實現(xiàn)。該聚合物基質(zhì)可以含有由98至85重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C廣至C廣烷基酯和2至15重量％的具有季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體構(gòu)成的聚合物，或這一物質(zhì)類型的多種聚合物的混合物。優(yōu)選的丙烯酸或甲基丙烯酸的C廣至C廣烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。作為具有季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體，氯化甲基丙烯酸2-三甲銨乙酯特別優(yōu)選。該聚合物基質(zhì)可以含有由93至88重量％的丙烯酸或曱基丙烯酸的C廣至C廣烷基酯和7至12重量°/。的具有季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體構(gòu)成的聚合物(EudragitRL型)。具體合適的共聚物含有例如60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量%的丙烯酸乙酯和10重量％的氯化甲基丙烯酸2-三甲銨乙酯(EUDRAGITRU。該聚合物基質(zhì)可以含有由97至多于93重量°/。的丙烯酸或甲基丙烯酸的d-至C廣烷基酯和3至低于7重量％的具有季銨基團的(曱基)丙烯酸酯單體構(gòu)成的聚合物(EudragitRS型)。具體合適的共聚物含有65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的氯化甲基丙烯酸2-三甲銨乙酯(EUDRAGITRS)。特別地，所提到的EudragitRL與EudragitRS型的(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物也是合適的，例如以20:1至1:20,優(yōu)選9:1至1:9重量份數(shù)的比例。特別優(yōu)選的是，由EUDRAGITRS和EUDRAGITRL構(gòu)成的混合物。中性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITNE型或EudragitNM其它適用于聚合物基質(zhì)的聚合物是例如中性或基本上中性的甲基丙烯酸酯共聚物。中性或基本上中性的甲基丙烯酸酯共聚物可以含有至少95，特別是至少98、優(yōu)選至少99、特別是至少99、特別優(yōu)選100重量％的具有中性基團，特別是d-至G-烷基的(曱基)丙烯酸酯單體。合適的具有中性基團的(甲基)丙烯酸酯單體是例如甲基丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸曱酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。曱基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯是優(yōu)選的。可以以低于5、優(yōu)選最多2、特別優(yōu)選最多1或0.05至1重量％的小比例含有具有陰離子基團的曱基丙烯酸酯單體，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸。例如，由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0至低于5、優(yōu)選0至2或0.05至1重量％構(gòu)成的中性或接近中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITNE型)是合適的。EUDRAGITNE和EudragitNM是由30重量°/。的丙烯酸乙酯和70重量°/。的甲基丙烯酸甲酯構(gòu)成的共聚物。根據(jù)W001/68767采用1-10重量％的HLB值為15,2至17.3的非離子型乳化劑以分散體形式制成的中性或基本上中性的丙烯酸甲酯共聚物是優(yōu)選的。后者的優(yōu)點在于由乳化劑抑制伴隨著形成晶體結(jié)構(gòu)的相分離(EudragitNM)。根據(jù)EP1571164A2,可以制備含有小比例(0,05至1重量％)單烯屬不飽和C3-C8-羧酸，但也在相對少量(例如0.001至1重量％)的陰離子型乳化劑存在下通過乳液聚合制備的相應(yīng)的接近中性的(曱基)丙烯酸酯共聚物。具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物其它適用于聚合物基質(zhì)的聚合物還有例如具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以部分或完全由烷基中具有叔氨基的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯組成。合適的(曱基)丙烯酸酯共聚物例如從EP0O58765Bl中獲知。具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物僅在大致低于PH5的pH值范圍內(nèi)可溶。它們因此經(jīng)常用于藥物劑型的味道隔離或用于在胃液中快速可溶的藥物劑型。但是在本發(fā)明范圍內(nèi)，該聚合物基質(zhì)被根據(jù)類型而定自大約5.5或更高起的腸液中才溶解的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包覆。在該pH值范圍內(nèi)，具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物不溶或僅溶脹。因此作為聚合物基質(zhì)，它們具有與上述具有季銨基團的(曱基)丙烯酸酯共聚物類似的延釋行為，并因此是用于配制本發(fā)明的丸劑和藥物劑型的另一可選物。相應(yīng)的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如由30至80重量％的經(jīng)自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C廣至C廣烷基酯和70至20重量％的在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯單體組成(EUDRAGITE型)。合適的具有官能叔氨基的單體在US4705695，第3欄，第64行至第4欄第13行中列舉。特別可以提到丙烯酸二曱基氨基乙酯、丙烯酸2-二甲基氨基丙酯、甲基丙烯酸二曱基氨基丙酯、丙烯酸二曱基氨基節(jié)酯、甲基丙烯酸二甲基氨基節(jié)酯、丙烯酸(3-二曱基氨基-2，2-二曱基)丙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基-2，2-二甲基)丙酯、丙烯酸(3-二乙基氨基-2，2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸二乙基氨基-2，2-二甲基)丙酯。曱基丙烯酸二曱基氨基乙酯特別優(yōu)選。具有叔氨基的單體在該共聚物中的含量可以有利地為20至70重量％,優(yōu)選40至60重量％。該丙烯酸或曱基丙烯酸的d-至C廣烷基酯的比例是70-30重量％?？梢蕴岬綍趸┧釙貂?、甲基丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。合適的具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如由20-30重量％的曱基丙烯酸甲酯、20-30重量％的甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯構(gòu)成。具體合適的市售的具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如由25重量％的曱基丙烯酸甲酯、25重量％的曱基丙烯酸丁酯和50重量％的曱基丙烯酸二曱基氨基乙酯構(gòu)成(EUDRAGITE100或EUDRAGITEPO(粉末形式))。EUDRAGITE100或EUDRAGITEPO在低于大約5.0的pH值下可溶于水，因此也可溶于胃液。聚乙酸乙烯酯/聚乙酸乙烯酯共聚物，乙基和曱基纖維素該聚合物基質(zhì)另外也可以含有聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物(例如KollicoatSR30D或Kol1idonSR型)、乙基纖維素或甲基纖維素。聚合物包衣該含活性物質(zhì)的丸劑用由陰離子型(曱基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成的聚《、物包衣包覆。該聚合物包衣可以為基于丸劑重量計1至15，1至低于14，優(yōu)選1至13,特別優(yōu)選1至低于10,特別是4至9重量y。。該聚合物包衣可以含有藥用常規(guī)助劑，例如增塑劑。該聚合物包衣可以含有由25至95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C廣至C4-烷基酯和5至75重量％的具有陰離子基團的(曱基)丙烯酸酯單體形成的聚合物。該聚合物包衣可以含有由40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量％的曱基丙烯酸甲酯或60至40重量％的丙烯酸乙酯形成的聚合物。該聚合物包衣可以含有由20至40重量％的甲基丙烯酸和80至60重量％的甲基丙烯酸甲酯形成的聚合物。該聚合物包衣可以含有由10至30重量％的甲基丙烯酸曱酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸形成的聚合物。具有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITL、L10055、S和FS型)合適的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物是由25至95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C「至C廣烷基酯和5至75重量y。的具有陰離子基團的(曱基)丙烯酸酯單體形成的聚合物。根據(jù)陰離子基團的含量和其它單體的特征而定，相應(yīng)的聚合物在高于5.0的pH值下可溶于水，因此也可溶于腸液。通常，所提到的比例合計為100重量％。但是，此外，在不導(dǎo)致?lián)p害或改變基本性質(zhì)的情況下，可以含有0至10，例如1至5重量％的少量的其它可乙烯基共聚的單體，例如甲基丙烯酸羥乙酯或丙烯酸羥乙酯。丙烯酸或甲基丙烯酸的C廣至C廣烷基酯特別是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。具有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體可以是例如丙烯酸，但優(yōu)選是甲基丙烯酸。此外合適的是，由40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60至40重量％的丙烯酸乙酯構(gòu)成的陰離子型(曱基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITL或EUDRAGITL100-55型)。EUDRAGITL是由50重量％的曱基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸構(gòu)成的共聚物。EUDRAGITL100-55是由50重量°/。的丙烯酸乙酯和50重量°/。的甲基丙烯酸構(gòu)成的共聚物。EUDRAGITL30D-55是包含30重量％的EUDRAGITL100-55的分散體。由20至40重量°/。的甲基丙烯酸和80至60重量°/。的甲基丙烯酸曱酯構(gòu)成的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITS型)同樣合適。由10至30重量°/的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的曱基丙烯酸構(gòu)成的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITFS型)特別高度合適。EUDRAGITFS是由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸曱酯和10重量％的甲基丙烯酸構(gòu)成的共聚物。EUDRAGITFS30D是包含30重量％的EUDRAGITFS的分散體。此外適于本發(fā)明目的的是，由下列成分組成的共聚物(參見WO2003/072087):20至34重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，20至69重量％的丙烯酸甲酯和0至40重量％的丙烯酸乙酯和/或任選地0至10重量％的其它可乙烯基共聚的單體，條件是，根據(jù)ISO11357-2，項目3.3.3，該共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度最高為6(TC。由于其良好的斷裂伸長率性能，該(甲基)丙烯酸酯共聚物特別適用于將丸劑壓制以獲得片劑。該共聚物特別由如下單體的經(jīng)自由基聚合的單元組成20至34、優(yōu)選25至33、特別優(yōu)選28至32重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸(甲基丙烯酸是優(yōu)選的)；20至69、優(yōu)選35至65、特別優(yōu)選35至55重量°/。的丙烯酸甲酯；和任選地0至40、優(yōu)選5至35、特別優(yōu)選15至35重量％的丙烯酸乙酯，條件是，根據(jù)ISO11357-2，項目3.3.3,該共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(在低于100ppra的殘余單體含量(REM0)、1(TC/分鐘的加熱速率、氮氣氣氛下，在不添加增塑劑的情況下測量)最高為60°C，優(yōu)選40至60。C，特別優(yōu)選45至55。C。該共聚物優(yōu)選基本上至完全由單體甲基丙烯酸、丙烯酸曱酯和丙烯酸乙酯以上文所述數(shù)量比例構(gòu)成。但是，此外，在不導(dǎo)致?lián)p害基本性質(zhì)的情況下，可以含有0至10,例如1至5重量％的少量的其它可乙烯基共聚的單體，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸羥乙酯。所謂玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在此特別理解為是指根據(jù)ISO11357-2,項目3.3.3的中點溫度4。在不添加增塑劑的情況下，在低于100ppm的殘余單體含量(REMO)下，在1(TC/分鐘的加熱速率下和在氮氣氣氛下進行測量。通過自由基本體聚合、溶液聚合、成珠聚合或乳液聚合，以本身已知的方式獲得共聚物。在加工前，必須通過合適的研磨、干燥或噴霧工藝使它們達到根據(jù)本發(fā)明的粒子尺寸范圍內(nèi)。這可以通過擠出并冷卻的粒料線料(Strange)的簡單破碎或模面切割來完成。特別在與其它粉末或流體混合時，使用粉末可能是有利的。適用于制備該粉末的器具是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的，例如空氣射流式磨機、棒磨機、扇形磨機。任選可以包括適當(dāng)?shù)暮Y分步驟。適用于大工業(yè)規(guī)模的磨機是例如對沖型射流式磨機(MultiNo.4200)，其采用大約6巴的超壓運行。此外適于本發(fā)明目的的是，由下列成分組成的共聚物(參見W02004/096185):20至33重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5至30重量％的丙烯酸曱酯和20至40重量％的丙烯酸乙酯和高于10重量％至30重量％的曱基丙烯酸丁酯和任選地0至10重量°/。的其它可乙烯基共聚的單體，其中這些單體的比例合計為100重量％，條件是，根據(jù)ISO11357-2，項目3.3.3，該共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(中點溫度；)為55至70°C。由于其良好的機械性能，這種類型的共聚物特別適于將丸劑壓制以獲得片劑。上述共聚物特別由如下單體的經(jīng)自由基聚合的單元組成20至33、優(yōu)選25至32、特別優(yōu)選28至31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸(曱基丙烯酸是優(yōu)選的)；5至30、優(yōu)選10至28、特別優(yōu)選15至25重量％的丙烯酸甲酯；20至40、優(yōu)選25至35、特別優(yōu)選28至32重量％的丙烯酸乙酯；和高于10至30、優(yōu)選15至25、特別優(yōu)選18至22重量％的曱基丙烯酸丁酯，其中選擇單體組成以使得該共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為55至70。C，優(yōu)選59至66，特別優(yōu)選60至65°C。所謂玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在此特別理解為是指根據(jù)ISO11357-2,項目3.3.3的中點溫度fng。在不添加增塑劑的情況下，在低于100ppm的殘余單體含量(REMO)下，在10。C/分鐘的加熱速率下和在氮氣氣氛下進行測量。該共聚物優(yōu)選基本上至完全，以90、95或99至100重量％的比例，由在上文所述用量范圍內(nèi)的單體曱基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和曱基丙烯酸丁酯構(gòu)成。但是，此外，在必須不導(dǎo)致?lián)p害基本性質(zhì)的情況下，可以含有0至10,例如1至5重量。/。的少量的其它可乙烯基共聚的單體，例如曱基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或它們的衍生物。通過自由基本體聚合、溶液聚合、成珠聚合或乳液聚合，以本身已知的方式獲得共聚物。在加工前，必須通過合適的研磨、干燥或噴霧工藝使它們達到根據(jù)本發(fā)明的粒子尺寸范圍內(nèi)。這可以通過擠出并冷卻的粒料線料的簡單破碎或模面切割來完成。特別在與其它粉末或流體混合時，使用粉末可能是有利的。適用于制備該粉末的器具是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的，例如空氣射流式磨機、棒磨機、扇形磨機。任選可以包括適當(dāng)?shù)暮Y分步驟。適用于大工業(yè)規(guī)模的磨機是例如對沖型射流式磨機(MultiNo.4200)，其采用大約6巴的超壓運行?？梢酝ㄟ^單體的自由基聚合以本身已知的方式制備在聚合物中含有超過5重量％的陰離子型單體比例的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物(參見例如EP0704207A2、EP0704208A2、W02003/072087、W02004/096185)。可以通過在水相中，在優(yōu)選陰離子型乳化劑存在下的自由基乳液聚合，以本身已知的方式制備該共聚物，例如，根據(jù)DE-C2135073中所述的方法。在本體中、在溶液中、通過成珠聚合或在乳液中，根據(jù)常規(guī)自由基聚合工藝，在可形成自由基的引發(fā)劑和任選用于調(diào)節(jié)分子量的調(diào)節(jié)劑存在下，連續(xù)或分批(間歇法)制備所提到的共聚物。平均分子量Mw(重均，例如通過測量溶液粘度測定的)可以是例如80000至1000000(克/摩爾)。在溶于水的引發(fā)劑和(優(yōu)選陰離子型)乳化劑存在下在水相中的乳液聚合是優(yōu)選的。在本體聚合的情況下，可以通過破碎、擠出、造?；蚰Ｃ媲懈睿怨腆w形式獲得該共聚物。為了調(diào)節(jié)特定釋放分布型或釋放位置，也可以使用所提到的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物。任選也可以存在具有不高于50重量％，優(yōu)選10至30重量％的已提及的中性或基本上中性的曱基丙烯酸酯共聚物的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物。但是該包衣優(yōu)選含有最多io重量％,優(yōu)選o-5重量y。的、特別是不含有中性或基本上中性的甲基丙烯酸酯共聚物?；钚晕镔|(zhì)所含有的藥用活性物質(zhì)可以是藥物活性物質(zhì)或食品增補劑?？梢园铝兴幱没钚晕镔|(zhì)之一阿坎酸、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰半胱氨酸、乙酰水楊酸、乙酰酪氨酸、阿西莫司、阿曲汀、丙氨酸、阿侖膦酸、氨甲喋呤、氨基酸、阿莫西林、氨必西林、抗壞血酸、阿托伐他汀、疊氮西林、氨曲南、巴氨西林、巴氯芬、貝那普利、苯達莫司汀、千青霉素、苯扎貝特、生物素、波那普令、布美他尼、卡巴斯汀、坎利酸、卡巴芬乙酸、卡比多巴、曱亢平、羧甲司坦、肌安寧、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨節(jié)、頭孢唑啉、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢西丁、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢替勃坦、頭孢曲松、頭孢呋辛、西替利。秦、鵝去氧膽酸、瘤可寧、西多福韋、西司他丁、西拉普利、西諾沙星、環(huán)丙沙星、順式苯磺酸阿曲庫銨、克拉維酸、氯膦酸、氯氮萆、色甘酸、地美尼諾、雙氯芬酸、雙氯青霉素、依諾沙星、依普薩坦、依他尼酸、依替膦酸、乙羥茶堿、依托咪酯、聯(lián)苯乙酸、非洛地平、非諾貝特、非索非那定、黃酮哌酯、氟羅沙星、氟氯西林、氟芬那酸、氟馬西尼、氟吡氨酯、氟比洛芬、氟伐他汀、磷霉素、福辛普利、利尿磺胺、梭鏈孢酸、加巴噴丁、吉非貝齊、伊班膦酸、布洛芬、依洛前列素、依米普利、亞胺培南、吲哚美辛、伊立替康、伊拉地平、酮洛芬、樂卡地平、左旋多巴、左氧氟沙星、碘塞羅寧、硫辛酸、賴諾普利、洛度沙胺、洛美沙星、氯那唑酸、氯碳頭孢、氯雷他定、洛伐他汀、甲芬那酸、美洛培南、美沙拉秦、安乃近、曱氨蝶呤、曱基多巴、美洛西林、莫西普利、孟魯司特、莫西沙星、莫匹羅星、萘普生、那他霉素、那格列奈、奈多羅米、煙酸、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、氟哌酸、氧氟沙星、奧沙拉嗪、乳清酸、苯唑西林、帕米膦酸、泮加酸、青霉胺、苯氧甲基青霉素、戊聚糖多硫酸酯、培哚普利、哌替啶、吡哌酸、哌拉西林、吡諾克辛、吡咯他尼、丙磺舒、丙谷胺、丙匹西林、前列腺素、查那普利、喹普利拉、雷米普利、瑞格列奈、利血平、利塞膦酸、水楊酸、柳氮磺胺吡啶、螺普利、舒巴坦、柳氮磺胺吡啶、舒他西林、他扎羅汀、三唑巴坦、替米沙坦、噻加賓、噻洛芬酸、替利定、替魯膦酸、群多普利、氨甲環(huán)酸、丙戊酸、氨己晞酸、長春胺、長春西汀、扎那米韋、唑來膦酸、佐匹克隆、以及它們的鹽、異構(gòu)體及組合。制備本發(fā)明的丸劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通過熔融加工制備具有聚合物包衣的含活性物質(zhì)的丸劑的方法，其中將該藥用活性物質(zhì)和所述用于聚合物基質(zhì)的一種或多種聚合物混合，且比該聚合物的(或在聚合物混合物情況下基于具有最高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物的)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高至少5。C的溫度作用至少10秒，優(yōu)選至少20秒，在擠出機，優(yōu)選雙螺桿擠出機中擠出該混合物，將其排出，并通過帶有隨后修圓的模面切割而修圓成平均粒子尺寸為300至1100，優(yōu)選400至1000孩t米的丸劑，并通過噴涂用由陰離子型(曱基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成的聚合物包衣包覆該丸劑。在丸劑制備中，可以向聚合物基質(zhì)中加入藥用常規(guī)助劑。作為最低要求，比具有最高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高至少5°C，優(yōu)選至少10。C的溫度應(yīng)在要加工的混合物上作用至少10秒，優(yōu)選至少20秒。這導(dǎo)致形成均一的熔體相。所謂玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在此特別理解為是指根據(jù)ISO11357-2,項目3.3.3的中點溫度4。在不添加增塑劑的情況下，在低于100ppm的殘余單體含量(REMO)下，在10。C/分鐘的加熱速率下和在氮氣氣氛下進行測量。EudragitRS的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為大約50°C。在實際條件下，在許多情況下，相應(yīng)的最低溫度通常容易達到或超過并也維持較長的時間，而這對藥用活性物質(zhì)或所含的聚合物不是苛刻的。擠出機中的典型加工溫度根據(jù)該混合物的聚合物組成而定例如為50至200。C，優(yōu)選100至18(TC。但是，根據(jù)混合物成分，特別是所含藥用活性物質(zhì)，要注意測量溫度和停留時間以盡可能避免熱損害或不利影響。通常，首先嘗試盡可能低地設(shè)定加工溫度和停留時間?；趯Ρ景l(fā)明的認識，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地將此適應(yīng)于個別情況并相應(yīng)地操作。聚合物包衣的施加含活性物質(zhì)的丸劑上的聚合物包衣可以例如通過噴涂，優(yōu)選在流化床設(shè)備中施加。該聚合物包衣通常依據(jù)合適的工藝與增塑劑和隔離劑混合。聚合物在此可以以溶液或懸浮液形式存在。助劑同樣可以是被溶解或懸浮的。可以使用有機或含水溶劑或分散劑。為了穩(wěn)定該分散體，可以另外使用穩(wěn)定劑(實例Polysorbat80或其它合適的乳化劑或穩(wěn)定劑)。隔離劑的實例是甘油單硬脂酸酯或其它合適的脂肪酸衍生物、硅酸衍生物或滑石。增塑劑的實例是丙二醇、鄰苯二曱酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或檸檬酸酯，和文獻中提到的其它物質(zhì)。多微粒藥物劑型本發(fā)明的丸劑可以包含在多微粒藥物劑型中，特別是在片劑、微片劑、膠嚢、袋劑(Sachets)或濃縮汁(Trockensaften)中。多微粒藥物劑型可以以單劑(例如膠嚢)形式適宜地含有例如20至1000個單丸劑。所含丸劑可以彼此相同并源自均一的丸劑群。具有不同配方的彼此不同的多個丸劑群也可以一起包含在多微粒藥物劑型中。物劑型，特別是多微粒藥物劑型。助劑該聚合物基質(zhì)和/或聚合物包衣含有藥用常規(guī)助劑。當(dāng)然，原則上，使用的所有助劑必須是毒理學(xué)上無疑慮的，并適用于預(yù)期用途，特別是在食品增補劑或藥物劑型中，并對消費者或患者沒有危險地使用。常規(guī)添加劑在藥劑包衣或覆層中的用量和使用是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的。常規(guī)添加劑可以是例如隔離劑、顏料、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、成孔劑、促滲劑、上光劑、矯味劑或味覺劑。它們用作加工助劑，并應(yīng)當(dāng)確保安全和可再現(xiàn)的制備工藝和良好的長期儲存穩(wěn)定性》或它們在藥物劑型中實現(xiàn)另外的有利性質(zhì)。它們在加工前添加到聚合物制劑中并且可以影響包衣的滲透性，這可任選用作附加控制參數(shù)。*隔離劑隔離劑通常具有親脂性，并通常添加到噴霧懸浮液中。它們防止芯在薄膜包衣過程中附聚。優(yōu)選使用滑石、Mg或Ca的硬脂酸鹽、研磨硅酸、高嶺土或HLB值在3至8之間的非離子乳化劑。隔離劑的常規(guī)用量為基于活性物質(zhì)、水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物和水不溶性聚合物的總量的0.5至100重量％。*顏料可使用的顏料是無毒的，并適于制藥目的。對此也參見例如DeutscheForschungsgemeinschaft，,ar6"o/Te尸CZe6e/^/z//〃e/[德國科學(xué)研究會，食品用染料],HaraldBoldtVerlagKG,Boppard(1978);DeutscheLebe謹ittel酒dschau74，第4期，第156頁(1978);Arzneimittelfarbstoffverordnung[藥劑染料規(guī)定]AmFarbV，25.08.1980。合適的顏料是例如氧化鋁顏料或黃橙、胭脂蟲紅色淀、基于氧化鋁的有色顏料或偶氮染料、磺酸染料、黃橙S(EllO，C.I.15985，F(xiàn)D&CYellow6)、欷藍胭脂紅(E132，C.I.73015，F(xiàn)D&CBlue2)、酒石黃(E102,C.I.19140，F(xiàn)D&CYellow5)、麗春紅4R(E125，C.I.16255,FD&CCochinealRedA)、喹啉黃(E104，C.I.47005，F(xiàn)D&CYellow10)、赤蘚紅(E127,C.I.45430，F(xiàn)D&CRed3)、偶氮玉紅(E122，C.I.14720，F(xiàn)D&CCarmoisine)、莧菜紅(E123，C.I.16185，F(xiàn)D&CRed2)、酸性亮綠(E142，C.I.44090，F(xiàn)D&CGreenS)。所標(biāo)出的顏料的E編號是指EU編號。對此也參見"DeutscheForschungsgemeinschaft，F(xiàn)arbstoffefiirLebensmittel"，HaraldBoldtVerlagKG,Boppard(1978);DeutscheLebensniUtelrundschau74，第4期，第156頁(1978);ArzneimittelfarbstoffverordnungAraFarbV，25.08.1980。FD&C編號是指美國食品及藥物管理局(FDA)對食品、藥物和化妝品方面的許可，其描述在U.S.FoodandDrugAdministration,CenterforFoodSafetyandAppliedNutrition,OfficeofCosmeticsandColors:CodeofFederalRegulations-Title21ColorAdditiveRegulationsPart82，ListingofCertifiedProvisionallyListedColorsandSpecifications(CFR21Part82)中。*增塑劑其它添加劑還可以是增塑劑。常規(guī)量為0至50,優(yōu)選5至20重量％。根據(jù)類型(親脂性或親水性)和加入的量，增塑劑可以影響聚合物層的功能性。通過與聚合物的物理相互作用，增塑劑實現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的降低，并根據(jù)添加量而促進成膜。合適的物質(zhì)通常具有ioo至20000的分子量，并在分子中含有一個或多個親水性基團，例如羥基、酯基或氨基。合適的增塑劑的實例是檸檬酸烷基酯、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、失水山梨糖醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200至12000。優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三乙酯(TEC)、乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。此外可以提及通常在室溫下為液體的酯類，如檸檬酸酯、鄰苯二曱酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。優(yōu)選使用檸檬酸酯和癸二酸酯?？梢砸砸阎绞?，直接地，在水溶液中，或在混合物熱預(yù)處理后將增塑劑加入到配制劑中。也可以使用增塑劑的混合物。丸劑的包衣含活性物質(zhì)的丸劑上的薄膜包衣通常在流化床設(shè)備中施加。該聚合物包衣通常依據(jù)合適的工藝與增塑劑和隔離劑混合。聚合物在此可以以溶液或懸浮液形式存在。助劑同樣可以是被溶解或懸浮的。可以使用有機或含水的溶劑或分散劑。為了穩(wěn)定該分散體，可以另外使用穩(wěn)定劑(實例Polysorbat80或其它合適的乳化劑或穩(wěn)定劑)。隔離劑的實例是甘油單硬脂酸酯或其它合適的脂肪酸衍生物、硅酸衍生物或滑石。增塑劑的實例是丙二醇、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或檸檬酸酯，和文獻中提到的其它物質(zhì)。具體實施方式實施例所有實施例都在具有40D的工藝部件的功能長度的同步18咖雙螺桿擠出機上擠出。擠出溫度在喂入?yún)^(qū)中為I(TC-IO(TC;在擠出機的下游機筒中，溫度升高直至160°C。熔體在16(TC下排出并在空氣冷卻的模面切割工藝中切割以產(chǎn)生丸劑。對于模面切割工藝，將熔體在擠出工藝部件末端送入錐形熔體通道，其在末端在環(huán)形底座上具有多個出口。一個或多個刀片在該環(huán)上方旋轉(zhuǎn)，所述刀片切斷熱狀態(tài)下的熔體。該丸劑在空氣流中冷卻并運走。借助熔體中仍存在的表面張力進行丸劑的修圓，并且該修圓不在或僅在極小程度上緊接在切割工藝之后的丸劑輸送過程中進行。借助重力計量將活性物質(zhì)和聚合物進給到該擠出機。該丸劑的薄膜包衣在配備為底部噴霧形式的流化床設(shè)備中進行。批量大小為ioo克丸劑。實施例VI是對比例實施例VI的丸劑含有水不溶性聚合物EUDRAGITRL和EUDRAGITRS。該丸劑用1重量％(基于聚合物干物質(zhì)計)的包含耐胃液聚合物EUDRAGITL30D-55的懸浮液進行薄膜包衣。該配制劑沒有表現(xiàn)出胃液耐受性，因為在pH1.2下120分鐘后，已經(jīng)釋放出最初所含的活性物質(zhì)的16.8°/。。用于薄膜包衣的噴霧懸浮液以30%濃度的懸浮液形式制備，其包含EUDRAGITL30D-55、基于100%聚合物固體計10%的杵檬酸三乙酯、基于100%聚合物固體計3%的甘油單硬脂酸酯和基于100%甘油單硬脂酸酯計40%的Polysorbat80。實施例2至5是具體實施例方式實施例2至5的丸劑含有水不溶性聚合物EUDRAGITRL和EUDRAGITRS。該丸劑用2%至6%(重量％)的包含耐胃液聚合物EUDRAGITL30D-55的懸浮液進行薄膜包衣。該配制劑表現(xiàn)出胃液耐受性，因為在pH1.2下120分鐘后，釋放出少于10%的最初所含的活性物質(zhì)。用于薄膜包衣的噴霧懸浮液以30%濃度的懸浮液形式制備，其包含EUDRAGITL30D-55、基于100%聚合物固體計10%的檸檬酸三乙酯、基于100%聚合物固體計3%的甘油單硬脂酸酯和基于100%甘油單硬脂酸酯計40%的Polysorbat80。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>權(quán)利要求1.具有聚合物包衣且平均粒子尺寸為300至1100微米的含活性物質(zhì)的丸劑，其包含包埋在由一種或多種聚合物構(gòu)成的聚合物基質(zhì)中的藥用活性物質(zhì)，其特征在于，該丸劑具有最多0.1％的脆碎度，該脆碎度用200克丸劑在六個棱長1.8厘米的橡膠立方體存在下，在篩目200微米、篩網(wǎng)直徑20厘米且振幅1.5毫米的篩選機上在501/秒振動頻率下10分鐘測得，并且所述丸劑用由陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成的聚合物包衣包覆，條件是，該丸劑在根據(jù)USP的釋放試驗中在pH1.2下的人造胃液中在120分鐘后釋放不超過10％的所含活性物質(zhì)。2.根據(jù)權(quán)利要求l的丸劑，其特征在于該聚合物包衣為基于丸劑重量計的1至15重量％。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的丸劑，其特征在于基于無聚合物包衣的丸劑計，該活性物質(zhì)比例為0.1至70重量％。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中一項或多項的丸劑，其特征在于基于無聚合物包衣的丸劑計，該聚合物基質(zhì)的比例為20至99.9重量％。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中一項或多項的丸劑，其特征在于該聚合物基質(zhì)和/或聚合物包衣含有藥用常規(guī)助劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中一項或多項的丸劑，其特征在于該聚合物基質(zhì)含有由98至85重量％的丙烯酸或曱基丙烯酸的C廣至C4-烷基酯和2至15重量％的具有季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體構(gòu)成的聚合物，或這一物質(zhì)類型的多種聚合物的混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求5的丸劑，其特征在于該聚合物基質(zhì)含有由93至88重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C廣至C廣烷基酯和7至12重量％的具有季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體構(gòu)成的聚合物。8.根據(jù)權(quán)利要求5的丸劑，其特征在于該聚合物基質(zhì)含有由97至多于93重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C廣至C廣烷基酯和3至低于7重量％的具有季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體構(gòu)成的聚合物。9.根據(jù)權(quán)利要求6至8中一項或多項的丸劑，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求6和7的聚合物混合物以20:1至1:20的比率存在于該聚合物基質(zhì)中。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中一項或多項的丸劑，其特征在于該聚合物基質(zhì)含有由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量°/。的曱基丙烯酸曱酯和0至低于5重量％的丙烯酸和/或甲基丙烯酸構(gòu)成的共聚物。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中一項或多項的丸劑，其特征在于該聚合物基質(zhì)含有由30至80重量°/。的丙烯酸或甲基丙烯酸的d-至C4-烷基酯和70至20重量％的在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯單體構(gòu)成的聚《、物。12.根據(jù)權(quán)利要求1至4中一項或多項的丸劑，其特征在于該聚合物基質(zhì)含有聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物、乙基纖維素或甲基纖維素。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中一項或多項的丸劑，其特征在于該聚合物包衣含有由25至95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C廣至C廣烷基酯和5至75重量y。的具有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體構(gòu)成的聚合物。14.根據(jù)權(quán)利要求13的丸劑，其特征在于該聚合物包衣含有由40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量°/。的甲基丙烯酸甲酯或60至40重量％的丙烯酸乙酯構(gòu)成的聚合物。15.根據(jù)權(quán)利要求13的丸劑，其特征在于該聚合物包衣含有由20至40重量°/。的甲基丙烯酸和80至60重量％的甲基丙烯酸甲酯構(gòu)成的聚合物。16.根據(jù)權(quán)利要求13的丸劑，其特征在于該聚合物包衣含有由10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸構(gòu)成的聚合物。17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中一項或多項的丸劑，其特征在于所含藥用活性物質(zhì)是藥物活性物質(zhì)或食品增補劑。18.根據(jù)權(quán)利要求17的丸劑，其特征在于含有下列藥用活性物質(zhì)之一阿坎酸、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰半胱氨酸、乙酰水楊酸、乙酰酪氨酸、阿西莫司、阿曲汀、丙氨酸、阿侖膦酸、氨曱喋呤、氨基酸、阿莫西林、氨必西林、抗壞血酸、阿托伐他汀、疊氮西林、氨曲南、巴氨西林、巴氯芬、貝那普利、苯達莫司汀、千青霉素、苯扎貝特、生物素、波那普令、布美他尼、卡巴斯汀、坎利酸、卡巴芬乙酸、卡比多巴、甲亢平、羧曱司坦、肌安寧、頭孢克洛、頭孢羥氨千、頭孢氨千、頭孢唑啉、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢西丁、頭孢泊將、頭孢他啶、頭孢替勃坦、頭孢曲松、頭孢呋辛、西替利溱、鵝去氧膽酸、瘤可寧、西多福韋、西司他丁、西拉普利、西諾沙星、環(huán)丙沙星、順式苯磺酸阿曲庫銨、克拉維酸、氯膦酸、氯氮萆、色甘酸、地美尼諾、雙氯芬酸、雙氯青霉素、依諾沙星、依普薩坦、依他尼酸、依替膦酸、乙羥茶堿、依托咪酯、聯(lián)苯乙酸、非洛地平、非諾貝特、非索非那定、黃酮哌酯、氟羅沙星、氟氯西林、氟芬那酸、氟馬西尼、氟吡氨酯、氟比洛芬、氟伐他汀、磷霉素、福辛普利、利尿磺胺、梭鏈孢酸、加巴噴丁、吉非貝齊、伊班膦酸、布洛芬、依洛前列素、依米普利、亞胺培南、吲哚美辛、伊立替康、伊拉地平、酮洛芬、樂卡地平、左旋多巴、左氧氟沙星、碘塞羅寧、硫辛酸、賴諾普利、洛度沙胺、洛美沙星、氯那唑酸、氯碳頭孢、氯雷他定、洛伐他汀、曱芬那酸、美洛培南、美沙拉秦、安乃近、甲氨蝶呤、曱基多巴、美洛西林、莫西普利、孟魯司特、莫西沙星、莫匹羅星、萘普生、那他霉素、那格列奈、奈多羅米、煙酸、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、氟哌酸、氧氟沙星、奧沙拉嗪、乳清酸、苯唑西林、帕米膦酸、泮加酸、青霉胺、苯氧甲基青霉素、戊聚糖多硫酸酯、培哚普利、哌替啶、吡哌酸、哌拉西林、吡諾克辛、吡咯他尼、丙磺舒、丙谷胺、丙匹西林、前列腺素、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、瑞格列奈、利血平、利塞膦酸、水楊酸、柳氮磺胺吡啶、螺普利、舒巴坦、柳氮磺胺吡啶、舒他西林、他扎羅汀、三唑巴坦、替米沙坦、噻加賓、噻洛芬酸、替利定、替魯膦酸、群多普利、氨甲環(huán)酸、丙戊酸、氨己烯酸、長春胺、長春西汀、扎那米韋、唑來膦酸、佐匹克隆、以及它們的鹽、異構(gòu)體及組合。19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中一項或多項的丸劑，其特征在于它們包含在多微粒藥物劑型中，特別是在片劑、微片劑、膠嚢、袋劑或濃縮汁中。20.通過熔融加工制備根據(jù)權(quán)利要求1至19中一項或多項的具有聚合物包衣的含活性物質(zhì)的丸劑的方法，其特征在于將所述藥用活性物質(zhì)和所述用于聚合物基質(zhì)的一種或多種聚合物混合，并且比該聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，或在聚合物混合物情況下基于具有最高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，高至少5。C的溫度作用至少10秒，在擠出機中擠出該混合物，將其排出，并通過帶有隨后修圓的模面切割而修圓成平均粒子尺寸為300至1100微米的丸劑，并通過噴涂用由陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成的聚合物包衣包覆該丸劑。21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于在該丸劑制備過程中向聚合物基質(zhì)和/或向聚合物包衣中加入藥用常規(guī)助劑。22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的方法，其特征在于擠出機中的加工溫度為50至200°C。23.包含一個或多個根據(jù)權(quán)利要求1至19中一項或多項的丸劑的多微粒藥物劑型。24.根據(jù)權(quán)利要求1至19中一項或多項的丸劑用于制備多微粒藥物劑型的用途。全文摘要本發(fā)明涉及具有聚合物包衣且平均粒子尺寸為300至1100微米的含活性物質(zhì)的丸劑，其包含包埋在由一種或多種聚合物構(gòu)成的聚合物基質(zhì)中的藥用活性物質(zhì)，其特征在于，該丸劑具有最多0.1％的脆碎度，該脆碎度用200克丸劑在六個棱長1.8厘米的橡膠立方體存在下，在篩目200微米、篩網(wǎng)直徑20厘米且振幅1.5毫米的篩選機上在50l/秒振動頻率下10分鐘測得，并且所述丸劑用由陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成的聚合物包衣包覆，條件是，該九劑在根據(jù)USP的釋放試驗中在pH1.2下的人造胃液中在120分鐘后釋放不超過10％的所含活性物質(zhì)。文檔編號A61K31/519GK101626769SQ200780051079公開日2010年1月13日申請日期2007年11月21日優(yōu)先權(quán)日2007年2月22日發(fā)明者A·克羅森多夫,A·格雷茲克,C·布蘭寧格雷伯,C·梅爾,H-U·彼得萊特,K·諾倫伯格,R·門澤爾申請人:贏創(chuàng)羅姆有限責(zé)任公司