專利名稱：三環(huán)化合物及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對褪黑素受體具有優(yōu)異親和力的三環(huán)化合物，和作為預(yù)防或治療涉及褪黑素作用的疾病的藥物的用途。

背景技術(shù)：
褪黑素(N-乙?；?5-甲氧基色胺)，其為主要在松果腺合成和分泌的激素，在黑暗環(huán)境增加而在光亮環(huán)境減少。褪黑素對色素細(xì)胞和女性生殖腺起抑制作用，且當(dāng)參與光周期鐘(photoperiodic code)的透射時作為生物鐘的同步因素。因此，預(yù)期褪黑素能治療涉及褪黑素活性的疾病，如生殖障礙和內(nèi)分泌疾病，睡眠-清醒節(jié)律障礙，快速時差綜合癥，涉及衰老的各種疾病等。已清楚地是褪黑素的產(chǎn)生量隨著衰老而減少，且有報道證明褪黑素產(chǎn)生量的保持可防止衰老本身[Ann.N.Y.Acad.Sci.，第719卷，第456-460頁，(1994)(非專利文件1)]。然而，因為褪黑素易在體內(nèi)被代謝酶代謝[Clinical Examinations，第38卷，No.11，第282-284頁(1994)(非專利文件2)]。因此，褪黑素并不完全適于作為藥物。
WO 97/32871(專利文件1)和美國專利號6,034,239(專利文件2)公開由下式表示的化合物
其中R1表示任選取代的烴基，任選取代的氨基或任選取代的雜環(huán)基；R2表示氫原子或任選取代的烴基；R3表示氫原子，任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；X表示CHR4，NR4，O或S，其中R4表示氫原子或任選取代的烴基；Y表示C，CH或N，條件是當(dāng)X為CH2時，Y為C或CH；

為單鍵或雙鍵， 環(huán)A表示任選取代的5-至7-元含氧雜環(huán)；環(huán)B表示任選取代的苯環(huán)；和m表示1至4的整數(shù)，或其鹽等，該化合物對褪黑素受體具有親和力且用作睡眠障礙等的治療藥物。
美國專利號5,633,276(專利文件3)公開下式表示的化合物
其中R1表示氫、鹵素或C1-6烷基；R2表示-CR3R4(CH2)pNR5COR6表示的基團(tuán)；R3，R4和R5相同或不同且各自表示氫或C1-6烷基；R6表示C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；n表示2，3或4；和p表示1，2，3或4，其用作與褪黑素系統(tǒng)的功能擾亂相關(guān)的癥狀等的治療藥物。
WO 2006/27474(專利文件4)公開下式表示的化合物
其中A表示-NHCOR1或-CONHR1；R1表示C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基等；R2表示烷氧基；和R3表示芳基、芳基烷基或芳?；溆米髋c褪黑素系統(tǒng)的功能擾亂相關(guān)的癥狀等的治療藥物。
Bioorganic & Medicinal Chemistry，第14卷，第1949-1958頁(2006)(非專利文件3)公開了以下褪黑素受體激動劑
其中R2表示H或Ph，且R3表示Me，Et或Pr。
美國專利號5,843,986(專利文件5)和美國專利號5,998,461(專利文件6)描述了作為褪黑素能(melatoninergic)體系疾病的治療藥物的三環(huán)酰胺化合物。
專利文件1WO 97/32871 專利文件2美國專利號6,034,239 專利文件3美國專利號5,633,276 專利文件4WO 2006/27474 專利文件5美國專利號5,843,986 專利文件6美國專利號5,998,461 非專利文件1Ann.N.Y.Acad.Sci.，第719卷，第456-460頁(1994) 非專利文件2Clinical Examinations，第38卷，No.11，第282-284頁(1994) 非專利文件3Bioorganic & Medicinal Chemistry，第14卷，第1949-1958頁(2006)

發(fā)明內(nèi)容
具有與褪黑素不同的結(jié)構(gòu)、且對褪黑素受體具有優(yōu)異親和力、優(yōu)異大腦內(nèi)活動性(intracerebral mobility)和優(yōu)異代謝穩(wěn)定性的褪黑素受體激動劑被認(rèn)為能比褪黑素更有效的治療睡眠障礙等。盡管上述化合物等已報道為褪黑素受體激動劑，但具有與上述已知化合物不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)、具有對褪黑素受體的優(yōu)異激動活性、且可作為藥物產(chǎn)品的新的化合物的研發(fā)仍然需要。
本發(fā)明者已進(jìn)行了多種研究并首先成功制成下式(I)表示的新化合物和其鹽。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)該化合物和其鹽作為褪黑素激動劑出人意料地具有優(yōu)異特性且可用作藥物制劑，基于這些發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及 [1]由下式表示的化合物或其鹽
其中 R1為任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的雜環(huán)基， R2為氫原子或任選具有取代基的烴基， R3為氫原子，鹵素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基， Xa，Xb，Xc，Xd和Xe每個為碳原子或氮原子， m為0，1或2， 環(huán)A為任選具有取代基的5-元環(huán)， 環(huán)B為任選具有取代基的6-元環(huán)， 環(huán)C為任選具有取代基的5-元環(huán)，和

為單鍵或雙鍵， 條件是Xb，Xc，Xd和Xe的至少一個為氮原子且Xa，Xb，Xc，Xd和Xe的至少三個為碳原子，(下文有時縮寫為化合物(I))； [2]上述[1]的化合物，其中由環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C構(gòu)成的三環(huán)為由下式表示的環(huán)
其中各符號如上述[1]定義； [3]上述[1]的化合物，其中R1為任選具有取代基的C1-6烷基，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基，任選具有取代基的C2-6烯基，任選具有取代基的C6-10芳基或任選具有取代基的氨基； [4]上述[1]的化合物，其中R2為氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基； [5]上述[1]的化合物，其中R3為氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基； [6]上述[1]的化合物，其中m為1； [7]上述[1]的化合物，其中環(huán)A為任選具有1或2個選自以下的取代基的5-元環(huán)鹵素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的巰基； [8]上述[1]的化合物，其中環(huán)B為任選具有1或2個選自以下的取代基的6-元環(huán)鹵素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的巰基； [9]上述[1]的化合物，其中環(huán)C為任選具有1或2個選自以下的取代基的5-元環(huán)鹵素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的雜環(huán)基； [10]上述[1]的化合物，其中R1為C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C6-10芳基或單-C1-6烷基氨基； R2為氫原子； R3為氫原子或C1-6烷基； m為1； 環(huán)A為任選具有一個C1-6烷基的5-元環(huán)； 環(huán)B為未取代的6-元環(huán)； 環(huán)C為任選具有一個選自以下的取代基的5-元環(huán)(1)任選具有1至3個鹵素原子的C1-6烷基，(2)C3-6環(huán)烷基和(3)任選具有1至3個鹵素原子的C6-10芳基； Xa為CH，CH2或N； Xb為C或N； Xc為CH或N； Xd為CH或N；和 Xe為C或N； [11]N-[2-(8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]丙酰胺， N-[2-(2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺， N-{2-[2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙基}乙酰胺， N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]丙酰胺， N-[2-(7-苯基-1，2-二氫呋喃并[2，3-e]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺，或 N-[2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺，或其鹽； [12]上述[1]的化合物的前藥； [13]藥物，其包含上述[1]的化合物或其前藥； [14]上述[13]的藥物，其為褪黑素受體激動劑； [15]上述[13]的藥物，其為預(yù)防或治療睡眠障礙的藥物； [16]下式表示的化合物或其鹽
其中 R2為氫原子或任選具有取代基的烴基， R3為氫原子，鹵素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基， Xa，Xb，Xc，Xd和Xe每個為碳原子或氮原子， m為0，1或2， 環(huán)A為任選具有取代基的5-元環(huán)， 環(huán)B為任選具有取代基的6-元環(huán)， 環(huán)C為任選具有取代基的5-元環(huán)，和

為單鍵或雙鍵， 條件是Xb，Xc，Xd和Xe的至少一個為氮原子，且Xa，Xb，Xc，Xd和Xe的至少三個為碳原子； [17]預(yù)防或治療哺乳動物睡眠障礙的方法，包括向哺乳動物給藥有效量的上述[1]的化合物或其鹽或其前藥； [18]上述[1]的化合物或其鹽或其前藥在制備用于預(yù)防或治療睡眠障礙等的藥物中的用途。
而且，本發(fā)明涉及褪黑素受體激動劑，其為預(yù)防或治療睡眠障礙等的藥物，其包括下式表示的化合物或其鹽(下文有時縮寫為化合物(I’)
其中R1為任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基或任選具有取代基的雜環(huán)基， R2為氫原子或任選具有取代基的烴基， R3為氫原子，鹵素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基， Xa，Xb，Xc，Xd，Xe和Xf各自為碳原子或氮原子， m為0，1或2， 環(huán)A為任選具有取代基的5-元環(huán)， 環(huán)B為任選具有取代基的6-元環(huán)， 環(huán)C為任選具有取代基的5-元環(huán)，和

為單鍵或雙鍵。
因為化合物(I)和化合物(I’)顯示對褪黑素受體優(yōu)異的親和力，優(yōu)異的藥代動力學(xué)(例如，代謝穩(wěn)定性)等，可提供預(yù)防或治療涉及與活體內(nèi)褪黑素的作用相關(guān)的疾病的臨床有效藥物。
作為本說明書中使用的“鹵素原子”，可提及氟，氯，溴或碘。
作為本說明書中使用的術(shù)語“任選具有取代基的烴基”中的“烴基”，可提及例如，脂肪烴基，單環(huán)飽和烴基和芳香烴基等，優(yōu)選1至16個碳原子的那些。特別地，使用例如，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基等。
“烷基”優(yōu)選地為，例如，低級烷基等，且，廣泛使用例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等，等。
“烯基”優(yōu)選地為，例如，低級烯基等，且，廣泛使用例如，C2-6烯基如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基等，等。
“炔基”優(yōu)選地為，例如，低級炔基等，且，廣泛使用例如，C2-6炔基如乙炔基，炔丙基，1-丙炔基等，等。
“環(huán)烷基”優(yōu)選地為，例如，低級環(huán)烷基等，且，廣泛使用例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，等。
“芳基”優(yōu)選地為，例如，C6-14芳基如苯基，1-萘基，2-萘基，聯(lián)苯基，2-蒽基等，等，更優(yōu)選C6-10芳基，且，廣泛使用例如，苯基等。
作為“任選具有取代基的烴基”的“烴基”可具有的取代基，使用例如， (1)鹵素原子(例如，氟，氯，溴，碘)， (2)硝基， (3)氰基， (4)羥基， (5)任選具有取代基的低級烷基(例如，任選具有1至5個選自以下的取代基的C1-6烷基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲?；瑔?C1-6烷基-氨基甲?；?C1-6烷基-氨基甲?；?，C6-10芳基-氨基甲?；?，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，4，4，4-三氟丁基，戊基，異戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，己基，6，6，6-三氟己基等)， (6)任選具有取代基的低級烷氧基(例如，任選具有1至5個選自以下的取代基的C1-6烷氧基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲?；?，單-C1-6烷基-氨基甲?；?C1-6烷基-氨基甲?；?，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，任選鹵化的C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊基氧基，己基氧基，三氟甲氧基等，等)， (7)氨基， (8)任選具有取代基的單-低級烷基氨基(例如，任選具有1至5個選自以下的取代基的單-C1-6烷基氨基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲?；?，單-C1-6烷基-氨基甲?；?，二-C1-6烷基-氨基甲?；珻6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，單-C1-6烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基等，等)， (9)任選具有取代基的二-低級烷基氨基(例如，任選具有1至5個選自以下的取代基的二-C1-6烷基氨基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，單-C1-6烷基-氨基甲?；?C1-6烷基-氨基甲?；珻6-10芳基-氨基甲?；珻6-10芳基，C6-10芳基氧基，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，二-C1-6烷基氨基如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二異丙基氨基，二丁基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等，等)， (10)羧基， (11)任選具有取代基的低級烷基羰基(例如，任選具有1至5個選自以下的取代基的C1-6烷基-羰基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲?；?，單-C1-6烷基-氨基甲?；?，二-C1-6烷基-氨基甲?；珻6-10芳基-氨基甲?；?，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C1-6烷基-羰基如乙?；；?，等)， (12)任選具有取代基的低級烷氧基羰基(例如，任選具有1至5個選自以下的取代基的C1-6烷氧基-羰基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，單-C1-6烷基-氨基甲?；?，二-C1-6烷基-氨基甲?；?，C6-10芳基-氨基甲?；?，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C1-6烷氧基-羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等，等)， (13)氨基甲酰基， (14)任選具有取代基的單-低級烷基氨基甲酰基(例如，任選具有1至5個選自以下的取代基的單-C1-6烷基-氨基甲酰基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲?；?，單-C1-6烷基-氨基甲?；?，二-C1-6烷基-氨基甲?；?，C6-10芳基-氨基甲?；珻6-10芳基，C6-10芳基氧基，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，單-C1-6烷基-氨基甲酰基如甲基氨基甲?；?，乙基氨基甲酰基等，等)， (15)任選具有取代基的二-低級烷基氨基甲?；?例如，任選具有1至5個選自以下的取代基的二-C1-6烷基-氨基甲?；u素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，單-C1-6烷基-氨基甲?；?C1-6烷基-氨基甲?；珻6-10芳基-氨基甲?；?，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，二-C1-6烷基-氨基甲?；缍谆被柞；?，二乙基氨基甲酰基，乙基甲基氨基甲酰基等，等)， (16)任選具有取代基的芳基氨基甲?；?例如，任選具有1至5個選自以下的取代基的C6-10芳基-氨基甲?；u素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C1-6烷基，任選鹵化的C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲?；?，單-C1-6烷基-氨基甲?；?，二-C1-6烷基-氨基甲?；珻6-10芳基-氨基甲?；?，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C6-10芳基-氨基甲酰基如苯基氨基甲?；粱被柞；?，等)， (17)任選具有取代基的芳基(例如，任選具有1至5個選自以下的取代基的C6-10芳基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C1-6烷基，任選鹵化的C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲?；?，單-C1-6烷基-氨基甲?；?，二-C1-6烷基-氨基甲?；?，C6-10芳基-氨基甲?；?，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，苯基，萘基等)， (18)任選具有取代基的芳基氧基(例如，任選具有1至5個選自以下的取代基的C6-10芳基氧基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C1-6烷基，任選鹵化的C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲?；瑔?C1-6烷基-氨基甲?；?，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲?；?，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C6-10芳基氧基如苯基氧基，萘基氧基等，等)， (19)任選具有取代基的低級烷基-羰基氨基(例如，任選具有1至5個選自以下的取代基的C1-6烷基-羰基氨基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，單-C1-6烷基-氨基甲?；?，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲?；珻6-10芳基，C6-10芳基氧基，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基如乙酰基氨基，三氟乙酰基氨基等，等)， (20)氧代基團(tuán)， (21)環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等，等)， (22)低級炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基等，等)， (23)低級烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基等，等)， (24)芳烷基(例如，C7-12芳烷基如芐基，α-甲基芐基，苯乙基等，等)， (25)甲?；? (26)芳基羰基(例如，C6-10芳基-羰基如苯甲?；良柞；?，等)， (27)低級烷?；趸?例如，甲酰基氧基；C1-6烷基-羰基氧基如乙酰基氧基，丙酰基氧基，丁酰基氧基，異丁?；趸龋?， (28)芳基羰基氧基(例如，C6-10芳基-羰基氧基如苯甲酰基氧基，萘甲酰基氧基等，等)， (29)芳烷基氧基羰基(例如，C7-12芳烷基氧基-羰基如芐基氧基羰基等，等)， (30)脒基， (31)亞氨基， (32)3-至6-元環(huán)氨基，其除了碳原子和一個氮原子外還任選包含1至3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，且任選具有取代基(例如，3-至6-元環(huán)氨基，其除了碳原子和一個氮原子，還任選包含1至3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，且任選具有1至5個選自以下的取代基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C1-6烷基，任選鹵化的C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，單-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲?；珻6-10芳基-氨基甲?；珻6-10芳基，C6-10芳基氧基，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基，氧代基團(tuán)等；例如，吖丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶基，嗎啉基，二氫吡啶基，四氫吡啶基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基等)， (33)亞烷基二氧基(例如，C1-3亞烷基二氧基如亞甲基二氧基，亞乙基二氧基等，等)， (34)巰基， (35)磺基， (36)亞磺基， (37)膦?；? (38)氨磺?；? (39)單-低級烷基氨磺?；?例如，單-C1-6烷基氨磺酰基如N-甲基氨磺?；?，N-乙基氨磺?；?，N-丙基氨磺?；琋-異丙基氨磺?；?，正丁基氨磺?；?，等)， (40)二-低級烷基氨磺?；?例如，二-C1-6烷基氨磺?；鏝，N-二甲基氨磺?；?，N，N-二乙基氨磺?；琋，N-二丙基氨磺?；?，N，N-二丁基氨磺?；?，等)， (41)低級烷基硫基(例如，C1-6烷基硫基如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，異丙基硫基，丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基等，等)， (42)芳基硫基(例如，C6-10芳基硫基如苯基硫基，萘基硫基等，等)， (43)低級烷基亞硫酰基(sulfinyl)(例如，C1-6烷基亞硫?；缂谆鶃喠蝓；?，乙基亞硫?；?，丙基亞硫?；?，丁基亞硫?；?，等)， (44)芳基亞硫酰基(例如，C6-10芳基亞硫?；绫交鶃喠蝓；?，萘基亞硫?；?，等)， (45)低級烷基磺酰基(例如，C1-6烷基磺酰基如甲基磺?；?，乙基磺?；酋；?，丁基磺?；龋?， (46)芳基磺?；?例如，C6-10芳基磺?；绫交酋；?，萘基磺?；?，等)等。“任選具有取代基的烴基”的“烴基”可在烴基的可取代的位置具有1至5個，優(yōu)選1至3個選自上述取代基的取代基。當(dāng)取代基數(shù)為2或更多時，各取代基可相同或不同。
作為本說明書中使用的術(shù)語“任選具有取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”，可提及例如，5-至14-元(優(yōu)選5-至10-元)(單環(huán)，二環(huán)或三環(huán)，優(yōu)選單環(huán)或二環(huán))雜環(huán)基，其除了碳原子外，還含有1至4(優(yōu)選1至3)個一種或兩種選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子。例如，使用除了碳原子外，還含有1至4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-元環(huán)基，如2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-異噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-異噻唑基，3-，4-或5-吡唑基，2-，3-或4-吡唑烷基，2-，4-或5-咪唑基，2-或4-咪唑啉基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1H-或2H-四唑基等；例如，6-元環(huán)基，其除了碳原子外，還含有1至4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，如2-，3-或4-吡啶基，N-氧化-2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，N-氧化-2-，4-或5-嘧啶基，硫嗎啉基，嗎啉基，哌啶子基，2-，3-或4-哌啶基，噻喃基，1，4-噁嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1-或2-哌嗪基，三嗪基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，N-氧化-3-或4-噠嗪基等；例如，二環(huán)或三環(huán)稠合的環(huán)基，其除了碳原子外，還含有1至4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子(優(yōu)選地，通過稠合上述5-或6-元環(huán)與一個或兩個除了碳原子外還任選包含1至4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元環(huán)基形成的基團(tuán))，如吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，中氮茚基，喹嗪基，1，8-萘啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，苯并二氫吡喃基，吩噻嗪基，吩噁嗪基等；等。這些之中，優(yōu)選5-至7-元(優(yōu)選5-或6-元)雜環(huán)基，其除了碳原子外，還含有1至3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子。
作為“任選具有取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”可具有的取代基，上述“任選具有取代基的烴基”，可提及作為“任選具有取代基的烴基”可具有的取代基的實例所述的基團(tuán)。特別優(yōu)選地，使用例如， (1)鹵素原子(例如，氟，氯，溴，碘)， (2)低級烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等，等)， (3)環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)， (4)低級炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基等，等)， (5)低級烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基等，等)， (6)芳烷基(例如，C7-12芳烷基如芐基，α-甲基芐基，苯乙基等，等)， (7)芳基(例如，C6-10芳基如苯基，萘基等，等，優(yōu)選苯基)， (8)低級烷氧基(例如，C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等，等)， (9)芳基氧基(例如，C6-10芳基氧基如苯氧基等，等)， (10)低級烷酰基(例如，甲?；?；C1-6烷基-羰基如乙?；；?，丁?；?，異丁酰基等，等)， (11)芳基羰基(例如，C6-10芳基-羰基如苯甲?；良柞；龋?， (12)低級烷酰基氧基(例如，甲酰基氧基；C1-6烷基-羰基氧基如乙酰基氧基，丙酰基氧基，丁?；趸惗□；趸龋?， (13)芳基羰基氧基(例如，C6-10芳基-羰基氧基如苯甲?；趸?，萘甲?；趸?，等)， (14)羧基， (15)低級烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基-羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基等，等)， (16)芳烷基氧基羰基(例如，C7-12芳烷基氧基-羰基如芐基氧基羰基等，等)， (17)氨基甲酰基， (18)低級鹵代烷基(例如，單-，二-或三-鹵代-C1-6烷基如氯甲基，二氯甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等，等)， (19)氧代基團(tuán)， (20)脒基， (21)亞氨基， (22)氨基， (23)單-低級烷基氨基(例如，單-C1-6烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基等，等)， (24)二-低級烷基氨基(例如，二-C1-6烷基氨基如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二異丙基氨基，二丁基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等，等)， (25)3-至6-元環(huán)氨基，其除了碳原子和一個氮原子外還任選包含1至3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其任選具有取代基(例如，3-至6-元環(huán)氨基，其除了碳原子和一個氮原子外還任選包含1至3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其任選具有1至5個選自以下的取代基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C1-6烷基，任選鹵化的C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲?；?，單-C1-6烷基-氨基甲?；?，二-C1-6烷基-氨基甲?；?，C6-10芳基-氨基甲?；?，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任選鹵化的C1-6烷基-羰基氨基，氧代基團(tuán)等；例如，吖丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶基，嗎啉基，二氫吡啶基，四氫吡啶基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基等)， (26)亞烷基二氧基(例如，C1-3亞烷基二氧基如亞甲基二氧基，亞乙基二氧基等，等)， (27)羥基， (28)硝基， (29)氰基， (30)巰基， (31)磺基， (32)亞磺基， (33)膦酰基， (34)氨磺?；? (35)單-低級烷基氨磺?；?例如，單-C1-6烷基氨磺酰基如N-甲基氨磺?；?，N-乙基氨磺酰基，N-丙基氨磺酰基，N-異丙基氨磺酰基，正丁基氨磺?；?，等)， (36)二-低級烷基氨磺?；?例如，二-C1-6烷基氨磺?；鏝，N-二甲基氨磺?；?，N，N-二乙基氨磺?；琋，N-二丙基氨磺酰基，N，N-二丁基氨磺?；龋?， (37)低級烷基硫基(例如，C1-6烷基硫基如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，異丙基硫基，丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基等，等)， (38)芳基硫基(例如，C6-10芳基硫基如苯基硫基，萘基硫基等，等)， (39)低級烷基亞硫?；?例如，C1-6烷基亞硫?；缂谆鶃喠蝓；?，乙基亞硫?；?，丙基亞硫?；?，丁基亞硫?；?，等)， (40)芳基亞硫?；?例如，C6-10芳基亞硫?；绫交鶃喠蝓；?，萘基亞硫?；?，等)， (41)低級烷基磺?；?例如，C1-6烷基磺?；缂谆酋；?，乙基磺酰基，丙基磺?；?，丁基磺?；?，等)， (42)芳基磺酰基(例如，C6-10芳基磺?；绫交酋；?，萘基磺?；?，等)等。
該“任選具有取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”在雜環(huán)基可取代的位置可具有1至5，優(yōu)選1至3個選自上述取代基的取代基。當(dāng)取代基數(shù)為2或更多時，各取代基可相同或不同。
本說明書中使用的術(shù)語“任選具有取代基的氨基”是指任選具有1或2個取代基的氨基。該1或2個取代基為相同或不同的選自以下的基團(tuán)，例如，上述“任選具有取代基的烴基”，和作為“任選具有取代基的烴基”可具有的取代基的實例所述的基團(tuán)等。“氨基”可具有的取代基的優(yōu)選實例包括任選具有取代基的C1-6烷基，任選具有取代基的C6-10芳基等。作為“C1-6烷基”和“C6-10芳基”可具有的取代基，使用類似于上述“烴基”可具有的取代基的那些。
本說明書中使用的術(shù)語“任選具有取代基的羥基”是指(1)羥基或(2)具有一個選自以下的基團(tuán)代替羥基的氫原子的羥基，該基團(tuán)例如，上述“任選具有取代基的烴基”，作為“任選具有取代基的烴基”可具有的取代基的實例所述的基團(tuán)等。作為“任選具有取代基的羥基”，可提及例如，羥基，任選具有取代基的C1-6烷氧基，任選具有取代基的C2-6烯基氧基，任選具有取代基的C2-6炔基氧基，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基氧基，任選具有取代基的C6-14芳基氧基等。優(yōu)選的為羥基，任選具有取代基的C1-6烷氧基，任選具有取代基的C6-14芳基氧基等。作為“C1-6烷氧基”，“C2-6烯基氧基”，“C2-6炔基氧基”，“C3-6環(huán)烷基氧基”和“C6-14芳基氧基”可具有的取代基，使用類似于上述“烴基”可具有的取代基的那些。
本說明書中使用的術(shù)語“任選具有取代基的巰基”是指(1)巰基或(2)具有一個選自以下的基團(tuán)代替巰基的氫原子的巰基，該基團(tuán)例如，上述“任選具有取代基的烴基”，作為“任選具有取代基的烴基”可具有的取代基的實例所述的基團(tuán)等。作為“任選具有取代基的巰基”，可提及例如，巰基，任選具有取代基的C1-6烷基硫基，任選具有取代基的C2-6烯基硫基，任選具有取代基的C2-6炔基硫基，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基硫基，任選具有取代基的C6-14芳基硫基等。優(yōu)選的為巰基，任選具有取代基的C1-6烷基硫基，任選具有取代基的C6-14芳基硫基等。作為“C1-6烷基硫基”，“C2-6烯基硫基”，“C2-6炔基硫基”，“C3-6環(huán)烷基硫基”和“C6-14芳基硫基”可具有的取代基，使用類似于上述“烴基”可具有的取代基的那些。
作為本說明書中使用的術(shù)語“任選具有取代基的低級烷基”的“低級烷基”，可提及例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等，等。該“低級烷基”可具有的取代基，例如，上述“烴基”可具有的1至3個取代基，等。
在上述式中，R1為任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的雜環(huán)基。
對于R1的“任選具有取代基的烴基”的“烴基”的優(yōu)選實例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等，等)，環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等，等)等。更優(yōu)選的實例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)，環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基等，等)，苯基等。該“烷基”，“烯基”，“炔基”，“環(huán)烷基”和“芳基”可具有，例如，1至5，優(yōu)選1至3個上述“烴基”可具有的取代基(優(yōu)選地，鹵素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；羥基；等)，等。
作為對于R1的“任選具有取代基的氨基”的取代基，優(yōu)選地，使用例如，1或2個任選具有取代基的低級烷基、任選具有取代基的芳基等，且特別地，使用1個任選具有取代基的低級烷基等。該“低級烷基”任選具有，例如，1至3個上述“烴基”任選具有的取代基等?！胺蓟钡膶嵗ㄊ褂肅6-10芳基如苯基等，等。該“芳基”任選具有，例如，1至5，優(yōu)選1至3個上述“烴基”任選具有的取代基(優(yōu)選地，鹵素原子如氟，氯等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)?！叭芜x具有取代基的氨基”的實例包括任選具有1至3個C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)的C6-10芳基氨基(例如，苯基氨基等)，單-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等)等，且特別優(yōu)選使用單-C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基等)。
對于R1的“任選具有取代基的羥基”的優(yōu)選實例包括羥基，任選具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，叔丁氧基等)，任選具有取代基的C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基等)，任選具有取代基的C2-6炔基氧基(例如，乙炔基氧基等)，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基，環(huán)丁基氧基，環(huán)戊基氧基，環(huán)己基氧基等)，任選具有取代基的C6-14芳基氧基(例如，苯氧基等)等，特別地，可提及任選具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，叔丁氧基等)，任選具有取代基的C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基等)，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基等)等。該“C1-6烷氧基”，“C2-6烯基氧基”，“C2-6炔基氧基”，“C3-6環(huán)烷基氧基”和“C6-14芳基氧基”任選具有，例如，1至5，優(yōu)選1至3個上述“烴基”任選具有的取代基(優(yōu)選地，鹵素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)等。
對于R1的“任選具有取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”的優(yōu)選實例包括5-或6-元雜環(huán)基，其除了碳原子外，還含有1至3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，等。特別地，可提及例如，1-，2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-，3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-，3-或4-哌啶基，1-或2-哌嗪基，嗎啉基，2-或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，吡嗪基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-噠嗪基，3-異噻唑基，3-異噁唑基等。特別優(yōu)選地，使用6-元含氮雜環(huán)基(例如，吡啶基等)等。對于R1的“任選具有取代基的雜環(huán)基”的取代基的優(yōu)選實例包括鹵素原子(例如，氯，氟等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)，芳烷基氧基羰基(例如，C7-12芳烷基氧基-羰基如芐基氧基羰基等，等)等。
R1為，例如，(i)任選具有取代基的C1-6烷基，(ii)任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基，(iii)任選具有取代基的C2-6烯基，(iv)任選具有取代基的C6-10芳基，(v)任選具有取代基的氨基等。特別地，更優(yōu)選(i)任選具有取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基)，(ii)任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，(iii)任選具有取代基的C6-10芳基(例如，苯基)，和(iv)任選具有取代基的氨基。這些基團(tuán)任選具有，作為取代基，例如，1至5個上述“烴基”任選具有的取代基等。
作為R1，特別地，優(yōu)選(i)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基)，(ii)C3-6環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，(iii)C6-10芳基(例如，苯基)或(iv)單-C1-6烷基氨基(例如，乙基氨基)。
在上述式中，R2為氫原子或任選具有取代基的烴基。
對于R2的“任選具有取代基的烴基”的“烴基”的優(yōu)選實例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等，等)，環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等，等)等，特別是烷基(例如，C1-6烷基如甲基等，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等，等)等。該“烷基”，“烯基”，“炔基”，“環(huán)烷基”和“芳基”任選具有，例如，1至5，優(yōu)選1至3個上述“烴基”任選具有的取代基(優(yōu)選地，鹵素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)等。
作為R2，優(yōu)選氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基，更優(yōu)選氫原子或C1-6烷基，特別優(yōu)選氫原子。
在上述式中，R3為氫原子，鹵素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基。
作為R3的“鹵素原子”，優(yōu)選氟，氯或溴。
對于R3的“任選具有取代基的烴基”的“烴基”的優(yōu)選實例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等，等)，環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等，等)等，特別是烷基(例如，C1-6烷基如甲基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)等。該“烷基”，“烯基”，“炔基”，“環(huán)烷基”和“芳基”任選具有，例如，1至5，優(yōu)選1至3個上述“烴基”任選具有的取代基等。
對于R3的“任選具有取代基的氨基”中的取代基的優(yōu)選實例，包括1或2個選自任選具有取代基的低級烷基，任選具有取代基的芳基等，特別是1個任選具有取代基的低級烷基等?！暗图壨榛钡膶嵗–1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等，等。該“低級烷基”任選具有，例如，1至3個上述“烴基”任選具有的取代基。“芳基”的實例包括C6-10芳基如苯基等，等。該“芳基”任選具有，例如，1至5，優(yōu)選1至3個上述“烴基”任選具有的取代基(優(yōu)選地，鹵素原子如氟，氯等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)?！叭芜x具有取代基的氨基”的一般實例包括任選具有1至3個C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)的C6-10芳基氨基(例如，苯基氨基等)，單-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等)等。
對于R3的“任選具有取代基的羥基”的優(yōu)選實例包括羥基，任選具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基等)，任選具有取代基的C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基等)，任選具有取代基的C2-6炔基氧基(例如，乙炔基氧基等)，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基，環(huán)丁基氧基，環(huán)戊基氧基，環(huán)己基氧基等)，任選具有取代基的C6-14芳基氧基(例如，苯氧基等)等，特別地，羥基，任選具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)，任選具有取代基的C6-14芳基氧基(例如，苯氧基等)等。該“C1-6烷氧基”，“C2-6烯基氧基”，“C2-6炔基氧基”，“C3-6環(huán)烷基氧基”和“C6-14芳基氧基”任選具有，例如，1至5，優(yōu)選1至3個上述“烴基”任選具有的取代基(優(yōu)選地，鹵素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)等。
對于R3的“任選具有取代基的巰基”的優(yōu)選實例包括巰基，任選具有取代基的C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，異丙基硫基等)，任選具有取代基的C2-6烯基硫基(例如，乙烯基硫基等)，任選具有取代基的C2-6炔基硫基(例如，乙炔基硫基等)，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基硫基(例如，環(huán)丙基硫基，環(huán)丁基硫基，環(huán)戊基硫基，環(huán)己基硫基等)，任選具有取代基的C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基等)等。具體實例包括巰基，任選具有取代基的C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基等)，任選具有取代基的C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基等)等。該“C1-6烷基硫基”，“C2-6烯基硫基”，“C2-6炔基硫基”，“C3-6環(huán)烷基硫基”和“C6-14芳基硫基”可具有，例如，1至5，優(yōu)選1至3個上述“烴基”可具有的取代基(優(yōu)選地，鹵素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)，等。
R3優(yōu)選為氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基，更優(yōu)選地，氫原子或C1-6烷基，特別優(yōu)選地，氫原子。
在上述式中，環(huán)A為任選具有取代基的5-元環(huán)。
作為“任選具有取代基的5-元環(huán)”的取代基，可提及例如，鹵素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基，任選具有取代基的巰基，任選具有取代基的雜環(huán)基等。環(huán)A可在可取代的位置具有1或2個上述取代基。
“鹵素原子”的優(yōu)選實例包括氟，氯和溴。
“任選具有取代基的烴基”的“烴基”的優(yōu)選實例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等，等)，環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等，等)等。這些之中，優(yōu)選實例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)等。該“烷基”，“烯基”，“炔基”，“環(huán)烷基”和“芳基”可具有，例如，1至5，優(yōu)選1至3個上述“烴基”可具有的取代基，等。
“任選具有取代基的氨基”的優(yōu)選實例包括氨基，任選具有取代基的C1-6烷基氨基，任選具有取代基的C6-10芳基氨基等。這些之中，實例包括氨基，單-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等)，C6-10芳基氨基(例如，苯基氨基等)等。
“任選具有取代基的羥基”的優(yōu)選實例包括羥基，任選具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基等)，任選具有取代基的C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基等)，任選具有取代基的C2-6炔基氧基(例如，乙炔基氧基等)，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基，環(huán)丁基氧基，環(huán)戊基氧基，環(huán)己基氧基等)，任選具有取代基的C6-14芳基氧基(例如，苯氧基等)等。這些之中，優(yōu)選實例包括羥基，任選具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)，任選具有取代基的C6-14芳基氧基(例如，苯氧基等)等。該“C1-6烷氧基”，“C2-6烯基氧基”，“C2-6炔基氧基”，“C3-6環(huán)烷基氧基”和“C6-14芳基氧基”可具有，例如，1至5，優(yōu)選1至3個上述“烴基”可具有的取代基(優(yōu)選地，鹵素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)，等。
“任選具有取代基的巰基”的優(yōu)選實例包括巰基，任選具有取代基的C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，異丙基硫基等)，任選具有取代基的C2-6烯基硫基(例如，乙烯基硫基等)，任選具有取代基的C2-6炔基硫基(例如，乙炔基硫基等)，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基硫基(例如，環(huán)丙基硫基，環(huán)丁基硫基，環(huán)戊基硫基，環(huán)己基硫基等)，任選具有取代基的C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基等)等。這些之中，優(yōu)選實例包括巰基，任選具有取代基的C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基等)，任選具有取代基的C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基等)等。該“C1-6烷基硫基”，“C2-6烯基硫基”，“C2-6炔基硫基”，“C3-6環(huán)烷基硫基”和“C6-14芳基硫基”可具有，例如，1至5，優(yōu)選1至3個上述“烴基”可具有的取代基(優(yōu)選地，鹵素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)，等。
“任選具有取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”的優(yōu)選實例包括5-或6-元雜環(huán)基，其除了碳原子外，還含有1至3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子等。特別地，可提及例如，1-，2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-，3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-，3-或4-哌啶基，1-或2-哌嗪基，嗎啉基，2-或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，吡嗪基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-噠嗪基，3-異噻唑基，3-異噁唑基等。特別優(yōu)選實例包括6-元含氮雜環(huán)基(例如，吡啶基等)等?！比芜x具有取代基的雜環(huán)基”的取代基的優(yōu)選實例包括鹵素原子(例如，氯，氟等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)，芳烷基氧基羰基(例如，C7-12芳烷基氧基-羰基如芐基氧基羰基等，等)，氨基，單-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)，二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)等。
環(huán)A優(yōu)選為任選具有一個取代基的5-元環(huán)，該取代基選自任選具有取代基的C1-6烷基和任選具有取代基的C2-6烯基。具體地，優(yōu)選任選具有一個任選具有取代基的C1-6烷基的5-元環(huán)。特別地，優(yōu)選任選具有一個C1-6烷基的5-元環(huán)。而且，優(yōu)選未取代的5-元環(huán)。
在上述式中，環(huán)B為任選具有取代基的6-元環(huán)。
作為“任選具有取代基的6-元環(huán)”的取代基，可提及鹵素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基，任選具有取代基的巰基，任選具有取代基的雜環(huán)基等。環(huán)B任選在可取代的位置具有1或2個上述取代基。這些取代基的優(yōu)選實例包括環(huán)A的取代基的優(yōu)選實例等。
環(huán)B優(yōu)選為任選具有一個取代基的6-元環(huán)，該取代基選自鹵素原子，任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的C1-6烷基。具體地，優(yōu)選任選具有一個鹵素原子的6-元環(huán)。而且，優(yōu)選未取代的6-元環(huán)。
在上述式中，環(huán)C為任選具有取代基的5-元環(huán)。
作為“任選具有取代基的5-元環(huán)”的取代基，可提及例如，鹵素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的羥基，任選具有取代基的雜環(huán)基等。環(huán)C在可取代的位置任選具有1或2個上述取代基。
“鹵素原子”的優(yōu)選實例包括氟，氯和溴。
“任選具有取代基的烴基”的“烴基”的優(yōu)選實例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等，等)，環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等，等)等。更優(yōu)選的實例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基等，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等，等)等。該“烷基”，“烯基”，“炔基”，“環(huán)烷基”和“芳基”可具有，例如，1至5，優(yōu)選1至3個上述“烴基”任選具有的取代基(優(yōu)選地，鹵素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)等。
作為“任選具有取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”的優(yōu)選實例，可提及例如，5-或6-元雜環(huán)基，其除了碳原子外，還含有1至3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子等。特別地，可提及例如，1-，2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-，3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-，3-或4-哌啶基，1-或2-哌嗪基，嗎啉基，2-或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，吡嗪基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-噠嗪基，3-異噻唑基，3-異噁唑基等。特別優(yōu)選地，可提及6-元含氮雜環(huán)基(例如，吡啶基等)等。“任選具有取代基的雜環(huán)基”的取代基的優(yōu)選實例包括鹵素原子(例如，氯，氟等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)，芳烷基氧基羰基(例如，C7-12芳烷基氧基-羰基如芐基氧基羰基等，等)，氨基，單-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)，二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)等。
環(huán)C優(yōu)選為任選具有1或2個選自以下的取代基的5-元環(huán)任選具有取代基的C1-6烷基，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基，任選具有取代基的C6-10芳基，任選具有取代基的羥基和5-或6-元任選具有取代基的雜環(huán)基。取代基的實例包括選自以下的1或2個取代基鹵素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，單-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基等。環(huán)C更優(yōu)選為任選具有一個取代基的5-元環(huán)，該取代基選自任選鹵化的C1-6烷基，任選鹵化的C3-6環(huán)烷基和任選鹵化的C6-10芳基(優(yōu)選苯基)，更優(yōu)選地，任選具有一個選自以下的取代基的5-元環(huán)(1)任選具有1至3個鹵素原子的C1-6烷基，(2)C3-6環(huán)烷基和(3)任選具有1至3個鹵素原子的C6-10芳基，特別優(yōu)選地，任選具有一個選自以下的取代基的5-元環(huán)(1)任選被氟原子取代的C1-6烷基(例如，甲基，三氟甲基，乙基，異丙基)，(2)C3-6環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)，和(3)任選被氟原子取代的C6-10芳基(例如，苯基，4-氟苯基)。
由環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C構(gòu)成的三環(huán)的實例包括由下式表示的環(huán)
其中各個符號如上定義，等。
優(yōu)選實例包括由下式表示的環(huán)
其中各個符號如上定義，等。
更優(yōu)選的實例包括由下式表示的環(huán)
其中各個符號如上定義，等。特別優(yōu)選地，在上述式中，環(huán)A為任選具有1或2個選自以下的取代基的5-元環(huán)鹵素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的巰基；環(huán)B為任選具有1或2個選自以下的取代基的6-元環(huán)鹵素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的巰基；和環(huán)C為任選具有1或2個選自以下的取代基的5-元環(huán)鹵素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的雜環(huán)基等。
在上述式中，m為0，1或2，優(yōu)選1。
作為化合物(I)，優(yōu)選以下化合物，其中 R1為任選具有取代基的C1-6烷基，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基，任選具有取代基的C2-6烯基，任選具有取代基的C6-10芳基或任選具有取代基的氨基； R2為氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基； R3為氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基； m為1； 環(huán)A為任選具有1或2個選自以下的取代基的5-元環(huán)鹵素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的巰基； 環(huán)B為任選具有1或2個選自以下的取代基的6-元環(huán)鹵素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的巰基；和 環(huán)C為任選具有1或2個選自以下的取代基的5-元環(huán)鹵素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的雜環(huán)基等， 且具體地可例舉以下化合物，其中 R1為C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C6-10芳基或單-C1-6烷基氨基； R2為氫原子； R3為氫原子或C1-6烷基； m為1； 環(huán)A為任選具有一個C1-6烷基的5-元環(huán)； 環(huán)B為未取代的6-元環(huán)； 環(huán)C為任選具有一個選自以下的取代基的5-元環(huán)(1)任選具有1至3個鹵素原子的C1-6烷基，(2)C3-6環(huán)烷基和(3)任選具有1至3個鹵素原子的C6-10芳基； Xa為CH，CH2或N； Xb為C或N； Xc為CH或N； Xd為CH或N；和 Xe為C或N，等。
化合物(I)的優(yōu)選實例包括下式表示的化合物
其中環(huán)Ca如對上述環(huán)C一樣定義，且其它符號如上定義，等。
具體地，可提及以下化合物，其中R1為C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C6-10芳基或C1-6烷基氨基；R2為氫原子；R3為氫原子；m為1；和環(huán)Ca為具有任選鹵化的C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或任選鹵化的苯基的5-元環(huán)，等。
作為化合物(I)，實施例1至39中描述的化合物特別優(yōu)選。具體地，優(yōu)選 N-[2-(8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]丙酰胺， N-[2-(2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺， N-{2-[2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙基}乙酰胺， N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]丙酰胺， N-[2-(7-苯基-1，2-二氫呋喃并[2，3-e]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺，及其鹽。
作為化合物(I)的鹽，使用例如，藥理可接受的鹽等?？商峒袄?，與無機(jī)堿的鹽，與有機(jī)堿的鹽，與無機(jī)酸的鹽，與有機(jī)酸的鹽，與堿性或酸性氨基酸的鹽等。與無機(jī)堿的鹽的優(yōu)選實例包括堿金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽等，堿土金屬鹽如鈣鹽，鎂鹽等，和鋁鹽，銨鹽等。與有機(jī)堿的鹽的優(yōu)選實例包括與三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，環(huán)己基胺，二環(huán)己基胺，N，N’-二芐基亞乙基二胺等的鹽。與無機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實例包括與鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的鹽。與有機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實例包括與甲酸，乙酸，三氟乙酸，苯二甲酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等的鹽。與堿性氨基酸的鹽的優(yōu)選實例包括與精氨酸，賴氨酸，鳥氨酸等的鹽，且與酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選實例包括與天冬氨酸，谷氨酸等的鹽。這些之中，優(yōu)選藥物可接受的鹽。當(dāng)化合物(I)具有堿性官能團(tuán)時其實例包括與無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的鹽，和與有機(jī)酸如乙酸，苯二甲酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等的鹽。當(dāng)化合物(I)具有酸性官能團(tuán)時其實例包括堿金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽等，堿土金屬鹽如鈣鹽，鎂鹽等，銨鹽等。
化合物(I)的制備方法在以下描述。化合物(I’)的制備方法類似于化合物(I)的。
以下化合物(II)-(LII)包括其鹽。作為鹽，例如，使用與化合物(I)的鹽類似的鹽等。
每步獲得的化合物可直接用作下一反應(yīng)的反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物。其可根據(jù)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物分離，且可容易通過分離手段如重結(jié)晶，蒸餾，色譜法等純化。
其反應(yīng)流程如下所示，其中化合物的各個符號如上定義。在式中，R4a-4k每個為氫原子，任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，R5a-5o每個為氫原子或任選具有取代基的烴基，Y為鹵素原子，且Xf和Xg每個為碳原子或氮原子。
在所述用于化合物(I)的制備方法的溶劑的實例中，特別使用以下溶劑。
醇 甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等 醚 乙醚，二異丙基醚，二苯基醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等 芳香烴 苯，氯苯，甲苯，二甲苯等 飽和烴 環(huán)己烷，己烷等 酰胺 N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺等 鹵代烴 二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等 腈 乙腈，丙腈等 亞砜 二甲基亞砜等 芳族有機(jī)堿 吡啶，二甲基吡啶等 酸酐 乙酸酐等 有機(jī)酸 甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等 無機(jī)酸 硫酸等 酯 乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等 酮 丙酮，甲基乙基酮等 在所述用于化合物(I)的制備方法的堿和脫酸劑的實例中，特別使用以下堿。
無機(jī)堿 氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鎂等 堿性鹽 碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鈣，碳酸氫鈉等 有機(jī)堿 三乙胺，二異丙基乙基胺，三丁基胺，環(huán)己基二甲基胺，吡啶，二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基嗎啉，1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等 金屬醇鹽 甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等 堿金屬氫化物 氫化鈉，氫化鉀等 氨基金屬 氨基鈉，二異丙基氨基鋰，六甲基二硅基胺基鋰(lithiumhexamethyldisilazide)等 有機(jī)鋰 甲基鋰，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰等 在所述用于化合物(I)的制備方法的酸催化劑的實例中，特別使用以下酸催化劑。
無機(jī)酸 鹽酸，硫酸，硝酸，氫溴酸，磷酸等 有機(jī)酸 乙酸，三氟乙酸，草酸，苯二甲酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，10-樟腦磺酸等 路易斯酸 三氟化硼醚絡(luò)合物，碘化鋅，無水氯化鋁，無水氯化鋅，無水氯化鐵等 在所述用于化合物(I)的制備方法的鹵化試劑的實例中，特別使用以下鹵化試劑。
鹵化磷 三氯化磷，三氯氧化磷，五氯化磷，三溴化磷，三碘化磷等 琥珀酰亞胺 溴代琥珀酰亞胺，碘代琥珀酰亞胺等 鹵素 氯，溴，碘，氟化碘，氯化碘等 在所述用于化合物(I)的制備方法的金屬催化劑的實例中，特別使用以下金屬催化劑。
鈀化合物 乙酸鈀(II)，四(三苯基膦)合鈀(0)，氯化二(三苯基膦)合鈀(II)，二氯.二(三乙基膦)合鈀(II)，三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)，氯化[2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘]合鈀(II)，乙酸鈀(II)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵的絡(luò)合物，等 鎳化合物 四(三苯基膦)合鎳(0)，氯化二(三乙基膦)合鎳(II)，氯化二(三苯基膦)合鎳(II)等 銠化合物 氯化三(三苯基膦)合銠(III)等 銅化合物 氧化銅，氯化銅(II)等 在所述用于化合物(I)的制備方法的還原劑的實例中，特別使用以下還原劑。
金屬氫化物 氫化鋁，二異丁基鋁氫化物，三丁基錫氫化物等 金屬氫化物絡(luò)合化合物 氰基氫硼化鈉，三乙酰氧基氫硼化鈉，硼氫化鈉，氫化鋁鋰等 硼烷絡(luò)合物 硼烷四氫呋喃絡(luò)合物，硼烷二甲硫醚絡(luò)合物等 烷基硼烷 2，3-二甲基-2-丁基硼烷(thexylborane)，二(1，2-二甲基丙基)硼烷(disiamylborane)等 金屬 鋅，鋁，錫，鐵等 (反應(yīng)01)




化合物(II)可根據(jù)本身已知的方法制備，例如，描述于Heterocycles，第45卷，第976頁(1997)，J.Heterocyclic Chem.，第8卷，第57頁(1971)，J.Heterocyclic Chem.，卷34，頁941(1997)等的方法，或其類似的方法。
化合物(VI)可根據(jù)本身已知的方法制備，例如，描述于Chem.Pharm.Bull.，第32卷，第4914頁(1984)，Heterocycles，第45卷，第976頁(1997)等的方法，或其類似的方法。
化合物(IX)可根據(jù)本身已知的方法制備，例如，描述于Tetrahedron，第45卷，第803頁(1989)，Tetrahedron，第44卷，第2977頁(1988)，Tetrahedron，第43卷，第5145頁(1987)等的方法，或其類似的方法。
化合物(XXIII)可根據(jù)本身已知的方法制備，例如，描述于Synth.Commun.，第20卷，第1819頁(1990)等的方法，或其類似的方法。
化合物(XXIV)可根據(jù)本身已知的方法制備，例如，描述于TetrahedronLett.，第41卷，第4165頁(2000)等的方法，或其類似的方法。
化合物(XLIII)可根據(jù)本身已知的方法制備，例如，描述于Heterocycles，第45卷，第976頁(1997)，WO2004/100947，J.Heterocyclic Chem.，第8卷，第57頁(1971)等的方法，或其類似的方法。
化合物(IV)，(VII)，(X-a)，(X-b)，(XIV)，(XVII)，(XXIX)，(XLIV)和(XLVI)可根據(jù)本身已知的方法制備，或其類似的方法制備。
當(dāng)用于解釋本制備方法的化合物是可商購的時，該可商購的產(chǎn)品也可直接使用。
化合物(III)可通過將化合物(II)與胺化試劑反應(yīng)而制備。胺化試劑的實例包括鄰-2，4，6-三甲基苯磺酰基羥基胺(o-mesitylenesulfonyl hydroxylamine)，鄰-(2，4-二硝基苯基)羥基胺，及其混合物。這些試劑可根據(jù)以下描述的方法制備，例如，J.Org.Chem.，第38卷，第1239頁(1973)，J.Org.Chem.，第68卷，第7119頁(2003)等，或其類似的方法。胺化試劑的使用量為每1mol化合物(II)約1.0至20mol，優(yōu)選約1.0至3.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至170小時，優(yōu)選1小時至80小時。反應(yīng)溫度通常為0℃至150℃，優(yōu)選20℃至80℃。
化合物(V-a)(其中Xe為碳原子且Xa和Xb為氮原子)可在堿的存在下由化合物(III)和化合物(IV)的縮合反應(yīng)而制備。堿的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽等。堿的使用量為每1mol化合物(III)約1.0至20mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol?；衔?IV)的使用量為每1mol化合物(III)約1.0至20mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時，優(yōu)選1小時至25小時。反應(yīng)溫度通常為-20℃至150℃，優(yōu)選0℃至80℃。
化合物(VIII-a)(其中Xb為碳原子且Xa和Xe為氮原子)可由化合物(VI)和化合物(VII)的縮合反應(yīng)而制備。化合物(VII)的使用量為每1mol化合物(VI)約0.5至20mol，優(yōu)選約0.8至5.0mol。為促進(jìn)反應(yīng)，該反應(yīng)可在堿的存在下進(jìn)行。堿的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽等。堿的使用量為每1mol化合物(VI)約0.1至30mol，優(yōu)選約1.0至10mol。該反應(yīng)有利地在沒有溶劑下進(jìn)行或在對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，芳族有機(jī)堿等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為5分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至24小時。反應(yīng)溫度通常為-20℃至200℃，優(yōu)選0℃至150℃。
化合物(XI)可通過將化合物(IX)用化合物(X-a)進(jìn)行取代反應(yīng)而制備?；衔?X-a)的使用量為每1mol化合物(IX)約1.0至10mol，優(yōu)選約1.0至5mol。為促進(jìn)反應(yīng)，該反應(yīng)也可在堿的存在下進(jìn)行。堿的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬，有機(jī)鋰等。堿的使用量為每1mol化合物(IX)約1.0至10mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至24小時。反應(yīng)溫度通常為-78℃至150℃，優(yōu)選-20℃至100℃。
化合物(XI)也可通過將化合物(IX)用化合物(X-b)進(jìn)行取代反應(yīng)，然后在堿的存在下與硅烷基化試劑反應(yīng)而制備?；衔?IX)用化合物(X-b)取代的反應(yīng)可以與化合物(IX)用化合物(X-a)取代的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。硅烷基化試劑的實例包括三甲基硅烷基氯，三乙基硅烷基氯，三異丙基硅烷基氯，叔丁基二甲基硅烷基氯，叔丁基二苯基硅烷基氯等。硅烷基化試劑的使用量為每1mol化合物(IX)約1.0至5.0mol，優(yōu)選約1.0至2.0mol。堿的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬，有機(jī)鋰等。堿的使用量為每1mol化合物(IX)約1.0至5.0mol，優(yōu)選約1.0至2.5mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為30分鐘至48小時，優(yōu)選30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度通常為-78℃至200℃，優(yōu)選-78℃至150℃。
化合物(XII)也可通過將化合物(XI)進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)而制備。該閉環(huán)反應(yīng)通過熱處理而進(jìn)行。為促進(jìn)反應(yīng)，該反應(yīng)也可使用酸性催化劑進(jìn)行。酸性催化劑的實例包括無機(jī)酸，有機(jī)酸，Lewis酸等。酸性催化劑的使用量為每1mol化合物(XI)約0.01至100mol，優(yōu)選約0.01至5.0mol。該反應(yīng)有利地在沒有溶劑下進(jìn)行或在對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，有機(jī)酸等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為30分鐘至200小時，優(yōu)選1小時至50小時。反應(yīng)溫度通常為0℃至300℃，優(yōu)選50℃至250℃。
化合物(XIII)可通過將化合物(XII)與鹵化試劑反應(yīng)而制備。鹵化試劑的實例包括鹵化磷，琥珀酰亞胺，鹵素，亞硫酰氯，和其混合物等。鹵化試劑的使用量為每1mol化合物(XII)約1.0至100mol，優(yōu)選約1.0至10mol。為促進(jìn)反應(yīng)，該反應(yīng)可在堿的存在下進(jìn)行。堿的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽等。該反應(yīng)有利地在沒有溶劑下進(jìn)行或在對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，酸酐，有機(jī)酸，無機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時，優(yōu)選30分鐘至12小時。反應(yīng)溫度通常為0℃至200℃，優(yōu)選10℃至100℃。
化合物(XV)可通過將化合物(XIII)和化合物(XIV)在金屬催化劑的存在下縮合而制備。作為金屬催化劑，使用多種具有配體的金屬絡(luò)合物，且，可提及例如，鈀化合物，鎳化合物，銠化合物，鈷化合物，銅化合物，鉑化合物等。在這些之中，優(yōu)選鈀化合物，鎳化合物和銅化合物?；衔?XIV)的使用量為每1mol化合物(XIII)約0.8至10mol，優(yōu)選約1.0至3.0mol。金屬催化劑的使用量為每1mol化合物(XIII)約0.000001至5mol，優(yōu)選約0.0001至1mol。當(dāng)對氧不穩(wěn)定的金屬催化劑用于該反應(yīng)時，該反應(yīng)優(yōu)選在例如，惰性氣體流如氬氣，氮氣等中進(jìn)行。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，酯，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至50小時。反應(yīng)溫度為-10℃至250℃，優(yōu)選0℃至150℃。
化合物(XVI)可通過在酸催化劑的存在下將水分子添加至化合物(XV)中而制備。酸催化劑的實例包括可提及無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物等。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，酰胺，亞砜，有機(jī)酸，無機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至150小時，優(yōu)選30分鐘至100小時。反應(yīng)溫度為0℃至200℃，優(yōu)選0℃至150℃。
化合物(XVI)也可通過將化合物(XV)硼氫化，然后進(jìn)行氧化反應(yīng)而制備。硼氫化劑的實例包括硼烷四氫呋喃絡(luò)合物，二環(huán)己基硼烷，9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷等。硼氫化劑的使用量為每1mol化合物(XV)約0.8至20.0mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。為促進(jìn)反應(yīng)，該硼氫化反應(yīng)也可在酸的存在下進(jìn)行。酸的實例包括無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物等。酸的使用量為每1mol化合物(XV)約0.01至100mol，優(yōu)選約0.01至5.0mol。該反應(yīng)優(yōu)選在，例如，惰性氣體流如氬氣，氮氣等中進(jìn)行。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，飽和烴，鹵代烴等和其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至48小時，優(yōu)選30分鐘至10小時。反應(yīng)溫度為-78℃至150℃，優(yōu)選-78℃至50℃。
在隨后氧化反應(yīng)中的氧化劑的實例包括有機(jī)過酸如過苯甲酸，間氯過苯甲酸，過乙酸等，氧，過氧化氫等。氧化劑的使用量為每1mol化合物(XV)約0.8至100mol，優(yōu)選約1.0至10mol。該氧化反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。堿的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽，金屬醇鹽等。堿的使用量為每1mol化合物(XV)約1.0至100mol，優(yōu)選約1.0至20mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，芳族有機(jī)堿，水等和其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至50小時。反應(yīng)溫度為-20℃至150℃，優(yōu)選0℃至100℃。
此外，化合物(XVI)也可根據(jù)本身已知的方法通過將化合物(XV)羥基化而制備，例如，描述于第四版Jikken Kagaku Koza(Courses in ExperimentalChemistry)，第20卷，第69-110頁(The Chemical Society of Japan Ed.)等的方法，或其類似的方法。
化合物(XVIII)可通過將化合物(XIII)和化合物(XVII)在金屬催化劑的存在下縮合而制備。作為金屬催化劑，使用多種具有配體的金屬絡(luò)合物，且，可提及例如，鈀化合物，鎳化合物，鈷化合物，銅化合物，鉑化合物等。在這些之中，優(yōu)選鈀化合物，鎳化合物和銅化合物。化合物(XVII)的使用量為每1mol化合物(XIII)約0.8至10mol，優(yōu)選約1.0至3.0mol。金屬催化劑的使用量為每1mol化合物(XIII)約0.000001至5mol，優(yōu)選約0.0001至1mol。該反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。堿的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬等。堿的使用量為每1mol化合物(XIII)約1.0至20mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。當(dāng)對氧不穩(wěn)定的金屬催化劑用于該反應(yīng)時，該反應(yīng)優(yōu)選在例如，惰性氣體流如氬氣，氮氣等中進(jìn)行。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，酯，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至50小時。反應(yīng)溫度為-10℃至250℃，優(yōu)選0℃至150℃。
化合物(XVI)也可通過將化合物(XVIII)進(jìn)行還原反應(yīng)而制備?；蛘呋衔?XVIII)進(jìn)行還原反應(yīng)以得到化合物(XIX)，將化合物(XIX)進(jìn)行不同的還原反應(yīng)以得到化合物(XVI)。該還原反應(yīng)根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行且通常使用還原劑。還原劑的實例包括金屬氫化物，金屬氫化物絡(luò)合化合物，硼烷絡(luò)合物，烷基硼烷，二硼烷，金屬，堿金屬(例如，鈉，鋰等)/液氨(Birch還原)等。還原劑的使用量根據(jù)還原劑的種類合適地確定。例如，金屬氫化物，金屬氫化物絡(luò)合化合物，硼烷絡(luò)合物，烷基硼烷或二硼烷的使用量為每1mol化合物(XVIII)或化合物(XIX)約0.25至10mol，優(yōu)選約0.5至5mol，且金屬(包括用于Birch還原的堿金屬)的使用量為每1mol化合物(XVIII)或化合物(XIX)約1.0至20mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，有機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，通常為10分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至50小時。反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至80℃。
此外，該還原反應(yīng)也可通過氫化反應(yīng)進(jìn)行。在這種情況下，使用例如，催化劑如鈀碳，氧化鉑(IV)，阮內(nèi)鎳，阮內(nèi)鈷等，等。催化劑的使用量為相對于化合物(XVIII)或化合物(XIX)約1.0至300wt％，優(yōu)選約10至20wt％。也可使用多種氫源代替氣態(tài)氫。作為氫源，例如，使用甲酸，甲酸銨，三乙基甲酸銨，次膦酸鈉，肼等。氫源的使用量為每1mol化合物(XVIII)或化合物(XIX)約1.0至10mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，酯，有機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間根據(jù)使用的還原劑的種類和量或催化劑的活性和量而改變，其通常為30分鐘至100小時，優(yōu)選1小時至50小時。反應(yīng)溫度通常為-20℃至120℃，優(yōu)選0℃至80℃。當(dāng)使用氫化催化劑時，氫氣壓力通常為1至100atm。
化合物(XX)可通過將化合物(XVI)進(jìn)行氧化反應(yīng)而制備。氧化反應(yīng)可根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行，例如，描述于第四版Jikken Kagaku Koza(Coursesin Experimental Chemistry)，第23卷，第1-550頁(The Chemical Society ofJapan Ed.)等的方法，或其類似的方法。例如，使用氧化劑的氧化反應(yīng)，可提及使用草酰氯和二甲基亞砜的Swern氧化反應(yīng)，使用吡啶和鉻酸的Jones氧化反應(yīng)，使用四正丙基銨過釕(VII)酸鹽和N-甲基嗎啉N-氧化物的氧化反應(yīng)等。氧化劑的實例包括可提及有機(jī)過酸如過苯甲酸，間氯過苯甲酸(MCPBA)，過乙酸等，高氯酸鹽如高氯酸鋰，高氯酸銀，四丁基銨高氯酸鹽等，高碘酸如高碘酸鈉，Dess-Martin試劑(Dess-Martin periodinane)，鄰碘?；郊姿?IBX)等，錳酸如二氧化錳，高錳酸鉀等，鉛如四乙酸鉛等，鉻酸鹽如氯鉻酸吡啶鎓，重鉻酸吡啶鎓等，無機(jī)氮化合物如?；跛猁}，四氧化二氮等，鹵素化合物如鹵素，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)等，硫酰氯，氯胺T，氧，過氧化氫等。氧化劑的使用量為每1mol化合物(XVI)約0.8至20mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，酯，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，通常為10分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至50小時。反應(yīng)溫度為-78℃至150℃，優(yōu)選-78℃至100℃。
化合物(XXI)可通過將化合物(XX)進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)而制備。閉環(huán)反應(yīng)通常在氟化物的存在下進(jìn)行。氟化物的實例包括四丁基銨氟化物，氟化鉀，四丁基銨二氟三苯基硅酸鹽等。氟化物的使用量為每1mol化合物(XX)約0.000001至5.0mol，優(yōu)選約0.0001至2.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，酯，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，通常為10分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至50小時。反應(yīng)溫度為-10℃至250℃，優(yōu)選0℃至150℃。
化合物(XXII-a)(其中Xa，Xb和Xe每個為碳原子)可通過將化合物(XXI)進(jìn)行氧化反應(yīng)而制備。該氧化反應(yīng)可通過類似于從化合物(XVI)至化合物(XX)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(XXV)可通過將化合物(XXIII)與式(XXIV)表示的羧酸，其鹽或其反應(yīng)活性衍生物反應(yīng)而制備。作為羧酸的反應(yīng)活性衍生物，可提及例如，?；u如酰基氯，?；宓?，與吡唑，咪唑，苯并三唑等的酰胺，酸酐如乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐等，酰基疊氮，活性酯如二乙氧基磷酸酯，二苯氧基磷酸酯，對硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，氰基甲基酯，五氯苯基酯，與N-羥基琥珀酰亞胺的酯，與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的酯，與1-羥基苯并三唑的酯，與6-氯-1-羥基苯并三唑的酯，與1-羥基-1H-2-吡啶酮的酯等，活性硫酯(thioester)如2-吡啶基硫酯，2-苯并噻唑基硫酯等，等。不使用該反應(yīng)活性衍生物，該羧酸或其鹽可在合適縮合劑的存在下直接與化合物(XXIII)反應(yīng)。作為縮合劑，可提及例如，N，N’-二取代的碳二亞胺如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(WSC)鹽酸鹽等，偶氮雜環(huán)(azolides)如N，N’-羰基二咪唑等，脫水劑如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉，三氯氧化磷，烷氧基乙炔等，2-鹵代吡啶鎓鹽如2-氯甲基吡啶鎓碘化物，2-氟-1-甲基吡啶鎓碘化物等，等。當(dāng)使用縮合劑時，認(rèn)為該反應(yīng)通過羧酸的反應(yīng)活性衍生物進(jìn)行。該羧酸，其鹽或其反應(yīng)衍生物通常的使用量為每1mol化合物(XXIII)約1.0至5.0mol，優(yōu)選約1.0至2.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，芳族有機(jī)堿等或其混合溶劑等。當(dāng)酸性物質(zhì)被該反應(yīng)釋放時，該反應(yīng)可在脫酸劑的存在下進(jìn)行以從反應(yīng)體系去除酸性物質(zhì)。脫酸劑的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時，優(yōu)選30分鐘至10小時。反應(yīng)溫度通常為0℃至150℃，優(yōu)選0℃至100℃。
化合物(XXVI)可通過將化合物(XXV)與脫水劑反應(yīng)而制備。脫水劑的實例包括五氧化二磷，三氯氧化磷，五氯化磷，三苯基膦，光氣，N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，氧化鋁，過氧化鈉，亞硫酰氯，甲磺酰氯，三氟乙酸酐等。脫水劑的使用量為每1mol化合物(XXV)約1.0至1000mol，優(yōu)選約1.0至100mol。該反應(yīng)有利地在沒有溶劑下進(jìn)行或在對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，鹵代烴，腈等或其混合溶劑等。當(dāng)酸性物質(zhì)被該反應(yīng)釋放時，該反應(yīng)可在脫酸劑的存在下進(jìn)行以從反應(yīng)體系去除酸性物質(zhì)。脫酸劑的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時，優(yōu)選30分鐘至24小時。反應(yīng)溫度通常為0℃至150℃，優(yōu)選20℃至80℃。
化合物(XXVII)可通過將化合物(XXVI)與馬來酸酐反應(yīng)而制備。馬來酸酐的使用量為每1mol化合物(XXVI)約1.0至100mol，優(yōu)選約1.0至10mol。該反應(yīng)有利地在沒有溶劑下進(jìn)行或在對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，優(yōu)選例如，溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時，優(yōu)選30分鐘至24小時。反應(yīng)溫度通常為-20℃至150℃，優(yōu)選0℃至50℃。
化合物(XXVIII)可通過將化合物(XXVII)進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)，然后酯化而制備。異構(gòu)化反應(yīng)通過熱處理或使用酸性物質(zhì)的反應(yīng)而進(jìn)行。酸性物質(zhì)的實例包括無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物等。酸性物質(zhì)的使用量為每1mol化合物(XXVII)約0.01至100mol，優(yōu)選約0.01至5.0mol。該反應(yīng)有利地在沒有溶劑下進(jìn)行或在對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，水等或其混合溶劑等。當(dāng)醇用作溶劑時，使用溶劑的酯化反應(yīng)可在異構(gòu)化反應(yīng)之后進(jìn)行。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至24小時。反應(yīng)溫度通常為-10℃至200℃，優(yōu)選-10℃至150℃。該酯化反應(yīng)通過，例如，描述于第四版Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，第22卷，第43-54頁(The ChemicalSociety of Japan Ed.)的方法，或其類似的方法進(jìn)行。
化合物(XXX)可在堿的存在下通過化合物(XXVIII)與式(XXIX)表示的烷基鹵的烷基化反應(yīng)而制備。烷基鹵的使用量為每1mol化合物(XXVIII)約1.0至100mol，優(yōu)選約1.0至10mol。堿的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬(metal amide)等。堿的使用量為每1mol化合物(XXVIII)約1.0至20mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，酮，芳族有機(jī)堿等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至24小時。反應(yīng)溫度通常為-20℃至200℃，優(yōu)選-10℃至150℃。
化合物(XXXI)可通過在堿的存在下將化合物(XXX)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而制備。堿的實例包括金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬等。堿的使用量為每1mol化合物(XXX)約0.0001至20mol，優(yōu)選約0.01至5.0mol。此外，金屬醇鹽可通過將金屬氫化物與，例如，甲醇，乙醇等在反應(yīng)體系中反應(yīng)而制備并使用。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，亞砜，芳族有機(jī)堿等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至24小時。反應(yīng)溫度通常為-20℃至200℃，優(yōu)選0℃至150℃。
化合物(XXXII)可通過將化合物(XXXI)進(jìn)行脫羧反應(yīng)而制備。脫羧反應(yīng)可通過本身已知的方法，或其類似的方法而進(jìn)行，且，可提及例如，使用酸性物質(zhì)的方法或其類似方法等。酸性物質(zhì)的實例包括無機(jī)酸，有機(jī)酸等。酸性物質(zhì)的使用量為每1mol化合物(XXXI)約0.0001至20mol，優(yōu)選約0.01至5.0mol。該反應(yīng)有利地在沒有溶劑下進(jìn)行或在對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，亞砜，有機(jī)酸，無機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至200小時，優(yōu)選30分鐘至100小時。反應(yīng)溫度通常為0℃至200℃，優(yōu)選0℃至150℃。
化合物(XXXIII)可通過將化合物(XXXII)進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。還原反應(yīng)可通過類似于從化合物(XVIII)至化合物(XVI)的制備方法的方法而進(jìn)行?；衔?XXXVI)可通過在堿的存在下將化合物(XXXIII)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而制備。環(huán)化反應(yīng)可通過類似于從化合物(XXX)至化合物(XXXI)的制備方法的方法而進(jìn)行。化合物(XXXII)和(XXXIII)(其中R51或R5J為氫原子，或兩者均為氫原子)被酯化以制備其酯形式。該酯化反應(yīng)可通過，例如，描述于第四版Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，第22卷，第43-54頁(The Chemical Society of Japan Ed.)的方法，或其類似的方法而進(jìn)行?；衔?XXII-b)(其中Xa，Xb，Xd和Xe每個為碳原子，且Xc為氮原子)可通過將化合物(XXXVI)進(jìn)行脫羧反應(yīng)而制備。脫羧反應(yīng)可通過類似于從化合物(XXXI)至化合物(XXXII)的制備方法的方法而進(jìn)行?；衔?XXXVI)和(XXII-b)也可通過將化合物(XXX)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，然后進(jìn)行脫羧反應(yīng)和還原反應(yīng)而制備。環(huán)化反應(yīng)可通過類似于從化合物(XXX)至化合物(XXXI)的制備方法的方法而進(jìn)行，脫羧反應(yīng)可通過類似于從化合物(XXXI)至化合物(XXXII)的制備方法的方法而進(jìn)行，且還原反應(yīng)可通過類似于從化合物(XVIII)至化合物(XVI)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(XXII-e)可通過將化合物(XXII-c)與醛或酮衍生物進(jìn)行醛醇縮合以得到化合物(XXII-d)，然后進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。醛醇縮合通過在堿的存在下將化合物(XXII-c)和式R4iCOR4j表示的醛或酮衍生物縮合而進(jìn)行以得到E形式或Z形式的單構(gòu)型異構(gòu)體或E和Z異構(gòu)體的混合物。醛或酮衍生物的使用量為每1mol化合物(XXII-c)約1.0至50mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。堿的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬等。堿的使用量為每1mol化合物(XXII-c)約1.0至5.0mol，優(yōu)選約1.0至2.5mol。此外，堿性氧化鋁等(例如，由ICN制造的ICN Alumina B，Akt.1等)也可用作堿。在該情況下，氧化鋁等的使用量為每1g化合物(XXII-c)約1g至500g，優(yōu)選約5g至100g。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，芳族有機(jī)堿等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為30分鐘至48小時，優(yōu)選30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度通常為-78℃至200℃，優(yōu)選-10℃至150℃。此外，化合物(XXII-d)也可通過在酸催化劑如對甲苯磺酸等的存在下在室溫至加熱下將醇醛類型中間體脫水而制備，該中間體在堿如二異丙基氨基鋰等的存在下得到。該還原反應(yīng)可通過類似于從化合物(XVIII)至化合物(XVI)的制備方法的方法而進(jìn)行。
作為式R4iCOR4j表示的醛或酮衍生物，可使用可商購的產(chǎn)品或其可根據(jù)本身已知的方法或其類似方法制備。
化合物(XXXVII-a)(其中m為1)可通過將腈進(jìn)行堿處理以得到負(fù)碳離子，該負(fù)碳離子與化合物(XXII)反應(yīng)以得到化合物(XXXVI)，然后將化合物(XXXVI)進(jìn)行脫水反應(yīng)而制備?；衔?XXXVII-a)可獲得為單一異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物。腈的實例包括式R3-CH2CN表示的化合物。腈的使用量為每1mol化合物(XXII)約1.0至10mol，優(yōu)選約1.0至1.5mol。堿的實例包括金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬等。堿的使用量為每1mol化合物(XXII)約1.0至10mol，優(yōu)選約1.0至1.5mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為30分鐘至48小時，優(yōu)選30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度通常為-78℃至100℃，優(yōu)選-78℃至50℃。用于脫水反應(yīng)的催化劑的實例包括酸性催化劑如無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物等，堿性催化劑如無機(jī)堿，堿性鹽等，等。此外，可使用例如，脫水劑如五氧化二磷，三氯氧化磷，五氯化磷，三苯基膦，光氣，N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，氧化鋁，過氧化鈉，亞硫酰氯，甲磺酰氯，三氟乙酸酐等。該反應(yīng)有利地在沒有溶劑下進(jìn)行或在對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，亞砜等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為30分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度通常為0℃至200℃，優(yōu)選0℃至150℃。
作為式R3-CH2CN表示的腈衍生物，可使用可商購的產(chǎn)品，或其可根據(jù)本身已知的方法或其類似方法制備。
化合物(XXXVII-a)(其中m為1)也可通過將膦酸酯(phosphonate)負(fù)碳離子與化合物(XXII)反應(yīng)而制備，該膦酸酯負(fù)碳離子通過堿處理烷基膦酸二酯而制備?；衔?XXXVII-a)可獲得為單一異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物。烷基膦酸二酯的實例包括二乙基氰基甲基膦酸酯，二乙基(1-氰基乙基)膦酸酯等。烷基膦酸二酯的使用量為每1mol化合物(XXII)約1.0至5.0mol，優(yōu)選約1.0至2.0mol。堿的實例包括金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬等。堿的使用量為每1mol化合物(XXII)約1.0至5.0mol，優(yōu)選約1.0至1.5mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為30分鐘至50小時，優(yōu)選1小時至10小時。反應(yīng)溫度通常為-78℃至200℃，優(yōu)選0℃至150℃。
化合物(XXXVIII)可通過在Lewis酸的存在下用三甲基硅烷基氰化物處理化合物(XXII)，并用酸消除所得三甲基硅烷基氧基而制備。Lewis酸的使用量為每1mol化合物(XXII)約0.01至10mol，優(yōu)選約0.01至1.0mol。該反應(yīng)有利地在沒有溶劑下進(jìn)行或在對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至12小時，優(yōu)選30分鐘至3小時。反應(yīng)溫度通常為-10℃至200℃，優(yōu)選-10℃至100℃。用于消除三甲基硅烷基氧基的酸的實例包括無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物等。酸的使用量為每1mol化合物(XXII)約1至100mol，優(yōu)選約1至10mol。該反應(yīng)有利地在沒有溶劑下進(jìn)行或在對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，亞砜等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為30分鐘至12小時，優(yōu)選30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度通常為0℃至200℃，優(yōu)選20℃至150℃。
化合物(XXXVII-b)(其中m為2)根據(jù)已知的碳鏈延長反應(yīng)從化合物(XXXVII-a)制備。例如，氰基形式可在堿性或酸性條件下水解以得到羧基形式，其導(dǎo)致酯形式，進(jìn)行還原反應(yīng)以得到醇形式，然后通過鹵化和氰化反應(yīng)等。
化合物(XXXIX)可通過將化合物(V)進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。還原反應(yīng)可通過類似于從化合物(XVIII)至化合物(XVI)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(VIII)可通過將化合物(V)進(jìn)行脫羧反應(yīng)而制備。脫羧反應(yīng)可通過類似于從化合物(XXXI)至化合物(XXXII)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(XL)可通過化合物(VIII)與二甲基胺和醛的Mannich反應(yīng)而制備。醛的實例包括式R3-CHO表示的化合物。二甲基胺和醛每個的使用量通常為每1mol化合物(VIII)約0.8至5.0mol，優(yōu)選約1.0至2.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時，優(yōu)選30分鐘至24小時。反應(yīng)溫度通常為0℃至150℃，優(yōu)選0℃至100℃。
作為式R3-CHO表示的醛，可使用可商購的產(chǎn)品，或其可根據(jù)本身已知的方法或其類似方法制備。
化合物(XLI)可通過化合物(XL)與碘甲烷的烷基化反應(yīng)而制備。碘甲烷的使用量為每1mol化合物(XL)約1.0至100mol，優(yōu)選約1.0至10mol。為促進(jìn)反應(yīng)，該反應(yīng)可在堿的存在下進(jìn)行。堿的實例可提及包括無機(jī)堿，堿性鹽，金屬醇鹽等。堿的使用量為每1mol化合物(XL)約1.0至20mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，酮，芳族有機(jī)堿等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時，優(yōu)選30分鐘至24小時。反應(yīng)溫度通常為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至80℃。
化合物(XXXVII-a)可通過在Lewis酸的存在下將化合物(XXXIX)與三甲基硅烷基氰化物反應(yīng)而制備。Lewis酸的使用量為每1mol化合物(XXXIX)約0.01至10mol，優(yōu)選約0.01至1.0mol。該反應(yīng)有利地在沒有溶劑下進(jìn)行或在對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至12小時，優(yōu)選30分鐘至3小時。反應(yīng)溫度通常為-10℃至200℃，優(yōu)選-10℃至100℃。
化合物(XXXVII-a)可通過將化合物(XLI)與氰基化合物反應(yīng)而制備。作為氰基化合物，可提及例如，氰化鈉，氰化鉀，和其混合物等。此外，其可通過將氰化氫與，例如，堿性物質(zhì)如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等在反應(yīng)體系中反應(yīng)而制備并使用。氰基化合物的使用量為每1mol化合物(XLI)約0.8至10mol，優(yōu)選約1.0至2.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，亞砜等或其混合溶劑等。此外，水和上述在水中不溶或幾乎不溶的有機(jī)溶劑也可在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下使用。相轉(zhuǎn)移催化劑的實例包括季銨鹽如四丁基溴化銨，芐基三乙基氯化銨等，和季鏻鹽。相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量為每1mol化合物(XLI)約0.001至10mol，優(yōu)選約0.005至0.5mol。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為5分鐘至10小時，優(yōu)選20分鐘至5小時。反應(yīng)溫度通常為-10℃至200℃，優(yōu)選0℃至150℃。
化合物(XLII)可通過將化合物(XXXVIII)或(XXXVII)(其中m為1或2)進(jìn)行還原反應(yīng)而以單一異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物制備。還原劑的實例包括金屬氫化物和金屬氫化物絡(luò)合化合物。氫化催化劑的實例包括催化劑如阮內(nèi)鎳，阮內(nèi)鈷等，等。所述還原劑，當(dāng)其為例如金屬氫化物時，其使用量為每1mol化合物(XXXVIII)或(XXXVII)約1.0至10mol，優(yōu)選約1.0至3.0mol。當(dāng)還原劑為金屬氫化物絡(luò)合化合物時，其使用量為每1mol化合物(XXXVIII)或(XXXVII)約1.0至10mol，優(yōu)選約1.0至3.0mol。在氫化的情況下，催化劑如阮內(nèi)鎳，阮內(nèi)鈷等的使用量為相對于化合物(XXXVIII)或(XXXVII)約10至5000wt％，優(yōu)選約100至2000wt％。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，酯，有機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。當(dāng)使用催化劑如阮內(nèi)鎳和阮內(nèi)鈷時，可進(jìn)一步添加胺如氨等以抑制副反應(yīng)。反應(yīng)時間根據(jù)使用的催化劑的活性和量而改變，且通常為30分鐘至200小時，優(yōu)選1小時至50小時。反應(yīng)溫度通常為0℃至120℃，優(yōu)選20℃至80℃。當(dāng)使用催化劑如阮內(nèi)鎳，阮內(nèi)鈷等時，氫氣壓通常為1至100atm。
化合物(I)可通過將化合物(XLII)與羧酸，其鹽或其反應(yīng)活性衍生物或異氰酸鹽(isocyanate)反應(yīng)而制備。羧酸的實例包括式R1-COOH表示的化合物。羧酸的反應(yīng)活性衍生物的實例包括?；u如?；?，?；宓?，含吡唑，咪唑，苯并三唑等的酰胺，酸酐如乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐等，?；B氮，活性酯如二乙氧基磷酸酯，二苯氧基磷酸酯，對硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，氰基甲基酯，五氯苯基酯，與N-羥基琥珀酰亞胺的酯，與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的酯，與1-羥基苯并三唑的酯，與6-氯-1-羥基苯并三唑的酯，與1-羥基-1H-2-吡啶酮的酯等，活性硫酯如2-吡啶基硫酯，2-苯并噻唑基硫酯等，等。不使用反應(yīng)衍生物，羧酸或其鹽可在合適縮合劑的存在下直接與化合物(XLII)反應(yīng)?？s合劑的實例包括N，N’-二取代的碳二亞胺如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(WSC)鹽酸鹽等，偶氮雜環(huán)如N，N’-羰基二咪唑等，脫水劑如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉，三氯氧化磷，烷氧基乙炔等，2-鹵代吡啶鎓鹽如2-氯甲基吡啶鎓碘化物，2-氟-1-甲基吡啶鎓碘化物等，等。當(dāng)使用這些縮合劑時，認(rèn)為該反應(yīng)通過羧酸的反應(yīng)衍生物進(jìn)行。作為異氰酸鹽，可提及例如，式R1-NCO表示的化合物。羧酸，其鹽或其反應(yīng)活性衍生物，或異氰酸鹽的使用量通常為每1mol化合物(XLII)約1.0至5.0mol，優(yōu)選約1.0至2.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，芳族有機(jī)堿等或其混合溶劑等。當(dāng)酸性物質(zhì)被該反應(yīng)釋放時，該反應(yīng)可在脫酸劑的存在下進(jìn)行以從反應(yīng)體系去除酸性物質(zhì)。脫酸劑的實例包括堿性鹽，有機(jī)堿等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至4小時。反應(yīng)溫度通常為0℃至100℃，優(yōu)選0℃至70℃。
式R1-COOH表示的羧酸，其鹽或其反應(yīng)衍生物，或式R1-NCO表示的異氰酸鹽可為可商購的產(chǎn)品，或也可通過本身已知的方法，或其類似的方法制備。
化合物(I)的單一異構(gòu)體或化合物(I)的異構(gòu)體的混合物可通過熱處理、酸處理或堿處理轉(zhuǎn)化為不同的單一異構(gòu)體或不同比例的異構(gòu)體的混合物。酸的實例包括無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物等。堿的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬，有機(jī)鋰等。酸或堿的使用量為每1mol化合物(I)約0.01至100mol，優(yōu)選約0.01至5.0mol。該反應(yīng)有利地在沒有溶劑下進(jìn)行或在對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至24小時。反應(yīng)溫度通常為-10℃至200℃，優(yōu)選-10℃至150℃。
化合物(XXXVII-a)，(XXXVII-b)和(XLII)可通過類似于化合物(I)的異構(gòu)化方法的方法以其不同的單一異構(gòu)體或不同比例的異構(gòu)體的混合物獲得。
當(dāng)要制備化合物(I)(其中雙鍵部分被還原)時，該化合物可通過將化合物(I)的雙鍵部分進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。還原反應(yīng)通常根據(jù)常規(guī)方法使用還原劑進(jìn)行。還原劑的實例包括金屬氫化物，金屬氫化物絡(luò)合化合物，硼烷絡(luò)合物，烷基硼烷，二硼烷，金屬，堿金屬(例如，鈉，鋰等)/液氨(Birch還原)等。還原劑的使用量根據(jù)還原劑的種類合適的確定。例如，金屬氫化物，金屬氫化物絡(luò)合化合物，硼烷絡(luò)合物，烷基硼烷或二硼烷的使用量為每1mol化合物(I)約0.25至10mol，優(yōu)選約0.5至5mol，而金屬(包括用于Birch還原的堿金屬)的使用量為每1mol化合物(I)約1.0至20mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，有機(jī)酸，水等，或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至100小時，優(yōu)選30分鐘至50小時。反應(yīng)溫度通常為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至80℃。此外，氫化反應(yīng)可促使還原。在這種情況下，例如，使用催化劑如鈀碳，氧化鉑(IV)，阮內(nèi)鎳，阮內(nèi)鈷等，等。催化劑的使用量為相對于化合物(I)約1.0至300wt％，優(yōu)選約10至20wt％。也可使用多種氫源代替氣態(tài)氫。作為氫源，使用例如，甲酸，甲酸銨，三乙基甲酸銨，次膦酸鈉，肼等。氫源的使用量為每1mol化合物(I)約1.0至10mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，酯，有機(jī)酸等或其混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間根據(jù)使用的還原劑的種類和量和催化劑的活性和量而改變，其通常為30分鐘至100小時，優(yōu)選1小時至50小時。反應(yīng)溫度通常為-20℃至120℃，優(yōu)選0℃至80℃。當(dāng)使用氫化催化劑時，氫氣壓通常為1至100atm。當(dāng)制備化合物(XXXVII-a)，(XXXVII-b)或(XLII)(其中雙鍵部分被還原)時，其可通過類似于將化合物(I)的雙鍵部分進(jìn)行還原反應(yīng)的方法的方法而制備。
化合物(I)(其中R2為任選具有取代基的烴基)可通過在堿的存在下使用相應(yīng)的烷基化劑(例如，烷基鹵，醇的磺酸酯等)將化合物(I)(其中R2為氫)進(jìn)行烷基化反應(yīng)而制備。堿的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬等。堿的使用量為每1mol化合物(I)約1.0至5.0mol，優(yōu)選約1.0至2.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為30分鐘至48小時，優(yōu)選30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度通常為-20℃至200℃，優(yōu)選-10℃至150℃。
化合物(XLV)可通過在金屬催化劑的存在下將化合物(XLIII)和化合物(XLIV)縮合而制備?？s合反應(yīng)可通過類似于從化合物(XIII)和化合物(XVII)至化合物(XVIII)的制備方法的方法而進(jìn)行?；衔?XLVII)可通過在金屬催化劑的存在下將化合物(XLIII)和化合物(XLVI)縮合而制備?？s合反應(yīng)可通過類似于從化合物(XIII)和化合物(XVII)至化合物(XVIII)的制備方法的方法而進(jìn)行?；衔?XLVII)也可通過將化合物(XLV)和氨進(jìn)行縮合反應(yīng)而制備?？s合反應(yīng)可通過類似于從化合物(XXIII)和化合物(XXIV)至化合物(XXV)的制備方法的方法而進(jìn)行?；衔?XLVIII)可通過將化合物(XLVII)進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。還原反應(yīng)可通過類似于從化合物(XVIII)至化合物(XVI)的制備方法的方法而進(jìn)行?；衔?XLIX)可通過將化合物(XLVIII)與脫水劑反應(yīng)而制備。脫水劑的實例包括五氧化二磷，三氯氧化磷，五氯化磷，三苯基膦，光氣，N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，氧化鋁，過氧化鈉，亞硫酰氯，甲磺酰氯，三氟乙酸酐等。脫水劑的使用量為每1mol化合物(XLVIII)約1.0至1000mol，優(yōu)選約1.0至100mol。該反應(yīng)有利地在沒有溶劑下進(jìn)行或在對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，鹵代烴，腈等或其混合溶劑等。當(dāng)酸性物質(zhì)被該反應(yīng)釋放時，該反應(yīng)可在脫酸劑的存在下進(jìn)行以從反應(yīng)體系去除酸性物質(zhì)。脫酸劑的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時，優(yōu)選30分鐘至24小時。反應(yīng)溫度通常為0℃至150℃，優(yōu)選20℃至80℃。化合物(L)(其中m為1或2)可通過將化合物(XLVII)進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。還原反應(yīng)可通過類似于從化合物(XVIII)至化合物(XVI)的制備方法的方法而進(jìn)行?；衔?L)也可通過將化合物(XLIX)進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。還原反應(yīng)可通過類似于從化合物(XVIII)至化合物(XVI)的制備方法的方法而進(jìn)行。此外，在將化合物進(jìn)行還原反應(yīng)之前也可進(jìn)行化合物(XLIX)已知的碳鏈延長反應(yīng)。對于碳鏈延長反應(yīng)，例如，氰基形式可在堿性或酸性條件水解以得到羧基形式，其導(dǎo)致酯形式，進(jìn)行還原反應(yīng)以得到醇形式，然后通過鹵化和氰化反應(yīng)等?；衔?LI)(其中m為1或2)可通過將化合物(L)與羧酸，其鹽或其反應(yīng)活性衍生物或異氰酸鹽反應(yīng)而制備。這些反應(yīng)可通過類似于從化合物(XLII)至化合物(I)的制備方法的方法而進(jìn)行?；衔?LII)(其中m為1或2)可通過使用式(VII)表示的烷基鹵將化合物(LI)進(jìn)行烷基化反應(yīng)而制備。化合物(VII)的使用量為每1mol化合物(LI)約1.0至10mol，優(yōu)選約1.0至5mol。為促進(jìn)反應(yīng)，該反應(yīng)可在堿的存在下進(jìn)行。堿的實例包括可提及無機(jī)堿，堿性鹽，金屬醇鹽等。堿的使用量為每1mol化合物(LI)約1.0至10mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，酮，芳族有機(jī)堿等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時，優(yōu)選30分鐘至24小時。反應(yīng)溫度通常為-20℃至150℃，優(yōu)選0℃至100℃。
化合物(I-a)(其中Xa和Xe每個為碳原子，Xb為氮原子，且m為1或2)可通過在堿的存在下將化合物(LII)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而制備。堿的實例包括可提及無機(jī)堿，堿性鹽，金屬醇鹽等。堿的使用量為每1mol化合物(LII)約1.0至30mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，酯，酮，芳族有機(jī)堿等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時，優(yōu)選30分鐘至12小時。反應(yīng)溫度通常為0℃至150℃，優(yōu)選0℃至120℃。
化合物(XLII)，(L)，(LI)，(LII)或(I-a)，其中R2為任選具有取代基的烴基，可通過類似于化合物(I)(其中R2為任選具有取代基的烴基)的制備方法的方法而制備。
(反應(yīng)02)
化合物(I-f)可通過將化合物(I)與鹵化試劑反應(yīng)得到化合物(I-b)，然后使用有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯和金屬催化劑將該化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)而制備。鹵化試劑的實例包括鹵化磷，琥珀酰亞胺，鹵素，亞硫酰氯，和其混合物等。鹵化試劑的使用量為每1mol化合物(I)約1.0至100mol，優(yōu)選約1.0至10mol。為促進(jìn)反應(yīng)，該反應(yīng)可在堿的存在下進(jìn)行。堿的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽等。該反應(yīng)有利地在沒有溶劑下進(jìn)行或在對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，酸酐，有機(jī)酸，無機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時，優(yōu)選30分鐘至12小時。反應(yīng)溫度通常為0℃至200℃，優(yōu)選10℃至100℃。
該縮合反應(yīng)通過在金屬催化劑的存在下將化合物(I-b)與有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯反應(yīng)而進(jìn)行。有機(jī)硼酸和有機(jī)硼酸酯的實例包括式R4k-M(其中M為有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯的硼原子部分)表示的化合物。M的實例包括二羥基硼烷基(boranyl)，優(yōu)選4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基等。作為金屬催化劑，優(yōu)選鈀化合物。該反應(yīng)通常在堿的存在下進(jìn)行。堿的實例包括無機(jī)堿，堿性鹽等。有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯的使用量為每1mol化合物(I-b)約0.1至10mol，優(yōu)選約0.8至2.0mol。金屬催化劑的使用量為每1mol化合物(I-b)約0.000001至5.0mol，優(yōu)選約0.0001至1.0mol。堿的使用量為每1mol化合物(I-b)約1.0至20mol，優(yōu)選約1.0至5.0mol。當(dāng)對氧不穩(wěn)定的金屬催化劑用于這些反應(yīng)時，該反應(yīng)優(yōu)選在例如，惰性氣體流如氬氣，氮氣等中進(jìn)行。該反應(yīng)有利地使用對反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，酯，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時間根據(jù)待使用的試劑和溶劑而改變，其通常為1分鐘至200小時，優(yōu)選5分鐘至100小時。反應(yīng)溫度為-10℃至250℃，優(yōu)選0℃至150℃。
式R4k-M表示的有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯可為商購的，或也可通過本身已知的方法，或其類似的方法制備。化合物(I-f)也可通過將化合物(I-b)進(jìn)行本身已知的所需的取代基交換反應(yīng)而制備。該反應(yīng)可通過例如，描述于ShinJikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course)，第14和15卷(由Chemical Society of Japan編)等的方法，或其類似的方法而進(jìn)行?；衔?I-g)，(I-h)和(I-i)可通過類似于從化合物(I)制備化合物(I-f)的方法的方法而制備。
在獲得上述化合物(I)的反應(yīng)步驟中得到的下式表示的化合物或其鹽(下文有時縮寫為化合物(A))是新的化合物
其中各個符號如上定義，其可用作本發(fā)明化合物的原料。
在化合物(A)中，R2優(yōu)選為氫原子。
作為R3，優(yōu)選氫原子。
作為Xa，優(yōu)選N或CH2。
作為Xb，優(yōu)選N或C。
作為Xc，優(yōu)選CH或N。
作為Xd，優(yōu)選CH或N。
作為Xe，優(yōu)選C。
作為m，優(yōu)選1。
作為由環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C構(gòu)成的三環(huán)，優(yōu)選由下式表示的三環(huán)。

其在環(huán)C上可具有一個選自以下的取代基(1)任選具有1至3個鹵素原子的C1-6烷基，(2)C3-6環(huán)烷基，(3)任選具有1至3個鹵素原子的C6-10芳基和(4)羥基。
這些之中，優(yōu)選化合物為 2-呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基乙胺(參考例36)， 2-(2-苯基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺鹽酸鹽(參考例37)， 2-(8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺(參考例38)， 2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺(參考例39)， 2-(2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺鹽酸鹽(參考例40)， 2-(2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺(參考例41)， 2-(2-環(huán)丙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺(參考例42)， 2-[2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙胺(參考例43)， 2-[2-(4-氟苯基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙胺鹽酸鹽(參考例44)， 2-(1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-亞基)乙胺(參考例62)， 2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙胺(參考例63)， 8-(2-氨基乙基)-7-異丙基-1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-醇(參考例64)， (2E)-2-(1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃并[3，2-d]吡啶-8-亞基)乙胺(參考例73)，其光學(xué)活性形式，其鹽等。
在上述各反應(yīng)中，當(dāng)起始化合物具有氨基，羧基或羥基時，這些基團(tuán)可被通常在肽化學(xué)中使用的保護(hù)基等保護(hù)。在該情況下，目標(biāo)化合物可在反應(yīng)后按需要去除保護(hù)基而獲得。這些保護(hù)基的引入和去除可通過本身已知的方法進(jìn)行，例如，描述于“Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.”(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)等的方法。
上述化合物(II)-(LII)的構(gòu)型異構(gòu)體可通過，例如，常規(guī)分離手段如萃取，重結(jié)晶，蒸餾，色譜法等分離和純化，當(dāng)發(fā)生異構(gòu)化時，就可制得純化合物。此外，雙鍵異構(gòu)化可通過加熱，酸催化劑，過渡金屬絡(luò)合物，金屬催化劑，自由基類(radical species)催化劑，光致輻照或強(qiáng)堿性催化劑等根據(jù)描述于ShinJikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course)，第14卷，第251-253頁(由Chemical Society of Japan編)，Jikken Kagaku Koza(Courses inExperimental Chemistry)，第四版，第19卷，第273-274頁(由ChemicalSociety of Japan編)的方法或其類似方法而促進(jìn)，從而可得到相應(yīng)的純異構(gòu)體。盡管化合物(I)根據(jù)取代基的種類而具有立體異構(gòu)體，不僅該異構(gòu)體本身而且其混合物都包含在本發(fā)明中。在上述反應(yīng)步驟中，當(dāng)需要時，化合物(I)可通過已知的水解，脫保護(hù)，酰化反應(yīng)，烷基化反應(yīng)，氫化反應(yīng)，氧化反應(yīng)，還原反應(yīng)，碳鏈延長反應(yīng)或取代基交換反應(yīng)而制備，這些反應(yīng)單獨進(jìn)行或?qū)⑺鼈儍煞N或更多種組合進(jìn)行。這些反應(yīng)可例如，根據(jù)描述于Shin JikkenKagaku Koza(New Experimental Chemistry Course)，第14和15卷，出版于1977，1978(由Chemical Society of Japan編)等的方法進(jìn)行。
化合物(I)可通過已知方式，例如，相轉(zhuǎn)移，濃度，溶劑萃取，分餾，液體轉(zhuǎn)化，結(jié)晶，重結(jié)晶，色譜法等分離和純化。
當(dāng)化合物(I)以游離化合物獲得時，其可通過本身已知的方法或其修改形式轉(zhuǎn)化為所需鹽；相反地，當(dāng)化合物(I)以鹽獲得時，其可通過本身已知的方法或其修改形式轉(zhuǎn)化為游離形式或其它所需鹽。
化合物(I)可用作前藥?；衔?I)的前藥是指在生理條件下在活體內(nèi)由于酶，胃酸，等反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物，即，根據(jù)酶通過氧化，還原，水解，等轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物；由于胃酸通過水解等轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物，等。
化合物(I)的前藥可為通過將化合物(I)中的氨基進(jìn)行酰化、烷基化或磷酸化得到的化合物(例如，通過將化合物(I)中的氨基進(jìn)行二十烷基化，丙氨?；?，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氫呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊?；趸谆褪宥』玫降幕衔?，等)；通過將化合物(I)中的羥基進(jìn)行?；?，烷基化，磷酸化或硼酸化得到的化合物(例如，通過將化合物(I)中的羥基進(jìn)行乙?；?，棕櫚酰化，丙?；挛祯；牾；?，富馬?；?，丙氨?；?，二甲基氨基甲基羰基化得到的化合物，等)；通過將化合物(I)中的羧基進(jìn)行酯化或酰胺化得到的化合物(例如，通過將化合物(I)中的羧基進(jìn)行乙基酯化，苯基酯化，羧基甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰基氧基甲基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯化，環(huán)己基氧基羰基乙基酯化和甲基酰胺化等得到的化合物)等。任意這些化合物可通過本身已知的方法從化合物(I)制備。
化合物(I)的前藥也可為在生理條件下轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物，如描述于HIROKAWA SHOTEN出版的IYAKUHIN no KAIHATSU(Developmentof Pharmaceuticals)，第7卷，Design of Molecures，第163-198頁的那些。
當(dāng)化合物(I)具有異構(gòu)體如光學(xué)活性異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，位置異構(gòu)體，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體等時，任何異構(gòu)體和混合物包含在化合物(I)中。例如，當(dāng)化合物(I)具有光學(xué)活性異構(gòu)體時，從外消旋化合物分離的光學(xué)活性異構(gòu)體也包括在化合物(I)中。這些異構(gòu)體可作為獨立產(chǎn)物通過本身已知的合成手段或分離手段(例如，濃縮，溶劑萃取，柱色譜法，重結(jié)晶等)，光學(xué)活性拆分方法(例如，分步重結(jié)晶，手性柱方法，非對映異構(gòu)體方法等)等獲得。
化合物(I)可為晶體，且單晶和晶體混合物都包括在本發(fā)明化合物(I)中。晶體可根據(jù)本身已知的結(jié)晶方法通過結(jié)晶而制備。
化合物(I)可為溶劑化物(例如，水合物等)或非溶劑化物(例如，非-水合物等)，其都包括在本發(fā)明化合物(I)中。
用同位素(例如，2H，3H，14C，35S，125I等)標(biāo)記的化合物也包括在本發(fā)明化合物(I)中。
本發(fā)明的化合物(I)和化合物(I’)對褪黑素受體(MT1受體，MT2受體)顯示高親和力。因為化合物(I)以褪黑素激動劑起作用，具有生理活性如褪黑素受體親和力等，顯示低毒性(例如，急性毒性，慢性毒性，遺傳毒性，生殖毒性，心臟毒性(cardiotoxicity)，藥物相互作用，致癌性等)，且在穩(wěn)定性和體內(nèi)動力學(xué)(吸收，分布，代謝，排泄等)方面優(yōu)異，因此其用作藥物產(chǎn)品。化合物(I)和化合物(I’)在哺乳動物(例如，小鼠，大鼠，侖鼠，兔，貓，狗，牛，羊，猴，人等)中作為褪黑素激動劑，可用作對褪黑素受體(具體地，褪黑素受體激動劑)具有結(jié)合親和力的組合物，且可用作能受褪黑素影響的疾病的預(yù)防或治療藥物。作為“能受褪黑素影響的疾病”，可提及例如，睡眠障礙[例如，內(nèi)在睡眠障礙(例如，心理生理失眠等)，外在睡眠障礙，晝夜節(jié)律障礙(例如，時區(qū)改變綜合癥(時差綜合征)，輪班工作睡眠障礙，不規(guī)則睡眠-覺醒模式，睡眠時相延遲綜合癥，睡眠相位前移綜合癥，非24小時睡眠-覺醒綜合癥等)，異態(tài)睡眠(parasomnias)，與內(nèi)部或精神障礙相關(guān)的睡眠障礙(例如，慢性阻塞性肺疾病，阿爾茨海默病，帕金森病，腦血管癡呆，精神分裂癥，抑郁癥，焦慮性神經(jīng)癥)，失眠等]，神經(jīng)退行性疾病(例如，老年癡呆，阿爾茨海默病，帕金森病，Creutzfeldt-Jakob疾病，肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)，亨廷頓舞蹈病，脊髓小腦變性，多發(fā)性硬化(MS)等)，精神神經(jīng)癥疾病(例如，抑郁癥，焦慮，雙相性精神障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激性疾病(PTSD)，季節(jié)性憂郁癥，精神分裂癥等)，記憶障礙(例如，老年癡呆，輕度認(rèn)知缺損(MCI)，健忘癥等)，缺血性中樞神經(jīng)障礙(例如，腦梗塞，腦出血，腦水腫等)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(例如，頭部創(chuàng)傷，脊髓損傷，頸椎過度屈伸損傷(whiplash injury)等)，血管性癡呆(例如，多發(fā)梗塞性癡呆，Binswanger’s疾病等)，癌癥(例如，腦腫瘤，垂體腺瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，聽神經(jīng)瘤(acoustic schwannoma)，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，甲狀腺癌，咽癌，喉癌，舌癌，胸腺瘤，間皮瘤，乳腺癌，肺癌，非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌，胃癌，食管癌，十二指腸癌，結(jié)腸直腸癌，結(jié)腸癌，直腸癌，肝癌，肝細(xì)胞癌，胰腺癌，胰腺內(nèi)分泌腫瘤，膽道癌，膽囊癌，陰莖癌，腎癌，腎盂癌，輸尿管癌，腎細(xì)胞癌，睪丸瘤，前列腺癌，膀胱癌，外陰癌，子宮癌，子宮頸癌，子宮體癌，子宮肉瘤，絨毛膜疾病，陰道癌，卵巢癌，卵巢生殖細(xì)胞瘤，皮膚癌，惡性黑素瘤，蕈樣霉菌病，基底細(xì)胞瘤，軟組織肉瘤，惡性淋巴瘤，Hodgkin’s疾病，骨髓發(fā)育不良綜合癥，多發(fā)性骨髓瘤，白血病，急性髓細(xì)胞白血病，慢性髓細(xì)胞白血病，急性淋巴性白血病，慢性淋巴性白血病，成人T細(xì)胞白血病，慢性骨髓增生性疾病，胰腺內(nèi)分泌腫瘤，纖維性組織細(xì)胞瘤，平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，未明原發(fā)性癌癥等)，高胰島素血癥，代謝綜合癥，肥胖癥(肥胖癥)，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥(例如，糖尿病性視網(wǎng)膜病，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病腎病等)，高甘油三酸酯血癥(高脂血癥)，高血壓，循環(huán)疾病[例如，缺血性心臟病(例如，心肌梗塞，心絞痛等)，大腦卒中，動脈硬化，PTCA后動脈再狹窄等]，下泌尿道疾病或障礙(例如，排尿困難，失禁等)，骨質(zhì)疏松，生殖疾病和神經(jīng)內(nèi)分泌疾病，驚厥，青光眼，頭痛，過敏性腸綜合征等。此外，其有效用于免疫調(diào)節(jié)，認(rèn)知增強(qiáng)，安神，緊張(stress)或調(diào)節(jié)排卵(例如，避孕等)。
化合物(I)和化合物(I’)[有時縮寫為“本發(fā)明的化合物”]可安全地單獨口服或腸胃外(例如，皮下，局部的，直腸的，靜脈內(nèi)給藥等)給藥，或根據(jù)常規(guī)方法(例如，描述于Japanese Pharmacopoeia的方法等)以含藥理可接受的載體的藥物組合物的形式，如片劑(包括糖衣片劑，薄膜衣片劑等)，粉末，顆粒，膠囊，液體，乳劑，懸浮液，注射劑，栓劑，緩釋制劑(例如，舌下片劑，微膠囊等)，膏劑，口服崩解片劑，口服崩解膜等。
作為藥理可接受的載體，可提及作為制劑材料常規(guī)使用的各種有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)。例如，用于固體制劑的合適量的添加劑如賦形劑，潤滑劑，粘合劑和崩解劑，或用于液體制劑的溶劑，增溶劑，懸浮劑，等滲劑，緩沖液和安撫劑，且當(dāng)需要時，可適當(dāng)使用常規(guī)防腐劑，抗氧化劑，著色劑，甜味劑，吸附劑，潤濕劑等。
作為賦形劑，可提及例如，乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，玉米淀粉，結(jié)晶纖維素，輕質(zhì)無水硅酸等。作為潤滑劑，可提及例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石，膠體二氧化硅等。作為粘合劑，可提及例如，結(jié)晶纖維素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羥基丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，明膠，甲基纖維素，羧基甲基纖維素鈉等。作為崩解劑，可提及例如，淀粉，羧基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉，L-羥基丙基纖維素等。作為溶劑，可提及例如，注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄欖油等。作為增溶劑，可提及例如，聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苯甲酸芐基酯，乙醇，三氨基甲烷，膽固醇，三乙醇胺，碳酸鈉，檸檬酸鈉等。作為助懸劑，可提及例如，表面活性劑如硬脂?；掖及?，月桂基硫酸鈉，月桂基氨基丙酸酯，卵磷脂，苯扎氯銨，芐索氯銨，單硬脂酸甘油酯，等；例如，親水性聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧基甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥基甲基纖維素，羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維素等，等。作為等滲劑，可提及例如，葡萄糖，D-山梨醇，氯化鈉，甘油，D-甘露醇等。作為緩沖液，可提及例如，緩沖液如磷酸鹽，乙酸鹽，碳酸鹽，檸檬酸鹽等，等。作為安撫劑，可提及例如，芐基醇等。作為防腐劑，可提及例如，對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，芐基醇，苯乙基醇，脫氫乙酸，山梨酸等。作為抗氧化劑，可提及例如，亞硫酸鹽，抗壞血酸，α-生育酚等。
盡管本發(fā)明的化合物的劑量根據(jù)給藥對象，給藥途徑和癥狀而改變且沒有特別限制，例如，對于口服給藥于成人患者用于治療失眠，作為本發(fā)明的化合物(其為活性成分)，其為約0.001至約3mg/kg體重，優(yōu)選約0.005至約2mg/kg體重，更優(yōu)選約0.01至約1mg/kg體重。該劑量理想的根據(jù)癥狀每天給藥約1至3次。
本發(fā)明的化合物在上述“藥物(藥物組合物)”中的含量為整個組合物的約0.01至100wt％。
當(dāng)本發(fā)明的化合物施用于上述疾病的每一種時，其可以與該疾病通常使用的藥物制劑或治療方法的合適組合而使用。
在下文中，本發(fā)明的化合物與并用藥物的組合使用稱為“本發(fā)明的組合藥物”。
作為這些并用藥物，可提及例如，睡眠誘導(dǎo)劑(例如，GABA系統(tǒng)睡眠誘導(dǎo)劑如溴替唑侖，艾司唑侖，氟西泮，硝西泮，三唑侖，氟硝西泮，氯甲西泮，利馬扎封，夸西泮，佐匹克隆，右佐匹克隆，唑吡坦，扎來普隆，茚地普隆(indiplon)，gabaxadol等；非-GABA系統(tǒng)睡眠誘導(dǎo)劑如eplivaserin，普凡色林(pruvanserin)，苯海拉明，曲唑酮，多塞平等，等)，抗抑郁藥(例如，氟西汀，舍曲林，帕羅西汀，文拉法辛，奈法唑酮，瑞波西汀，米氮平，丙米嗪鹽酸鹽，度洛西汀，依他普侖，米非司酮，多塞平，等)，抗焦慮藥(例如，阿普唑侖，溴西泮，氯氮卓，地西泮，依替唑侖，氟托西泮，勞拉西泮，等)，阿爾茨海默病的治療劑(例如，膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊，利伐斯的明，雪花胺，zanapezil等；大腦功能活化劑如艾地苯醌，美金剛，長春西丁等；抑制進(jìn)展(progression)的藥物如Alzhemed等，等)，抗帕金森藥(例如，L-DOPA，司來吉蘭，卡比多巴+左旋多巴，培高利特，羅匹尼羅，卡麥角林，普拉克索，entacaprone，拉扎貝胺等)，肌萎縮側(cè)索硬化的治療劑(例如，利魯唑，美卡舍明，加巴噴丁，等)，神經(jīng)營養(yǎng)因子，精神分裂癥的治療劑(例如，奧氮平，利培酮，喹硫平，伊潘立酮，等)，降血脂藥(例如，辛伐他汀，氟伐他汀，普伐他汀，阿托伐他汀，等)，抗高血壓劑(例如，卡托普利，地拉普利，依那普利，硝苯地平，尼卡地平，氨氯地平，阿普洛爾，普萘洛爾，美托洛爾，氯沙坦，纈沙坦，坎地沙坦，等)，糖尿病的治療劑(例如，吡格列酮，羅格列酮，二甲雙胍，格列本脲，那格列奈，伏格列波糖，等)，抗血小板藥(例如，噻氯匹定，肝素，尿激酶，阿替普酶，替來激酶，那沙普酶，西洛他唑，等)，抗氧化劑(例如，亞麻酸，抗壞血酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，生育酚，等)，維生素(例如，生育酚，抗壞血酸，等)，性激素(例如，雌激素，雌酮，雌二醇，等)，抗炎劑(例如，潑尼松龍，倍他米松，地塞米時松，等)，非甾體抗炎藥(例如，吲哚美辛，布洛芬，乙?；畻钏?，雙氯芬酸，萘普生，吡羅昔康，等)，COX-2抑制劑(例如，塞來考昔，羅非考昔，等)，大腦循環(huán)代謝促進(jìn)劑(例如，麥角溴煙酯，異丁司特，艾芬地爾，等)，抗驚厥劑(例如，卡馬西平，丙戊酸，氯硝西泮，氨己烯酸，拉莫三嗪，加巴噴丁，等)及其藥理可接受的鹽等。
通過組合本發(fā)明的化合物和并用藥物，可獲得以下優(yōu)異效果，如 (1)與單一給藥本發(fā)明的化合物或并用藥物相比，劑量可減少， (2)并用藥物可根據(jù)患者的癥狀(輕癥，重癥等)選擇， (3)可通過選擇具有與本發(fā)明的化合物不同作用和機(jī)理的并用藥物將治療時間設(shè)定的更長， (4)可通過選擇具有與本發(fā)明的化合物不同作用和機(jī)理的并用藥物設(shè)計成持續(xù)治療效果， (5)通過組合使用本發(fā)明的化合物和并用藥物可提供協(xié)同效應(yīng)，等。
本發(fā)明的組合藥物具有低毒性，且可根據(jù)本身已知的方法混合例如，本發(fā)明的化合物和/或上述并用藥物和藥理可接受的載體以得到藥物組合物，如片劑(包括糖衣片劑，薄膜片劑)，粉末，顆粒，膠囊，溶液，乳劑，懸浮液，注射劑，栓劑，緩釋制劑(例如，舌下片劑，微膠囊等)，膏劑，口服崩解片劑，口服崩解膜等，其可安全的以口服或腸胃外(例如，皮下，局部的，直腸的，靜脈內(nèi)給藥等)給藥。
作為可用于制備本發(fā)明的組合藥物的藥理可接受的載體，可提及作為制劑材料常規(guī)使用的各種有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)。例如，用于固體制劑的合適量的添加劑如賦形劑，潤滑劑，粘合劑和崩解劑，或用于液體制劑的溶劑，增溶劑，助懸劑，等滲劑，緩沖劑和安撫劑，和當(dāng)需要時，可恰當(dāng)使用常規(guī)防腐劑，抗氧化劑，著色劑，甜味劑，吸附劑，潤濕劑等。
當(dāng)使用本發(fā)明的組合藥物時，本發(fā)明的化合物和并用藥物的給藥時間沒有限制，且本發(fā)明的化合物或其藥物組合物和并用藥物或并用藥物的藥物組合物可同時或在不同時間給藥于給藥對象。并用藥物的劑量可根據(jù)臨床使用的劑量而確定，且可根據(jù)給藥對象，給藥途徑，疾病，組合等而合適選擇。
本發(fā)明的化合物和并用藥物的給藥方式?jīng)]有特別限制，只要其足以保證本發(fā)明的化合物和并用藥物組合給藥。該給藥方式的實例包括以下 (1)給藥通過同時加工本發(fā)明的化合物和并用藥物獲得的單一制劑，(2)通過相同給藥途徑同時給藥本發(fā)明的化合物和并用藥物的兩種制劑，該兩種制劑單獨制造，(3)通過相同給藥途徑以交錯方式給藥本發(fā)明的化合物和并用藥物的兩種制劑，該兩種制劑單獨制造，(4)通過不同給藥途徑同時給藥本發(fā)明的化合物和并用藥物的兩種制劑，該兩種制劑單獨制造，(5)通過不同給藥途徑以交錯方式給藥本發(fā)明的化合物和并用藥物的兩種制劑，該兩種制劑單獨制造(例如，以本發(fā)明的化合物和并用藥物的順序給藥，或以相反順序給藥)等。
在本發(fā)明的組合藥物中本發(fā)明的化合物與并用藥物的化合比例可根據(jù)給藥對象，給藥途徑，疾病等而合適選擇。
例如，本發(fā)明的化合物在本發(fā)明的組合藥物中的含量根據(jù)制劑的形式而改變，且通常為基于整個制劑約0.01至100重量(wt)％，優(yōu)選約0.1至50wt％，還優(yōu)選約0.5至20wt％。
盡管并用藥物在本發(fā)明的組合藥物中的含量根據(jù)制劑的形式而改變，其通常為基于整個制劑約0.01至100wt％，優(yōu)選約0.1至50wt％，還優(yōu)選約0.5至20wt％。
盡管添加劑如載體等在本發(fā)明的組合藥物中的含量根據(jù)制劑的形式而改變，其通常為基于整個制劑約1至99.99wt％，優(yōu)選約10至90wt％。
類似含量可用于本發(fā)明的化合物和并用藥物的單獨制劑。
在本說明書序列表中的SEQ ID號顯示以下序列。
SEQ ID NO1顯示編碼人褪黑素1受體(人MT1受體)的全長的cDNA片段的堿基序列。(參見Gen Bank ACCESSION No.NM_005958) SEQ ID NO2顯示編碼人褪黑素2受體(人MT2受體)的全長的cDNA片段的堿基序列。(參見Gen Bank ACCESSION No.NM_005959) 實施例 本發(fā)明在以下參考參考例，實施例，制劑例和實驗例而詳細(xì)說明。然而，該實施例僅為示例且不限制本發(fā)明。本發(fā)明可進(jìn)行修改而不偏離本發(fā)明范圍。在以下參考例和實施例中，“室溫”通常指約10℃至約35℃，％對于產(chǎn)率是指mol/mol％，對于色譜法所用的溶劑是指％體積，且對于其它是指wt％。M是指mol/L。
其它文中縮寫是指以下意思。
s單峰 d雙峰 t三重峰 q四重峰 m多重峰 br寬峰 J偶合常數(shù) Hz赫茲 CDCl3氘代氯仿 DMSO-d6氘代二甲基亞砜 甲醇-d4氘代甲醇 1H-NMR質(zhì)子核磁共振 實施例中柱色譜法的洗脫在TLC(薄層色譜法)的觀測下進(jìn)行。在TLC觀測中，由Merck制造的60F254或由Fuji Silysia Chemical Ltd.制造的NH(DM1020)用作TLC板。除非另有所述，裝填在柱中的硅膠為硅膠60(70-230目篩)(由Merck制造)或PURIF-pack(SI 60μm)(由Moritex Corporation制造)。當(dāng)描述硅膠色譜法(NH)時，使用CHROMATOREX-NH DM1020(100-200目篩)(由Fuji Silysia Chemical Ltd.制造)或PURIF-pack(NH 60μm)(由Moritex Corporation制造)。而且，除非另有所述，硅膠柱色譜法的洗脫溶劑為按體積比。作為阮內(nèi)鈷，在用水和乙醇清洗后使用阮內(nèi)鈷催化劑ODHT-60(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制造)。除非另有所述，作為鈀-碳粉末，使用10％鈀-碳粉末(50％含水產(chǎn)品NX型，由N.E.ChemcatCorporation制造)。
在參考例和實施例中，1H-NMR光譜使用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)處理且化學(xué)位移以δ值表示且偶合常數(shù)以Hz表示。
在以下參考例和實施例中，熔點，質(zhì)譜(MS)和核磁共振光譜(NMR)在以下條件下測量。
熔點裝置Yanagimoto微量熔點裝置，或Buchi B-545熔點裝置 MS測量儀器Waters ZMD，或Waters ZQ，離子化方法電噴霧離子化(ESI) NMR測量儀器Varian，Inc.，Varian Mercury 300(300MHz)，BrukerBioSpin AVANCE 300(300MHz) 參考例1 (2E)-3-(2-呋喃基)丙烯酸
在室溫向2-糠醛(500g，5.20mol)和丙二酸(595g，5.72mol)在吡啶(500mL)中的混合物中添加哌啶(50mL，0.505mol)，且將該混合物在100℃攪拌3小時。將該反應(yīng)溶液倒入水(1L)中并用6M鹽酸酸化。通過過濾收集所得沉淀以得到標(biāo)題化合物(660g，產(chǎn)率92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(1H，d，J＝15.9Hz)，6.62(1H，dd，J＝3.6，1.6Hz)，6.92(1H，d，J＝3.6Hz)，7.39(1H，d，J＝15.9Hz)，7.83(1H，d，J＝1.6Hz)，12.38(1H，s)。
參考例2 (2E)-3-(2-呋喃基)丙烯酰基疊氮化物
在冰冷卻下向(2E)-3-(2-呋喃基)丙烯酸(660g，4.78mol)和三乙胺(800mL，5.74mol)在四氫呋喃(960mL)中的混合物中添加二苯基磷?；B氮化物(diphenylphosphoryl azide)(1.13L，5.26mol)。在室溫攪拌4小時后，將反應(yīng)溶液倒入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用甲醇洗滌以得到標(biāo)題化合物(580g，產(chǎn)率74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(1H，d，J＝15.7Hz)，6.67(1H，dd，J＝3.4，1.8Hz)，7.10(1H，d，J＝3.4Hz)，7.56(1H，d，J＝15.7Hz)，7.88-7.94(1H，m)。
參考例3 呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮
將(2E)-3-(2-呋喃基)丙烯?；B氮化物(150g，920mmol)添加至加熱至100℃的甲苯(800mL)中，且將混合物攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于鄰二氯苯(800mL)，并添加碘(1g)。將混合物在180℃攪拌2小時，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇，過濾掉沉淀，且濾液在減壓下濃縮。殘余物用二異丙基醚洗滌以得到標(biāo)題化合物(100g，產(chǎn)率80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(1H，dd，J＝7.1，1.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝1.9，1.0Hz)，7.29(1H，d，J＝7.1Hz)，7.86(1H，d，J＝1.9Hz)，11.42(1H，brs)。
參考例4 4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶
將呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(72.2g，534mmol)添加至加熱至120℃的三氯氧化磷(100mL)中，且將混合物攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將冰冷的水添加至殘余物中，且混合物用8M氫氧化鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝30/70)以得到標(biāo)題化合物(66.1g，產(chǎn)率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.13(1H，dd，J＝2.2，1.0Hz)，7.79(1H，dd，J＝5.8，1.0Hz)，8.27(1H，d，J＝2.2Hz)，8.32(1H，d，J＝5.8Hz)。
參考例5 呋喃并[3，2-c]吡啶
向4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶(10.0g，65.1mmol)在乙酸(130mL)中的溶液中添加鋅(10.0g，153mmol)，且將混合物在回流下加熱2小時并過濾。在減壓下濃縮濾液。殘余物用1M氫氧化鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯)以得到標(biāo)題化合物(5.67g，產(chǎn)率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.86(1H，dd，J＝2.2，0.8Hz)，7.43-7.47(1H，m)，7.65(1H，d，J＝2.2Hz)，8.49(1H，d，J＝5.8Hz)，8.94(1H，d，J＝0.8Hz)。
參考例6 2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶
向呋喃并[3，2-c]吡啶(500mg，4.20mmol)在乙酸(8mL)中的溶液中添加5％鈀-碳粉末(由WAKO制造，250mg)，且將混合物在室溫在氫氣氛下攪拌24小時。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥，且溶劑在減壓下蒸發(fā)以得到標(biāo)題化合物(365mg，產(chǎn)率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.25(2H，t，J＝8.8Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，6.73(1H，d，J＝5.5Hz)，8.28(1H，d，J＝5.5Hz)，8.34-8.35(1H，m)。
參考例7 5-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-5-鎓2，4-二硝基苯酚鹽(2，4-dinitrobenzenolate)
在室溫向呋喃并[3，2-c]吡啶(960mg，8.06mmol)在乙腈(5.0mL)中的溶液中添加1-(氨基氧基)-2，4-二硝基苯(1.77g，8.89mmol)，且將混合物在40℃攪拌15小時。添加乙醚，且通過過濾收集所得沉淀且用乙醚洗滌以得到標(biāo)題化合物(2.06g，產(chǎn)率80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.30(1H，d，J＝9.9Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.2，0.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝9.9，3.3Hz)，8.21(2H，s)，8.35(1H，d，J＝7.2Hz)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz)，8.58(1H，d，J＝3.3Hz)，8.72(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，9.33(1H，d，J＝1.6Hz)。
參考例8 5-氨基-2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-5-鎓2，4-二硝基苯酚鹽
向2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶(23.8g，200mmol)在乙腈(130mL)中的溶液中添加1-(氨基氧基)-2，4-二硝基苯(55.0g，240mmol)，且將混合物在室溫攪拌3天。添加乙醚，且通過過濾收集所得沉淀以得到標(biāo)題化合物(57.0g，產(chǎn)率89％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.33-3.43(2H，m)，4.94(2H，t，J＝8.9Hz)，6.33(1H，d，J＝9.6Hz)，7.37(1H，d，J＝6.9Hz)，7.65(2H，s)，7.78(1H，dd，J＝9.6，3.2Hz)，8.49-8.53(1H，m)，8.56-8.61(2H，m)。
參考例9 呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
在冰冷卻下向5-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-5-鎓2，4-二硝基苯酚鹽(1.00g，3.14mmol)和碳酸鉀(608mg，4.40mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中添加丙炔酸乙酯(350μL，3.45mmol)，且將混合物在室溫攪拌12小時。反應(yīng)溶液用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到標(biāo)題化合物(451mg，產(chǎn)率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.1Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.4，0.8Hz)，7.72-7.75(1H，m)，7.75-7.77(1H，m)，8.37-8.42(2H，m)。
參考例10 2-苯基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
在冰冷卻下向5-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-5-鎓2，4-二硝基苯酚鹽(1.00g，3.14mmol)和碳酸鉀(608mg，4.40mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中添加3-苯基丙炔酸甲酯(509μL，3.45mmol)，且將混合物在室溫攪拌15小時。反應(yīng)溶液用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到標(biāo)題化合物(467mg，產(chǎn)率51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.82(3H，s)，7.23(1H，dd，J＝7.4，0.8Hz)，7.42-7.50(3H，m)，7.67-7.74(3H，m)，7.75(1H，d，J＝2.2Hz)，8.41(1H，d，J＝7.4Hz)， MS(ESI+)293(M+H)。
參考例11 8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
在冰冷卻下向5-氨基-2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-5-鎓2，4-二硝基苯酚鹽(8.00g，25.0mmol)和碳酸鉀(4.84g，35.0mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物中添加丙炔酸乙酯(2.80mL，27.6mmol)，且將混合物在室溫攪拌20小時。反應(yīng)溶液用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到標(biāo)題化合物(980mg，產(chǎn)率17％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，3.77(2H，t，J＝9.3Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.76(2H，t，J＝9.3Hz)，6.61(1H，d，J＝7.4Hz)，8.27-8.32(2H，m)， 熔點138-139℃(從乙酸乙酯重結(jié)晶)， MS(ESI+)233(M+H)， 元素分析對于C12H12N2O3 計算值(％)C，62.06；H，5.21；N，12.06 實測值(％)C，62.05；H，5.16；N，12.12. 參考例12 2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
在冰冷卻下向5-氨基-2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-5-鎓2，4-二硝基苯酚鹽(8.00g，25.0mmol)和碳酸鉀(4.84g，35.0mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物中添加2-戊炔酸乙酯(3.63mL，27.5mmol)，且將混合物在室溫攪拌20小時。反應(yīng)溶液用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到標(biāo)題化合物(794mg，產(chǎn)率12％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.05(2H，q，J＝7.4Hz)，3.73(2H，t，J＝9.1Hz)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.72(2H，t，J＝9.1Hz)，6.54(1H，d，J＝7.1Hz)，8.19-8.23(1H，m)， 熔點110-111℃(從乙酸乙酯重結(jié)晶)， MS(ESI+)261(M+H)， 元素分析對于C14H16N2O3 計算值(％)C，64.60；H，6.20；N，10.76 實測值(％)C，64.41；H，6.11；N，10.91. 參考例13 2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
在冰冷卻下向5-氨基-2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-5-鎓2，4-二硝基苯酚鹽(1.00g，3.12mmol)和碳酸鉀(640mg，4.37mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中添加3-苯基丙炔酸甲酯(506μL，3.43mmol)，且將混合物在室溫攪拌14小時。反應(yīng)溶液用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→40/60)以得到標(biāo)題化合物(166mg，產(chǎn)率18％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.71(3H，s)，3.75(2H，t，J＝9.4Hz)，4.77(2H，t，J＝9.4Hz)，6.64(1H，d，J＝7.1Hz)，7.40-7.46(3H，m)，7.64-7.69(2H，m)，8.32(1H，d，J＝7.1Hz)。
參考例14 2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
以與參考例12相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率12％)獲自5-氨基-2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-5-鎓2，4-二硝基苯酚鹽和2-丁炔酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，2.60(3H，s)，3.73(2H，t，J＝9.2Hz)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.72(2H，t，J＝9.2Hz)，6.54(1H，d，J＝7.4Hz)，8.16-8.21(1H，m)， 熔點132-133℃(從乙酸乙酯重結(jié)晶)， MS(ESI+)247(M+H)， 元素分析對于C13H14N2O3 計算值(％)C，63.40；H，5.73；N，11.38 實測值(％)C，63.44；H，5.70；N，11.48。
參考例15 2-環(huán)丙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
以參考例12與相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率12％)獲自5-氨基-2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-5-鎓2，4-二硝基苯酚鹽和3-環(huán)丙基丙-2-炔酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.06(4H，m)，2.71-2.82(1H，m)，3.70(2H，t，J＝9.2Hz)，3.85(3H，s)，4.71(2H，t，J＝9.2Hz)，6.51(1H，d，J＝7.1Hz)，8.10-8.15(1H，m)， 熔點171-172℃(從乙酸乙酯重結(jié)晶)， MS(ESI+)259(M+H)， 元素分析對于C14H14N2O3 計算值(％)C，65.11；H，5.46；N，10.85 實測值(％)C，65.09；H，5.44；N，10.93。
參考例16 2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
以與參考例12相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率38％)獲自5-氨基-2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-5-鎓2，4-二硝基苯酚鹽和4，4，4-三氟-2-丁炔酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.78(2H，t，J＝9.3Hz)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，4.78(2H，t，J＝9.3Hz)，6.74(1H，d，J＝7.5Hz)，8.33(1H，d，J＝7.5Hz)， 熔點162-163℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)301(M+H)， 元素分析對于C13H11N2O3F3 計算值(％)C，52.01；H，3.69；N，9.33 實測值(％)C，51.95；H，3.53；N，9.39. 參考例17 2-(4-氟苯基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
以與參考例13相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率17％)獲自5-氨基-2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-5-鎓2，4-二硝基苯酚鹽和3-(4-氟苯基)丙-2-炔酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ3.74(2H，t，J＝9.1Hz)，3.73(3H，s)，4.77(2H，t，J＝9.1Hz)，6.65(1H，d，J＝7.4Hz)，7.09-7.17(2H，m)，7.64-7.71(2H，m)，8.30-8.33(1H，m)。
參考例18 呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基甲醇
在室溫向80％氫化鋁鋰(250mg，5.40mmol)在四氫呋喃(10mL)中的懸浮液中添加呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(310mg，1.35mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液，且將混合物在50℃攪拌5分鐘。在冰冷卻下添加硫酸鈉十水合物(4.3g)，且過濾掉不溶物質(zhì)。在減壓下濃縮濾液，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯)且進(jìn)一步用二異丙基醚洗滌以得到標(biāo)題化合物(125mg，產(chǎn)率49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68(1H，t，J＝4.9Hz)，4.96(2H，d，J＝4.9Hz)，7.03(1H，d，J＝7.7Hz)，7.16(1H，d，J＝1.9Hz)，7.71(1H，d，J＝1.9Hz)，7.92(1H，s)，8.30(1H，d，J＝7.7Hz)。
參考例19 (2-苯基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)甲醇
在室溫向80％氫化鋁鋰(294mg，6.35mmol)在四氫呋喃(10mL)中的懸浮液中添加2-苯基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(465mg，1.59mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液，且將混合物在50℃攪拌5分鐘。在冰冷卻下添加硫酸鈉十水合物(4.3g)，且過濾掉不溶物質(zhì)。在減壓下濃縮濾液且殘余物通過重結(jié)晶(乙酸乙酯)純化以得到標(biāo)題化合物(367mg，產(chǎn)率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66(1H，t，J＝4.9Hz)，5.05(2H，d，J＝4.9Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.7，1.0Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.2，1.0Hz)，7.39-7.53(3H，m)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)，7.82-7.87(2H，m)，8.35(1H，d，J＝7.7Hz)， MS(ESI+)265(M+H)。
參考例20 8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基甲醇
在冰冷卻下向80％氫化鋁鋰(760mg，16.4mmol)在四氫呋喃(40mL)中的懸浮液中添加8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(950mg，4.09mmol)在四氫呋喃(40mL)中的溶液，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。在冰冷卻下添加硫酸鈉十水合物(10g)，且過濾掉不溶物質(zhì)。在減壓下濃縮濾液，且殘余物用二異丙基醚洗滌以得到標(biāo)題化合物(650mg，產(chǎn)率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(1H，t，J＝5.5Hz)，3.53(2H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.82(4H，m)，6.52(1H，d，J＝7.4Hz)，7.87(1H，s)，8.23-8.29(1H，m)， 熔點152-154℃(從乙醇/二異丙基醚重結(jié)晶)， 元素分析對于C10H10N2O2 計算值(％)C，63.15；H，5.30；N，14.73 實測值(％)C，63.04；H，5.27；N，14.79。
參考例21 (2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)甲醇
在冰冷卻下向80％氫化鋁鋰(548mg，11.8mmol)在四氫呋喃(30mL)中的懸浮液中添加2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(770mg，2.96mmol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。在冰冷卻下添加硫酸鈉十水合物(10g)，且過濾掉不溶物質(zhì)。在減壓下濃縮濾液，且殘余物用二異丙基醚洗滌以得到標(biāo)題化合物(485mg，產(chǎn)率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.7Hz)，2.83(2H，q，J＝7.7Hz)，3.48(2H，t，J＝9.1Hz)，4.70-4.79(4H，m)，6.42(1H，d，J＝7.4Hz)，8.17(1H，d，J＝7.4Hz)，隱藏峰(1H)， 熔點119-120℃(從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， 元素分析對于C11H14N2O2·0.1H2O 計算值(％)C，65.50；H，6.50；N，12.73 實測值(％)C，65.28；H，6.40；N，12.73。
參考例22 (2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)甲醇
在室溫向80％氫化鋁鋰(100mg，2.16mmol)在四氫呋喃(5mL)中的懸浮液中添加2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(160mg，0.544mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液，且將混合物攪拌30分鐘。在冰冷卻下添加硫酸鈉十水合物(1.7g)，且過濾掉不溶物質(zhì)。在減壓下濃縮濾液，通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)純化，且進(jìn)一步用二異丙基醚洗滌以得到標(biāo)題化合物(132mg，產(chǎn)率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66(1H，s)，3.54(2H，t，J＝9.1Hz)，4.77(2H，t，J＝9.1Hz)，4.83(2H，s)，6.51(1H，d，J＝7.4Hz)，7.37-7.52(3H，m)，7.78-7.85(2H，m)，8.24-8.29(1H，m)。
MS(ESI+)267(M+H)。
參考例23 (2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)甲醇
以與參考例21相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92％)獲自2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(1H，t，J＝5.1Hz)，2.45(3H，s)，3.48(2H，t，J＝9.1Hz)，4.68-4.81(4H，m)，6.42(1H，d，J＝7.4Hz)，8.11-8.17(1H，m)， 熔點173-174℃(從乙醇/二異丙基醚重結(jié)晶)， 元素分析對于C11H12N2O2 計算值(％)C，64.69；H，5.92；N，13.72 實測值(％)C，64.69；H，5.92；N，13.77。
參考例24 (2-環(huán)丙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)甲醇
以與參考例21相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率93％)獲自2-環(huán)丙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96-1.06(4H，m)，1.43(1H，brs)，1.99-2.12(1H，m)，3.47(2H，t，J＝9.1Hz)，4.73(2H，t，J＝9.1Hz)，4.81(2H，s)，6.38(1H，d，J＝7.4Hz)，8.06-8.13(1H，m)， 熔點170-172℃(從乙酸乙酯重結(jié)晶)， 元素分析對于C13H14N2O2·0.1H2O 計算值(％)C，67.28；H，6.17；N，12.07 實測值(％)C，67.47；H，6.14；N，12.17. 參考例25 [2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]甲醇
以與參考例21相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率49％)獲自2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ3.56(2H，t，J＝9.2Hz)，4.73-4.89(4H，m)，6.65(1H，d，J＝7.4Hz)，8.27(1H，d，J＝7.4Hz)，隱藏峰(1H)， 熔點144-145℃(從乙醇/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)259(M+H)， 元素分析對于C11H9N2O2F3 計算值(％)C，51.17；H，3.51；N，10.85 實測值(％)C，51.18；H，3.40；N，10.92. 參考例26 [2-(4-氟苯基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]甲醇
以與參考例22相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率85％)獲自2-(4-氟苯基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ3.53(2H，t，J＝9.1Hz)，4.73-4.81(4H，m)，6.51(1H，d，J＝7.1)，7.11-7.20(2H，m)，7.78-7.86(2H，m)，8.23-8.27(1H，m)，隱藏峰(1H)， MS(ESI+)285(M+H)。
參考例27 呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基乙腈
在冰冷卻和氬氣氛下向三氟化硼乙醚絡(luò)合物(200μL，1.58mmol)和三甲基硅烷基氰化物(280μL，2.10mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基甲醇(100mg，0.531mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，且將混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→30/70)以得到標(biāo)題化合物(57.1mg，產(chǎn)率55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.96(2H，s)，7.08(1H，dd，J＝7.4，0.8Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.2，0.8Hz)，7.75(1H，d，J＝2.2Hz)，7.92(1H，s)，8.33(1H，d，J＝7.4Hz)， MS(ESI+)198(M+H)。
參考例28 (2-苯基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙腈
在冰冷卻和氬氣氛下向三氟化硼乙醚絡(luò)合物(460μL，3.63mmol)和三甲基硅烷基氰化物(645μL，4.84mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中添加(2-苯基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)甲醇(320mg，1.21mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液，且將混合物攪拌2小時。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→50/50)以得到標(biāo)題化合物(240mg，產(chǎn)率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.01(2H，s)，7.13(1H，dd，J＝7.4，0.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.2，0.8Hz)，7.44-7.57(3H，m)，7.65-7.70(2H，m)，7.80(1H，d，J＝2.2Hz)，8.37(1H，d，J＝7.4Hz)。
參考例29 8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基乙腈
在冰冷卻和氬氣氛下向三氟化硼乙醚絡(luò)合物(1.26mL，9.94mmol)和三甲基硅烷基氰化物(1.77mL，13.3mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液中添加8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基甲醇(630mg，3.31mmol)在二氯甲烷(39mL)中的溶液，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到標(biāo)題化合物(274mg，產(chǎn)率42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.58(2H，t，J＝9.1Hz)，3.81(2H，s)，4.78(2H，t，J＝9.1Hz)，6.53(1H，d，J＝7.4Hz)，7.81(1H，s)，8.20-8.28(1H，m)， 熔點165-166℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)200(M+H)， 元素分析對于C11H9N3O 計算值(％)C，66.32；H，4.55；N，21.09 實測值(％)C，66.28；H，4.48；N，21.11. 參考例30 (2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙腈
在冰冷卻和氬氣氛下向三氟化硼乙醚絡(luò)合物(836μL，6.60mmol)和三甲基硅烷基氰化物(1.17mL，8.77mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)甲醇(480mg，2.20mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→30/70)以得到標(biāo)題化合物(296mg，產(chǎn)率59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.7Hz)，2.80(2H，q，J＝7.7Hz)，3.56(2H，t，J＝9.1Hz)，3.73(2H，s)，4.76(2H，t，J＝9.1Hz)，6.44(1H，d，J＝7.4Hz)，8.14-8.19(1H，m)， 熔點179-180℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)228(M+H)， 元素分析對于C13H13N3O 計算值(％)C，68.70；H，5.77；N，18.49 實測值(％)C，68.84；H，5.74；N，18.61. 參考例31 (2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙腈
在冰冷卻和氬氣氛下向三氟化硼乙醚絡(luò)合物(186μL，1.47mmol)和三甲基硅烷基氰化物(260μL，1.95mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加(2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)甲醇(130mg，0.488mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，且將混合物在室溫攪拌1小時。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到標(biāo)題化合物(117mg，產(chǎn)率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.67(2H，t，J＝9.1Hz)，3.85(2H，s)，4.82(2H，t，J＝9.1Hz)，6.55(1H，d，J＝7.4Hz)，7.42-7.54(3H，m)，7.62-7.67(2H，m)，8.26-8.30(1H，m)， MS(ESI+)276(M+H)。
參考例32 (2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙腈
以與參考例30相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率46％)獲自(2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)甲醇。
1H-NMR(CDCl3)δ2.43(3H，s)，3.55(2H，t，J＝9.1Hz)，3.72(2H，s)，4.77(2H，t，J＝9.1Hz)，6.44(1H，d，J＝7.4Hz)，8.12-8.17(1H，m)， 熔點173-174℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)214(M+H)， 元素分析對于C12H11N3O 計算值(％)C，67.59；H，5.20；N，19.71 實測值(％)C，67.80；H，5.17；N，19.75. 參考例33 (2-環(huán)丙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙腈
以與參考例30相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率55％)獲自(2-環(huán)丙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)甲醇。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.08(4H，m)，1.85-1.97(1H，m)，3.55(2H，t，J＝9.1Hz)，3.83(2H，s)，4.76(2H，t，J＝9.1Hz)，6.41(1H，d，J＝7.4Hz)，8.08-8.13(1H，m)， 熔點139-140℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)240(M+H)， 元素分析對于C14H13N3O 計算值(％)C，70.28；H，5.48；N，17.56 實測值(％)C，70.37；H，5.46；N，17.66. 參考例34 [2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙腈
以與參考例30相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率96％)獲自[2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]甲醇。
1H-NMR(CDCl3)δ3.66(2H，t，J＝9.3Hz)，3.89(2H，s)，4.84(2H，t，J＝9.3Hz)，6.70(1H，d，J＝7.6Hz)，8.29(1H，d，J＝7.6Hz)， 熔點151-153℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)268(M+H)， 元素分析對于C12H8N3OF3 計算值(％)C，53.94；H，3.02；N，15.73 實測值(％)C，53.45；H，2.92；N，15.66. 參考例35 [2-(4-氟苯基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙腈
以與參考例31相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率89％)獲自[2-(4-氟苯基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]甲醇。
1H-NMR(CDCl3)δ3.65(2H，t，J＝9.2Hz)，3.82(2H，s)，4.82(2H，t，J＝9.2Hz)，6.56(1H，d，J＝7.4Hz)，7.16-7.24(2H，m)，7.59-7.67(2H，m)，8.25-8.29(1H，m)， 熔點189-190℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)294(M+H)， 元素分析對于C17H12N3OF 計算值(％)C，69.62；H，4.12；N，14.33 實測值(％)C，69.61；H，4.04；N，14.48. 參考例36 2-呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基乙胺
將呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基乙腈(55.0mg，0.279mmol)和阮內(nèi)鈷(Raney cobalt)(500mg)懸浮于2M氨/甲醇溶液(10mL)，且將懸浮液在室溫在氫氣氛下攪拌3小時。催化劑通過硅藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(55.5mg，產(chǎn)率99％)。
MS(ESI+)202(M+H)。
參考例37 2-(2-苯基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺鹽酸鹽
在氫氣氛下將(2-苯基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙腈(150mg，0.549mmol)，阮內(nèi)鈷(1.5g)和2M氨/甲醇溶液(5mL)在甲醇(15mL)中的混合物在40℃攪拌5小時。催化劑通過硅藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮。將殘余物溶于甲醇，添加4M鹽酸(乙酸乙酯溶液，280μL)，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯洗滌以得到標(biāo)題化合物(129mg，產(chǎn)率75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.87-3.06(2H，m)，3.28-3.41(2H，m)，7.35(1H，d，J＝7.4Hz)，7.43-7.58(3H，m)，7.75-7.82(3H，m)，8.09-8.34(4H，m)，8.60(1H，d，J＝7.4Hz)。
參考例38 2-(8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺
將8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基乙腈(250mg，1.25mmol)和阮內(nèi)鈷(2.5g)懸浮于2M氨/甲醇溶液(50mL)，且將懸浮液在室溫在氫氣氛下攪拌12小時。催化劑通過硅藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(238mg，產(chǎn)率94％)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ2.85(2H，brs)，3.30-3.39(2H，m)，3.43-3.59(2H，m)，4.66-4.79(2H，m)，6.48-6.60(1H，m)，7.68-7.78(1H，m)，8.21-8.24(1H，m)，隱藏峰(2H)， MS(ESI+)204(M+H)。
參考例39 2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺
將(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙腈(120mg，0.528mmol)和阮內(nèi)鈷(1.2g)懸浮于2M氨/甲醇溶液(25mL)，且將懸浮液在室溫在氫氣氛下攪拌12小時。催化劑通過硅藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(120mg，產(chǎn)率98％)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ1.30(3H，t，J＝7.6Hz)，2.72-2.85(6H，m)，3.47(2H，t，J＝9.1Hz)，4.71(2H，t，J＝9.1Hz)，6.46(1H，d，J＝7.4Hz)，8.15(1H，d，J＝7.4Hz)，隱藏峰(2H)， MS(ESI+)232(M+H)。
參考例40 2-(2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺鹽酸鹽
將(2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙腈(115mg，0.418mmol)和阮內(nèi)鈷(1.2g)懸浮于2M氨/甲醇溶液(20mL)，且將混合物在40℃在氫氣氛下攪拌過夜。催化劑通過硅藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮。將殘余物溶于甲醇，添加4M鹽酸(乙酸乙酯溶液，420μL)，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯洗滌以得到標(biāo)題化合物(107mg，產(chǎn)率81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.80-2.92(2H，m)，3.12-3.23(2H，m)，3.58(2H，t，J＝9.1Hz)，4.76(2H，t，J＝9.1Hz)，6.67(1H，d，J＝7.2Hz)，7.40-7.55(3H，m)，7.73-7.80(2H，m)，8.23(3H，brs)，8.50(1H，d，J＝7.2Hz)， MS(ESI+)280(M+H)。
參考例41 2-(2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺
以與參考例39相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95％)獲自(2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙腈。
1H-NMR(甲醇-d4)δ2.35(2H，brs)，2.79(3H，brs)，3.23-3.53(4H，m)，4.62-4.77(2H，m)，6.40-6.51(1H，m)，8.03-8.18(1H，m)，隱藏峰(2H)， MS(ESI+)218(M+H)。
參考例42 2-(2-環(huán)丙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺
以與參考例39相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率97％)獲自(2-環(huán)丙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙腈。
1H-NMR(甲醇-d4)δ0.87-1.06(4H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.76-2.98(4H，m)，3.46(2H，t，J＝9.1Hz)，4.70(2H，t，J＝9.1Hz)，6.42(1H，d，J＝7.4Hz)，8.08(1H，d，J＝7.4Hz)，隱藏峰(2H)， MS(ESI+)244(M+H)。
參考例43 2-[2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙胺
以與參考例39相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95％)獲自[2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙腈。
1H-NMR(CDCl3)δ2.92(4H，s)，3.54(2H，t，J＝9.3Hz)，4.78(2H，t，J＝9.3Hz)，6.61(1H，d，J＝7.6Hz)，8.25(1H，d，J＝7.6Hz)，隱藏峰(2H)， 熔點118-119℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)272(M+H)， 元素分析對于C12H12N3OF3·0.3H2O 計算值(％)C，52.10；H，4.58；N，15.19 實測值(％)C，52.19；H，4.42；N，14.92. 參考例44 2-[2-(4-氟苯基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙胺鹽酸鹽
以與參考例40相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率100％)獲自[2-(4-氟苯基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙腈。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76-2.92(2H，m)，3.09-3.18(2H，m)，3.56(2H，t，J＝9.2Hz)，4.76(2H，t，J＝9.2Hz)，6.68(1H，d，J＝7.4Hz)，7.28-7.37(2H，m)，7.75-7.85(2H，m)，8.10(3H，brs)，8.50(1H，d，J＝7.4Hz)。
參考例45 (2E)-3-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基丙烯酰胺
將4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶(1.00g，6.51mmol)，丙烯酰胺(694mg，9.77mmol)，乙酸鈉(641mg，7.81mmol)，四丁基溴化銨(2.31g，7.16mmol)，三-鄰-甲苯基膦(396mg，1.30mmol)和乙酸鈀(II)(146mg，0.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在140℃攪拌16小時。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以得到標(biāo)題化合物(508mg，產(chǎn)率41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.84(2H，brs)，7.06(1H，s)，7.24(1H，d，J＝15.1Hz)，7.44(1H，d，J＝5.8Hz)，7.72(1H，s)，7.98(1H，d，J＝15.1Hz)，8.51(1H，d，J＝5.8Hz)。
參考例46 3-(2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)丙酰胺
向(2E)-3-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基丙烯酰胺(500mg，2.65mmol)在乙酸(5mL)中的溶液中添加鈀-碳粉末(10mg)，且將混合物在室溫在氫氣氛下攪拌14小時。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝3/97→15/85)以得到標(biāo)題化合物(211mg，產(chǎn)率41％)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ2.48(2H，t，J＝7.4Hz)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，3.18(2H，t，J＝8.9Hz)，4.66(2H，t，J＝8.9Hz)，6.81(1H，d，J＝6.6Hz)，8.08(1H，d，J＝6.6Hz)，隱藏峰(2H)。
參考例47 3-(2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)丙腈
向3-(2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)丙酰胺(435mg，2.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加吡啶(384μL，4.75mmol)和三氟乙酸酐(384μL，2.72mmol)，且將混合物在室溫攪拌13分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物用二氯甲烷萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(NH，乙酸乙酯/己烷＝30/70→70/30)以得到標(biāo)題化合物(132mg，產(chǎn)率33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.87(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，t，J＝7.1Hz)，3.25(2H，t，J＝8.8Hz)，4.68(2H，t，J＝8.8Hz)，6.66(1H，d，J＝5.5Hz)，8.25(1H，d，J＝5.5Hz)。
參考例48 N-[3-(2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)丙基]乙酰胺
將3-(2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)丙腈(110mg，0.63mmol)和阮內(nèi)鈷(200mg)懸浮于2M氨/乙醇溶液(10mL)中，且將懸浮液在室溫在氫氣氛下攪拌13小時。催化劑通過硅藻土過濾，且濾液在減壓下蒸發(fā)。將其溶于二氯甲烷(5mL)中，添加三乙胺(173μL，1.24mmol)和乙酰氯(52.8μL，0.743mmol)，且將混合物在室溫攪拌20分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋且混合物用二氯甲烷萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以得到標(biāo)題化合物(47mg，產(chǎn)率35％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(2H，t，J＝7.1Hz)，1.87(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7.1Hz)，3.11(2H，t，J＝8.8Hz)，3.16-3.30(2H，m)，4.58(2H，t，J＝8.8Hz)，6.53(1H，s)，6.54(1H，d，J＝5.5Hz)，8.13(1H，d，J＝5.5Hz)。
參考例49 2-(丁-3-炔-1-基氧基)嘧啶
在冰冷卻下向丁-3-炔-1-醇(4.59g，65.5mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(120mL)中的溶液中添加60％氫化鈉(2.45g，61.1mmol)，且將混合物攪拌1小時。將2-氯嘧啶(5.00g，43.7mmol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液添加至其中，且將混合物在室溫攪拌4小時。反應(yīng)溶液用水稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝20/80→60/40)以得到標(biāo)題化合物(5.18g，產(chǎn)率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.02(1H，t，J＝2.7Hz)，2.73(2H，dt，J＝7.3，2.7Hz)，4.48(2H，t，J＝7.3Hz)，6.94(1H，t，J＝4.7Hz)，8.50(2H，d，J＝4.7Hz)。
參考例50 2-{[4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔-1-基]氧基}嘧啶
在-78℃向二異丙基胺(1.37g，13.5mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中添加1.6M丁基鋰/己烷溶液(8.44mL，13.5mmol)，且將混合物攪拌2小時。將2-(丁-3-炔-1-基氧基)嘧啶(1.00g，6.75mmol)在四氫呋喃(2.5mL)中的溶液添加至其中，且將混合物攪拌1小時。添加氯代三甲基硅烷(1.80mL，14.2mmol)，反應(yīng)溶液用水稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到標(biāo)題化合物(1.43g，產(chǎn)率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.15(9H，s)，2.77(2H，t，J＝7.4Hz)，4.48(2H，t，J＝7.4Hz)，6.94(1H，t，J＝5.0Hz)，8.51(2H，d，J＝4.9Hz)。
參考例51 4-(三甲基硅烷基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶
將2-{[4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔-1-基]氧基}嘧啶(116g，524mmol)在硝基苯(1000mL)中的溶液在200℃攪拌24小時。該溶劑通過硅膠柱色譜法去除(乙酸乙酯/己烷＝13/87→50/50)。殘余物用乙酸乙酯稀釋，且該混合物用1M鹽酸萃取兩次。水層用8M氫氧化鈉水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。在減壓下蒸發(fā)溶劑以得到標(biāo)題化合物(16.2g，產(chǎn)率14％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.31(9H，s)，3.26(2H，t，J＝8.5Hz)，4.60(2H，t，J＝8.5Hz)，6.83(1H，d，J＝4.9Hz)，7.95(1H，d，J＝4.9Hz)。
參考例52 5-溴-4-(三甲基硅烷基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶
在室溫向4-(三甲基硅烷基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶(463mg，2.40mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加碳酸氫鈉(504mg，6.00mmol)和溴(959mg，6.00mmol)，且將混合物攪拌9小時。將硫代硫酸鈉水溶液添加至反應(yīng)溶液，且混合物用二氯甲烷萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝5/95→30/70)以得到標(biāo)題化合物(522mg，產(chǎn)率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.44(9H，s)，3.31(2H，t，J＝8.6Hz)，4.58(2H，t，J＝8.6Hz)，8.03(1H，s)， 熔點92-94℃(從己烷重結(jié)晶)， 元素分析對于C10H14NOBrSi·0.1H2O 計算值(％)C，43.54；H，5.25；N，5.07 實測值(％)C，43.34；H，5.20；N，5.05. 參考例53 5-烯丙基-4-(三甲基硅烷基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶
將5-溴-4-(三甲基硅烷基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶(37.5g，138mmol)，烯丙基三丁基錫(65.8mL，212mmol)和反-二氯二(三苯基膦)合鈀(II)(9.9g，14.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中的混合物在100℃攪拌1.5小時。反應(yīng)溶液用水稀釋，且混合物用乙醚萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝25/75→33/67)以得到標(biāo)題化合物(30.9g，產(chǎn)率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.35(9H，s)，3.27(2H，t，J＝8.5Hz)，3.37-3.42(2H，m)，4.54(2H，t，J＝8.5Hz)，4.83-4.93(1H，m)，5.03-5.12(1H，m)，5.88-6.04(1H，m)，7.75(1H，s)。
參考例54 3-[4-(三甲基硅烷基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基]丙-1-醇
在冰冷卻下向5-烯丙基-4-(三甲基硅烷基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶(9.00g，38.6mmol)在四氫呋喃(300mL)中的溶液中添加三氟化硼乙醚絡(luò)合物(5.38mL，42.5mmol)，且將混合物溫?zé)嶂潦覝?。添?-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷四氫呋喃溶液(0.4M，241mL，96.4mmol)。攪拌1小時后，添加N，N，N’，N’-四甲基亞乙基二胺(3.20mL，21.2mmol)，且進(jìn)一步添加30％過氧化氫水溶液(100mL)和2.5M氫氧化鈉水溶液(100mL)的混合溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，且萃取物用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝5/95→60/40)以得到標(biāo)題化合物(6.64g，產(chǎn)率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.37(9H，s)，1.73-1.88(2H，m)，2.66-2.76(2H，m)，3.27(2H，t，J＝8.6Hz)，3.72(2H，t，J＝6.3Hz)，4.54(2H，t，J＝8.6Hz)，7.79(1H，s)，隱藏峰(1H)， 熔點107-109℃(從乙酸乙酯重結(jié)晶)， MS(ESI+)252(M+H)， 元素分析對于C13H21NO2Si·0.2H2O 計算值(％)C，61.23；H，8.46；N，5.49 實測值(％)C，61.40；H，8.32；N，5.48. 參考例55 3-[4-(三甲基硅烷基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基]丙醛
將3-[4-(三甲基硅烷基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基]丙-1-醇(6.54g，26.0mmol)和鄰碘?；郊姿?orthoiodoxybenzoic acid)(9.47g，33.8mmol)在二甲基亞砜(80mL)中的混合物在室溫攪拌5小時。反應(yīng)溶液用乙醚稀釋，且該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→70/30)以得到標(biāo)題化合物(5.69g，產(chǎn)率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.38(9H，s)，2.67-2.77(2H，m)，2.91-3.01(2H，m)，3.27(2H，t，J＝8.5Hz)，4.55(2H，t，J＝8.5Hz)，7.76(1H，s)，9.83(1H，s)， 熔點59-60℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)250(M+H) 元素分析對于C13H19NO2Si·0.2H2O 計算值(％)C，61.72；H，7.72；N，5.53 實測值(％)C，61.81；H，7.77；N，5.53. 參考例56 1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-醇
向加熱至70℃的四丁基銨二氟三苯基硅酸鹽(43.3mg，0.802mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)中的溶液中滴加3-[4-(三甲基硅烷基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基]丙醛(100mg，0.401mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1mL)中的溶液。滴加后，該反應(yīng)溶液用飽和氯化銨水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→100/0)以得到標(biāo)題化合物(50.4mg，產(chǎn)率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.88-2.06(1H，m)，2.45-2.63(1H，m)，2.65-2.82(2H，m)，2.87-3.01(1H，m)，3.11-3.31(1H，m)，3.32-3.54(1H，m)，4.60(2H，t，J＝8.7Hz)，5.17-5.33(1H，m)，7.79(1H，s)， 熔點130-131℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)178(M+H)， 元素分析對于C10H11NO2 計算值(％)C，67.78；H，6.26；N，7.90 實測值(％)C，67.51；H，6.25；N，7.71. 參考例57 1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-酮
將1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-醇(500mg，2.82mmol)，4

分子篩(1g)，4-甲基嗎啉N-氧化物(825mg，7.05mmol)和四正丙基銨過釕(VII)酸鹽(99mg，0.282mmol)在乙腈(15mL)中的懸浮液在室溫攪拌15分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯)以得到標(biāo)題化合物(335mg，產(chǎn)率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.68-2.80(2H，m)，3.07-3.18(2H，m)，3.49(2H，t，J＝8.7Hz)，4.72(2H，t，J＝8.7Hz)，8.24(1H，s)， MS(ESI+)176(M+H)。
參考例58 7-(1-甲基亞乙基)-1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-酮
將1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-酮(610mg，3.48mmol)，丙酮(1.28mL，17.4mmol)和ICN氧化鋁B(由制造ICN，Akt.1，10g)懸浮于四氫呋喃(15mL)，且將懸浮液在室溫攪拌3小時。添加丙酮(1.28mL，17.4mmol)，且將混合物進(jìn)一步攪拌3小時。將該反應(yīng)溶液過濾，且濾液在減壓下蒸發(fā)以得到標(biāo)題化合物(539mg，產(chǎn)率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.02(3H，s)，2.42(3H，s)，3.52(2H，t，J＝8.8Hz)，3.61(2H，s)，4.70(2H，t，J＝8.8Hz)，8.20(1H，s)， MS(ESI+)216(M+H)。
參考例59 7-異丙基-1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-酮
向7-(1-甲基亞乙基)-1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-酮(539mg，2.51mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加鈀-碳粉末(50mg)，且將混合物在室溫在氫氣氛下攪拌3小時。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到標(biāo)題化合物(465mg，產(chǎn)率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.82(3H，d，J＝2.1Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，2.31-2.46(1H，m)，2.69(1H，m)，2.83-2.93(1H，dd，J＝17.0，4.4Hz)，3.13(1H，dd，J＝17.0，8.2Hz)，3.48(2H，t，J＝8.6Hz)，4.71(2H，t，J＝8.6Hz)，8.22(1H，s)， 熔點68-69℃(從己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)218(M+H)， 元素分析對于C13H15NO2 計算值(％)C，71.87；H，6.96；N，6.45 實測值(％)C，71.89；H，6.92；N，6.36. 參考例60 1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-亞基乙腈
在冰冷卻下向60％氫化鈉(137mg，3.42mmol)在四氫呋喃(15mL)中的懸浮液中添加氰基甲基膦酸二乙酯(600μL，3.71mmol)，且將混合物攪拌15分鐘。將1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-酮(500mg，2.85mmol)在四氫呋喃(15mL)中的溶液添加至其中，且將混合物進(jìn)一步攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→80/20)以得到標(biāo)題化合物(514mg，產(chǎn)率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.04-3.10(2H，m)，3.11-3.20(2H，m)，3.35(2H，t，J＝8.7Hz)，4.71(2H，t，J＝8.7Hz)，5.63(1H，t，J＝2.7Hz)，8.05(1H，s)， 熔點153-155℃(從乙酸乙酯重結(jié)晶)， MS(ESI+)199(M+H)， 元素分析對于C12H10N2O 計算值(％)C，72.71；H，5.08；N，14.13 實測值(％)C，72.61；H，4.92；N，13.95. 參考例61 (8-羥基-7-異丙基-1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙腈
在-78℃向1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(disilazane)(684mg，4.24mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液中添加1.6M丁基鋰/己烷溶液(2.65mL，4.24mmol)，且將混合物攪拌15分鐘。將乙腈(234μL，4.45mmol)在四氫呋喃(1mL)中的溶液添加至其中，且將混合物攪拌30分鐘。然后，添加7-異丙基-1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-酮(460mg，2.12mmol)在四氫呋喃(6mL)中的溶液。攪拌20分鐘后，該反應(yīng)溶液用飽和氯化銨水溶液稀釋，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯稀釋，且該混合物用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→80/20)以得到標(biāo)題化合物(457mg，產(chǎn)率83％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.71(3H，d，J＝6.4Hz)，1.00(3H，d，J＝6.4Hz)，2.00-2.14(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝15.8，4.8Hz)，2.89(1H，dd，J＝15.8，7.0Hz)，2.98-3.14(2H，m)，3.39(2H，t，J＝8.7Hz)，4.42-4.65(2H，m)，5.81(1H，s)，7.77(1H，s)。
熔點169-170℃(從乙酸乙酯重結(jié)晶)， MS(ESI+)259(M+H)， 元素分析對于C15H18N2O2 計算值(％)C，69.74；H，7.02；N，10.84 實測值(％)C，69.63；H，7.05；N，10.77. 參考例62 2-(1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-亞基)乙胺
向1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-亞基乙腈(84.9mg，0.428mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中添加阮內(nèi)鈷(400mg)和2M氨/乙醇溶液(1.5mL)，且將混合物在室溫在氫氣氛下攪拌4小時。催化劑通過硅藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物。所得標(biāo)題化合物用于實施例19的反應(yīng)不用純化。
1H-NMR(CDCl3)δ2.69-2.80(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.32(2H，t，J＝8.5Hz)，3.50(2H，d，J＝6.6Hz)，4.64(2H，t，J＝8.5Hz)，5.93-6.04(1H，m)，7.86(1H，s)，隱藏峰(2H)。
參考例63 2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙胺
向1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-亞基乙腈(500mg，2.52mmol)在乙醇(16mL)中的溶液中添加阮內(nèi)鈷(1g)和2M氨/乙醇溶液(8mL)，且將混合物在室溫在氫氣氛下攪拌30小時。催化劑通過硅藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮。將殘余物溶于甲醇(20mL)中，添加鈀-碳粉末(100mg)，且將混合物在室溫在氫氣氛下攪拌12小時。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物。所得標(biāo)題化合物用于實施例25，26，27和28的反應(yīng)不用純化。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.68(1H，m)，1.69-1.82(1H，m)，1.94-2.10(1H，m)，2.19-2.39(1H，m)，2.59-2.95(4H，m)，3.06-3.38(3H，m)，4.46-4.71(2H，m)，7.79(1H，s)，隱藏峰(2H)。
參考例64 8-(2-氨基乙基)-7-異丙基-1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-醇
向(8-羥基-7-異丙基-1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙腈(440mg，1.70mmol)在乙醇(12mL)中的溶液中添加阮內(nèi)鈷(4g)和2M氨/乙醇溶液(6mL)，且將混合物在室溫在氫氣氛下攪拌4小時。催化劑通過硅藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(446mg，產(chǎn)率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.49(3H，d，J＝6.9Hz)，0.95(3H，d，J＝6.9Hz)，1.42(2H，brs)，1.65-1.76(1H，m)，1.77-1.88(1H，m)，2.20-2.36(2H，m)，2.71(2H，d，J＝4.7Hz)，2.96-3.18(2H，m)，3.17-3.31(1H，m)，3.46-3.61(1H，m)，4.55-4.66(2H，m)，7.07(1H，brs)，7.74(1H，s)， 熔點142-143℃(從甲醇/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS(ESI+)263(M+H)， 元素分析對于C15H22N2O2·0.2H2O 計算值(％)C，67.74；H，8.49；N，10.53 實測值(％)C，67.93；H，8.33；N，10.41. 參考例65 4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯
在冰冷卻下向甘氨酸乙酯鹽酸鹽(5.00g，35.8mmol)在四氫呋喃(300mL)中的懸浮液中添加三乙胺(9.99mL，71.6mmol)和4-氯-4-氧代丁酸甲酯(5.39g，35.8mmol)，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物用水稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)純化以得到標(biāo)題化合物(5.05g，產(chǎn)率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.56(2H，t，J＝6.2Hz)，2.69(2H，t，J＝6.2Hz)，3.69(3H，s)，4.03(2H，d，J＝4.9Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，6.17(1H，s)， 熔點61-62℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， 元素分析對于C9H15NO5 計算值(％)C，49.76；H，6.96；N，6.45 實測值(％)C，49.80；H，6.95；N，6.39. 參考例66 3-(5-乙氧基-1，3-噁唑-2-基)丙酸甲酯
在室溫氬氣氛下向五氧化二磷(70.0g，433mmol)在乙腈(200mL)中的懸浮液中添加4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯(20.0g，92.1mmol)在乙腈(50mL)中的溶液。將混合物在60℃攪拌1小時并倒入飽和鹽水(1.5L)中，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝0/100→30/70)以得到標(biāo)題化合物(7.06g，產(chǎn)率38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.72-2.80(2H，m)，2.92-3.01(2H，m)，3.70(3H，s)，4.08(2H，q，J＝7.2Hz)，5.95(1H，s)。
參考例67 5-羥基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)吡啶-3，4-二甲酸二甲酯
將3-(5-乙氧基-1，3-噁唑-2-基)丙酸甲酯(7.00g，35.1mmol)和馬來酸酐(3.44g，35.1mmol)的混合物在室溫攪拌2小時，添加10％鹽酸-甲醇溶液(100mL)，且將混合物在回流下加熱15小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→70/30)。將純化產(chǎn)物溶于甲醇，在室溫添加2M三甲基硅烷基重氮甲烷/乙醚溶液(34mL，68mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝25/75→50/50)以得到標(biāo)題化合物(3.10g，產(chǎn)率30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.72-2.82(2H，m)，2.96-3.04(2H，m)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，8.47(1H，s)，10.23(1H，s)， 熔點66-67℃(從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS(ESI+)298(M+H)， 元素分析對于C13H15NO5 計算值(％)C，52.53；H，5.09；N，4.71 實測值(％)C，52.51；H，4.94；N，4.67. 參考例68 5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)吡啶-3，4-二甲酸二甲酯
在室溫向5-羥基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)吡啶-3，4-二甲酸二甲酯(5.10g，17.2mmol)和碳酸鉀(12.3g，69.0mmol)在丙酮(100mL)中的混合物中添加溴乙酸甲酯(3.26mL，34.4mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用水稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到標(biāo)題化合物(5.14g，產(chǎn)率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.79(2H，t，J＝7.3Hz)，3.25(2H，t，J＝7.3Hz)，3.67(3H，s)，3.80(3H，s)，3.90(3H，s)，3.92(3H，s)，4.75(2H，s)，8.30(1H，s)， MS(ESI+)370(M+H)。
參考例69 3-羥基-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2，4-二甲酸二甲酯
在80℃向5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)吡啶-3，4-二甲酸二甲酯(2.20g，5.96mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中添加甲醇鈉(0.805g，14.9mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。通過過濾收集所得沉淀，用甲醇洗滌，并溶于1M鹽酸(10mL)。混合物用乙酸乙酯萃取且萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過重結(jié)晶(乙酸乙酯/二異丙基醚)純化以得到標(biāo)題化合物(1.35g，產(chǎn)率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.86(2H，t，J＝7.3Hz)，3.51(2H，t，J＝7.3Hz)，3.68(3H，s)，4.03(3H，s)，4.11(3H，s)，8.93(1H，s)，10.13(1H，brs)， 熔點117-118℃(從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS(ESI+)338(M+H)， 元素分析對于C15H15NO8 計算值(％)C，53.42；H，4.48；N，4.15 實測值(％)C，53.44；H，4.41；N，4.14. 參考例70 5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-4-甲酸甲酯
將3-羥基-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2，4-二甲酸二甲酯(3.10g，9.19mmol)和12M鹽酸(31mL)的混合物在150℃攪拌1小時并減壓濃縮。將殘余物溶于甲醇(60mL)，添加鈀-碳粉末(600mg)，且將混合物在室溫在氫氣氛下攪拌3小時。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下蒸發(fā)。將殘余物再溶于甲醇(60mL)中，添加鈀-碳粉末(1.00g)，且將混合物在50℃在氫氣氛下攪拌4小時。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇(60mL)，在冰冷卻下添加2M三甲基硅烷基重氮甲烷/乙醚溶液(9.2mL，18mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥，且在減壓下蒸發(fā)溶劑以得到標(biāo)題化合物(1.98g，產(chǎn)率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.78(2H，t，J＝7.4Hz)，3.33(2H，t，J＝7.4Hz)，3.43(2H，t，J＝8.8Hz)，3.66(3H，s)，3.92(3H，s)，4.62(2H，t，J＝8.8Hz)，8.13(1H，s)， 熔點80-81℃(從乙酸乙酯重結(jié)晶)， 元素分析對于C13H15NO5 計算值(％)C，58.86；H，5.70；N，5.28 實測值(％)C，58.81；H，5.67；N，5.24. 參考例71 1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃并[3，2-d]吡啶-8-酮
向65％氫化鈉(1.38g，37.4mmol)在四氫呋喃(10mL)中的懸浮液中添加5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2，3-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-4-甲酸甲酯(1.98g，7.46mmol)在四氫呋喃(80mL)和甲醇(0.2mL)中的溶液，且將混合物在80℃攪拌10分鐘。在冰冷卻下將12M鹽酸(40mL)添加至其中，且減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。殘余水溶液在150℃攪拌20分鐘，該反應(yīng)混合物在冰冷卻下用8M氫氧化鈉水溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到標(biāo)題化合物(886mg，產(chǎn)率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.75-2.82(2H，m)，3.17-3.23(2H，m)，3.49(2H，t，J＝8.9Hz)，4.71(2H，t，J＝8.9Hz)，8.31(1H，s)， 熔點148-149℃(從己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)， 元素分析對于C10H9NO2 計算值(％)C，68.56；H，5.18；N，8.00 實測值(％)C，68.61；H，5.18；N，8.03. 參考例72 (2E)-1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃并[3，2-d]吡啶-8-亞基乙腈
在冰冷卻下向氰基甲基膦酸二乙酯(757mg，4.27mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中添加65％氫化鈉(137mg，3.71mmol)，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。在冰冷卻下將該混合物添加至1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃并[3，2-d]吡啶-8-酮(500mg，2.85mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中，且將混合物攪拌10分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過重結(jié)晶(乙酸乙酯)純化以得到標(biāo)題化合物(337mg，產(chǎn)率60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.13-3.17(4H，m)，3.33(2H，t，J＝8.8Hz)，4.72(2H，t，J＝8.8Hz)，5.48-5.52(1H，m)，8.14(1H，s)， 熔點231-233℃(從乙酸乙酯重結(jié)晶)， 元素分析對于C12H10NO2 計算值(％)C，72.71；H，5.08；N，14.13 實測值(％)C，72.44；H，5.03；N，14.01. 參考例73 (2E)-2-(1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃并[3，2-d]吡啶-8-亞基)乙胺
在氫氣氛下將(2E)-1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃并[3，2-d]吡啶-8-亞基乙腈(10.0mg，0.054mmol)和阮內(nèi)鈷(100mg)在2M氨/乙醇(1mL)中的懸浮液在50℃攪拌3小時。催化劑通過硅藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(10.0mg，產(chǎn)率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.75-2.83(2H，m)，2.99-3.06(2H，m)，3.31(2H，t，J＝8.7Hz)，3.47-3.54(2H，m)，4.64(2H，d，J＝8.7Hz)，5.80-5.92(1H，m)，7.94(1H，s)，隱藏峰(2H)。
參考例74 2-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-3-醇
向4-羥基吡啶(200g，2.10mol)在水(500mL)中的溶液中添加50％二甲基胺(228g)水溶液和36％福爾馬林(210g)水溶液，且將混合物在50℃攪拌4小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，且所得晶體通過過濾收集以得到標(biāo)題化合物(207g，產(chǎn)率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.38(6H，s)，3.86(2H，s)，7.01-7.18(2H，m)，8.00(1H，t，J＝3.2Hz)，隱藏峰(1H)。
參考例75 (3-羥基吡啶-2-基)-N，N，N-三甲基甲基銨碘化物(methanaminium iodide)
在冰冷卻下向2-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-3-醇(207g，1.37mol)在丙酮(2000mL)中的溶液中滴加碘甲烷(778g，5.48mol)，且將混合物在室溫攪拌3小時。過濾收集所得晶體以得到標(biāo)題化合物(369g，產(chǎn)率92％)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ3.21(9H，s)，4.61(2H，s)，7.30-7.45(2H，m)，8.15-8.28(1H，m)，隱藏峰(1H)。
參考例76 2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶
向60％氫化鈉(11.4g，286mmol)在DMSO(170mL)中的懸浮液中添加三甲基碘化锍(29.9g，136mmol)，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。將(3-羥基吡啶-2-基)-N，N，N-三甲基甲基銨碘化物(40.0g，136mmol)在DMSO(130mL)中的溶液滴加至其中，且將混合物進(jìn)一步在室溫攪拌2小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。將1M鹽酸添加至該萃取物中，且混合物用水萃取。萃取物用1M氫氧化鈉水溶液堿化并再次用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝20/80→50/50)以得到標(biāo)題化合物(7.77g，產(chǎn)率47％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.33(2H，t，J＝8.8Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，6.98-7.01(2H，m)，8.00-8.04(1H，m)。
參考例77 5-硝基-2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶
在冰冷卻下向2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶(32.9g，271mmol)在硫酸(50mL)中的溶液中滴加發(fā)煙硝酸(20mL)和硫酸(20mL)的混合溶液，且將混合物在室溫攪拌1小時。將該反應(yīng)溶液用8M氫氧化鈉水溶液中和并用水稀釋。過濾收集所得晶體以得到標(biāo)題化合物(37.5g，產(chǎn)率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.45(2H，t，J＝8.9Hz)，4.86(2H，t，J＝8.9Hz)，7.17(1H，d，J＝9.3Hz)，8.14(1H，d，J＝9.3Hz)。
參考例78 2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶-5-胺
向5-硝基-2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶(7.41g，44.6mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中添加鈀-碳粉末(500mg)，且將混合物在室溫在氫氣氛下攪拌16小時。催化劑通過硅藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮。殘余物通過重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)純化以得到標(biāo)題化合物(4.87g，產(chǎn)率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.19(2H，t，J＝8.9Hz)，4.11(2H，s)，4.57(2H，t，J＝8.9Hz)，6.27(1H，d，J＝8.5Hz)，6.90(1H，d，J＝8.5Hz)， 熔點129-131℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， 元素分析對于C7H8N2O 計算值(％)C，61.75；H，5.92；N，20.58 實測值(％)C，61.78；H，5.91；N，20.50. 參考例79 7-苯基-1，2-二氫呋喃并[2，3-e]咪唑并[1，2-a]吡啶
向2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶-5-胺(500mg，3.67mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中添加2-溴-1-苯乙酮(730mg，3.67mmol)和碳酸鈉(467mg，4.40mmol)，且將混合物在80℃攪拌14小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝20/80→50/50)以得到標(biāo)題化合物(136mg，產(chǎn)率16％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.46(2H，t，J＝9.1Hz)，4.80(2H，t，J＝9.1Hz)，6.97(1H，d，J＝9.6Hz)，7.27-7.36(1H，m)，7.38-7.53(3H，m)，7.60(1H，s)，7.89-8.00(2H，m)。
參考例80 N，N-二甲基-1-(7-苯基-1，2-二氫呋喃并[2，3-e]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)甲胺
將7-苯基-1，2-二氫呋喃并[2，3-e]咪唑并[1，2-a]吡啶(40mg，0.169mol)溶于水(400μL)和乙腈(1mL)的混合溶劑中，添加50％二甲基胺(15.1mg)水溶液和36％福爾馬林(14.2mg)水溶液，且將混合物在70℃攪拌4小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝80/20→100/0)以得到標(biāo)題化合物(45mg，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.11(6H，s)，3.79(2H，s)，3.94(2H，t，J＝9.1Hz)，4.74(2H，t，J＝9.1Hz)，6.97(1H，d，J＝9.3Hz)，7.30-7.52(4H，m)，7.60-7.75(2H，m)。
參考例81 (7-苯基-1，2-二氫呋喃并[2，3-e]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)乙腈
將N，N-二甲基-1-(7-苯基-1，2-二氫呋喃并[2，3-e]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)甲胺(86.0mg，0.293mmol)和碘甲烷(166mg，1.17mmol)在丙酮(1mL)中的溶液在室溫攪拌5小時，且所得晶體通過過濾收集。將晶體溶于乙醇(1mL)和水(1mL)的混合溶劑中，添加氰化鈉(59.3mg)，且將混合物在70℃攪拌1小時。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝40/60→80/20)以得到標(biāo)題化合物(12.9mg，產(chǎn)率17％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.98(2H，t，J＝8.8Hz)，4.18(2H，s)，4.82(2H，t，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝9.6Hz)，7.37-7.57(4H，m)，7.61-7.72(2H，m)。
參考例82 1-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮
將5-氨基-2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-5-鎓2，4-二硝基苯酚鹽(2.00g，6.24mmol)，碳酸鉀(1.21g，8.75mmol)和3-己炔-2-酮(0.750mL，6.87mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在40℃攪拌16小時，添加水，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝20/80→40/60)以得到標(biāo)題化合物(314mg，產(chǎn)率22％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.4Hz)，2.52(3H，s)，3.04(2H，q，J＝7.4Hz)，3.78(2H，t，J＝9.1Hz)，4.70(2H，t，J＝9.1Hz)，6.57(1H，d，J＝7.1Hz)，8.17-8.22(1H，m)， 熔點164-165℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)231(M+H)， 元素分析對于C13H14N2O2 計算值(％)C，67.81；H，6.13；N，12.17 實測值(％)C，67.72；H，6.14；N，12.17. 參考例83 1-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙醇
在冰冷卻下向80％氫化鋁鋰(233mg，5.03mmol)在四氫呋喃(13mL)中的懸浮液中添加1-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮(290mg，1.26mmol)在四氫呋喃(13mL)中的溶液，且將混合物在室溫攪拌1小時。在冰冷卻下添加硫酸鈉十水合物(2.9g)，且過濾掉不溶物質(zhì)。在減壓下濃縮濾液以得到標(biāo)題化合物(265mg，產(chǎn)率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.6Hz)，1.55(3H，d，J＝6.6Hz)，2.76-2.87(2H，m)，3.35-3.62(2H，m)，4.62-4.78(2H，m)，5.19(1H，q，J＝6.6Hz)，6.40(1H，d，J＝7.1Hz)，8.12-8.17(1H，m)，隱藏峰(1H)， 熔點124-126℃(從乙酸乙酯重結(jié)晶)， MS(ESI+)233(M+H)， 元素分析對于C13H16N2O2 計算值(％)C，67.22；H，6.94；N，12.06 實測值(％)C，66.92；H，6.91；N，12.04. 參考例84 2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)丙腈
在氬氣氛下，在冰冷卻下向三氟化硼乙醚絡(luò)合物(0.411mL，3.24mmol)和三甲基硅烷基氰化物(0.576mL，4.32mmol)在氯苯(10mL)中的溶液中添加1-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙醇(250mg，1.08mmol)在氯苯(20mL)中的溶液，且將混合物在室溫攪拌15分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝5/95→40/60)以得到標(biāo)題化合物(195mg，產(chǎn)率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.6Hz)，1.65(3H，d，J＝7.4Hz)，2.77-2.87(2H，m)，3.41-3.55(1H，m)，3.62-3.77(1H，m)，4.06(1H，q，J＝7.4Hz)，4.71-4.80(2H，m)，6.45(1H，d，J＝7.4Hz)，8.15-8.20(1H，m)， 熔點86-88℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)242(M+H)， 元素分析對于C14H15N3O 計算值(％)C，69.69；H，6.27；N，17.41 實測值(％)C，69.63；H，6.27；N，17.56. 參考例85 2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)丙-1-胺
在氫氣氛下將2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)丙腈(185mg，0.767mmol)，阮內(nèi)鈷(1.9g)和2M氨/乙醇溶液(15mL)的混合物在室溫攪拌12小時，且進(jìn)一步在40℃攪拌3小時。催化劑通過硅藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(185mg，產(chǎn)率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29-1.38(6H，m)，2.81(2H，q，J＝7.7Hz)，2.88-2.95(2H，m)，2.97-3.11(1H，m)，3.33-3.55(2H，m)，4.69(2H，t，J＝9.1Hz)，6.37(1H，d，J＝7.4Hz)，8.16(1H，d，J＝7.4Hz)，隱藏峰(2H)， MS(ESI+)246(M+H)。
參考例86 2-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶
在冰冷卻下將正丁基鋰/己烷溶液(1.6M，8.55mL，13.7mmol)添加至二異丙基胺(1.92mL，13.7mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液。攪拌30分鐘后，將混合物冷卻至-78℃。在-78℃將呋喃并[3，2-c]吡啶(1.36g，11.4mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液添加至該混合物中，且將混合物攪拌30分鐘。在-78℃將碘甲烷(1.94g，13.7mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液添加至該混合物中，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液和水，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(NH，乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到標(biāo)題化合物(1.20g，產(chǎn)率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.49(3H，d，J＝1.1Hz)，6.42-6.45(1H，m)，7.31-7.35(1H，m)，8.40(1H，d，J＝5.8Hz)，8.79(1H，s)， MS(ESI+)134(M+H)。
參考例87 5-氨基-2-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-5-鎓2，4-二硝基苯酚鹽
將2-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶(1.20g，8.99mmol)和1-(氨基氧基)-2，4-二硝基苯(1.79g，8.99mmol)在乙腈(9.0mL)中的混合物在30℃攪拌22小時，并添加乙醚。通過過濾收集所得沉淀以得到標(biāo)題化合物(2.44g，產(chǎn)率82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.59(3H，s)，6.29(1H，d，J＝10.2Hz)，7.01-7.06(1H，m)，7.71-7.79(1H，m)，8.11(2H，s)，8.22(1H，d，J＝6.9Hz)，8.57(1H，d，J＝3.0Hz)，8.64(1H，dd，J＝6.9，1.9Hz)，9.17(1H，d，J＝1.9Hz)。
參考例88 2-乙基-8-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
將5-氨基-2-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-5-鎓2，4-二硝基苯酚鹽(1.44g，4.33mmol)，碳酸鉀(838mg，6.06mmol)和2-戊炔酸乙酯(628μL，4.76mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在室溫攪拌14小時。反應(yīng)溶液用水稀釋，且混合物用乙醚萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→30/70)以得到標(biāo)題化合物(451mg，產(chǎn)率38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.4Hz)，1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，2.51(3H，d，J＝1.1Hz)，3.11(2H，q，J＝7.4Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.4，0.8Hz)，7.33-7.36(1H，m)，8.24(1H，d，J＝7.4Hz)， 熔點89-90℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)273(M+H)， 元素分析對于C15H16N2O3 計算值(％)C，66.16；H，5.92；N，10.29 實測值(％)C，66.16；H，5.92；N，10.39. 參考例89 (2-乙基-8-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)甲醇
在冰冷卻下向80％氫化鋁鋰(293mg，7.91mmol)在四氫呋喃(16mL)中的懸浮液中添加2-乙基-8-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(430mg，1.26mmol)在四氫呋喃(16mL)中的溶液，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。在冰冷卻下添加硫酸鈉十水合物(4.3g)，且過濾掉不溶物質(zhì)。在減壓下濃縮濾液，且殘余物用二異丙基醚洗滌以得到標(biāo)題化合物(360mg，產(chǎn)率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.7Hz)，1.45(1H，t，J＝4.7Hz)，2.49(3H，d，J＝1.1Hz)，2.87(2H，q，J＝7.7Hz)，4.88(2H，d，J＝4.7Hz)，6.72-6.74(1H，m)，6.87(1H，dd，J＝7.4，0.8Hz)，8.16(1H，d，J＝7.4Hz)， 熔點127-129℃(從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS(ESI+)231(M+H)， 元素分析對于C13H14N2O2 計算值(％)C，67.81；H，6.13；N，12.17 實測值(％)C，67.54；H，5.91；N，11.99. 參考例90 (2-乙基-8-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙腈
在氬氣氛下，在冰冷卻下向三氟化硼乙醚絡(luò)合物(0.563mL，4.44mmol)和三甲基硅烷基氰化物(0.789mL，5.92mmol)在氯苯(30mL)中的溶液中添加(2-乙基-8-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)甲醇(340mg，1.48mmol)在氯苯(15mL)中的溶液，且將混合物在室溫攪拌15分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→30/70)以得到標(biāo)題化合物(252mg，產(chǎn)率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.7Hz)，2.52(3H，d，J＝1.1Hz)，2.85(2H，q，J＝7.7Hz)，3.85(2H，s)，6.71-6.73(1H，m)，6.93(1H，dd，J＝7.4，0.8Hz)，8.18(1H，d，J＝7.4Hz)， 熔點156-157℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)240(M+H). 參考例91 2-(2-乙基-8-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺
在氫氣氛下將(2-乙基-8-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙腈(232mg，0.970mmol)，阮內(nèi)鈷(2.3g)和2M氨/乙醇溶液(20mL)的混合物在室溫攪拌16小時。催化劑通過硅藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(225mg，產(chǎn)率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.6Hz)，2.48(3H，d，J＝0.8Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.94-3.00(4H，m)，6.65-6.67(1H，m)，6.82(1H，dd，J＝7.4，0.8Hz)，8.15(1H，d，J＝7.4Hz)，隱藏峰(2H)， MS(ESI+)244(M+H)。
實施例1 N-(2-呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基乙基)丙酰胺
在冰冷卻下向2-呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基乙胺(55.5mg，0.276mmol)和三乙胺(117μL，0.839mmol)在四氫呋喃(5mL)中的混合物中添加丙酸酐(54.0μL，0.421mmol)，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝50/50→80/20)并重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)以得到標(biāo)題化合物(29.0mg，產(chǎn)率41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.6Hz)，2.15(2H，q，J＝7.6Hz)，3.09(2H，t，J＝7.2Hz)，3.49-3.59(2H，m)，5.59(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7.6Hz)，7.29-7.32(1H，m)，7.71(1H，d，J＝1.9Hz)，7.81(1H，s)，8.29(1H，d，J＝7.6Hz)， 熔點104-106℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)258(M+H)， 元素分析對于C14H15N3O2 計算值(％)C，65.35；H，5.88；N，16.33 實測值(％)C，65.23；H，5.79；N，16.49. 實施例2 N-[2-(2-苯基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]丙酰胺
在冰冷卻下向2-(2-苯基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺鹽酸鹽(80.0mg，0.255mmol)和三乙胺(142μL，1.02mmol)在四氫呋喃(5mL)中的混合物中添加丙酸酐(49.0μL，0.416mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→50/50)并重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)以得到標(biāo)題化合物(20.0mg，產(chǎn)率24％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7.7Hz)，2.06(2H，q，J＝7.7Hz)，3.20-3.27(2H，m)，3.45-3.54(2H，m)，5.56(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝7.4，0.8Hz)，7.38-7.53(4H，m)，7.69-7.74(3H，m)，8.32(1H，d，J＝7.4Hz)， 熔點161-163℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)334(M+H)， 元素分析對于C20H19N3O2 計算值(％)C，72.05；H，5.74；N，12.60 實測值(％)C，71.86；H，5.61；N，12.59. 實施例3 N-[2-(8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺
在冰冷卻下向2-(8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺(75.0mg，0.369mmol)和三乙胺(105μL，0.753mmol)在四氫呋喃(4mL)中的溶液中添加乙酸酐(70.0μL，0.741mmol)，且將混合物在室溫攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(50μL)添加至反應(yīng)溶液中，且在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)并重結(jié)晶(乙酸乙酯/二異丙基醚)以得到標(biāo)題化合物(42.1mg，產(chǎn)率47％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.96(3H，s)，2.91(2H，t，J＝7.0Hz)，3.41-3.55(4H，m)，4.74(2H，t，J＝9.1Hz)，5.57(1H，brs)，6.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.73(1H，s)，8.20-8.26(1H，m)， 熔點174-175℃(從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS(ESI+)246(M+H)， 元素分析對于C13H15N3O2 計算值(％)C，63.66；H，6.16；N，17.13 實測值(％)C，63.40；H，6.09；N，17.27. 實施例4 N-[2-(8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]丙酰胺
以與實施例3相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率56％)獲自2-(8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺和丙酸酐。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，2.17(2H，q，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.2Hz)，3.41-3.55(4H，m)，4.74(2H，t，J＝9.1Hz)，5.55(1H，brs)，6.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.72(1H，s)，8.13-8.31(1H，m)， 熔點96-97℃(從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS(ESI+)260(M+H)， 元素分析對于C14H17N3O2 計算值(％)C，64.85；H，6.61；N，16.20 實測值(％)C，64.78；H，6.63；N，16.20. 實施例5 N-[2-(8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]丁酰胺
以與實施例3相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率44％)獲自2-(8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺和丁酸酐。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.56-1.72(2H，m)，2.08-2.16(2H，m)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，3.41-3.56(4H，m)，4.73(2H，t，J＝9.1Hz)，5.56(1H，brs)，6.46(1H，d，J＝7.4Hz)，7.71(1H，s)，8.22(1H，d，J＝7.4Hz)， 熔點58-59℃(從己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)， MS(ESI+)274(M+H)， 元素分析對于C15H19N3O2·0.8H2O 計算值(％)C，62.61；H，7.22；N，14.60 實測值(％)C，62.58；H，7.26；N，14.42. 實施例6 N-[2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺
在冰冷卻下向2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺(110mg，0.476mmol)和三乙胺(133μL，0.954mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中添加乙酸酐(90.0μL，0.952mmol)，且將混合物在室溫攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(50μL)添加至該反應(yīng)溶液，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝90/10→100/0)并重結(jié)晶(乙酸乙酯/二異丙基醚)以得到標(biāo)題化合物(67.8mg，產(chǎn)率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.7Hz)，1.95(3H，s)，2.75(2H，q，J＝7.7Hz)，2.84(2H，t，J＝7.3Hz)，3.33-3.42(2H，m)，3.48(2H，t，J＝9.1Hz)，4.71(2H，t，J＝9.1Hz)，5.57(1H，brs)，6.38(1H，d，J＝7.4Hz)，8.15(1H，d，J＝7.4Hz)， 熔點161-162℃(從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS(ESI+)274(M+H)， 元素分析對于C15H19N3O2 計算值(％)C，65.91；H，7.01；N，15.37 實測值(％)C，65.76；H，7.06；N，15.39. 實施例7 N-[2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]丙酰胺
以與實施例6相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率35％)獲自2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺和丙酸酐。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，t，J＝7.7Hz)，1.34(3H，t，J＝7.7Hz)，2.17(2H，q，J＝7.7Hz)，2.76(2H，q，J＝7.7Hz)，2.82-2.89(2H，m)，3.34-3.43(2H，m)，3.49(2H，t，J＝9.1Hz)，4.72(2H，t，J＝9.1Hz)，5.56(1H，s)，6.39(1H，d，J＝7.4Hz)，8.13-8.19(1H，m)， 熔點155-156℃(從二異丙基醚/乙酸乙酯重結(jié)晶)， MS(ESI+)288(M+H)， 元素分析對于C16H21N3O2 計算值(％)C，66.88；H，7.37；N，14.62 實測值(％)C，66.89；H，7.34；N，14.59. 實施例8 N-[2-(2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]丙酰胺
在冰冷卻下向2-(2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺鹽酸鹽(107mg，0.339mmol)和三乙胺(233μL，1.67mmol)在四氫呋喃(10mL)中的混合物中添加丙酸酐(110μL，0.858mmol)，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至該反應(yīng)溶液中，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→60/40)并重結(jié)晶(乙酸乙酯/二異丙基醚)以得到標(biāo)題化合物(64.4mg，產(chǎn)率57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，2.01(2H，q，J＝7.4Hz)，3.06(2H，t，J＝7.1Hz)，3.30-3.39(2H，m)，3.59(2H，t，J＝9.1Hz)，4.75(2H，t，J＝9.1Hz)，5.44(1H，brs)，6.48(1H，d，J＝7.4Hz)，7.36-7.50(3H，m)，7.66-7.72(2H，m)，8.24(1H，d，J＝7.4Hz)， 熔點169-170℃(從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS(ESI+)336(M+H)， 元素分析對于C20H21N3O2 計算值(％)C，71.62；H，6.31；N，12.53 實測值(％)C，71.54；H，6.21；N，12.60. 實施例9 N-[2-(2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺
以與實施例6相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率81％)獲自2-(2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺和乙酸酐。
1H-NMR(CDCl3)δ1.95(3H，s)，2.38(3H，s)，2.84(2H，t，J＝7.2Hz)，3.32-3.52(4H，m)，4.72(2H，t，J＝9.1Hz)，5.56(1H，brs)，6.38(1H，d，J＝7.4Hz)，8.13(1H，d，J＝7.4Hz)， 熔點158-159℃(從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS(ESI+)260(M+H)， 元素分析對于C14H17N3O2·0.3H2O 計算值(％)C，63.52；H，6.70；N，15.87 實測值(％)C，63.61；H，6.71；N，15.78. 實施例10 N-[2-(2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]丙酰胺
以與實施例6相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率46％)獲自2-(2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺和丙酸酐。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7.7Hz)，2.17(2H，q，J＝7.7Hz)，2.38(3H，s)，2.84(2H，t，J＝7.1Hz)，3.33-3.52(4H，m)，4.71(2H，t，J＝9.1Hz)，5.53(1H，brs)，6.37(1H，d，J＝7.1Hz)，8.10-8.14(1H，m)， 熔點161-162℃(從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS(ESI+)274(M+H)， 元素分析對于C15H19N3O2 計算值(％)C，65.91；H，7.01；N，15.37 實測值(％)C，65.67；H，6.86；N，15.53. 實施例11 N-[2-(2-環(huán)丙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺
以與實施例6相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率52％)獲自2-(2-環(huán)丙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺和乙酸酐。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.04(4H，m)，1.87-2.02(4H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，3.39-3.50(4H，m)，4.71(2H，t，J＝9.1Hz)，5.61(1H，brs)，6.35(1H，d，J＝7.4Hz)，8.06-8.10(1H，m)， 熔點149-150℃(從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS(ESI+)286(M+H)， 元素分析對于C16H19N3O2 計算值(％)C，67.35；H，6.71；N，14.73 實測值(％)C，67.10；H，6.59；N，14.83. 實施例12 N-[2-(2-環(huán)丙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]丙酰胺
以與實施例6相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率33％)獲自2-(2-環(huán)丙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺和丙酸酐。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93-1.05(4H，m)，1.13(3H，t，J＝7.7Hz)，1.87-1.99(1H，m)，2.17(2H，q，J＝7.7Hz)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，3.41-3.50(4H，m)，4.70(2H，t，J＝9.1Hz)，5.59(1H，brs)，6.35(1H，d，J＝7.4Hz)，8.05-8.10(1H，m)， 熔點164-165℃(從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS(ESI+)300(M+H)， 元素分析對于C17H21N3O2 計算值(％)C，68.20；H，7.07；N，14.04 實測值(％)C，67.96；H，7.02；N，14.22. 實施例13 N-{2-[2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙基}乙酰胺
在冰冷卻下向2-[2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙胺(70mg，0.26mmol)和三乙胺(72μL，0.52mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液中添加乙酰氯(22μL，0.31mmol)，且將混合物在室溫攪拌1小時。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥且在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝70/30→100/0)并重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)以得到標(biāo)題化合物(61.8mg，產(chǎn)率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.97(3H，s)，2.92-3.07(2H，m)，3.31-3.48(2H，m)，3.62(2H，t，J＝9.2Hz)，4.79(2H，t，J＝9.2Hz)，5.71(1H，s)，6.63(1H，d，J＝7.7Hz)，8.25(1H，d，J＝7.7Hz)， 熔點196-198℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)314(M+H)， 元素分析對于C14H14N3O2F3 計算值(％)C，52.76；H，4.61；N，13.18 實測值(％)C，52.66；H，4.51；N，13.18. 實施例14 N-{2-[2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙基}丙酰胺
以與實施例13相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61％)獲自2-[2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙胺和丙酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，t，J＝7.7Hz)，2.19(2H，q，J＝7.7Hz)，2.91-3.06(2H，m)，3.34-3.48(2H，m)，3.64(2H，t，J＝9.2Hz)，4.78(2H，t，J＝9.2Hz)，5.68(1H，s)，6.63(1H，d，J＝7.4Hz)，8.25(1H，d，J＝7.4Hz)， 熔點186-188℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)328(M+H)， 元素分析對于C15H16N3O2F3 計算值(％)C，55.04；H，4.93；N，12.84 實測值(％)C，54.81；H，4.82；N，12.82. 實施例15 N-{2-[2-(4-氟苯基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙基}乙酰胺
以與實施例6相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率51％)獲自2-[2-(4-氟苯基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙胺鹽酸鹽和乙酸酐。
1H-NMR(CDCl3)δ1.83(3H，s)，3.00-3.08(2H，m)，3.27-3.37(2H，m)，3.58(2H，t，J＝9.1Hz)，4.76(2H，t，J＝9.1Hz)，5.46(1H，brs)，6.49(1H，d，J＝7.4Hz)，7.12-7.20(2H，m)，7.64-7.72(2H，m)，8.21-8.25(1H，m)， 熔點160-162℃(從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS(ESI+)340(M+H)， 元素分析對于C19H18N3O2F 計算值(％)C，67.24；H，5.35；N，12.38 實測值(％)C，67.06；H，5.40；N，12.32. 實施例16 N-{2-[2-(4-氟苯基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙基}丙酰胺
以與實施例6相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率59％)獲自2-[2-(4-氟苯基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙胺鹽酸鹽和丙酸酐。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7.7Hz)，2.05(2H，q，J＝7.7Hz)，3.00-3.08(2H，m)，3.29-3.38(2H，m)，3.59(2H，t，J＝9.1Hz)，4.76(2H，t，J＝9.1Hz)，5.45(1H，brs)，6.49(1H，d，J＝7.4Hz)，7.12-7.20(2H，m)，7.64-7.72(2H，m)，8.20-8.25(1H，m)， 熔點170-171℃(從二異丙基醚/乙酸乙酯重結(jié)晶)， MS(ESI+)354(M+H)， 元素分析對于C20H20N3O2F 計算值(％)C，67.97；H，5.70；N，11.89 實測值(％)C，67.70；H，5.73；N，11.87. 實施例17 N-[2-(8-苯基-1，2-二氫呋喃并[2，3-g]吲嗪-9-基)乙基]乙酰胺
將N-[3-(2，3-二氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)丙基]乙酰胺(24.5mg，0.111mmol)和2-溴-1-苯乙酮(44.2mg，0.222mmol)在丙酮(3mL)中的混合物在回流下加熱13小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且所得晶體通過過濾收集并用丙酮洗滌。將晶體溶于乙醇(3mL)中，添加碳酸氫鈉(50mg)，且將混合物在回流下加熱1小時。在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/50)以得到標(biāo)題化合物(12.7mg，產(chǎn)率36％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.73(3H，s)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，3.19-3.31(2H，m)，3.51(2H，t，J＝8.9Hz)，4.66(2H，t，J＝8.9Hz)，5.32(1H，brs)，6.30(1H，d，J＝7.1Hz)，7.23(1H，s)，7.38-7.52(5H，m)，7.71(1H，d，J＝7.1Hz)。
實施例18 N-[2-(1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-亞基)乙基]丙酰胺
向1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-亞基乙腈(700mg，3.53mmol)在乙醇(24mL)中的溶液中添加阮內(nèi)鈷(4g)和2M氨/乙醇溶液(12mL)，且將混合物在室溫在氫氣氛下攪拌4小時。催化劑通過硅藻土過濾，且濾液在減壓下蒸發(fā)。殘余物溶于二氯甲烷(35mL)，在冰冷卻下添加三乙胺(984μL，7.06mmol)和丙酰氯(337μL，3.88mmol)，且將混合物攪拌5分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，混合物用乙酸乙酯萃取，且萃取物用飽和鹽水洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以得到標(biāo)題化合物。所得標(biāo)題化合物用于實施例22的反應(yīng)而不用純化。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.4Hz)，2.25(2H，q，J＝7.4Hz)，2.80-2.87(2H，m)，2.92-3.00(2H，m)，3.30(2H，t，J＝8.7Hz)，4.03-4.10(2H，m)，4.65(2H，t，J＝8.7Hz)，5.63(1H，brs)，5.83-5.93(1H，m)，7.89(1H，s)。
實施例19 N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺
將參考例62獲得的2-(1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-亞基)乙胺溶于二氯甲烷(4mL)，在冰冷卻下添加三乙胺(119μL，0.856mmol)和乙酰氯(30.4μL，0.428mmol)，且將混合物攪拌5分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至該反應(yīng)溶液中，且在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→15/85)并溶于甲醇(3mL)。添加鈀-碳粉末(10mg)，且將混合物在室溫在氫氣氛下攪拌3小時。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→15/85)以得到標(biāo)題化合物(70.8mg，從參考例62的總產(chǎn)率，67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.66(1H，m)，1.75-1.91(1H，m)，1.98(3H，s)，2.01-2.16(1H，m)，2.20-2.39(1H，m)，2.67-2.94(2H，m)，3.08-3.39(5H，m)，4.47-4.69(2H，m)，5.58(1H，brs)，7.79(1H，s)， MS(ESI+)247(M+H)。
實施例20 光學(xué)活性的N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺
外消旋的N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺(67mg，0.272mmol)通過高效液相色譜法分級(儀器Prep LC2000(由Nihon Waters K.K.制備)，柱CHIRALPAK AS(50mm ID×500mmL，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制備)，流動相己烷/乙醇/二乙基胺＝70/30/0.1，流速60mL/分鐘，柱溫25℃，注入量15mg)。將在上述高效液相色譜法條件下含具有較短保留時間的光學(xué)活性化合物的級分溶液濃縮。將殘余物再溶于乙醇，且將溶液濃縮至干。添加己烷且將混合物再次濃縮至干以得到標(biāo)題化合物(28mg，回收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.68(1H，m)，1.73-1.88(1H，m)，1.98(3H，s)，2.00-2.16(1H，m)，2.22-2.38(1H，m)，2.69-2.98(2H，m)，3.08-3.43(5H，m)，4.47-4.69(2H，m)，5.54(1H，brs)，7.81(1H，s)， MS(ESI+)247(M+H)。
實施例21 光學(xué)活性的N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺
外消旋的N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺(67mg，0.272mmol)通過高效液相色譜法分級(儀器Prep LC2000(由Nihon Waters K.K.制備)，柱CHIRALPAK AS(50mm ID×500mmL，由Dicel ChemicalIndustries，Ltd.制備)，流動相己烷/乙醇/二乙基胺＝70/30/0.1，流速60mL/分鐘，柱溫25℃，注入量15mg)。將在上述高效液相色譜法條件下含具有較長保留時間的光學(xué)活性化合物的級分溶液濃縮。將殘余物再溶于乙醇，且將溶液濃縮至干。添加己烷且將混合物再次濃縮至干以得到標(biāo)題化合物(29mg，回收率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.71(1H，m)，1.73-1.89(1H，m)，1.99(3H，s)，1.99-2.15(1H，m)，2.22-2.38(1H，m)，2.67-2.96(2H，m)，3.05-3.41(5H，m)，4.46-4.69(2H，m)，5.54(1H，brs)，7.81(1H，s)， MS(ESI+)247(M+H)。
實施例22 N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]丙酰胺
將獲自實施例18的N-[2-(1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-亞基)乙基]丙酰胺溶于乙醇(20mL)，添加鈀-碳粉末(60mg)，且將混合物在室溫在氫氣氛下攪拌2.5小時。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以得到標(biāo)題化合物(517mg，從實施例18開始算的總產(chǎn)率，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，1.54-1.70(1H，m)，1.73-1.88(1H，m)，1.97-2.13(1H，m)，2.19(2H，q，J＝7.5Hz)，2.25-2.36(1H，m)，2.66-2.94(2H，m)，3.06-3.45(5H，m)，4.45-4.69(2H，m)，5.67(1H，brs)，7.77(1H，s)。
實施例23 光學(xué)活性的N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]丙酰胺
外消旋的N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]丙酰胺(515mg，2.17mmol)通過高效液相色譜法分級(儀器Prep LC2000(由Nihon Waters K.K.制備)，柱CHIRALPAK AS(50mm ID×500mmL，由Dicel ChemicalIndustries，Ltd.制備)，流動相己烷/乙醇/二乙基胺＝84/16/0.1，流速60mL/分鐘→90mL/分鐘，柱溫25℃，注入量128mg)。將在上述高效液相色譜法條件下含具有較短保留時間的光學(xué)活性化合物的級分溶液濃縮。將殘余物再溶于乙醇，且將溶液濃縮至干。添加己烷且將混合物再次濃縮至干以得到標(biāo)題化合物(237mg，回收率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.4Hz)，1.56-1.71(1H，m)，1.74-1.90(1H，m)，1.99-2.13(1H，m)，2.20(2H，q，J＝7.4Hz)，2.25-2.40(1H，m)，2.69-2.94(2H，m)，3.07-3.41(5H，m)，4.46-4.72(2H，m)，5.50(1H，brs)，7.80(1H，s)， MS(ESI+)261(M+H)。
實施例24 光學(xué)活性的N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]丙酰胺
外消旋的N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]丙酰胺(515mg，2.17mmol)通過高效液相色譜法分級(儀器Prep LC2000(由Nihon Waters K.K.制備)，柱CHIRALPAK AS(50mm ID×500mmL，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制備)，流動相己烷/乙醇/二乙基胺＝84/16/0.1，流速60mL/分鐘→90mL/分鐘，柱溫25℃，注入量128mg)。將在上述高效液相色譜法條件下含具有較長保留時間的光學(xué)活性化合物的級分溶液濃縮。將殘余物再溶于乙醇，且將溶液濃縮至干。添加己烷且將混合物再次濃縮至干以得到標(biāo)題化合物(241mg，回收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.7Hz)，1.57-1.70(1H，m)，1.75-1.90(1H，m)，2.00-2.13(1H，m)，2.20(2H，q，J＝7.7Hz)，2.25-2.38(1H，m)，2.69-2.94(2H，m)，3.08-3.39(5H，m)，4.50-4.67(2H，m)，5.49(1H，brs)，7.80(1H，s)， MS(ESI+)261(M+H)。
實施例25 N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]丁酰胺
將獲自參考例63的2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙胺的八分之一(約0.32mmol)的溶于四氫呋喃(3mL)中，在冰冷卻下添加三乙胺(87.9μL，0.630mmol)和丁酰氯(32.7μL，0.315mmol)，且將混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，混合物用乙酸乙酯萃取，且萃取物用飽和鹽水洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以得到標(biāo)題化合物(30.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.55-1.88(4H，m)，2.00-2.19(3H，m)，2.22-2.39(1H，m)，2.68-2.95(2H，m)，3.07-3.41(5H，m)，4.46-4.69(2H，m)，5.57(1H，brs)，7.79(1H，s)， MS(ESI+)275(M+H)。
實施例26 N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]環(huán)丙烷甲酰胺
將獲自參考例63的2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙胺的八分之一(約0.32mmol)溶于四氫呋喃(3mL)，在冰冷卻下添加三乙胺(87.9μL，0.630mmol)和環(huán)丙烷碳酰氯(28.6μL，0.315mmol)，且將混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，混合物用乙酸乙酯萃取，且萃取物用飽和鹽水洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以得到標(biāo)題化合物(5.3mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65-0.83(2H，m)，0.89-1.04(2H，m)，1.19-1.38(1H，m)，1.55-1.92(2H，m)，1.98-2.15(1H，m)，2.22-2.40(1H，m)，2.67-2.97(2H，m)，3.06-3.45(5H，m)，4.45-4.72(2H，m)，5.72(1H，brs)，7.80(1H，s)。
實施例27 N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]苯甲酰胺
將獲自參考例63的2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙胺的八分之一(約0.32mmol)溶于四氫呋喃(3mL)，在冰冷卻下添加三乙胺(87.9μL，0.630mmol)和苯甲酰氯(36.6μL，0.315mmol)，且將混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，混合物用乙酸乙酯萃取，且萃取物用飽和鹽水洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以得到標(biāo)題化合物(22.3mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.69-1.96(2H，m)，2.14-2.27(1H，m)，2.28-2.44(1H，m)，2.71-2.97(2H，m)，3.09-3.40(3H，m)，3.49-3.63(2H，m)，4.48-4.66(2H，m)，6.23(1H，brs)，7.37-7.56(3H，m)，7.68-7.77(2H，m)，7.81(1H，s)， MS(ESI+)309(M+H)。
實施例28 N-乙基-N’-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]脲
將獲自參考例63的2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙胺的八分之一(約0.32mmol)溶于四氫呋喃(3mL)，在冰冷卻下添加異氰酸乙酯(24.9μL，0.315mmol)，且將混合物攪拌15分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以得到標(biāo)題化合物(13.8mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53-1.68(1H，m)，1.72-1.88(1H，m)，1.98-2.12(1H，m)，2.21-2.37(1H，m)，2.67-2.93(2H，m)，3.05-3.37(7H，m)，4.32-4.66(4H，m)，7.78(1H，s)， MS(ESI+)276(M+H)。
實施例29 N-[2-(1，6-二氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]丙酰胺
向N-[2-(1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-亞基)乙基]丙酰胺(612mg，2.37mmol)在二甲苯(20mL)中的溶液中添加硫酸(693μL，12.9mmol)，且將混合物在回流下加熱22小時。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)并重結(jié)晶(乙酸乙酯)以得到標(biāo)題化合物(97.0mg，產(chǎn)率16％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.7Hz)，2.21(2H，q，J＝7.7Hz)，2.73-2.84(2H，m)，3.34-3.39(2H，m)，3.40-3.61(4H，m)，4.64(2H，t，J＝8.5Hz)，5.63(1H，brs)，6.49(1H，s)，7.99(1H，s)， 熔點111-112℃(從乙酸乙酯重結(jié)晶)， MS(ESI+)259(M+H)， 元素分析對于C15H18N2O2 計算值(％)C，69.74；H，7.02；N，10.84 實測值(％)C，69.43；H，7.05；N，10.67. 實施例30 N-[2-(7-異丙基-1，6-二氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺
在冰冷卻下向8-(2-氨基乙基)-7-異丙基-1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-醇(214mg，0.816mmol)在四氫呋喃(8.2mL)中的溶液中添加三乙胺(228μL，1.63mmol)和乙酸酐(92.5μL，0.979mmol)，且將混合物攪拌5分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至該反應(yīng)溶液，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→15/85)并溶于甲苯(10mL)。添加對甲苯磺酸一水合物(478mg，2.52mmol)和硫酸鎂(900mg)，且將混合物在100℃攪拌13小時。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以得到標(biāo)題化合物(37.4mg，產(chǎn)率16％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，1.98(3H，s)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，2.98-3.12(1H，m)，3.28-3.42(4H，m)，3.47(2H，t，J＝8.7Hz)，4.63(2H，t，J＝8.7Hz)，5.66(1H，brs)，7.91(1H，s)， 熔點164-166℃(從乙酸乙酯重結(jié)晶)， MS(ESI+)287(M+H)， 元素分析對于C17H22N2O2 計算值(％)C，71.30；H，7.74；N，9.78 實測值(％)C，70.73；H，7.73；N，9.53. 實施例31 N-[2-(7-異丙基-1，6-二氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]丙酰胺
在冰冷卻下向8-(2-氨基乙基)-7-異丙基-1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-醇(212mg，0.808mmol)在四氫呋喃(8.1mL)中的溶液添加三乙胺(225μL，1.62mmol)和丙酸酐(124μL，0.970mmol)，且將混合物攪拌5分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至該反應(yīng)溶液中，且在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→15/85)。殘余物溶于甲苯(8mL)，添加對甲苯磺酸一水合物(364mg，1.92mmol)和硫酸鎂(700mg)，且將混合物在100℃攪拌13小時。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以得到標(biāo)題化合物(80.1mg，產(chǎn)率33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.26(9H，m)，2.20(2H，q，J＝7.5Hz)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，2.99-3.13(1H，m)，3.28-3.43(4H，m)，3.48(2H，t，J＝8.5Hz)，4.63(2H，t，J＝8.5Hz)，5.64(1H，brs)，7.91(1H，s)， 熔點168-170℃(從甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶)， MS(ESI+)301(M+H)， 元素分析對于C18H24N2O2 計算值(％)C，71.97；H，8.05；N，9.33 實測值(％)C，71.82；H，7.92；N，9.13. 實施例32 N-[(2E)-2-(1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃并[3，2-d]吡啶-8-亞基)乙基]丙酰胺
在冰冷卻下向(2E)-2-(1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃并[3，2-d]吡啶-8-亞基)乙胺(220mg，0.999mmol)和三乙胺(167μL，1.20mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加丙酰氯(104μL，1.20mmol)，且將混合物攪拌10分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)并重結(jié)晶(氯仿/己烷)以得到標(biāo)題化合物(195mg，產(chǎn)率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.7Hz)，2.24(2H，q，J＝7.7Hz)，2.80-2.89(2H，m)，3.01-3.09(2H，m)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，4.02-4.09(2H，m)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，5.56(1H，brs)，5.71-5.80(1H，m)，7.96(1H，s)， 熔點163-164℃(從氯仿/己烷重結(jié)晶)， 元素分析對于C15H18N2O2 計算值(％)C，69.74；H，7.02；N，10.84 實測值(％)C，69.58；H，6.99；N，10.85. 實施例33 N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃并[3，2-d]吡啶-8-基)乙基]丙酰胺
向N-[(2E)-2-(1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃并[3，2-d]吡啶-8-亞基)乙基]丙酰胺(65.0mg，0.252mmol)在甲醇(1.3mL)中的溶液中添加鈀-碳粉末(13mg)，且將混合物在50℃在氫氣氛下攪拌6小時。過濾掉催化劑，且在減壓下蒸發(fā)濾液。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)以得到標(biāo)題化合物(39.5mg，產(chǎn)率60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.7Hz)，1.59-1.73(1H，m)，1.77-1.90(1H，m)，1.98-2.11(1H，m)，2.19(2H，q，J＝7.7Hz)，2.27-2.39(1H，m)，2.78-3.39(7H，m)，4.48-4.66(2H，m)，5.48(1H，brs)，7.91(1H，s)。
實施例34 N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃并[3，2-d]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺
在冰冷卻下向(2E)-2-(1，2，6，7-四氫-8H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃并[3，2-d]吡啶-8-亞基)乙胺(186mg，0.920mmol)在吡啶(3.7mL)中的溶液中添加乙酰氯(78.5μL，1.10mmol)，且將混合物攪拌10分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)。將殘余物溶于甲醇(1.1mL)，添加鈀-碳粉末(11mg)，且將混合物在50℃在氫氣氛下攪拌3小時。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷＝90/10→100/0)以得到標(biāo)題化合物(49.1mg，產(chǎn)率22％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.73(1H，m)，1.76-1.90(1H，m)，1.98(3H，s)，2.01-2.13(1H，m)，2.27-2.41(1H，m)，2,79-3.03(2H，m)，3.06-3.38(5H，m)，4.50-4.67(2H，m)，5.62(1H，brs)，7.92(1H，s)。
實施例35 N-[2-(7-苯基-1，2-二氫呋喃并[2，3-e]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺
向(7-苯基-1，2-二氫呋喃并[2，3-e]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)乙腈(17.0mg，0.062mmol)在2M氨/乙醇中的溶液(5mL)中添加阮內(nèi)鈷(500mg)，且將混合物在室溫在氫氣氛下攪拌2.5小時。催化劑通過硅藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液。殘余物溶于四氫呋喃(2mL)，添加三乙胺(17.3μL，0.124mmol)和乙酰氯(5.3μL，0.074mmol)，且將混合物在室溫攪拌20分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)并重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)以得到標(biāo)題化合物(12.9mg，產(chǎn)率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80(3H，s)，3.32-3.47(4H，m)，3.91(2H，t，J＝8.9Hz)，4.76(2H，t，J＝8.9Hz)，5.64(1H，s)，6.96(1H，d，J＝9.3Hz)，7.29-7.50(4H，m)，7.65-7.75(2H，m)。
實施例36 N-[2-(2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺
以與實施例8相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率55％)獲自2-(2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺鹽酸鹽和乙酸酐。
1H-NMR(CDCl3)δ1.78(3H，s)，3.06(2H，t，J＝7.1Hz)，3.28-3.38(2H，m)，3.57(2H，t，J＝9.1Hz)，4.76(2H，t，J＝9.1Hz)，5.43(1H，brs)，6.48(1H，d，J＝7.4Hz)，7.35-7.51(3H，m)，7.65-7.73(2H，m)，8.22(1H，d，J＝7.4Hz)， 熔點195-196℃(從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS(ESI+)322(M+H)， 元素分析對于C19H19N3O2 計算值(％)C，71.01；H，5.96；N，13.08 實測值(％)C，70.78；H，5.91；N，13.00. 實施例37 N-[2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺
在冰冷卻下向2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)丙-1-胺(118mg，0.481mmol)和三乙胺(134μL，0.961mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液添加乙酰氯(90.9μL，0.962mmol)，且將混合物在室溫攪拌10分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100μL)，且將混合物在減壓下濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)以得到標(biāo)題化合物(133mg，產(chǎn)率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29-1.38(6H，m)，1.87(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，3.06-3.33(2H，m)，3.35-3.52(2H，m)，3.70-3.82(1H，m)，4.69(2H，t，J＝9.1Hz)，5.42(1H，brs)，6.39(1H，d，J＝7.4Hz)，8.16(1H，d，J＝7.4Hz)， 熔點151-153℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)288(M+H)， 元素分析對于C16H21N3O2 計算值(％)C，66.88；H，7.37；N，14.62 實測值(％)C，66.76；H，7.17；N，14.65. 實施例38 N-[2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)丙基]丙酰胺
以與實施例37相同的方式，標(biāo)題化合物(產(chǎn)率86％)獲自2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)丙-1-胺和丙酸酐。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.31-1.36(6H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，3.06-3.32(2H，m)，3.35-3.49(2H，m)，3.73-3.83(1H，m)，4.62-4.76(2H，m)，5.38(1H，brs)，6.39(1H，d，J＝7.4Hz)，8.13-8.18(1H，m)， 熔點173-175℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)302(M+H)， 元素分析對于C17H23N3O2 計算值(％)C，67.75；H，7.69；N，13.94 實測值(％)C，67.60；H，7.51；N，13.98. 實施例39 N-[2-(2-乙基-8-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺
在冰冷卻下向2-(2-乙基-8-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙胺(100mg，0.411mmol)和三乙胺(85.9μL，0.616mmol)在四氫呋喃(4mL)中的溶液中添加乙酰氯(58.3μL，0.617mmol)，且將混合物在室溫攪拌10分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100μL)且將混合物在減壓下濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)并重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)以得到標(biāo)題化合物(59.7mg，產(chǎn)率51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.6Hz)，1.90(3H，s)，2.50(3H，d，J＝0.8Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.99(2H，t，J＝7.0Hz)，3.43-3.50(2H，m)，5.60(1H，brs)，6.81-6.87(2H，m)，8.15(1H，d，J＝7.4Hz)， 熔點128-129℃(從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)， MS(ESI+)286(M+H)， 元素分析對于C16H19N3O2·1.2H2O 計算值(％)C，62.60；H，7.03；N，13.69 實測值(％)C，62.48；H，7.08；N，13.74. 制劑例1 (1)實施例1獲得的化合物10.0g (2)乳糖 60.0g (3)玉米淀粉 35.0g (4)明膠 3.0g (5)硬脂酸鎂 2.0g 將實施例1獲得的化合物(10.0g)、乳糖(60.0g)和玉米淀粉(35.0g)的混合物使用10wt％明膠水溶液(30mL)(3.0g明膠)通過1mm篩制粒，在40℃干燥且再次過篩。所得顆粒與硬脂酸鎂(2.0g)混合并壓制混合物。所得片芯片劑使用蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水懸浮液用糖衣包衣。該包衣的片劑用蜂蠟上光以得到1000個包衣的片劑。
制劑例2 (1)實施例1獲得的化合物 10.0g (2)乳糖 70.0g (3)玉米淀粉 50.0g (4)可溶性淀粉7.0g (5)硬脂酸鎂 3.0g 實施例1獲得的化合物(10.0g)和硬脂酸鎂(3.0g)使用可溶性淀粉水溶液(70mL)(7.0g可溶性淀粉)造粒，干燥并與乳糖(70.0g)和玉米淀粉(50.0g)混合。壓制混合物得到1000個片劑。
實驗例1 褪黑素受體結(jié)合抑制測試 (1)制備表達(dá)人褪黑素1受體的CHO-hMelR7細(xì)胞 將編碼全長的人褪黑素1受體(人MT1受體)的cDNA片段(SEQ ID NO1)摻入表達(dá)載體pAKKO-111H(舊名稱pAKKO1.11H；Biochim Biophys Acta.第1219(2)卷，第251-259頁，1994)以得到用于動物細(xì)胞表達(dá)的質(zhì)粒pAKKO-hMelR7。將CHO/dhfr-細(xì)胞(ATCC，#CRL-9096)以0.3×106細(xì)胞/皿的密度接種于6cm培養(yǎng)皿(Becton Dickinson)，且在37℃，5％CO2條件下培養(yǎng)48小時。該細(xì)胞使用Cellphect Transfection Kit(Amersham，#27-9268-01)以pAKKO-hMelR7質(zhì)粒DNA(5μg)轉(zhuǎn)染。將轉(zhuǎn)染的細(xì)胞于含10％透析了的FBS(Biowest，#S180D)，1x非必需氨基酸(Invitrogen，#11140-050)和50μg/mL慶大霉素(Invitrogen，#15750-060)的Dulbecco’s modified Eagle培養(yǎng)基(DMEM)(Sigma，#D6046)中培養(yǎng)，且選擇穩(wěn)定表達(dá)質(zhì)?；虻募?xì)胞株。通過使用2-[125I]碘代褪黑素(Iodomelatonin)的受體結(jié)合測試，從所得克隆選出顯示特異結(jié)合2-[125I]碘代褪黑素的CHO-hMelR7細(xì)胞株。
(2)制備表達(dá)人褪黑素2受體的CHO-hMT2細(xì)胞 將編碼全長的人褪黑素2受體(人MT2受體)的cDNA片段(SEQ ID NO2)摻入表達(dá)載體pCMV-Script(Stratagene，#212220)以得到質(zhì)粒，該質(zhì)粒為用于動物細(xì)胞表達(dá)的pCMV-人MT2受體表達(dá)載體。將CHO-K1細(xì)胞(ATCC，#CCL-61)以1.5×105細(xì)胞/cm2的密度接種于6孔板(ASAHI TECHNOGLASS)，且在37℃，5％CO2條件向培養(yǎng)24小時。為了進(jìn)行基因轉(zhuǎn)染，將通過混合pCMV-人MT2受體表達(dá)載體(1.9μg)、Lipofectamine轉(zhuǎn)染試劑(Invitrogen，#18324-012)(11.3μL)和Minimum Essential Medium Eagle(MEM)培養(yǎng)基(Sigma，M8042)(93.8μL)，并在室溫反應(yīng)20分鐘獲得的溶液添加至每孔所述接種的細(xì)胞中。該轉(zhuǎn)染的細(xì)胞培養(yǎng)于含10％FBS(Life Technology)和300μg/mL遺傳霉素(GIBCO，#10131)的MEM培養(yǎng)基中，且選出穩(wěn)定表達(dá)質(zhì)粒基因的細(xì)胞株。通過使用2-[125I]碘代褪黑素的受體結(jié)合測試，從所得克隆選出顯示特異結(jié)合2-[125I]碘代褪黑素的CHO-hMT2細(xì)胞株。
(3)制備穩(wěn)定表達(dá)人MT1和MT2受體的CHO細(xì)胞(CHO-hMelR7和CHO-hMT2)的細(xì)胞膜級分 CHO-hMelR7和CHO-hMT2細(xì)胞以1×108細(xì)胞/2000mL/瓶的條件使用Cellfactory(Nunc，#170009)接種。細(xì)胞生長至匯合，且通過以下方法回收細(xì)胞。作為CHO-hMelR7和CHO-hMT2的培養(yǎng)基，使用含10％FBS和青霉素/鏈霉素的MEMα。將300ng/mL的遺傳霉素添加至CHO-hMT2的培養(yǎng)基中。
棄去培養(yǎng)基，細(xì)胞用200mL EDTA/PBS(-)洗滌兩次，再添加200mLEDTA/PBS(-)，且將細(xì)胞在室溫靜置20分鐘直到它們被剝離。將細(xì)胞回收于四個50mL試管(Becton Dickinson，#352070)中，并使用低速冷卻離心機(jī)(Hitachi，CF7D2)在4℃以1,500rpm離心10分鐘。去除上清液，將四個試管中的沉淀懸浮于10mL PBS(-)，并合并于一個試管中(Becton Dickinson，#352070)。該混合物再以1,500rpm在4℃離心10分鐘，且將所得沉淀懸浮于20mL冰冷卻的勻化緩沖液[10mM NaHCO3，5mM EDTA，ProteaseInhibitor Complete(Roche)，pH 7.4]中。將細(xì)胞懸浮液使用polytron勻漿器以20,000rpm勻漿30秒，3次。將所得勻漿液使用低速冷卻離心機(jī)離心(2,000rpm，10分鐘，4℃)。將上清液回收于超離心管并使用超速離心機(jī)(Beckman，L-90K)超速離心(40,000rpm，60分鐘，4℃)。向所得沉淀中添加懸浮緩沖液[50mM Tris-HCl，1mM EDTA，Protease Inhibitor Complete(Roche)，pH 7.4]，且將沉淀通過吹吸(pipetting)懸浮。測量該懸浮液的蛋白質(zhì)濃度，稀釋至2mg/mL以得到CHO-hMelR7和CHO-hMT2細(xì)胞的細(xì)胞膜級分。將該膜部分按100μL分配于1.5mL試管(Eppendorf，#0030120.086)中，儲存在冷凍柜(-80℃)中并用于結(jié)合測試。蛋白質(zhì)定量使用BCA蛋白質(zhì)測試試劑盒(Pierce)，并且以BSA作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。
(4)制備膜級分懸浮液 臨使用前，上述(3)的CHO-hMelR7和CHO-hMT2細(xì)胞的膜級分用測試緩沖液(50mM Tris-HCl，pH 7.7)稀釋20倍。
(5)制備2-[125I]碘代褪黑素溶液 2-[125I]碘代褪黑素(#NEX236，PerkinElmer)用測試緩沖液稀釋至400pM(對于MT1)和1nM(對于MT2)。
(6)結(jié)合反應(yīng) 將上述(4)的測試緩沖液(80μL)添加至96-孔板(型號3363，Corning)的每孔中。然后，添加2μL測試化合物(用DMSO稀釋至最終測量濃度的200倍的化合物溶液)。將2μL DMSO添加至總結(jié)合對照區(qū)的每孔中，且100μM冷褪黑素溶液(Sigma，用DMSO稀釋至100μM)按2μL添加至非特異結(jié)合對照區(qū)的每孔中。然后，添加膜級分懸浮液(100μL)。將上述(5)的2-[125I]碘代褪黑素溶液按20μL添加至上述各孔中，且在25℃在微型混合器(TAITEC，Bioshaker M.BR-024)中進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)2.5小時。
(7)測定 使用細(xì)胞收集器(PerkinElmer)，將96-孔板每孔中的結(jié)合反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至處理過的(預(yù)先浸入50mM Tris中，pH 7.7)濾板(UniFilter GF/C，PerkinElmer)中并過濾。過濾后，將板用測試緩沖液清洗4次，并在干燥器中(42℃)干燥2小時或更久。將25μL液體閃爍劑(MicroScint O，PerkinElmer)添加至干燥后濾板的每孔中，且閃爍劑的發(fā)光通過TopCount(PerkinElmer)測量1分鐘。
特異結(jié)合為從總結(jié)合減去非特異結(jié)合得到的值。測試化合物的結(jié)合抑制活性通過從總結(jié)合減去當(dāng)添加測試化合物時的測量值得到的值與特異結(jié)合的比率而表示。從劑量反應(yīng)曲線計算顯示50％結(jié)合抑制活性的化合物濃度(IC50值)。
作為對MT1的IC50值，實施例2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，19，20，22，23，25，26，29，30，31，35，36，37，38和39的化合物的結(jié)合抑制活性不大于100nM。
作為對MT2的IC50值，實施例1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，20，22，23，25，29，30，31，35，36，37，38和39的化合物的結(jié)合抑制活性不大于100nM。
該申請基于日本提交的申請?zhí)?006-332647，其內(nèi)容在此引入作為參考。
序列表
<110>武田藥品工業(yè)株式會社(TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED)
<120>三環(huán)化合物及其藥物用途
<130>091125
<150>JP 2006-332647
<151>2006-12-08
<160>2
<210>1
<211>1053
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<400>1
atgcagggca acggcagcgc gctgcccaac gcctcccagc ccgtgctccg cggggacggc 60
gcgcggccct cgtggctggc gtccgccctg gcctgcgtcc tcatcttcac catcgtggtg 120
gacatcctgg gcaacctcct ggtcatcctg tcggtgtatc ggaacaagaa gctcaggaac 180
gcaggaaaca tctttgtggt gagcttagcg gtggcagacc tggtggtggc catttatccg 240
tacccgttgg tgctgatgtc gatatttaac aacgggtgga acctgggcta tctgcactgc 300
caagtcagtg ggttcctgat gggcctgagc gtcatcggct ccatattcaa catcaccggc 360
atcgccatca accgctactg ctacatctgc cacagtctca agtacgacaa actgtacagc 420
agcaagaact ccctctgcta cgtgctcctc atatggctcc tgacgctggc ggccgtcctg 480
cccaacctcc gtgcagggac tctccagtac gacccgagga tctactcgtg caccttcgcc 540
cagtccgtca gctccgccta caccatcgcc gtggtggttt tccacttcct cgtccccatg 600
atcatagtca tcttctgtta cctgagaata tggatcctgg ttctccaggt cagacagagg 660
gtgaaacctg accgcaaacc caaactgaaa ccacaggact tcaggaattt tgtcaccatg 720
tttgtggttt ttgtcctttt tgccatttgc tgggctcctc tgaacttcat tggcctggcc 780
gtggcctctg accccgccag catggtgcct aggatcccag agtggctgtt tgtggccagt 840
tactacatgg cgtatttcaa cagctgcctc aatgccatta tatacgggct actgaaccaa 900
aatttcagga aggaatacag gagaattata gtctcgctct gtacagccag ggtgttcttt 960
gtggacagct ctaacgacgt ggccgatagg gttaaatgga aaccgtctcc actgatgacc 1020
aacaataatg tagtaaaggt ggactccgtt taa 1053
<210>2
<211>1089
<212>DNA
<213>人
<400>2
atgtcagaga acggctcctt cgccaactgc tgcgaggcgg gcgggtgggc agtgcgcccg60
ggctggtcgg gggctggcag cgcgcggccc tccaggaccc ctcgacctcc ctgggtggct120
ccagcgctgt ccgcggtgct catcgtcacc accgccgtgg acgtcgtggg caacctcctg180
gtgatcctct ccgtgctcag gaaccgcaag ctccggaacg caggtaattt gttcttggtg240
agtctggcat tggctgacct ggtggtggcc ttctacccct acccgctaat cctcgtggcc300
atcttctatg acggctgggc cctgggggag gagcactgca aggccagcgc ctttgtgatg360
ggcctgagcg tcatcggctc tgtcttcaat atcactgcca tcgccattaa ccgctactgc420
tacatctgcc acagcatggc ctaccaccga atctaccggc gctggcacac ccctctgcac480
atctgcctca tctggctcct caccgtggtg gccttgctgc ccaacttctt tgtggggtcc540
ctggagtacg acccacgcat ctattcctgc accttcatcc agaccgccag cacccagtac600
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ctgcgcatct gggtgctggt gcttcaggcc cgcaggaaag ccaagccaga gagcaggctg720
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aggatcctct tggccctttg gaacccacgg cactgcattc aagatgcttc caagggcagc1020
cacgcggagg ggctgcagag cccagctcca cccatcattg gtgtgcagca ccaggcagat1080
gctctctag1089
權(quán)利要求
1.由下式表示的化合物或其鹽
其中
R1為任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的雜環(huán)基，
R2為氫原子或任選具有取代基的烴基，
R3為氫原子、鹵素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基，
Xa，Xb，Xc，Xd和Xe中每個為碳原子或氮原子，
m為0、1或2，
環(huán)A為任選具有取代基的5-元環(huán)，
環(huán)B為任選具有取代基的6-元環(huán)，
環(huán)C為任選具有取代基的5-元環(huán)，和
為單鍵或雙鍵，
條件是Xb、Xc、Xd和Xe中的至少1個為氮原子且Xa、Xb、Xc、Xd和Xe中的至少3個為碳原子。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中由環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C構(gòu)成的三環(huán)為由下式表示的環(huán)
其中各符號如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為任選具有取代基的C1-6烷基、任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有取代基的C6-10芳基或任選具有取代基的氨基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為氫原子或任選具有取代基的C1-6烷基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中m為1。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A為任選具有1或2個選自以下的取代基的5-元環(huán)鹵素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的巰基。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)B為任選具有1或2個選自以下的取代基的6-元環(huán)鹵素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的巰基。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)C為任選具有1或2個選自以下的取代基的5-元環(huán)鹵素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的雜環(huán)基。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基或單-C1-6烷基氨基；
R2為氫原子；
R3為氫原子或C1-6烷基；
m為1；
環(huán)A為任選具有一個C1-6烷基的5-元環(huán)；
環(huán)B為未取代的6-元環(huán)；
環(huán)C為任選具有一個選自以下的取代基的5-元環(huán)(1)任選具有1至3個鹵素原子的C1-6烷基，(2)C3-6環(huán)烷基和(3)任選具有1至3個鹵素原子的C6-10芳基；
Xa為CH，CH2或N；
Xb為C或N；
Xc為CH或N；
Xd為CH或N；和
Xe為C或N。
11.N-[2-(8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(2-甲基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺，
N-{2-[2-(三氟甲基)-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙基}乙酰胺，
N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]呋喃并[2，3-b]吡啶-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(7-苯基-1，2-二氫呋喃并[2，3-e]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-苯基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺，或
N-[2-(2-乙基-8，9-二氫呋喃并[3，2-c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺，或它們的鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物的前藥。
13.一種藥物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其前藥。
14.權(quán)利要求13的藥物，其為褪黑素受體激動劑。
15.權(quán)利要求13的藥物，其為預(yù)防或治療睡眠障礙的藥物。
16.下式表示的化合物或其鹽
其中
R2為氫原子或任選具有取代基的烴基，
R3為氫原子、鹵素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基，
Xa、Xb、Xc、Xd和Xe每個為碳原子或氮原子，
m為0、1或2，
環(huán)A為任選具有取代基的5-元環(huán)，
環(huán)B為任選具有取代基的6-元環(huán)，
環(huán)C為任選具有取代基的5-元環(huán)，和
為單鍵或雙鍵，
條件是Xb、Xc、Xd和Xe中的至少1個為氮原子，且Xa、Xb、Xc、Xd和Xe中的至少3個為碳原子。
17.預(yù)防或治療哺乳動物睡眠障礙的方法，包括向哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽或其前藥。
18.權(quán)利要求1的化合物或其鹽或其前藥在制備用于預(yù)防或治療睡眠障礙的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供下式表示的化合物或其鹽，其中R1為任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的雜環(huán)基，R2為氫原子或任選具有取代基的烴基，R3為氫原子、鹵素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基，Xa至Xe各自為碳原子或氮原子，m為0至2，且環(huán)A至環(huán)C各自為任選具有取代基的環(huán)，其用作預(yù)防或治療涉及褪黑素作用的疾病的藥物等。
文檔編號A61P25/20GK101605795SQ20078005116
公開日2009年12月16日 申請日期2007年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月8日
發(fā)明者內(nèi)川治, 小池竜樹, 高井隆文, 帆足保孝 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社