專利名稱：咪唑并噻唑衍生物的制作方法
專利說明咪唑并噻唑衍生物 發(fā)明領(lǐng)域
本申請涉及通過抑制鼠雙微體2(Mdm2)而具有抗腫瘤活性的的咪唑并噻唑衍生物。

背景技術(shù)：

已知p53是抑制細(xì)胞癌變的重要因子。p53是一種轉(zhuǎn)錄因子，其誘導(dǎo)涉及細(xì)胞周期和細(xì)胞程序死亡的基因的表達(dá)而作為對于各種應(yīng)力的反應(yīng)。據(jù)信，p53通過其轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能而抑制細(xì)胞癌變。石景山，在大約一般人癌癥病例中觀察到了p53基因的缺失或突變。

期間，已知鼠雙微體2(Mdm2)—一種E3型泛素連接酶的過表達(dá)是有關(guān)細(xì)胞癌變的因素，所述細(xì)胞盡管在正常p53存在下也癌變。Mdm2是一種蛋白，其表達(dá)是通過p53誘導(dǎo)的。Mdm2通過介導(dǎo)p53的降解來負(fù)調(diào)節(jié)p53，這是通過與p53的轉(zhuǎn)錄活性結(jié)構(gòu)域結(jié)合以降低p53的轉(zhuǎn)錄活性，將p53運輸?shù)胶送?，并且進一步起抗p53的泛素化連接酶的作用而實現(xiàn)的。因此，據(jù)信在其中Mdm2過表達(dá)的細(xì)胞中，p53的功能失活和降解被促進，導(dǎo)致癌變(非專利文件1)。

注意到Mdm2的這樣的功能，已經(jīng)使用抑制p53功能被Mdm2的阻抑的物質(zhì)作為抗腫瘤劑的候選物而嘗試了很多方法。作為抑制p53功能被Mdm2的阻抑的物質(zhì)，例如，已經(jīng)報道了各種抗-Mdm2反義寡核苷酸(例如參見專利文件1)、低分子量化合物(例如參見非專利文件1-14和專利文件2-17)等。最近，已經(jīng)使用Mdm2和p53的晶體結(jié)構(gòu)分析研究了靶向Mdm2-p53結(jié)合位點的Mdm2抑制劑(例如參見非專利文件1、2和4-14)。靶向Mdm2-p53結(jié)合位點的Mdm2抑制劑的實例包括具有兩個被鹵代苯取代的位點的咪唑啉衍生物(例如參見非專利文件1和2以及專利文件5-11)，在其結(jié)構(gòu)中含有兩個鹵代苯部分的苯并二氮雜卓衍生物(例如參見非專利文件4-11以及專利文件12-16)或在其結(jié)構(gòu)中含有兩個鹵代苯部分的螺羥吲哚衍生物(例如參見非專利文件12-14以及專利文件17)等。然而，沒有報道證實這些化合物實際上在臨床實踐中表現(xiàn)出效力。

非專利文件1Science，2004，303，844-848 非專利文件2Proceedings of the National Academy of Sciences ofthe United States of America，2006，103，1888-1893 非專利文件3Analytical Biochemistry，2004，331，138-146 非專利文件4Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2005，15，765-770 非專利文件5Journal of Medicinal Chemistry，2005，48，909-912 非專利文件6Chemical Biology&Drug Design，2006，67，201-205 非專利文件7Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2005，15，1857-1861 非專利文件8Molecular Cancer Therapeutics，2006，5(1)，160-169 非專利文件9Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2006，16，3115-3120 非專利文件10Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2006，16，3310-3314 非專利文件11Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2006，16，3463-3468 非專利文件12Journal of the American Chemical Society，2005，127，10130-10131 非專利文件13Tetrahedron Letters，2005，46，5949-5951 非專利文件14Journal of Medicinal Chemistry，2006，49，3432-3435 專利文件1WO1999/49065 專利文件2WO2000/15657 專利文件3WO2006/24837 專利文件4WO2004/80460 專利文件5WO2003/51359 專利文件6WO2003/51360 專利文件7WO2005/3097 專利文件8WO2005/2575 專利文件9WO2005/110996 專利文件10WO2005/123691 專利文件11WO2006/97261 專利文件12WO2003/41715 專利文件13WO2003/95625 專利文件14U.S.美國專利申請公開2004/197893 專利文件15U.S.美國專利申請公開2004/220179 專利文件16WO2004/96134 專利文件17WO2006/91646 發(fā)明公開 本發(fā)明所解決的問題
本發(fā)明提供了具有新骨架的Mdm2抑制化合物。此外，本發(fā)明提供了含有Mdm2抑制化合物的抗腫瘤劑。
解決問題的手段
本發(fā)明的發(fā)明者們進行了多項研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有由式(1)代表的咪唑并噻唑結(jié)構(gòu)的新化合物具有有效的Mdm2抑制活性和抗腫瘤活性，并且完成了本發(fā)明。

具體來說，本發(fā)明涉及下面的[1]至[47]。

[1]式(1)代表的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物


其中 R1代表氫原子、-V1-V2、-CO-W或-CO-X1-CO-X2，其中 V1代表C1-C6亞烷基， V2、W和X2分別獨立地代表選自下列的基團氫原子、羥基、C1-C6烷氧基、可被1或2個4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一個或多個選自下面組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自下面組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自下面組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自下面組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基， X1代表選自下列的基團NH-C1-C6亞烷基(所述NH-C1-C6亞烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)、可具有一個或多個選自下面組E的取代基的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自下面組F的取代基的二價8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基， R2代表選自下列的基團氫原子、苯基和可具有一個或多個選自下面組G的取代基的C1-C6烷基， R3和R4分別獨立地代表選自下列的基團可具有一個或多個選自下面組H的取代基的C1-C6烷基、可具有一個或多個選自下面組I的取代基的苯基以及可具有一個或多個選自下面組I的取代基的5-6元芳族雜環(huán)基(條件是R3和R4不都代表可具有取代基的C1-C6烷基)， R5代表氫原子或C1-C6烷基，以及 此外，R4和R5與R4和R5所鍵合的環(huán)上的碳原子可一起形成3-7元螺環(huán)
組AC1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自下列的取代基可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、羥基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)、羥基和羧基； 組BC1-C6烷基(所述C1-C6烷基是在氨基C1-C6烷基氨基的氨基上的取代基)、甲酰基和C2-C6烷?；?； 組C鹵素原子、羥基、可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一個或多個選自下列的取代基羥基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基)、鹵代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲?；鵆1-C6烷基、羧基、甲?；?、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺?；⒀醮?、苯基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)和C1-C6亞烷基-4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?； 組DC1-C6烷基和氧代基； 組E鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和氧代基； 組FC1-C6烷基和氧代基； 組GC1-C6烷氧基、氧代基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可被C1-C6烷基和/或氧代基取代)、羥基和C3-C8環(huán)烷基； 組H苯基和C3-C8環(huán)烷基；和 組I鹵素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C6烷基和氰基。
[2]根據(jù)[1]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 式(1)中的R1代表-V1-V2，其中 V1代表C1-C6亞烷基、且 V2代表選自下列的基團氫原子、羥基和可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基(其中組C具有如上所定義的相同含義)。

[3]根據(jù)[2]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 V1代表亞甲基或1，1-亞乙基(-CH(CH3)-)，且 V2代表可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基(其中組C具有如上所定義的相同含義)。

[4]根據(jù)[3]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 V1代表亞甲基或1，1-亞乙基(-CH(CH3)-)，且 V2代表哌嗪基或吡咯烷基(所述哌嗪基或吡咯烷基可具有一個或多個選自下列的取代基氧代基、甲基和乙基)。

[5]根據(jù)[1]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 式(1)中的R1代表-CO-W，其中 W代表選自下列的基團羥基、C1-C6烷氧基、可被1或2個4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基(其中組A、B、C和D具有如上所定義的相同含義)。

[6]根據(jù)[5]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 W代表可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基(其中組A具有如上所定義的相同含義)。

[7]根據(jù)[6]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 W代表甲基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基或異丙基甲基氨基(這些基團可以被氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或環(huán)丁基取代(所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或環(huán)丁基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基))。

[8]根據(jù)[5]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 W代表可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基(其中組B具有如上所定義的相同含義)。

[9]根據(jù)[8]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 W代表(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基(所述(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基可具有一個或多個甲基(然而，所述甲基是在每一基團的氨基上的取代基)或乙酰基)。

[10]根據(jù)[5]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 W代表可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基(其中組C具有如上所定義的相同含義)。

[11]根據(jù)[10]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 W代表哌嗪基或吡咯烷基(所述哌嗪基或吡咯烷基可具有一個或多個選自下列的取代基氧代基、甲基、乙基、乙?；?、二甲基氨基甲基、(嗎啉-4-基)甲基和氨基甲酰基甲基)。

[12]根據(jù)[1]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 式(1)中的R1代表-CO-X1-CO-X2，其中 X1代表選自下列的基團NH-C1-C6亞烷基(所述NH-C1-C6亞烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)、可具有一個或多個選自下面組E的取代基的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自組F的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基(其中組E和F具有如上所定義的相同含義)，并且 X2代表選自下列的基團羥基、C1-C6烷氧基、可被1或2個4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基(其中組A、B、C和D具有如上所定義的相同含義)。

[13]根據(jù)[12]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 X1代表NH-C1-C6亞烷基(所述NH-C1-C6亞烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)。

[14]根據(jù)[13]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 X1代表NH-亞甲基(所述NH-亞甲基可在NH上被選自乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和仲丁基的取代基取代)。

[15]根據(jù)[12]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 X1代表可具有一個或多個選自組E的取代基的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基(其中組E具有如上所定義的相同含義)。

[16]根據(jù)[15]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 X1代表吡咯烷-1，2-二基，所述吡咯烷-1，2-二基可具有一個或多個選自下列的取代基C1-C3烷基、羥基和甲氧基。

[17]根據(jù)[12]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 X2代表可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基(其中組A具有如上所定義的相同含義)。

[18]根據(jù)[17]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 X2代表二甲基氨基、乙基甲基氨基或二乙基氨基(所述二甲基氨基、乙基甲基氨基或二乙基氨基可具有一個或多個選自下列的取代基羥基、甲氧基和羧基)。

[19]根據(jù)[12]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 X2代表可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基(其中組B具有如上所定義的相同含義)。

[20]根據(jù)[19]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 X2代表(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基(所述(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基可具有一個或多個甲基(然而，所述甲基是在每一基團的氨基上的取代基)或乙?；?。

[21]根據(jù)[12]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 X2代表可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基(其中組C具有如上所定義的相同含義)。

[22]根據(jù)[21]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 X2代表哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉代基(所述哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉代基可具有一個或多個選自下列的取代基氧代基、甲基、乙基、環(huán)丙基、乙?；?、羥基、羧基、氨基甲?；?、二甲基氨基、羥基甲基、羥基乙基、氨基、氟和氟甲基)。

[23]根據(jù)[12]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 X2代表可具有一個或多個選自組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基(其中組D具有如上所定義的相同含義)。

[24]根據(jù)[23]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 X2代表八氫吡咯并吡唑基(所述八氫吡咯并吡唑基可具有一個或多個甲基或氧代基)。

[25]根據(jù)[12]的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 X1代表NH-C1-C6亞烷基(所述NH-C1-C6亞烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)或可具有一個或多個選自組E的取代基的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基(其中組E具有如上所定義的相同含義)，并且 X2代表可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基或可具有一個或多個選自組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基(其中組A、B、C和D分別具有如上所定義的相同含義)。

[26]根據(jù)[1]至[25]任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 式(1)中的R2代表可具有一個或多個選自組G的取代基的烷基(其中組G具有如上所定義的相同含義)。

[27]根據(jù)[1]至[26]任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 式(1)中的R2代表C1-C4烷基。

[28]根據(jù)[1]至[27]任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 式(1)中的R3代表可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自組I的取代基的5-6元芳族雜環(huán)基(其中組I具有如上所定義的相同含義)。

[29]根據(jù)[1]至[28]任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 式(1)中的R3代表4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、5-溴吡啶-2-基、4-三氟甲基苯基或4-溴苯基。

[30]根據(jù)[1]至[29]任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 式(1)中的R4代表代表可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自組I的取代基的5-6元芳族雜環(huán)基(其中組I具有如上所定義的相同含義)。

[31]根據(jù)[1]至[30]任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 式(1)中的R4代表4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、4-氯-3-甲基氨基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基或3，4-二氟-苯基。

[32]根據(jù)[1]至[31]任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 在式(1)中，R3和R4都代表4-氯苯基，R3代表3-氟-4-氯苯基并且R4代表4-氯苯基，或者R3代表3-氟-4-氯苯基并且R4代表6-氯吡啶-3-基。

[33]根據(jù)[1]至[32]任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中 式(1)中的R5代表C1-C3烷基。

[34]式(1-A)代表的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物


其中 R1A代表-V1-V2，其中 V1代表C1-C6亞烷基， V2代表選自下列的基團氫原子、羥基和可具有一個或多個選自下面組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基， R2代表可具有一個或多個選自下面組G的取代基的C1-C6烷基， R3和R4分別獨立地代表可具有一個或多個選自下面組I的取代基的苯基，并且 R5代表氫原子或C1-C6烷基；
組C鹵素原子、羥基、可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一個或多個選自下列的取代基羥基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基)、鹵代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲?；鵆1-C6烷基、羧基、甲?；?、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氧代基、苯基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?和C1-C6亞烷基-4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)； 組GC1-C6烷氧基、氧代基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、羥基和C3-C8環(huán)烷基；以及 組I鹵素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C6烷基和氰基。
[35]式(1-B)代表的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物


其中 R1B代表-CO-W，其中 W代表選自下列的基團羥基、C1-C6烷氧基、可被1或2個4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一個或多個選自下面組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自下面組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自下面組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自下面組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基， R2代表可具有一個或多個選自下面組G的取代基的C1-C6烷基， R3和R4分別獨立地代表可具有一個或多個選自下面組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自下面組I的取代基的5-6元芳族雜環(huán)基，并且
R5代表氫原子或C1-C6烷基 組AC1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自下列的取代基可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷?；⒘u基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)、羥基和羧基； 組BC1-C6烷基(所述C1-C6烷基是在氨基C1-C6烷基氨基的氨基上的取代基)、甲?；虲2-C6烷?；?； 組C鹵素原子、羥基、可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一個或多個選自下列的取代基羥基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基)、鹵代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲?；鵆1-C6烷基、羧基、甲?；2-C6烷?；1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺?；?、氧代基、苯基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?和C1-C6亞烷基-4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?； 組DC1-C6烷基和氧代基； 組GC1-C6烷氧基、氧代基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、羥基和C3-C8環(huán)烷基；以及 組I鹵素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C6烷基和氰基。
[36]式(1-C)代表的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物


其中 R1C代表-CO-X1-CO-X2，其中 X1代表選自下列的基團NH-C1-C6亞烷基(所述NH-C1-C6亞烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)，可具有一個或多個選自下面組E的取代基的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自下面組F的取代基的二價8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基， X2代表選自下列的基團羥基、C1-C6烷氧基、可被1或2個4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一個或多個選自下面組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自下面組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自下面組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自下面組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基， R2代表選自下列的基團可具有一個或多個選自下面組G的取代基的C1-C6烷基， R3代表選自下列的基團可具有一個或多個選自下面組I的取代基的苯基和可具有一個或多個選自下面組I的取代基的5-6元芳族雜環(huán)基， R4代表選自下列的基團可具有一個或多個選自下面組H的取代基的C1-C6烷基、可具有一個或多個選自下面組I的取代基的苯基和可具有一個或多個選自下面組I的取代基的5-6元芳族雜環(huán)基， R5代表氫原子或C1-C6烷基， 此外，R4和R5與R4和R5所鍵合的環(huán)上的碳原子可一起形成3-7元螺環(huán)
組AC1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自下列的取代基可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷?；?、羥基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)、羥基和羧基； 組BC1-C6烷基(所述C1-C6烷基是在氨基C1-C6烷基氨基的氨基上的取代基)、甲?；虲2-C6烷酰基； 組C鹵素原子、羥基、可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一個或多個選自下列的取代基羥基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基)、鹵代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲?；鵆1-C6烷基、羧基、甲?；2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺?；?、氧代基、苯基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?和C1-C6亞烷基-4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?； 組DC1-C6烷基和氧代基； 組E鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和氧代基； 組FC1-C6烷基和氧代基； 組GC1-C6烷氧基、氧代基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、羥基和C3-C8環(huán)烷基； 組H苯基和C3-C8環(huán)烷基；以及 組I鹵素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C6烷基和氰基。
[37]包含根據(jù)[1]至[36]任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物的Mdm2抑制劑。

[38]包含根據(jù)[1]至[36]任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物的Mdm2泛素連接酶抑制劑。

[39]包含根據(jù)[1]至[36]任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物的p53-Mdm2結(jié)合抑制劑。

[40]包含根據(jù)[1]至[36]任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物的p53轉(zhuǎn)錄活性的阻抑的抑制劑。

[41]包含根據(jù)[1]至[36]任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物的p53降解抑制劑。

[42]包含根據(jù)[1]至[36]任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物作為活性組分的藥物。

[43]包含根據(jù)[1]至[36]任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物作為活性組分的抗腫瘤劑。

[44]包含根據(jù)[1]至[36]任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物與可藥用載體的藥物組合物。

[45]治療癌癥的方法，其特征在于施用根據(jù)[1]至[36]任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物。

[46]根據(jù)[1]至[36]任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物在制備藥物中的應(yīng)用。

[47]根據(jù)[1]至[36]任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物在制備抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明的優(yōu)點
本發(fā)明提供了式(1)代表的新的咪唑并噻唑衍生物，所述咪唑并噻唑衍生物具有Mdm2抑制活性。這樣的新化合物可用作抗腫瘤劑。
實施本發(fā)明的最佳方式
在本發(fā)明中，“Mdm2”是指由鼠雙微體2基因編碼的蛋白?！癕dm2”包括由全長Mdm2基因編碼的Mdm2蛋白，由突變的Mdm2基因(包括缺失突變體、取代突變體和添加突變體)編碼的Mdm2蛋白等。在本發(fā)明中，“Mdm2”還包括源自不同動物的同源物例如人Mdm2同源物(HDM2)。

在本發(fā)明中，“p53”是指由p53基因編碼的蛋白?！皃53”是指由全長p53基因編碼的蛋白或者具有突變(包括通過缺失、取代和添加而導(dǎo)致的突變)但是保持正常功能的涂布的p53蛋白。

在本發(fā)明中，“Mdm2抑制劑”是指通過作用于Mdm2或p53或者作用于Mdm2和p53來恢復(fù)被Mdm2阻抑的p53功能的因子。p53功能沒有特別限制，只要它們是p53通常所具有的功能即可。其實例包括通過誘導(dǎo)參與細(xì)胞周期或細(xì)胞凋亡的基因表達(dá)來抑制細(xì)胞癌變。Mdm2抑制劑的實例包括抑制Mdm2與p53結(jié)合的因子(在下文中稱為p53-Mdm2結(jié)合抑制劑)或抑制p53被Mdm2泛素化的因子(在下文中稱為Mdm2泛素連接酶抑制劑)。

在本發(fā)明中，“p53轉(zhuǎn)錄活性的阻抑的抑制劑”是指恢復(fù)被Mdm2阻抑的p53作為轉(zhuǎn)錄因子的功能。

在本發(fā)明中，“p53降解抑制劑”是指通過抑制Mdm2對p53泛素化來抑制p53在蛋白酶體中降解的因子。

在本發(fā)明中，術(shù)語“腫瘤”和“癌癥”是可交換地使用的。此外，在本發(fā)明中，腫瘤、惡性腫瘤、癌癥、惡性新生瘤、癌、肉瘤等可以統(tǒng)稱為“腫瘤”或“癌癥”。

在下文中，將解釋式(1)中的每個取代基。



在本發(fā)明中，除非另有說明，“C1-C6烷基”是指具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基。C1-C6烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、戊基和己基。

在本發(fā)明中，除非另有說明，“C1-C6烷氧基”是指包含具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基作為構(gòu)成部分的烷氧基。C1-C6烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。

在本發(fā)明中，除非另有說明，“鹵素原子”是指氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。

在本發(fā)明中，除非另有說明，“氧基”是指由“＝O”代表的基團。

[I]關(guān)于R1 R1代表氫原子、-V1-V2、-CO-W或-CO-X1-CO-X2。

[I-1]關(guān)于V1 V1代表C1-C6亞烷基。

在V1中，“C1-C6亞烷基”是指具有1-6個碳原子的未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀亞烷基。具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀亞烷基的實例包括亞甲基、1，2-亞乙基和1，1-亞乙基(-CH(CH3)-)。

[I-2]關(guān)于V2、W和X2 V2、W和X2分別獨立地代表選自下列的取代基氫原子、羥基、C1-C6烷氧基、可被一個或兩個4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一個或多個選自下面組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自下面組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自下面組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基以及可具有一個或多個選自下面組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基。

組AC1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自下列的取代基可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷?；?、羥基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)、羥基和羧基。
組BC1-C6烷基(所述C1-C6烷基是在氨基C1-C6烷基氨基的氨基上的取代基)、甲?；虲2-C6烷酰基。
組C鹵素原子、羥基、可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一個或多個選自下列的取代基羥基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基)、鹵代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲?；鵆1-C6烷基、羧基、甲酰基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺?；?、氧代基、苯基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基、C2-C6烷?；蜓醮?和C1-C6亞烷基-4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?。
組DC1-C6烷基和氧代基。

在V2、W和X2中，“可被一個或兩個4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)”是指未取代的氨基或者在一個或兩個位置上被4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基。在此，4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基是指衍生自4-7元飽和或不飽和雜環(huán)化合物的基團，所述雜環(huán)化合物含有一個或多個氧原子、氮原子或硫原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)成原子。4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可以在任何位置鍵合。4-7元飽和雜環(huán)基的實例包括衍生自以下化合物的那些氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、四氫呋喃、惡唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、四氫吡喃、二氧雜環(huán)己烷、嗎啉、硫代嗎啉、高嗎啉、高哌嗪等。4-7元不飽和雜環(huán)基的實例包括衍生自以下化合物的那些吡咯、二氫吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、呋喃、吡啶、二氫吡啶、四氫吡啶、噠嗪、嘧啶、噻唑、惡二唑、四唑、二氫惡二唑等。這些4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基。在此，C1-C6烷基是指具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，并且其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、戊基和己基。

在V2、W和X2中，“可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基”是指被一個C1-C6烷基取代的單-C1-C6烷基氨基或被兩個C1-C6烷基取代的二-C1-C6烷基氨基，并且C1-C6烷基部分或氨基部分可以被一個或多個現(xiàn)在上述組A的取代基取代。C1-C6烷基部分可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀。當(dāng)C1-C6烷基氨基是二-C1-C6烷基氨基時，這兩個C1-C6烷基可以彼此相同或不同。因此，C1-C6烷基氨基的實例包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、甲基(乙基)氨基、異丙基(甲基)氨基等。

可以作為“可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基”上的取代基存在的C1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基是指含有與上述C1-C6烷基氨基具有相同含義的C1-C6烷基氨基作為構(gòu)成部分的C1-C6烷氧基。C1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基的實例包括二甲基氨基甲氧基。

可以作為“可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基”上的取代基存在的羥基C1-C6烷氧基是指含有被一個或兩個羥基取代的與上述C1-C6烷基具有相同含義的C1-C6烷基作為構(gòu)成部分的C1-C6烷氧基。羥基C1-C6烷氧基的實例包括羥基甲基、羥基乙基等。

可以作為“可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基”上的取代基存在的C1-C6烷基氨基與上述C1-C6烷基氨基具有相同含義，并且其實例包括二甲基氨基。

可以作為“可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基”上的取代基存在的C1-C6烷氧基羰基是指含有與上述C1-C6烷氧基具有相同含義的C1-C6烷氧基作為構(gòu)成部分的C1-C6烷氧基羰基。C1-C6烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和異丙氧基羰基。

可以作為“可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基”上的取代基存在的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基中的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自下列的取代基可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷?；⒘u基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)與作為V2、W和X2中的氨基上的取代基而解釋的上述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)中的雜環(huán)基具有相同含義。除了上述烷基和氧代基以外，可作為取代基存在的取代基可具有一個或多個選自下列的取代基被羥基(可以是一個或多個)取代的C1-C6烷基、C2-C6烷?；?、羥基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基和C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基。

在此，被羥基(可以是一個或多個)取代的C1-C6烷基是指含有與上述C1-C6烷基具有相同含義的C1-C6烷基作為構(gòu)成部分的羥基C1-C6烷基。羥基C1-C6烷基的實例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基等。C2-C6烷?；侵妇哂?-6個碳原子的直鏈或支鏈烷?；?，其含有具有1-5個碳原子的烷基作為構(gòu)成部分，并且其實例包括乙?；?、丙酰基、丁酰基、戊?；图乎；?。C1-C6烷氧基羰基是指含有上述C1-C6烷氧基作為構(gòu)成部分的C1-C6烷氧基羰基。C1-C6烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。C1-C6烷基氨基C1-C6烷基是指被如上所定義的C1-C6烷基氨基取代的C1-C6烷基，并且其實例包括二甲基氨基甲基。C1-C6烷基氨基羰基是指被如上所定義的C1-C6烷基氨基取代的羰基，并且其實例包括二甲基氨基羰基。C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基是指被如上所定義的C1-C6烷基氨基取代的C1-C6烷基羰基，并且其實例包括二甲基氨基甲基羰基。

在V2、W和X2中，“可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基”是指未取代的氨基C1-C6烷基氨基或者被一個或多個選自上述組B的取代基取代的氨基C1-C6烷基氨基。氨基C1-C6烷基氨基的實例包括氨基乙基氨基和氨基丙基氨基。

在此，可作為“可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基”上的取代基(所述氨基C1-C6烷基氨基是在氨基上被C1-C6烷基取代)存在的C1-C6烷基是指，作為氨基C1-C6烷基氨基的任一個烷基上的取代基存在的具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、戊基和己基)。

可作為“可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基”上的取代基存在的C2-C6烷?；侵福哂?-6個碳原子的烷?；?，其含有具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基作為構(gòu)成部分，并且其實例包括乙酰基、丙?；⒍□；?、戊酰基和己?；?。

在V2、W和X2中，“可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基”是指未被取代的飽和或不飽和4-7元含氮雜環(huán)基或者具有一個或多個選自上述組C的取代基的飽和或不飽和4-7元含氮雜環(huán)基。在此，飽和或不飽和4-7元含氮雜環(huán)基是指衍生自含有至少一個氮原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)成原子的飽和或不飽和4-7元雜環(huán)化合物的基團。所述4-7元含氮雜環(huán)基可以在任何位置鍵合。4-7元含氮飽和雜環(huán)基的實例包括衍生自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、惡唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、高嗎啉和高哌嗪的基團。4-7元含氮不飽和雜環(huán)基的實例包括衍生自吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、異噻唑、惡唑、異惡唑、吡啶、噠嗪和嘧啶的基團。

在此，可作為“可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基是指含有與上述C1-C6烷基具有相同含義的未取代的C1-C6烷基或者與上述C1-C6烷基具有相同含義的C1-C6烷基作為構(gòu)成部分的羥基C1-C6烷基。羥基C1-C6烷基的實例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、羥基戊基、羥基己基?？珊幸粋€或多個羥基。

可作為“可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的C1-C6烷氧基C1-C6烷基是指含有與上述C1-C6烷氧基具有相同含義的C1-C6烷氧基和與上述C1-C6烷基具有相同含義的C1-C6烷基作為構(gòu)成部分的C1-C6烷氧基C1-C6烷。C1-C6烷氧基C1-C6烷基的實例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和異丙氧基甲基。此外，所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一個或多個選自下列的取代基羥基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基。在此，可作為可具有取代基的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基上的取代基存在的取代基的實例包括C1-C6烷基和羥基，并且4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基的實例包括吡咯烷基、哌啶基、吡啶基等。

可作為“可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的鹵代C1-C6烷基是指具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，所述烷基具有一個或多個選自氯原子、氟原子、溴原子和碘原子的鹵素原子。當(dāng)C1-C6烷基被兩個或更多個鹵素原子取代時，這些鹵素原子彼此可相同或不同。鹵代C1-C6烷基的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、氯乙基和氯丁基。

可作為“可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的羧基C1-C6烷基是指含有與上述C1-C6烷基具有相同含義的C1-C6烷基作為構(gòu)成部分的羧基C1-C6烷基。羧基C1-C6烷基的實例包括羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基戊基和羧基己基。

可作為“可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基是指含有與上述C1-C6烷氧基具有相同含義的C1-C6烷氧基和與上述C1-C6烷基具有相同含義的C1-C6烷基作為構(gòu)成部分的C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基。C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基的實例包括甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基和異丙氧基羰基甲基。

可作為“可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的C1-C6烷基氨基C1-C6烷基是指單-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基或二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基。在此，C1-C6烷基氨基C1-C6烷基中的C1-C6烷基是指與上述C1-C6烷基具有相同含義的具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基。C1-C6烷基可彼此相同或不同。因此，C1-C6烷基氨基C1-C6烷基的實例包括甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、乙基(甲基)氨基甲基、乙基(甲基)氨基丙基、異丙基氨基甲基、異丙基(甲基)氨基甲基和二甲基氨基乙基。

可作為“可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的氨基甲?；鵆1-C6烷基是指含有與上述C1-C6烷基具有相同含義的C1-C6烷基作為構(gòu)成部分的氨基甲酰基烷基。氨基甲?；鵆1-C6烷基的實例包括氨基甲酰基甲基、氨基甲?；一被柞；?、氨基甲?；』?、氨基甲酰基戊基和氨基甲?；夯?。

可作為“可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的C2-C6烷酰基是指，具有2-6個碳原子的烷酰基，其含有具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基作為構(gòu)成部分，并且其實例包括乙?；⒈；⒍□；?、戊?；图乎；?br>
可作為“可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的C1-C6烷氧基羰基是指含有與上述C1-C6烷氧基具有相同含義的C1-C6烷氧基作為構(gòu)成部分的C1-C6烷氧基羰基。C1-C6烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和異丙氧基羰基。

可作為“可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的C1-C6烷基氨基是指單-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基。當(dāng)C1-C6烷基氨基是二-C1-C6烷基氨基時，這兩個C1-C6烷基可彼此相同或不同。因此，C1-C6烷基氨基的實例包括甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基(甲基)氨基和異丙基(甲基)氨基。

可作為“可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的C1-C6烷基磺?；侵负信c上述C1-C6烷基具有相同含義的C1-C6烷基作為構(gòu)成部分的烷基磺?；?。C1-C6烷基磺?；膶嵗谆酋；?、乙基磺?；?、丙基磺酰基和異丙基磺?；?。

可作為“可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)與作為V2、W和X2中的氨基上的取代基部分而解釋的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基具有相同含義。C1-C6烷基和C2-C6烷?；簿哂腥缟纤x的相同含義。

可作為“可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的C1-C6亞烷基-4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?是指這樣的基團，所述基團含有具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀亞烷基和與作為V2、W和X2中的C1-C6氨基上的取代基而解釋的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基具有相同含義的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基。可作為雜環(huán)基上的取代基存在的取代基的實例包括C1-C6烷基、乙?；⒀醮?。C1-C6亞烷基-4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)的實例包括亞甲基-嗎啉、亞乙基-嗎啉、亞甲基-吡咯烷、亞甲基-哌嗪、亞甲基-甲基乙?；哙旱?。

在V2、W和X2中，“可具有一個或多個選自組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基”是指未取代的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基或者具有一個或多個選自上述組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基。8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基的實例包括呋喃并吡嗪(例如六氫呋喃并[3，4-b]吡嗪)或吡咯并吡嗪(例如八氫吡咯并[3，4-b]吡嗪)。

[I-3]關(guān)于X1 X1代表選自下列的取代基NH-C1-C6亞烷基(所述NH-C1-C6亞烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)、可具有一個或多個選自下面組E的取代基的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自下面組F的取代基的二價8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基。

組E鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和氧代基。
組FC1-C6烷基和氧代基。

在X1中，“NH-C1-C6亞烷基(所述NH-C1-C6亞烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)”是指未取代的NH-C1-C6亞烷基或具有被C1-C6烷基取代的NH部分的NH-C1-C6亞烷基。C1-C6亞烷基是指具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀亞烷基。

在X1中，“可具有一個或多個選自組E的取代基的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基”是指未取代的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基或者具有一個或多個選自上述組E的取代基的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基。在此，二價4-7元含氮雜環(huán)基是指衍生自含有至少一個氮原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)成原子的飽和或不飽和雜環(huán)化合物的二價基團。該二價4-7元含氮雜環(huán)基可以在任何位置鍵合。二價4-7元含氮飽和雜環(huán)基的實例包括衍生自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、惡唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、高嗎啉和高哌嗪的二價基團。二價4-7元含氮不飽和雜環(huán)基的實例包括衍生自吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、異噻唑、惡唑、異惡唑、吡啶、噠嗪和嘧啶的二價基團。

可作為“可具有一個或多個選自組E的取代基的二價4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的C1-C6烷基氨基具有與作為V2、W和X2中的4-7元含氮飽和雜環(huán)基上的取代基而解釋的C1-C6烷基氨基相同的含義。

可作為“可具有一個或多個選自組E的取代基的二價4-7元含氮雜環(huán)基”上的取代基存在的C1-C6烷基氨基C1-C6烷基具有與作為V2、W和X2中的4-7元含氮飽和雜環(huán)基上的取代基而解釋的C1-C6烷基氨基C1-C6烷基相同的含義。

在X1中，“可具有一個或多個選自組F的取代基的二價8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基”是指未取代的二價8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基或者具有一個或多個選自上述組F的取代基的二價8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基。在此，二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基的實例包括衍生自呋喃并吡咯、吡咯并吡咯和環(huán)戊二烯并吡咯的基團。

[II]關(guān)于R2 R2代表選自下列的取代基氫原子、苯基和可具有一個或多個選自下面組G的取代基的C1-C6烷基。

組GC1-C6烷氧基、氧代基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、羥基、C3-C8環(huán)烷基。

在R2中，“可具有一個或多個選自組G的取代基的C1-C6烷基”是指未取代的C1-C6烷基或者可具有上述一個或多個選自組G的取代基的C1-C6烷基。

在此，作為“可具有一個或多個選自組G的取代基的C1-C6烷基”上的取代基存在的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)具有與作為V2、W和X2中的氨基上的取代基而解釋的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基相同的含義。

作為“可具有一個或多個選自組G的取代基的C1-C6烷基”上的取代基存在的C3-C8環(huán)烷基是指具有3-8個碳原子的環(huán)烷基。具有3-8個碳原子的環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。

[III]關(guān)于R3、R4和R5 R3和R4分別獨立地代表選自下列的基團可具有一個或多個選自下面組H的取代基的C1-C6烷基、可具有一個或多個選自下面組I的取代基的苯基以及可具有一個或多個選自下面組I的取代基的5-6元芳族雜環(huán)基(條件是R3和R4不都代表可具有取代基的C1-C6烷基)。R5代表氫原子或C1-C6烷基。此外，R4和R5與R4和R5所鍵合的環(huán)上的碳原子可一起形成3-7元螺環(huán)。

組HC3-C8環(huán)烷基和苯基。
組I鹵素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C6烷基和氰基。

在R3和R4中，“可具有一個或多個選自組H的取代基的C1-C6烷基”是指未取代的C1-C6烷基或者可具有一個或多個選自上述組H的取代基的C1-C6烷基。

在此，可作為“可具有一個或多個選自組H的取代基的C1-C6烷基”上的取代基存在的C3-C8環(huán)烷基是指具有3-8個碳原子的環(huán)烷基。具有3-8個碳原子的環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。

在R3和R4中，“可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基”是指未取代的苯基或者可具有一個或多個選自上述組I的取代基的苯基。

在此，可作為“可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基”上的取代基存在的C1-C6烷基氨基具有與作為V2、W和X2中的4-7元含氮飽和雜環(huán)基上的取代基而解釋的C1-C6烷基氨基相同的含義。

可作為“可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基”上的取代基存在的鹵代C1-C6烷基是指具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，所述烷基含有一個或多個選自氯原子、氟原子、溴原子和碘原子的鹵素原子。當(dāng)C1-C6烷基含有兩個或更多個鹵素原子時，這些鹵素原子彼此可相同或不同。鹵代C1-C6烷基的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、氯乙基和氯丁基。

在R3和R4中，“可具有一個或多個選自組I的取代基的5或6元芳族雜環(huán)基”是指未取代的5或6元芳族雜環(huán)基或者可具有一個或多個選自上述組I的取代基的5或6元芳族雜環(huán)基。在此，5或6元芳族雜環(huán)基是指衍生自含有一個或多個氧原子、氮原子或硫原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)成原子的5或6元芳族雜環(huán)化合物的基團。5或6元芳族雜環(huán)基可以在任何位置鍵合。5或6元芳族雜環(huán)基的實例包括衍生自吡啶、嘧啶、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、惡唑、噻唑、異噻唑、惡二唑和。三唑的基團。

在此，可作為“可具有一個或多個選自組I的取代基的5或6元芳族雜環(huán)基”的取代基存在的C1-C6烷基氨基和鹵代C1-C6烷基分別具有與作為R3和R4中的苯基上的取代基而解釋的基團相同的含義。

由R4、R5與R4和R5所鍵合的環(huán)上的碳原子形成的“3-7元螺環(huán)”是指由具有2-6個碳原子的亞烷基以及在式(1)中咪唑并噻唑環(huán)的第6位上的碳原子一起形成的螺環(huán)形式的環(huán)。

在本發(fā)明的一個實施方案中，R1優(yōu)選為-V1-V2、-CO-W或-CO-X1-CO-X2，更優(yōu)選為-CO-X1-CO-X2。

V1優(yōu)選為亞甲基或亞乙基(-CH(CH3)-)，更優(yōu)選為亞甲基。

V2優(yōu)選為氫原子、羥基或可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基，更優(yōu)選為可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基。所述4-7元含氮雜環(huán)基優(yōu)選為哌嗪基或吡咯烷基。選自組C的取代基優(yōu)選為氧代基、甲基或乙基。

W優(yōu)選為羥基、C1-C6烷氧基、可被一個或兩個4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基或可具有一個或多個選自組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基。W更優(yōu)選為可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基，可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基或可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基。W還更優(yōu)選為可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基。

可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基的C1-C6烷基部分優(yōu)選為C2-C3烷基，并且C1-C6烷基氨基優(yōu)選為甲基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基或異丙基甲基氨基。選自組A的取代基優(yōu)選為可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，更優(yōu)選為可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或環(huán)丁基。

可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基的氨基C1-C6烷基氨基優(yōu)選為(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基。選自組B的取代基優(yōu)選為甲基或乙?；?br>
可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基的4-7元含氮雜環(huán)基優(yōu)選為衍生自哌嗪或吡咯烷的基團。選自組C的取代基優(yōu)選為氧代基、甲基、乙基、乙?；?、二甲基氨基甲基、(嗎啉-4-基)甲基或氨基甲?；谆?。此外，當(dāng)可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基的4-7元含氮雜環(huán)基是吡咯烷基時，在第2位具有取代基的吡咯烷基是優(yōu)選的。

X1優(yōu)選為NH-C1-C6亞烷基(所述NH-C1-C6亞烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)、可具有一個或多個選自組E的取代基的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基或可具有一個或多個選自組F的取代基的二價8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基，更優(yōu)選為NH-C1-C6亞烷基(所述NH-C1-C6亞烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)或可具有一個或多個選自組E的取代基的二價4-7元含氮雜環(huán)基，更優(yōu)選為可具有一個或多個選自組E的取代基的二價4-7元含氮雜環(huán)基。

NH-C1-C6亞烷基優(yōu)選為NH-亞甲基。氮上的取代基優(yōu)選為C2-C4烷基，更優(yōu)選為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或仲丁基。

可具有一個或多個選自組E的取代基的二價4-7元含氮雜環(huán)基的二價4-7元含氮雜環(huán)基是吡咯烷-1，2-二基。選自組E的取代基優(yōu)選為C1-C3烷基、羥基或甲氧基，更優(yōu)選為乙基或甲基。

X2優(yōu)選為羥基、C1-C6烷氧基、可被一個或兩個4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基，可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基或可具有一個或多個選自組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基。X2更優(yōu)選為可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基或可具有一個或多個選自組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基。X2還更優(yōu)選為可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基或可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基。

可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基的C1-C6烷基氨基優(yōu)選為二甲基氨基、乙基甲基氨基或二乙基氨基，更優(yōu)選為二甲基氨基。選自組A的取代基優(yōu)選為羥基、甲氧基或羧基。

可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基的氨基C1-C6烷基氨基優(yōu)選為(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基。選自組B的取代基優(yōu)選為甲基或乙酰基。

可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元含氮雜環(huán)基的4-7元含氮雜環(huán)基優(yōu)選為哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉代基。選自組C的取代基優(yōu)選為氧代基、甲基、乙基、環(huán)丙基、乙?；?、羥基、羧基、氨基甲?；⒍谆被?、羥基甲基、羥基乙基、氨基、氟或氟甲基。

可具有一個或多個選自組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基優(yōu)選為衍生自八氫吡咯并吡嗪的基團。選自組D的取代基優(yōu)選為甲基或氧代基。

R2優(yōu)選為C1-C4烷基，更優(yōu)選為異丙基或仲丁基。

R3和R4分別優(yōu)選為可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自組I的取代基的5或6元芳族雜環(huán)基，更優(yōu)選為可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或吡啶基。選自組I的取代基優(yōu)選為鹵素原子、鹵代C1-C6烷基或C1-C6烷基氨基，更優(yōu)選為氯原子、氟原子、溴原子、氟甲基、三氟甲基或甲基氨基。

R3優(yōu)選為可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或吡啶基。選自組I的取代基優(yōu)選為鹵素原子或鹵代C1-C6烷基，更優(yōu)選為氯原子、溴原子或三氟甲基。可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或吡啶基優(yōu)選為4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-溴苯基、6-氯吡啶-3-基或5-溴吡啶-2-基。

R4優(yōu)選為可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或吡啶基。選自組I的取代基優(yōu)選為鹵素原子或甲基氨基，并且鹵素原子更優(yōu)選為氯原子或氟原子?？删哂幸粋€或多個選自組I的取代基的苯基或吡啶基優(yōu)選為4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、4-氯-3-甲基氨基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基或3，4-二氟-苯基。

此外，優(yōu)選地，R3和R4都是4-氯苯基，R3是3-氟-4-氯苯基并且R4是4-氯苯基，或者R3是3-氟-4-氯苯基并且R4是6-氯吡啶-3-基。

R5優(yōu)選為C1-C6烷基，更優(yōu)選為C1-C3烷基，還更優(yōu)選為甲基。

此外，R1至R5優(yōu)選如下所述組合。

[A]當(dāng)R1代表-V1-V2(V1和V2具有如上所定義的相同含義.) R2優(yōu)選為可具有一個或多個選自組G的取代基的C1-C6烷基，更優(yōu)選為C1-C4烷基，還更優(yōu)選為異丙基或仲丁基。

R3優(yōu)選為可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基。選自組I的取代基優(yōu)選為鹵素原子、氯原子、氟原子或溴原子.所述可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基優(yōu)選為4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基或4-溴苯基。

R4優(yōu)選為可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基。選自組I的取代基優(yōu)選為鹵素原子，更優(yōu)選為氯原子、氟原子或溴原子。所述可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基優(yōu)選為4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基或4-溴苯基。

R5優(yōu)選為氫原子或C1-C6烷基，更優(yōu)選為C1-C3烷基，還更優(yōu)選為甲基。

[B]當(dāng)R1是-CO-W(W具有如上所定義的相同含義)時。
R2優(yōu)選為可具有一個或多個選自組G的取代基的C1-C6烷基，更優(yōu)選為C1-C4烷基，還更優(yōu)選為異丙基或仲丁基。

R3優(yōu)選為可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自組I的取代基的5或6元芳族雜環(huán)基。所述5或6元芳族雜環(huán)基特別優(yōu)選為吡啶基。選自組I的取代基優(yōu)選為鹵素原子或鹵代C1-C6烷基，更優(yōu)選為氯原子、溴原子或三氟甲基。所述可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自組I的取代基的5或6元芳族雜環(huán)基優(yōu)選為4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-溴苯基、6-氯吡啶-3-基或5-溴吡啶-2-基。

R4優(yōu)選為可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自組I的取代基的5或6元芳族雜環(huán)基。5或6元芳族雜環(huán)基特別優(yōu)選為吡啶基。選自組I的取代基優(yōu)選為鹵素原子或甲基氨基，并且鹵素原子優(yōu)選為氯原子或氟原子。所述可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自組I的取代基的5或6元芳族雜環(huán)基優(yōu)選為4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、4-氯-3-甲基氨基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基或3，4-二氟-苯基。

此外，優(yōu)選地，R3和R4都是4-氯苯基，R3是3-氟-4-氯苯基并且R4是4-氯苯基，或者R3是3-氟-4-氯苯基并且R4是6-氯吡啶-3-基。

R5優(yōu)選為氫原子或C1-C6烷基，更優(yōu)選為C1-C3烷基，還更優(yōu)選為甲基。

[C]當(dāng)R1是-CO-X1-CO-X2(X1和X2具有如上所定義的相同含義)時。
R2優(yōu)選為可具有一個或多個選自組G的取代基的C1-C6烷基，更優(yōu)選為C1-C4烷基，還更優(yōu)選為異丙基或仲丁基。

R3優(yōu)選為可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自組I的取代基的5或6元芳族雜環(huán)基。5或6元芳族雜環(huán)基特別優(yōu)選為吡啶基。選自組I的取代基優(yōu)選為鹵素原子或鹵代C1-C6烷基，更優(yōu)選為氯原子、溴原子或三氟甲基。所述可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自組I的取代基的5或6元芳族雜環(huán)基優(yōu)選為4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-溴苯基、6-氯吡啶-3-基或5-溴吡啶-2-基。

R4優(yōu)選為可具有一個或多個選自組H的取代基的C1-C6烷基、可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自組I的取代基的5或6元芳族雜環(huán)基，更優(yōu)選為可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自組I的取代基的5或6元芳族雜環(huán)基，還更優(yōu)選為可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或吡啶基。選自組I的取代基優(yōu)選為鹵素原子或甲基氨基，并且鹵素原子更優(yōu)選為氯原子或氟原子。所述可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或吡啶基優(yōu)選為4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、4-氯-3-甲基氨基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基或3，4-二氟-苯基。

此外，優(yōu)選地，R3和R4都是4-氯苯基，R3是3-氟-4-氯苯基并且R4是4-氯苯基，或者R3是3-氟-4-氯苯基并且R4是6-氯吡啶-3-基。

R5優(yōu)選為氫原子或C1-C6烷基，更優(yōu)選為C1-C3烷基，還更優(yōu)選為甲基。

或者，優(yōu)選地，R4和R5與R4和R5所鍵合的環(huán)上的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)。

本發(fā)明式(1)代表的化合物可由于不對稱碳原子而具有立體異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體，并且所有這些立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。

在本發(fā)明的一個實施方案中，具有式(2)所代表的絕對構(gòu)型的化合物是優(yōu)選的


其中R1至R5具有如上所定義的相同含義.
本發(fā)明的咪唑啉衍生物可以保持游離化合物或者呈鹽形式。不對本發(fā)明式(1)代表的化合物的鹽進行具體限定，只要其為可藥用鹽即可，并且其實例包括酸加成鹽和羧基的鹽。

酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽和磷酸鹽，和有機酸鹽，例如乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽和乳酸鹽。

此外，羧基的鹽的實例包括堿金屬鹽例如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鎂鹽和鈣鹽，以及無機或有機鹽例如銨鹽，三乙胺鹽，N-甲基葡萄糖胺鹽和三-(羥基甲基)氨甲烷鹽。

下面解釋制備本發(fā)明式(1)代表的化合物的代表性方法。下面的化合物(1a)-(1u)也是本發(fā)明化合物，并且在本發(fā)明化合物(1)的范圍內(nèi)。



(在每個式中，R1-R5具有如上所定義的相同含義，并且X代表鹵素原子例如氯原子或溴原子) 本發(fā)明咪唑并噻唑衍生物(1)可以這樣獲得將二胺化合物(A)與二硫化碳反應(yīng)，以獲得咪唑啉-2-硫酮化合物(B)，然后將化合物(B)與α-鹵代酮衍生物(C)反應(yīng)。

在上述兩個步驟中，反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，并且優(yōu)選為將反應(yīng)原料和試劑溶解的溶劑，特別優(yōu)選是醇溶劑例如乙醇。反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫至溶劑的沸點。

在上述制備方法中，其中R1是酯基的化合物(1)可以通過對于化合物B使用α-鹵代-β-酮基酯(D)來合成，并且酰胺衍生物(1b)可以通過將酯基水解，然后將產(chǎn)物與胺例如嗎啉反應(yīng)來獲得。酰胺衍生物(1b)可以通過還原而進一步轉(zhuǎn)化成氨基甲基衍生物(1c)。



(在每個式中，R2-R5和X具有如上所定義的相同含義，并且R10代表C1-C6烷基) 其中R1是酯基的上述化合物(1)可以通過例如用堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀處理來水解成羧酸(1a)。溶劑優(yōu)選為水與有機溶劑的混合溶液，并且有機溶劑優(yōu)選為可在水中混溶的溶劑，例如乙醇或四氫呋喃。此外，反應(yīng)溫度優(yōu)選為0-100℃，建議按照需要來調(diào)節(jié)溫度。

當(dāng)使用其他胺來代替在上述實例中使用的嗎啉時，各種相應(yīng)的酰胺衍生物(1b)可以通過將羧酸(1a)轉(zhuǎn)化成酰胺(1b)來合成。在由羧酸(1a)生成酰胺(1b)的反應(yīng)中，在縮合劑存在下，在溶劑中，可以讓等摩爾或摩爾過來的胺作用于羧酸(1a)。反應(yīng)溫度可以為-50℃至反應(yīng)中所用溶劑的沸點，優(yōu)選為0-30℃。反應(yīng)時間為10分鐘-72小時，優(yōu)選為30分鐘至大約12小時。縮合劑的實例包括N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、二乙基氰基磷酸酯、苯并三唑基氧基-三[吡咯烷子基]-鏻六氟磷酸鹽、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲翁六氟硼酸鹽等。相對于羧酸(1a)，縮合劑以等摩爾或摩爾過量使用，優(yōu)選1-5摩爾。用于該反應(yīng)的溶劑的實例包括二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃和乙酸乙酯及其混合物。此外，如果需要的話，該反應(yīng)可在堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或4-二甲基氨基吡啶存在下進行。此外，可以加入N-羥基化合物例如1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，或苯酚化合物例如4-硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、2，4，5-三氯苯酚或五氯苯酚作為反應(yīng)促進劑。

或者，各種酰胺衍生物(1b)可以這樣進行將羧酸(1a)與酸鹵化劑在溶劑中或者在沒有溶劑存在的情況下反應(yīng)，以轉(zhuǎn)化成酰鹵(1d)，并且將該產(chǎn)物與相應(yīng)的胺化合物在堿存在下反應(yīng)。在酸鹵化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為-50℃至反應(yīng)中所用溶劑的沸點，優(yōu)選為-20至80℃。反應(yīng)時間為10分鐘至24小時，優(yōu)選為30分鐘至大約12小時。酸鹵化試劑的實例包括亞硫酰氯、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷等。作為反應(yīng)促進劑，可加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺。相對于羧酸(1a)，以等摩爾或摩爾過量使用，優(yōu)選1-5摩爾。用于該反應(yīng)的溶劑的實例包括二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯或其混合溶劑。在隨后與胺化合物進行的酰胺化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為-50℃至反應(yīng)中所用溶劑的沸點，優(yōu)選為0-50℃。反應(yīng)時間為10分鐘-72小時，優(yōu)選為30分鐘至大約12小時。使用的堿的實例包括有機堿例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺和二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，和無機堿例如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉。用于該反應(yīng)的溶劑的實例包括二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、苯和甲苯或其混合溶劑。

化合物(1c)可通過將上述酰胺衍生物(1b)還原來制得。在該還原反應(yīng)中，可以在溶劑例如四氫呋喃中于大約0℃讓還原劑例如氫化鋰鋁作用于衍生物(1b)。

此外，羥基甲基衍生物(1d)可以通過將如下所示的其中R1是酯基的化合物(1)還原來制得。此外，氨基甲基衍生物(1e)可以通過將羥基甲基衍生物(1d)與胺例如哌嗪-2-酮反應(yīng)來制得。



(在每個式中，R2-R5和R10具有如上所定義的相同含義.) 在上述其中R1是酯基的化合物(1)生成羥基甲基衍生物(1d)的還原反應(yīng)中，可以在溶劑例如四氫呋喃中于大約0℃讓還原劑例如氫化鋰鋁作用于化合物(1)。

氨基甲基衍生物(1e)可以這樣制得通過在溶劑例如二氯甲烷中，在叔胺例如三乙胺存在下，讓磺酰氯衍生物例如甲磺酰氯作用于所得羥基甲基衍生物(1d)來合成磺酰氧基衍生物，然后將產(chǎn)物與各種胺在叔胺例如三乙胺存在下反應(yīng)。反應(yīng)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、氯仿等。-10℃至大約室溫的反應(yīng)溫度是足夠的。

在羥基甲基衍生物(1d)轉(zhuǎn)化成氨基甲基衍生物(1e)的反應(yīng)中，通過使用其他胺來代替在上述實例中使用的哌嗪-2-酮，可獲得與每種胺相對應(yīng)的氨基甲基衍生物(1e)。

此外，如下面的反應(yīng)式中所示，酮衍生物(1g)可由羧酸(1a)制得，并且還原的化合物(1h)或其氨基甲基衍生物(1j)可以進一步制得。



(在每個式中，R2-R5和R10具有如上所定義的相同含義.) 在羧酸(1a)轉(zhuǎn)化成酮衍生物(1g)的反應(yīng)中，甲基酮衍生物(1g)可以通過合成N-甲基-N-甲氧基酰胺(所謂的Weinreb酰胺)(1f)，并且讓溴化甲基鎂作用于其來制得。通過在該反應(yīng)中使用其他格式試劑來代替溴化甲基鎂，可以制得與這些格式試劑相對應(yīng)的各種酮衍生物。反應(yīng)溶劑優(yōu)選為醚溶劑例如四氫呋喃或乙醚。反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫至這些溶劑的沸點。

醇衍生物(在上述實例中的[1h])可以通過用還原劑例如硼氫化鈉將如上所述獲得的酮衍生物還原來制得。反應(yīng)溶劑優(yōu)選為醇溶劑例如乙醇。室溫至溶劑沸點的反應(yīng)溫度是足夠的。按照上述用于將羥基甲基衍生物(1d)轉(zhuǎn)化成氨基甲基衍生物(1e)的方法，可將醇衍生物轉(zhuǎn)化成氨基甲基衍生物(在上述實例中的[1j])。反應(yīng)條件與上述的相同。

此外，醛衍生物(1n)可以如下所示由其中R2是甲基的化合物(1k)合成，并且可進一步轉(zhuǎn)化成羥基甲基衍生物(1o)。



(在每個式中，R1和R3-R5具有如上所定義的相同含義.) 二溴甲基衍生物(1m)可以通過將化合物(1k)與N-溴琥珀酰亞胺在四氯化碳中于2，2′-偶氮二(異丁腈)存在下反應(yīng)合成。醛衍生物(1n)可以通過將該二溴甲基衍生物(1m)與硝酸銀在丙酮與水的混合溶劑中反應(yīng)來合成。然后，羥基甲基衍生物(1o)可以通過將該醛衍生物(1n)與溴化甲基鎂在四氫呋喃中反應(yīng)來合成。通過使用其他格式試劑來代替溴化甲基鎂，可以制得與這些格式試劑相對應(yīng)的各種酮衍生物。反應(yīng)條件與上述的相同。

此外，酰胺衍生物(1q)可以這樣制得將醛衍生物(1n)氧化以獲得羧酸衍生物(1p)，然后將產(chǎn)物與胺反應(yīng)。



(在每個式中，R1和R3-R5具有如上所定義的相同含義.) 在醛衍生物(1n)生成羧酸衍生物(1p)的氧化反應(yīng)中，可以使用有機合成化學(xué)中常用的氧化劑。此外，羧酸衍生物(1p)轉(zhuǎn)化成酰胺衍生物(1q)的反應(yīng)條件和縮合劑與上述酰胺衍生物(1b)的那些相同。

此外，上述羧酸衍生物(1p)還可以通過以下反應(yīng)制得。具體來說，羧酸衍生物(1p)可以通過使用試劑(E)合成咪唑并噻唑衍生物(1r)并且將酯水解來合成。



(在每個式中，R1和R3-R5具有如上所定義的相同含義，并且R11代表C1-C6烷基。) 用于制備咪唑并噻唑衍生物(1r)的反應(yīng)條件等與關(guān)于上述咪唑并噻唑衍生物(1)的制備條件相同。此外，用于酯水解的條件與有關(guān)羧酸衍生物(1a)的條件相同。

此外，其中咪唑并噻唑衍生物(1)中的R3和R4是氯苯基的化合物(1s)可以如下所示轉(zhuǎn)化。



(在每個式中，R1、R2和R5具有如上所定義的相同含義.) 其中R4是4-氯-3-硝基苯基的化合物(1t)可以通過將in which其中R4是4-氯-3-硝基苯基化合物(1s)與硝酸鉀在濃硫酸中反應(yīng)來合成。其中R4是3-氨基-4-氯苯基的化合物(1u)可以通過將in which R4是3-氨基-4-氯苯基化合物(1t)與鐵粉在乙醇與乙酸的混合溶液中反應(yīng)來合成。

此外，通過與各種?；瘎┓磻?yīng)，化合物(1u)還可以轉(zhuǎn)化成各種?；被苌铩?br>
此外，其中R4是3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯苯基的化合物可以通過將化合物(1u)與二碳酸二叔丁酯在4-(N，N-二甲基氨基)吡啶存在下反應(yīng)來合成，并且其中R4是3-[(烷基)(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯苯基的化合物可通過將上述化合物與二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰在四氫呋喃中反應(yīng)，然后將產(chǎn)物與烷基鹵反應(yīng)來制得。之后，其中R4是3-烷基氨基-4-氯苯基的化合物可以通過將該化合物在三氟乙酸中反應(yīng)來合成。

為了立體選擇性地合成式(1)代表的化合物，可使用具有所需構(gòu)型的起始化合物(A)或(B)(在每個式中，R1-R5具有如上所定義的相同含義，并且X代表鹵素原子例如氯原子或溴原子)。
具有所需構(gòu)型的化合物(A)可以根據(jù)Synlett，1998，p.623中描述的方法來合成。此外，該化合物還可以通過以下方法來合成。



化合物(A)還可以通過以下方法來合成。
合成化合物(G) 醇衍生物可以通過將化合物(E)與由鎂和酮(F)產(chǎn)生的格式試劑反應(yīng)來合成。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括乙醚、四氫呋喃、甲苯等或其混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為-78至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為50-80℃。

化合物(G)可以通過在強酸性化合物例如對甲苯磺酸或(±)-樟腦-10-磺酸，路易斯酸例如四氯化鈦或三溴化硼醚絡(luò)合物，或酸性催化劑例如硫酸存在下，使用裝置例如脫水管將該醇化合物脫水來合成。對于在該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、苯、甲苯等或其混合溶劑。然而，可通過共沸除去的溶劑是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度通常為-78至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為80-100℃。

此外，化合物(G)可通過以下方法合成?；衔?G)可這樣獲得；用堿例如烷基鋰、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鈉、氫化鈉或叔丁醇鉀處理得自化合物(E)和有機磷化合物例如三苯基膦或亞磷酸三乙酯的反應(yīng)的鏻鹽或膦酸酯，然后加入化合物(F)。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括乙醚、四氫呋喃、甲苯、二甲亞砜等或其混合溶劑。然而，干燥的溶劑是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度通常為-78至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為-78℃至室溫。
合成化合物(H) 化合物(H)可這樣制得將化合物(G)溶解在溶劑中，并且將該混合物與碘苯乙酸酯和氨基磺酸酯的混合物在可形成卡賓體絡(luò)合物的金屬催化劑(特別優(yōu)選銠或銅)存在下根據(jù)已知方法反應(yīng)(Tetrahedron Lett.，2005，vol.46，p.4031；J.Am.Chem.Soc.，2002，vol.124，p.136672；和J.Am.Chem.Soc.，2001，vol.123，p.7707)。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、乙腈等或其混合溶劑。然而，干燥的溶劑是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度通常為-78至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為-20至80℃(R12代表三氯乙氧基、對甲苯基或?qū)ο趸蓟?。
合成化合物(I) 化合物(I)可通過將化合物(G)溶解在溶劑中，并且用氨處理混合物來制得。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等或其混合溶劑。然而，可以與水以任意比例混合的有機溶劑是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度通常為0至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為室溫至80℃. 合成化合物(A) 化合物(A)可這樣制得將化合物(I)溶解在溶劑中，用鹽酸、硫酸、三氟乙酸等處理該混合物來脫保護。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等或其混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為0-100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為室溫至80℃。

此外，該反應(yīng)還可以通過在乙酸和醇溶劑例如甲醇的混合溶劑中使用鋅-銅合金來進行。反應(yīng)溫度通常為-10至100℃，優(yōu)選至溶劑的沸點。



化合物(B)還可以通過以下方法來合成。
合成化合物(J) 化合物(J)可這樣合成將化合物(G)溶解在溶劑中，用過氧化物例如有機過氧化物如間氯過苯甲酸或叔丁基過氧化氫，過氧化氫水溶液或oxone(可以使用這些過氧化物和催化量的金屬例如釩、鉬或鎢)處理該混合物。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯、丙酮、乙腈、等或其混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為-78至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選-20至60℃。
合成化合物(K) 其中R3和R4呈順式構(gòu)型的化合物(K)可以這樣合成將化合物(J)溶解在溶劑中，然后在弱酸性無機化合物例如氯化銨存在下將該混合物與疊氮化鈉反應(yīng)。在該步驟中，通過是原料的化合物(J)的取代基獲得了作為主產(chǎn)物的目標(biāo)化合物(K)，并且可以包含其位置異構(gòu)體作為副產(chǎn)物。在這種情況下，混合物可以以自身的形式用于下面的步驟。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙醚等或其混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為-78至150℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為室溫至120℃或沸點。
合成化合物(L) 其中R3和R4呈反式構(gòu)型的酯衍生物可這樣獲得將化合物(K)溶解在溶劑中，然后讓Mitsunobu反應(yīng)試劑例如例如偶氮二甲酸二乙酯作用于含有三苯基膦和不同有機羧酸例如乙酸和苯甲酸的混合物溶液。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯等或其混合溶劑。然而，干燥的溶劑是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度通常為-78至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為-10至60℃或沸點。然后，可通過用堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰處理通過上述方法合成的酯衍生物來合成化合物(L)。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等或其混合溶劑。然而，可以以任意比例與水混合的有機溶劑是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度通常為-10至100℃或溶劑的沸點。
合成化合物(M) 其中R3和R4呈順式構(gòu)型的化合物(M)可這樣獲得將化合物(L)溶解在溶劑中，然后讓Mitsunobu反應(yīng)試劑例如偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦和二苯基磷酰疊氮作用于該混合物。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯等或其混合溶劑。然而，干燥的溶劑是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度通常為-78至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為-10至60℃或沸點。此外，該化合物還可以通過以下方法合成。該化合物可這樣獲得在溶劑例如二氯甲烷中，于0℃或0℃以下溫度，在具有含氮雜環(huán)基的堿例如吡啶或叔胺例如三乙胺存在下，讓疊氮化鈉作用于磺酸酯，所述磺酸酯是通過在溶劑例如二甲基甲酰胺中用甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或無水三氟甲磺酸處理而獲得的。反應(yīng)溫度通常為-78至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為-10至80℃。
合成化合物(B) 化合物(B)可這樣獲得將化合物(M)溶解在溶劑中，然后用還原劑例如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁處理該混合物。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括乙醚，四氫呋喃，甲苯，等或其混合溶劑。然而，干燥的溶劑是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度通常為-78至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為-78℃至室溫。

此外，在另一種合成方法中，化合物(B)可通過使用催化劑披鈀碳或披鈀鉑的氫化反應(yīng)來獲得。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯等或其混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為-78至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為室溫至50℃。

此外，在另一種方法中，化合物(B)還可以通過在無水溶劑中用三苯基膦處理來合成。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯、甲苯等或其混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為-78至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為室溫至50℃。

化合物(B)可根據(jù)上述方法，使用可如上所述化合物(M)來制得。當(dāng)化合物(K)是異構(gòu)體混合物時，具有所需三維結(jié)構(gòu)的化合物(B)可以根據(jù)已知分離純化方法例如柱色譜法，使用通過上述方法合成的化合物，作為單一產(chǎn)物獲得。
此外，化合物(B)還可以通過以下方法合成。



合成化合物(Q) 化合物(Q)可以這樣獲得在溶劑中或者在沒有溶劑存在下，加入脫水劑例如無水硫酸鈉、無水硫酸鎂或分子篩，在堿例如三丁基胺存在下，采用加熱(優(yōu)選在70℃)，將通過把不同醛與茴香胺混合而獲得的亞胺(O)與不同酰氯(P)反應(yīng)。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括四氯化碳、苯、甲苯等或其混合溶劑。然而，干燥的溶劑是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度通常為50至100℃或溶劑的沸點。
合成化合物(R) 其中R3和R4呈順式構(gòu)型的化合物(R)可這樣獲得將化合物(Q)溶解在溶劑中，在-60℃或以下溫度，并且加入甲基鹵(例如甲基碘)，用堿例如烷基鋰、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅氮烷鋰或六甲基二硅氮烷鈉處理該混合物。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括乙醚、四氫呋喃、甲苯、正己烷等或其混合溶劑。然而，干燥的溶劑是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度通常為-78至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為-78℃至室溫。
合成化合物(S) 化合物(S)可以這樣獲得將化合物(R)溶解在溶劑中，加入氧化劑例如硝酸銨高鈰或其水溶液。在此，在該反應(yīng)中使用的溶劑的實例包括乙腈、四氫呋喃、水、丙酮等或其混合溶劑。然而，可以與任意比例與水混合的有機溶劑是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度通常為-78至100℃或至溶劑的沸點，優(yōu)選為-20℃至室溫。
合成化合物(T) 化合物(T)可這樣獲得將化合物(S)溶解在溶劑中，并且在堿例如4-二甲基氨基吡啶存在下加入二碳酸二叔丁酯。在此，在該反應(yīng)中使用的溶劑的實例包括二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈等或其混合溶劑，但是沒有特別限制。然而，干燥的溶劑是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度通常是-78至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為0至60℃。
合成化合物(U) 化合物(U)可這樣獲得將化合物(T)溶解在溶劑中，并且用堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰處理該混合物。在該反應(yīng)中使用的溶劑的實例包括乙醇、四氫呋喃、水、二氧雜環(huán)己烷等或其混合溶劑。然而，可以與任意比例與水混合的有機溶劑是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度通常為-78至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為50至100℃。
合成化合物(V) 化合物(V)可這樣獲得將化合物(U)溶解在溶劑中，在叔胺例如三乙胺存在下加入二苯基磷酰疊氮，并且將該混合物與叔丁醇反應(yīng)。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括叔丁醇、四氫呋喃、二氯甲烷、二氧雜環(huán)己烷、甲苯等或其混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為0至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為50至100℃。
合成化合物(W) 化合物(W)可這樣獲得將化合物(V)溶解在溶劑中，并且加入三氟乙酸、鹽酸等。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括二氯甲烷、二氧雜環(huán)己烷、乙醇、四氫呋喃等或其混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為0至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為0至30℃。
合成化合物(B) 化合物(B)可這樣獲得將化合物(W)溶解在溶劑中，并且將該混合物與五硫化二磷、Lawesson′s試劑等反應(yīng)。對于該反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，并且其實例包括氯仿、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、苯、甲苯等或其混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為0至100℃或溶劑的沸點，優(yōu)選為50至100℃。

在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以用作p53-Mdm2結(jié)合抑制劑和/或Mdm2泛素連接酶抑制劑因為其抑制p53與Mdm2的結(jié)合以及p53被Mdm2的泛素化。

可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員常用于測定蛋白之間結(jié)合條件的方法(例如免疫技術(shù)、表面等離振子共振技術(shù)等)測定p53-Mdm2結(jié)合條件。使用免疫技術(shù)測定p53-Mdm2結(jié)合條件的方法的實例包括免疫沉降方法和酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)。用于這樣的免疫技術(shù)的抗體可以是可直接檢測Mdm2和/或p53的抗-Mdm2抗體和/或抗-p53抗體。當(dāng)Mdm2和/或p53用標(biāo)記(例如GST標(biāo)記或組氨酸標(biāo)記)等標(biāo)記時，可使用適于標(biāo)記的抗體(例如抗-GST抗體或抗-組氨酸抗體)。使用免疫技術(shù)測定p53-Mdm2結(jié)合條件的方法描述于例如WO2003/51359、WO2003/51360、U.S.專利申請2004/259867或2004/259884和WO2005/110996中。使用表面等離振子共振技術(shù)測定Mdm2-p53結(jié)合條件的方法描述于例如Science，vol.303，p.844-848，2004中。

Mdm2抗p53的泛素連接酶活性可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的泛素連接酶測定來檢測。泛素連接酶活性可通過例如以下方法來檢測比較在存在和不存在測試化合物的情況下，泛素激活酶(E1)、泛素結(jié)合酶(E2)和泛素連接酶(E3)(Mdm2)對p53的泛素化(例如參見WO2001/75145和WO2003/76608)。

在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以用作p53轉(zhuǎn)錄活性阻抑的抑制劑，因為本發(fā)明化合物通過抑制Mdm2與p53轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域的結(jié)合而恢復(fù)了被Mdm2阻抑的p53作為轉(zhuǎn)錄因子的功能。p53轉(zhuǎn)錄活性阻抑的抑制劑可以通過例如以下方法獲得在存在或不存在測試化合物的情況下，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的mRNA測定法(例如Northern印跡)或蛋白測定法(例如Western印跡)測定其轉(zhuǎn)錄被p53調(diào)控的蛋白(例如p21Waf1/Cip1)的mRNA水平或蛋白水平，并且當(dāng)與不存在測試化合物的mRNA水平或蛋白水平相比，在測試化合物存在下mRNA水平或蛋白水平提高時，選擇測試化合物作為p53轉(zhuǎn)錄活性阻抑的抑制劑。此外，p53轉(zhuǎn)錄活性阻抑的抑制劑還可以通過使用作為指示劑的包括p53反應(yīng)性元件的報道基因的報道基因活性，通過報道基因測定來確定。

在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以用作p53降解抑制劑，因為本發(fā)明化合物抑制Mdm2對p53的泛素化，以及由此阻止蛋白酶體中p53的降解。p53降解抑制劑可以通過例如以下方法獲得在存在或不存在測試化合物的情況下，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的mRNA測定法(例如Northern印跡)或蛋白測定法(例如Western印跡)測定p53的mRNA水平或蛋白水平，并且當(dāng)與不存在測試化合物的mRNA水平或蛋白水平相比，在測試化合物存在下mRNA水平或蛋白水平提高時，選擇測試化合物作為p53降解抑制劑。

在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以用作抗腫瘤劑，因為本發(fā)明化合物通過抑制Mdm2-p53結(jié)合和/或Mdm2對p52的泛素化而將p53作為癌癥抑制基因的功能恢復(fù)正常。

可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的測定生長抑制的方法來測定細(xì)胞生長抑制活性。細(xì)胞生長抑制活性可以通過例如下述方法來測定按照下面的測試實施例2中描述的方法，比較在存在或不存在測試化合物情況下細(xì)胞生長(例如腫瘤細(xì)胞)的水平。細(xì)胞生長水平可通過使用例如用于測定活細(xì)胞的測試系統(tǒng)來測定。測定活細(xì)胞的方法的實例包括[3H]-胸苷攝取測定、BrdU方法、MTT測定等。

本發(fā)明化合物可用于治療腫瘤或癌癥，例如肺癌、消化系統(tǒng)癌、卵巢癌、子宮癌、乳腺癌、肝癌、頭頸癌、血癌、腎癌和睪丸瘤。

本發(fā)明藥物組合物可包含本發(fā)明化合物和可藥用載體，并且可作為各種注射劑例如靜脈內(nèi)注射劑、肌內(nèi)注射劑和皮下注射劑等給藥，或者通過各種方法例如口服給藥和經(jīng)皮給藥來給予?？伤幱幂d體是指涉及將本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物從給予器官運送到另一器官的可藥用材料(例如賦形劑、稀釋劑、添加劑、溶劑等)。

可依據(jù)給藥方法選擇合適的劑型(例如口服制劑或注射劑)以及使用各種常用的制備制劑的方法來制備制劑?？诜苿┑膶嵗ㄆ瑒?、粉劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、錠劑、溶液、糖漿劑、酏劑、乳劑、油性或水性懸浮液等。在口服給藥中，可以使用游離化合物或鹽形式。含水制劑可以通過用可藥用酸形成酸加成鹽或者通過形成堿金屬鹽例如鈉鹽來制備。對于注射劑，可以在制劑中使用穩(wěn)定劑、防腐劑、助溶劑等。將可含有這些輔助劑的溶液填充到容器中后，制劑可以通過冷凍干燥等制成固體制劑。此外，一個容器中可填充一個劑量，或一個容器可填充兩個或多個劑量。

固體制劑的實例包括片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、丸劑和錠劑。這些固體制劑可包含可藥用添加劑和本發(fā)明化合物。添加劑的實例包括填充劑、膨脹劑、粘合劑、崩散劑、增溶劑、潤濕劑和滑潤劑，并且可根據(jù)需要選擇性并且混合這些添加劑以制備制劑。

液體制劑的實例包括溶液、糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮液。這些液體制劑可包含可藥用添加劑和本發(fā)明化合物。添加劑的實例包括懸浮劑和乳化劑，并且可根據(jù)需要選擇性并且混合這些添加劑以制備制劑。

本發(fā)明化合物可用于治療哺乳動物，尤其是人的癌癥?？苫卺t(yī)生根據(jù)疾病的位置和患者的身高、體重、性別或病史的判斷對劑量和給藥間隔時間進行適當(dāng)選擇。當(dāng)給予人本發(fā)明化合物時，每天劑量為約0.01-500mg/kg體重，優(yōu)選約0.1-100mg/kg體重。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物每天對人給藥一次，或者劑量分成2-4次給予，并且以合適的間隔時間重復(fù)給藥。此外，基于醫(yī)生的判斷，如果需要每日劑量可超過上述劑量。

在下文中，參考下述實施例對本發(fā)明進行具體描述。然而，本發(fā)明并不限于這些實施例，無論如何都不應(yīng)將這些實施例認(rèn)為是限定性的。此外，除非另有說明，否則說明書中的試劑、溶劑和原料可輕易地來自商業(yè)來源。
[實施例]
實施例1


步驟1(4S，5R)-4，5-二(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮 將二硫化碳(2.04ml，33.9mmol)加到(1R，2S)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺(2.00g，6.77mmol)的乙醇(20ml)溶液中，并且將所得混合物加熱回流4小時。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將異丙醇和二異丙基醚加到殘余物中。通過過濾收集所得沉淀，獲得了本標(biāo)題化合物(1.91g，84％)，為白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71(3H，s)，4.94(1H，s)，6.89(2H，dt，J＝8.9，2.1Hz)，6.97(2H，dt，J＝8.9，2.1Hz)，7.17-7.12(4H，m)，8.74(1H，s)，8.92(1H，s). 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(1.42g，7.36mmol)加到在上面步驟1中獲得的化合物(1.91g，5.66mmol)的乙醇(20ml)溶液中，并且將所得混合物加熱回流18小時。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將異丙醇和二異丙基醚加到殘余物中。通過過濾收集所得沉淀，獲得了本標(biāo)題化合物(2.11g，78％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，d，J＝7.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.0Hz)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.10(3H，s)，3.28-3.47(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，5.57(1H，s)，6.45-7.18(8H，m). 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將1N氫氧化鈉水溶液(20ml，20mmol)加到在上面步驟2中獲得的化合物(2.11g，4.44mmol)的乙醇(20ml)溶液中，并且將所得混合物加熱回流4小時。將1N鹽酸水溶液(22ml)加到該反應(yīng)混合物中，將所得混合物用水稀釋，并且攪拌，然后通過過濾收集沉積的不溶物，獲得了本標(biāo)題化合物(1.54g，78％)，為白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，d，J＝7.1Hz)，0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，1.78(3H，s)，2.99-3.67(1H，m)，5.79(1H，s)，6.44-7.43(8H，m). MS(ESI)m/z447，449. 步驟44-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮 將在上面步驟3中獲得的化合物(0.200g，0.447mmol)、哌嗪-2-酮(53.7mg，0.536mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.129g，0.671mmol)和1-羥基苯并三唑(72.5mg，0.536mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在室溫攪拌18小時。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，分離出殘余物，并且通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝4∶1)，將溶劑從所需級份中減壓蒸發(fā)。將乙醚和己烷加到殘余物中，并且通過過濾收集所得沉淀，獲得了本標(biāo)題化合物(0.150g，63％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.41-2.62(1H，m)，3.44-3.51(2H，m)，3.79-3.87(2H，m)，4.28(2H，s)，4.97(1H，s)，6.15(1H，brs)，6.67-6.77(2H，m)，7.00-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z529，531. 實施例2


步驟14，5-順式-4，5-二(4-氯苯基)咪唑烷-2-硫酮 將內(nèi)消旋-1，2-二(4-氯苯基)乙烷-1，2-二胺(1.16g，4.13mmol)溶解在乙醇(20ml)中，然后滴加二硫化碳(373μl，8.11mmol)，并且將所得混合物加熱回流12小時。冷卻后，將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將乙醚加到殘余物中用于研制，并且通過過濾收集粉末，由此獲得了本標(biāo)題化合物(1.08g，81％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ5.33(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.86(4H，d，J＝8.5Hz)，7.12(4H，d，J＝8.5Hz). 步驟2(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-苯基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑氫溴酸鹽 將在上面步驟1中獲得的化合物(150mg，0.46mmol)實質(zhì)上溶解在乙醇(15ml)中，然后加入2-溴苯乙酮(101.6mg，0.51mmol)，并且將所得混合物加熱回流14小時。冷卻后，通過過濾收集沉積的物質(zhì)，并且用乙醚洗滌，獲得了本標(biāo)題化合物(16.6mg，84％)，為白色固體外消旋混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.38(1H，d，J＝10.2Hz)，6.69(2H，d，J＝8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝10.2Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31-7.36(3H，m)，7.44-7.50(2H，m)，10.76(1H，brs). MS(FAB)m/z423，425. 實施例3


步驟1(5R*，6S*)-3-叔丁基-5，6-二(4-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 進行與實施例1步驟2所述相同的反應(yīng)，使用在實施例2步驟1中獲得的化合物替代在實施例1步驟1中獲得的化合物，以及使用2-氯-4，4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯。使用硅膠薄層色譜進行純化(氯仿∶甲醇＝30∶1，然后己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(9H，s)，1.36(3H，t，J＝7.3Hz)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，5.68(1H，d，J＝8.7Hz)，5.75(1H，d，J＝8.7Hz)，6.52(2H，brd，J＝7.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04-7.12(4H，m). MS(FAB)m/z475，477. 步驟24-{[(5R*，6S*)-3-叔丁基-5，6-二(4-氯苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了相應(yīng)的甲酸。將其與哌嗪-2-酮按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，并且通過硅膠薄層色譜進行純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)后，用二氧雜環(huán)己烷凍干，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)，3.40-3.57(2H，m)，3.96-4.11(1H，m)，4.20(1H，d，J＝18.2Hz)，4.36(1H，d，J＝18.2Hz)，5.46(1H，d，J＝8.5Hz)，5.80(1H，d，J＝8.5Hz)，6.09(1H，s)，6.58(1H，brs)，6.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02-7.14(4H，m)。
MS(EI)m/z528。
實施例4


步驟1(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(11.90g，61.8mmol)溶解在乙醇(500ml)中，然后加入在實施例2步驟1中獲得的化合物(15.36g，47.5mmol)，并且將所得混合物加熱回流15小時。冷卻后，將溶劑減壓蒸發(fā)，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并且用氯仿萃取。用鹽水洗滌并且用無水硫酸鈉干燥后，將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿→氯仿∶甲醇＝100∶1→50∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(19.0g，87％)，為淺黃色固體外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.2Hz)，1.05(3H，d，J＝7.2Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，3.33-3.43(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，5.44(1H，d，J＝9.3Hz)，5.89(1H，d，J＝9.3Hz)，6.65(2H，brd，J＝7.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04-7.11(4H，m)。
步驟2(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD(10∶1))δ1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.10(3H，d，J＝7.1Hz)，3.37-3.47(1H，m)，6.01(1H，d，J＝9.5Hz)，6.17(1H，d，J＝9.5Hz)，6.64-6.71(2H，m)，6.97-7.04(2H，m)，7.09-7.19(4H，m). 步驟3(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-2-(嗎啉-4-基羰基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法使用嗎啉替代哌嗪-2-酮進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，2.40-2.60(1H，m)，3.62-3.67(4H，m)，3.69-3.74(4H，m)，5.34(1H，d，J＝9.3Hz)，5.89(1H，d，J＝9.3Hz)，6.65(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11-7.04(4H，m). MS(ESI)m/z502，504。
實施例5


1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌啶-4-甲酸甲酯 將在實施例4步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用哌啶-4-甲酸甲酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96-0.99(6H，m)，1.72-1.74(2H，m)，2.00-2.03(2H，m)，2.51-2.60(2H，m)，3.10-3.12(2H，m)，3.70-3.72(3H，m)，4.15-4.19(2H，m)，5.32(1H，d，J＝9.3Hz)，5.89(1H，d，J＝9.3Hz)，6.65(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz). MS(FAB)m/z558. 實施例6


2-(4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-1-基)乙醇 將在實施例4步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用2-(哌嗪-1-基)乙醇替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，2.47-2.65(8H，m)，3.59-3.72(6H，m)，5.34(1H，d，J＝9.5Hz)，5.89(1H，d，J＝9.5Hz)，6.65(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04-7.11(4H，m). MS(ESI)m/z545，547. 實施例7


步驟1(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在實施例2步驟1中獲得的化合物按照與實施例4步驟1相同的方法進行反應(yīng)，使用2-氯-3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸乙酯替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63-0.67(1H，m)，0.69-0.74(1H，m)，0.80-0.86(1H，m)，0.93-1.02(1H，m)，1.26-1.37(1H，m)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，4.21-4.30(2H，m)，5.44(1H，d，J＝9.8Hz)，5.87(1H，d，J＝9.5Hz)，6.68(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z459. 步驟2(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.52-0.59(1H，m)，0.75-0.80(1H，m)，0.82-0.90(2H，m)，1.55-1.63(1H，m)，5.87(2H，s)，6.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z431. 步驟34-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮 將在上面步驟2中獲得的化合物與哌嗪-2-酮按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.35-0.39(1H，m)，0.58-0.63(3H，m)，0.95-1.01(1H，m)，3.43-3.51(2H，m)，3.69-3.74(1H，m)，3.98-4.03(1H，m)，4.25(2H，s)，5.45(1H，d，J＝10.0Hz)，5.90(1H，d，J＝10.0Hz)，6.10(1H，brs)，6.76(2H，d，J＝8.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.1Hz). MS(ESI)m/z513. 實施例8


步驟1(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-2-丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-甲酸乙酯 進行與實施例4步驟1所述相同的反應(yīng)，使用3-溴-2-氧代己酸乙酯替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯。使用硅膠柱色譜進行純化(氯仿∶甲醇＝50∶1→30∶1，然后己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1→1∶1→1∶2)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋淺橙色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.14(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.71(2H，m)，2.87(2H，t，J＝7.6Hz)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，5.67(1H，d，J＝9.3Hz)，5.81(1H，d，J＝9.3Hz)，6.60(2H，d，J＝8.5Hz)，6.97-7.07(6H，m). 步驟24-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-2-丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-基]羰基}哌嗪-2-酮 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了相應(yīng)的甲酸。將其與哌嗪-2-酮按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋無色固體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49-1.77(3H，m)，2.20-2.55(3H，m)，2.85-3.16(2H，m)，3.79(1H，d，J＝17.5Hz)，3.88(1H，d，J＝17.5Hz)，4.22(1H，d，J＝12.2Hz)，5.49(1H，d，J＝10.2Hz)，5.94(1H，d，J＝10.2Hz)，6.74(2H，d，J＝8.1Hz)，6.99-7.09(6H，m). MS(FAB)m/z515，517. 實施例9


[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]甲醇 將在實施例4步驟1中獲得的化合物(0.39g，0.85mmol)溶解在四氫呋喃(10ml)中，然后在冰冷卻下逐漸加入氫化鋰鋁(64mg，1.69mmol)，并且在同一溫度下攪拌1小時。進一步依次加入水(64μl)、15％氫氧化鈉水溶液(64μl)和水(192μl)，然后加入無水硫酸鈉，并且在室溫攪拌。將不溶物過濾后，將溶劑減壓蒸發(fā)。通過硅膠薄層色譜純化殘余物(氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(193mg，54％)，為外消旋無色固體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，2.47-2.58(1H，m)，3.65(1H，brs)，4.42(1H，d，J＝13.7Hz)，4.47(1H，d，J＝13.7Hz)，5.31(1H，d，J＝9.3Hz)，5.84(1H，d，J＝9.3Hz)，6.61(2H，d，J＝7.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03-7.09(4H，m). MS(FAB)m/z419，421. 實施例10


(4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸乙酯 將在實施例4步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，2.53-2.62(1H，m)，3.51(2H，t，J＝5.6Hz)，3.76(3H，s)，3.93(2H，t，J＝5.4Hz)，4.19(2H，d，J＝2.2Hz)，4.33(2H，d，J＝3.2Hz)，5.39(1H，d，J＝9.5Hz)，5.93(1H，d，J＝9.5Hz)，6.65(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05-7.13(4H，m). MS(FAB)m/z587，589. 實施例11


步驟1(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丁基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 進行與實施例4步驟1所述相同的反應(yīng)，使用2-氯-5-甲基-3-氧代己酸乙酯替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，1.52(9H，s)，1.56-1.59(1H，m)，1.87-1.94(1H，m)，2.99(1H，dd，J＝13.1，7.4Hz)，5.31(1H，d，J＝9.8Hz)，5.89(1H，d，J＝9.5Hz)，6.65(2H，d，J＝8.5Hz)，6.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z503. 步驟2(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丁基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，d，J＝6.6Hz)，0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，1.56(1H，dd，J＝13.9，5.9Hz)，1.87-1.94(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝13.3，8.7Hz)，5.94(1H，d，J＝9.8Hz)，6.00(1H，d，J＝9.8Hz)，6.85(2H，d，J＝7.6Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z447. 步驟34-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丁基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮 將在上面步驟2中獲得的化合物與哌嗪-2-酮按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝6.3Hz)，0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，1.69(1H，dd，J＝14.0，5.4Hz)，1.76-1.83(1H，m)，2.41(1H，dd，J＝14.0，9.2Hz)，3.45-3.49(2H，m)，3.73-3.78(1H，m)，3.87-3.93(1H，m)，4.28(2H，d，J＝1.7Hz)，5.36(1H，d，J＝9.8Hz)，5.92(1H，d，J＝9.5Hz)，6.18(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z529. 實施例12


步驟1(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-甲氧基甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在實施例2步驟1中獲得的化合物按照與實施例4步驟1相同的方法進行反應(yīng)，使用2-氯-4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，3.20(3H，s)，3.50(1H，d，J＝13.4Hz)，4.24-4.29(2H，m)，4.94(1H，d，J＝13.4Hz)，5.60(1H，d，J＝10.0Hz)，5.94(1H，d，J＝10.0Hz)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z463. 步驟2(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-甲氧基甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.07(3H，s)，3.45(1H，d，J＝13.2Hz)，4.81(1H，d，J＝12.9Hz)，5.86(1H，d，J＝10.0Hz)，5.99(1H，d，J＝10.0Hz)，6.83(2H，d，J＝7.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z435. 步驟34-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-甲氧基甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮 將在上面步驟2中獲得的化合物與哌嗪-2-酮按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.12(3H，s)，3.42(1H，d，J＝12.9Hz)，3.44-3.50(2H，m)，3.75-3.81(1H，m)，3.87-3.94(1H，m)，4.21(1H，d，J＝12.9Hz)，4.22-4.31(2H，m)，5.56(1H，d，J＝10.0Hz)，5.94(1H，d，J＝10.0Hz)，6.41(1H，brs)，6.74(2H，d，J＝8.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z517. 實施例13


4-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮和4-{[(5S，6R)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮 將在實施例4步驟2中獲得的化合物與哌嗪-2-酮按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了外消旋本標(biāo)題化合物。然后，通過光學(xué)活性柱拆分本標(biāo)題化合物(CHIRALCEL OD(Daicel ChemicalIndustries，ltd.)，2cmφ×25cm，洗脫溶劑；己烷∶2-丙醇＝70∶30)，獲得了異構(gòu)體A(較早洗脫下來的)和異構(gòu)體B. 異構(gòu)體A 1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，2.52-2.62(1H，m)，3.46-3.53(2H，m)，3.81-3.91(2H，m)，4.29(2H，brs)，5.36(1H，d，J＝9.5Hz)，5.91(1H，d，J＝9.5Hz)，6.04(1H，brs)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.08(4H，dd，J＝11.0，8.3Hz). MS(FAB)m/z515，517. 實施例14


(4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸 將在實施例10中獲得的化合物(169mg，0.29mmol)溶解在甲醇(10ml)中，然后滴加1N氫氧化鈉水溶液(432μl，0.43mmol)，并且將所得混合物在氬氣氛下于約60℃加熱2小時。冷卻后，加入1N鹽酸水溶液(432μl)以用于中和，并且將溶劑減壓蒸發(fā)。通過硅膠薄層色譜純化殘余物(氯仿∶甲醇∶水＝8∶3∶0.5)后，通過HPLC再純化殘余物(該柱是由Nomura Chemical Company生產(chǎn)的Develosil Combi-PR-5，洗脫溶劑；水∶乙腈＝84∶16→46∶53(含有0.1％甲酸))，并且用二氧雜環(huán)己烷凍干，獲得了本標(biāo)題化合物(51.8mg，31％)，為外消旋無色固體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，2.52-2.62(1H，m)，3.56-3.66(2H，m)，3.85-3.93(2H，m)，4.12-4.19(2H，m)，4.26-4.30(2H，m)，5.49(1H，d，J＝9.7Hz)，5.99(1H，d，J＝9.7Hz)，6.63(2H，d，J＝8.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.08-7.16(4H，m). MS(FAB)m/z573，575. 實施例15


1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮 將在實施例4步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，2.50-2.59(1H，m)，2.67-2.72(2H，m)，3.33-3.40(2H，m)，3.76-3.83(4H，m)，5.38(1H，d，J＝9.4Hz)，5.92(1H，d，J＝9.4Hz)，6.02(1H，brs)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04-7.11(4H，m). MS(ESI)m/z529，531. 實施例16


步驟1(4R*，5S*)-4，5-二(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮 進行實施例1步驟1所述的相同反應(yīng)，使用外消旋(1R*，2S*)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺替代旋光性(1R，2S)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
步驟2(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
步驟3(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
步驟4(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用順式-2，6-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.15(6H，brs)，1.84(3H，s)，2.40-2.62(3H，m)，2.72-2.92(2H，m)，4.11-4.25(2H，m)，4.97(1H，s)，6.74(2H，brd，J＝7.3Hz)，7.04-7.07(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz). MS(EI)m/z542，544. 實施例17


(5R*，6S*)-2-[(4-乙?；哙?1-基)羰基]-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-乙?；哙禾娲哙?2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.15(3H，s)，2.50(1H，m)，3.49-3.54(2H，m)，3.58-3.69(6H，m)，4.98(1H，s)，6.73(2H，brd，J＝6.8Hz)，7.02-7.11(6H，m). MS(FAB)m/z557，559. 實施例18


步驟1[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]甲醇 將在實施例16步驟2中獲得的化合物按照與實施例9相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.43-2.57(2H，m)，4.46(1H，d，J＝13.2Hz)，4.52(1H，d，J＝13.2Hz)，4.93(1H，s)，6.64-6.74(2H，m)，6.99-7.05(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟24-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]甲基}哌嗪-2-酮 將在上面步驟1中獲得的化合物(225mg，0.52mmol)溶解在二氯甲烷(60ml)中，然后在冰冷卻下滴加三乙胺(115μl，1.04mmol)和甲磺酰氯(48μl，0.62mmol)。在相同溫度下攪拌15分鐘后，加入哌嗪-2-酮(260mg，2.59mmol)，并且在同一溫度下攪拌2小時，然后在室溫攪拌13小時。將碳酸氫鈉水溶液加到該反應(yīng)混合物中，然后用氯仿萃取。將萃取液用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。通過硅膠薄層色譜純化殘余物(氯仿∶甲醇＝10∶1，然后乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，然后用二氧雜環(huán)己烷凍干，獲得了本標(biāo)題化合物(49.7mg，19％)，為外消旋無色固體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝7.1Hz)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，2.45-2.54(1H，m)，2.70-2.75(2H，m)，3.23(2H，s)，3.40-3.46(4H，m)，4.94(1H，s)，5.79(1H，s)，6.64-6.75(2H，m)，6.99-7.06(4H，m)，7.10-7.14(2H，m). MS(ESI)m/z515，517. 實施例19


步驟1(4R*，5R*)-4，5-二(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮 進行實施例1步驟1所述的相同反應(yīng)，使用(1R*，2R*)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺替代(1R，2S)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，s)，4.89(1H，s)，6.27(1H，brs)，6.41(1H，brs)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31-7.41(6H，m). MS(ESI)m/z337，339. 步驟2(5R*，6R*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝7.1)，0.95(3H，d，J＝7.1)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(3H，s)，3.27(1H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，5.58(1H，s)，6.77(1H，brd，J＝5.9Hz)，7.34(1H，brd，J＝3.9Hz)，7.44-7.53(6H，m). MS(FAB)m/z475，477. 步驟3(5R*，6R*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.79(6H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，s)，3.15(1H，m)，5.51(1H，s)，6.90(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50-7.57(4H，m)，7.64(1H，brs). MS(EI)m/z446，448. 步驟44-{[(5R*，6R*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮 將在上面步驟3中獲得的化合物與哌嗪-2-酮按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，s)，2.39-2.46(1H，m)，3.46-3.51(2H，m)，3.81-3.87(2H，m)，4.29(2H，s)，5.07(1H，s)，6.02(1H，s)，7.09(1H，brd，J＝6.6Hz)，7.20(1H，brd，J＝6.6Hz)，7.38-7.46(6H，m). MS(EI)m/z528，530. 實施例20


(3R)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基氨基吡咯烷-3-胺 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90-1.03(6H，m)，1.81(3H，s)，1.84-1.89(1H，m)，2.11-2.20(1H，m)，2.30(6H，s)，2.51-2.54(1H，m)，2.69-2.79(1H，m)，3.26-3.34(1H，m)，3.44-3.60(1H，m)，3.65-3.85(2H，m)，4.97和4.95(總1H，每個s)，6.66-6.72(2H，m)，7.00-7.05(4H，m)，7.07-7.12(2H，m). MS(FAB)m/z543，545. 實施例21


(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.82(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，2.27(6H，s)，2.45-2.49(2H，m)，3.31-3.42(3H，m)，5.04(1H，s)，6.19(1H，brs)，6.65-6.73(2H，m)，7.00-7.05(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(FAB)m/z517，519. 實施例22


(5R*，6S*)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用甘氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，3.31-3.38(1H，m)，3.98-4.07(2H，m)，5.07(1H，s)，5.48(1H，brs)，5.94(1H，brs)，6.26(1H，brs)，6.57-6.75(2H，m)，7.01-7.06(4H，m)，7.09-7.11(2H，m). MS(EI)m/z502，504. 實施例23


(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-甲基哌啶-4-胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18-1.27(1H，m)，1.47-1.52(1H，m)，1.80(3H，s)，1.94-2.01(2H，m)，2.01-2.07(2H，m)，2.28(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.26-3.33(1H，m)，3.77-3.87(1H，m)，5.04(1H，s)，5.26(1H，brd，J＝7.3Hz)，6.55-6.73(2H，brs)，6.99-7.04(4H，m)，7.09-7.11(2H，m). MS(FAB)m/z543，545. 實施例24


1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用3-二甲基氨基氮雜環(huán)丁烷替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，2.19(6H，s)，3.05-3.12(1H，m)，3.14-3.22(1H，m)，3.95-4.04(2H，m)，4.14-4.25(2H，m)，5.02(1H，s)，6.61-6.73(2H，m)，7.00-7.03(4H，m)，7.08-7.12(2H，m). MS(FAB)m/z529，531. 實施例25


(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-N，6-二甲基-N-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，1-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.37(3H，s)，2.42-2.49(1H，m)，3.11(3H，s)，3.13-3.19(2H，m)，3.58-3.66(2H，m)，4.67-4.73(1H，m)，4.94(1H，s)，6.70-6.72(2H，m)，6.99-7.11(6H，m). MS(FAB)m/z529，531. 實施例26


(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2[(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)羰基]-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-甲烷磺?；哙禾娲哙?2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，2.46-2.55(1H，m)，2.83(3H，s)，3.28(4H，t，J＝4.9Hz)，3.72(4H，t，J＝4.9Hz)，5.00(1H，s)，6.66-6.76(2H，m)，7.02-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z593，595. 實施例27


1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}咪唑烷-4-酮 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用咪唑烷-4-酮替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.85(3H，s)，2.72-2.81(1H，m)，4.13(1H，d，J＝16.4Hz)，4.20(1H，d，J＝16.4Hz)，4.99-5.06(3H，m)，6.08(1H，brs)，6.66-6.75(2H，m)，7.02-7.12(6H，m). MS(ESI)m/z515，517. 實施例28


(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-N-甲氧基-N，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.82(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，3.25(3H，s)，3.38(1H，sept，J＝7.1Hz)，3.75(3H，s)，5.07(1H，s)，6.68(2H，brd，J＝7.6Hz)，7.01-7.03(4H，m)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz). MS(FAB)m/z490，492. 實施例29


步驟11-[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]乙酮 在冰冷卻下將溴化甲基鎂(2.1ml，1.89mmol；0.89M四氫呋喃溶液)滴加到在實施例28中獲得的化合物(310mg，0.63mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液中，并且將溫度緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。攪?小時后，用冰將該混合物冷卻，然后加入飽和氯化銨水溶液，并且在室溫攪拌。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)后，將殘余物通過硅膠柱色譜純化，獲得了本標(biāo)題化合物(241mg，86％)，為黃色固體外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.81(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.32(3H，s)，3.39(1H，sept，J＝7.1Hz)，5.10(1H，s)，6.69(2H，brs)，7.02-7.06(4H，m)，7.09-7.12(2H，m). MS(FAB)m/z445，447. 步驟21-[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]乙醇 在室溫將硼氫化鈉(18mg，0.48mmol)緩慢地加到在上面步驟1中獲得的化合物(214mg，0.48mmol)的甲醇(5ml)溶液中。反應(yīng)完全后將溶劑減壓蒸發(fā)。將水加到殘余物中，并且攪拌，并且通過過濾收集沉積的固體。將所獲得的固體通過硅膠柱色譜純化，獲得了低極性異構(gòu)體(58mg，27％)和高極性異構(gòu)體(95mg，44％)，各自為白色固體。
低極性異構(gòu)體 1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.46(3H，d，J＝6.3Hz)，1.81(3H，s)，2.47(1H，sept，J＝7.1Hz)，4.89(1H，s)，5.04(1H，q，J＝6.3Hz)，6.69(2H，brd，J＝6.8Hz)，6.99-7.03(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz). MS(FAB)m/z447，449. 高極性異構(gòu)體 1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.46(3H，d，J＝6.3Hz)，1.79(3H，s)，2.54(1H，sept，J＝7.1Hz)，4.91(1H，s)，5.02(1H，q，J＝6.3Hz)，6.68(2H，brs)，6.99-7.04(4H，td，J＝5.1，2.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz). MS(FAB)m/z447，449. 實施例30


(3S)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-3-甲酸甲酯 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用吡咯烷-3-甲酸甲酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90-1.00(6H，m)，1.82(3H，s)，2.20-2.25(2H，m)，2.54-2.61(1H，m)，3.09-3.17(1H，m)，3.53-3.86(7H，m)，4.97(1H，s)，6.66-6.72(2H，m)，7.00-7.06(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(FAB)m/z558，560. 實施例31


(3S)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-3-甲酸 在室溫將0.25N氫氧化鈉水溶液(2.90ml，0.71mmol)加到在實施例30中獲得的化合物(266mg，0.47mmol)的二氧雜環(huán)己烷(3ml)溶液中。在相同溫度下攪拌6小時之后，該反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后將殘余物用水稀釋，并且加入1N鹽酸水溶液以進行酸化。通過過濾收集沉積的固體，用水洗滌，然后干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(130mg，50％)，為白色固體非對映體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.75-0.81(3H，m)，0.94-0.99(3H，m)，2.00(3H，s)，2.04-2.19(2H，m)，2.55-2.62(1H，m)，3.09-3.17(1H，m)，3.41-3.53(2H，m)，3.58-3.70(2H，m)，6.03(1H，s)，6.78-7.26(8H，m). MS(FAB)m/z544，546. 實施例32


4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，2.42-2.51(1H，m)，2.87(6H，s)，3.24-3.30(4H，m)，3.61-3.66(4H，m)，4.98(1H，s)，6.67-6.77(2H，m)，7.01-7.12(6H，m). MS(ESI)m/z586. 實施例33


步驟1(3R)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-3-醇 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(3R)-吡咯烷-3-醇替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92-1.02(6H，m)，1.81(3H，s)，1.97-2.10(2H，m)，2.54-2.65(1H，m)，3.50-3.81(5H，m)，4.55(1H，brs)，4.95和4.97(總1H，每個s)，6.66-6.73(2H，m)，6.99-7.12(6H，m). MS(FAB)m/z516，518. 步驟2(3R)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例9相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83-0.90(6H，m)，1.80(3H，s)，2.15-2.64(6H，m)，2.70-2.74(1H，m)，2.89-2.96(1H，m)，3.41-3.54(2H，m)，4.35(1H，brs)，4.89(1H，s)，6.65-6.71(2H，m)，6.99-7.04(4H，m)，7.10-7.14(2H，m). MS(FAB)m/z502，504. 實施例34


4-{[(5S，6R)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮 在實施例1的系列步驟中，將原料(1R，2S)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺用其旋光異構(gòu)體(1S，2R)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺替換，并且以相同方式進行系列反應(yīng)操作，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.48-2.55(1H，m)，3.44-3.52(2H，m)，3.84(2H，td，J＝5.4，2.1Hz)，4.28(2H，s)，4.97(1H，s)，6.03(1H，brs)，6.67-6.77(2H，m)，7.02-7.106H，m). MS(ESI)m/z529，531. 實施例35


(3R，4S)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-3，4-二醇 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用順式-吡咯烷-3，4-二醇替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.55-2.68(1H，m)，3.54-3.62(2H，m)，3.72-3.85(2H，m)，4.26-4.34(2H，m)，4.98(1H，s)，6.64-6.73(2H，m)，7.00-7.09(6H，m). MS(ESI)m/z532，534. 實施例36


1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用3-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.53(3H，s)，1.83(3H，s)，3.18-3.32(1H，m)，4.04-4.23(4H，m)，5.06(1H，s)，6.60-6.77(2H，m)，7.00-7.12(6H，m). MS(ESI)m/z516. 實施例37


(6S)-4-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-6-甲基哌嗪-2-酮 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(6S)-6-甲基哌嗪-2-酮替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，1.83(3H，s)，2.46-2.54(1H，m)，3.08(1H，dd，J＝13.5，8.9Hz)，3.71-3.75(1H，m)，4.05(1H，d，J＝18.1Hz)，4.20(1H，dd，J＝13.5，3.8Hz)，4.44(1H，d，J＝18.3Hz)，4.97(1H，s)，6.01(1H，brs)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z543. 實施例38


N-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N-甲基甘氨酸乙酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.46-2.54(1H，m)，3.15(3H，s)，4.09-4.18(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，4.96(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04(2H，d，J＝8.1Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z546. 實施例39


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-N，N，6-三甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用二甲基胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.41-2.48(1H，m)，3.07(6H，s)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z474. 實施例40


(5S，6R)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-N，N，6-三甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例34步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用二甲基胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.39-2.48(1H，m)，3.07(6H，s)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.1Hz)，7.01-7.05(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz). MS(ESI)m/z474. 實施例41


(4aR*，7aS*)-4-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}六氫呋喃并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(4aR*，7aS*)-六氫呋喃并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83-0.91(3H，m)，1.00(3H，dd，J＝12.0，7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.42-2.52(1H，m)，3.85-4.06(5H，m)，4.14-4.21(1H，m)，4.58(1H，dd，J＝17.6，5.1Hz)，4.97(1H，d，J＝3.4Hz)，5.17-5.28(1H，m)，6.07(1H，brs)，6.64-6.77(2H，m)，7.02-7.09(6H，m). MS(ESI)m/z571，573. 實施例42


(6R)-4-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-6-(甲氧基甲基)哌嗪-2-酮 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(6R)-6-(甲氧基甲基)哌嗪-2-酮替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.46-2.54(1H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.38(3H，s)，3.50(1H，dd，J＝9.4，4.3Hz)，3.75-3.80(1H，m)，4.09(1H，dd，J＝13.3，4.3Hz)，4.14(1H，d，J＝18.1Hz)，4.38(1H，d，J＝18.1Hz)，4.98(1H，s)，6.34(1H，brs)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z573. 實施例43


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-N，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用甲基胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.89(3H，d，J＝4.9Hz)，3.35-3.42(1H，m)，5.06(1H，s)，5.45(1H，brs)，6.67-6.70(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). 實施例44


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用氯化銨替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.82(3H，d，J＝7.3Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，3.39-3.46(1H，m)，5.08(1H，s)，5.37(2H，brs)，6.68-6.73(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z446. 實施例45


(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2(吡咯烷-1-基羰基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用吡咯烷替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，1.90-1.98(4H，m)，2.53-2.65(1H，m)，3.47-3.61(4H，m)，4.98(1H，s)，6.65-6.75(2H，m)，7.00-7.07(4H，m)，7.09-7.13(2H，m). MS(ESI)m/z500. 實施例46


4-{1-[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]乙基}哌嗪-2-酮 將在實施例29步驟2中獲得的化合物的高極性異構(gòu)體與哌嗪-2-酮按照與實施例18相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
低極性異構(gòu)體 1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝7.1Hz)，0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，1.81(3H，s)，2.47-2.60(2H，m)，2.94(1H，m)，3.13(1H，d，J＝16.4Hz)，3.33(1H，m)，3.49-3.53(3H，m)，4.89(1H，s)，6.12(1H，brs)，6.69(2H，brs)，6.99-7.03(4H，m)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz). MS(EI)m/z528，530. 高極性異構(gòu)體 1H-NMR(CDCl3)δ0.83(3H，d，J＝7.1Hz)，0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，1.80(3H，s)，2.46-2.53(2H，m)，2.96(1H，m)，3.07(1H，d，J＝16.4Hz)，3.31(1H，m)，3.41-3.50(3H，m)，4.89(1H，s)，6.01(1H，brs)，6.70(2H，brs)，7.00-7.03(4H，m)，7.11-7.13(2H，m). MS(EI)m/z528，530. 實施例47


1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(6H，d，J＝6.6Hz)，1.83(3H，s)，1.88-2.00(2H，m)，2.08-2.29(2H，m)，2.60-2.72(1H，m)，2.95(3H，s)，3.12(3H，s)，3.61-3.84(2H，m)，4.86-4.94(1H，m)，4.99(1H，s)，6.65-6.74(2H，m)，7.08-7.13(4H，m)，7.09-7.12(2H，m). MS(ESI)m/z571. 實施例48


(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92-1.04(6H，m)，1.81(3H，s)，1.82-1.87(1H，m)，1.97-2.04(3H，m)，2.50-2.61(1H，m)，3.32(3H，s)，3.42-3.68(4H，m)，4.24-4.30(1H，m)，4.96(1H，m)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.04(4H，m)，7.09-7.12(2H，m). MS(FAB)m/z544. 實施例49


1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]吡咯烷}-N，N-二甲基-D-脯氨酰胺 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，N-二甲基-D-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91-0.99(6H，m)，1.81(3H，s)，1.89-1.98(2H，m)，2.13-2.26(2H，m)，2.65-2.74(1H，m)，2.95(3H，s)，3.12(3H，m)，3.69-3.83(2H，m)，4.89(1H，m)，4.97(1H，m)，6.68-6.71(2H，m)，7.01-7.06(4H，m)，7.10-7.13(2H，m). MS(FAB)m/z571. 實施例50


1-((2S)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基)-N，N-二甲基甲胺 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，N-二甲基-1-[(2S)-吡咯烷-2-基]甲胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90-1.04(6H，m)，1.83-2.07(4H，m)，1.94(3H，m)，2.19-2.27(1H，m)，2.28(6H，s)，2.52-2.64(2H，m)，3.47-3.63(2H，m)，4.26-4.30(1H，m)，4.96(1H，m)，7.09-7.12(2H，m)，6.70(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01-7.04(4H，m). MS(FAB)m/z557. 實施例51


4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-6，6-二甲基哌嗪-2-酮 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用6，6-二甲基哌嗪-2-酮替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.32(6H，s)，1.83(3H，s)，2.48-2.56(1H，m)，3.58(1H，d，J＝13.2Hz)，3.69(1H，d，J＝13.2Hz)，4.20-4.29(2H，m)，4.97(1H，s)，6.34(1H，brs)，6.71(2H，d，J＝7.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，d，J＝9.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z557. 實施例52


(3S)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基-3-羥基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(3S)-3-羥基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85-1.00(6H，m)，1.81-1.81(3H，m)，1.98-2.01(1H，m)，2.27-2.30(1H，m)，2.59-2.62(1H，m)，2.93(3H，s)，3.14-3.16(3H，m)，3.75-4.04(2H，m)，4.35(1H，brs)，4.84(1H，brs)，4.99(1H，brs)，6.65-6.69(2H，m)，7.01-7.09(6H，m). MS(FAB)m/z587. 實施例53


(2S)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基哌啶-2-甲酰胺 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2S)-N，N-二甲基哌啶-2-甲酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89-1.00(6H，m)，1.41-1.51(1H，m)，1.66-1.97(8H，m)，2.40-2.48(1H，m)，2.88-3.07(6H，m)，3.87-3.79(1H，m)，4.01(1H，s)，4.95(1H，d，J＝1.5Hz)，5.34(1H，d，J＝13.7Hz)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.12(6H，m). MS(FAB)m/z585. 實施例54


(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-異丙基-N，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例16步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，N，N2-三甲基甘氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82(3H，s)，2.52-2.57(1H，m)，2.96(3H，s)，3.01(3H，s)，3.18(3H，s)，4.18(1H，d，J＝17.1Hz)，4.24(1H，d，J＝16.6Hz)，4.96(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z545. 實施例55


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用4-(L-脯氨?；?嗎啉替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(6H，dd，J＝7.1，1.5Hz)，1.80(3H，s)，1.91-1.98(2H，m)，2.15-2.21(2H，m)，2.62-2.69(1H，m)，3.53-3.80(10H，m)，4.89(1H，dd，J＝7.6，4.6Hz)，4.94(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z613. 實施例56


(4S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-4-羥基-L-脯氨酰胺 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(4S)-N，N-二甲基-4-羥基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.03(1H，d，J＝13.9Hz)，2.27-2.34(1H，m)，2.51-2.58(1H，m)，3.00(3H，s)，3.27(3H，s)，3.76(1H，dd，J＝11.5，4.1Hz)，3.91(1H，d，J＝11.5Hz)，4.39-4.44(1H，m)，4.94(1H，d，J＝9.5Hz)，4.97(1H，s)，6.02(1H，s)，6.71(2H，brd，J＝8.5Hz)，7.04(4H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(FAB)m/z587. 實施例57


1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-L-脯氨酰胺 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92-0.99(6H，m)，1.81(3H，s)，1.89-1.94(1H，m)，2.15-2.22(1H，m)，2.59-2.65(1H，m)，2.96(1H，brs)，3.18和3.32(總3H，每個s)，3.37-3.40(2H，m)，3.52和3.58(總2H，每個t，J＝5.2和5.6Hz)，3.67-3.72和3.76-3.80(總2H，每個m)，4.87-4.90(1H，m)，4.950和4.954(總1H，每個s)，6.69(2H，d，J＝7.3Hz)，7.01-7.04(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z615. 實施例58


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)-N，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用2-甲氧基-N-甲基乙胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.40-2.46(1H，m)，3.13(3H，s)，3.33(3H，s)，3.56-3.70(4H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z518. 實施例59


(3S)-4-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-3-甲基哌嗪-2-酮 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(3S)-3-甲基哌嗪-2-酮替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.11(3H，d，J＝7.1Hz)，1.58(3H，s)，1.82(3H，s)，2.35-2.46(1H，m)，3.31-3.42(2H，m)，3.53-3.63(1H，m)，4.23-4.34(1H，m)，4.78-4.87(1H，m)，4.95(1H，s)，5.83(1H，brs)，6.67-6.75(2H，m)，6.99-7.13(6H，m). MS(ESI)m/z543. 實施例60


((2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基)甲醇 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(2S)-吡咯烷-2-基甲醇替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.68-1.86(2H，m)，1.82(3H，s)，1.93-2.02(1H，m)，2.08-2.16(1H，m)，2.49-2.57(1H，m)，3.55-3.74(4H，m)，4.21-4.27(1H，m)，4.41(1H，brs)，4.96(1H，s)，6.70(2H，brd，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(FAB)m/z530. 實施例61


步驟11-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酸叔丁酯 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用L-脯氨酸叔丁酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，1.81(3H，s)，1.93-2.04(3H，m)，2.23-2.28(1H，m)，2.58-2.63(1H，m)，3.61-3.66(1H，m)，3.71-3.76(1H，m)，4.41-4.45(1H，m)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟21-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酸 將在上面步驟1中獲得的化合物(1.34g，2.23mmol)溶解在三氟乙酸(10ml)中，并且將所得混合物在室溫攪拌1小時。然后讓其溫度溫?zé)嶂?0℃，并且將該混合物在加熱下攪拌2小時。該反應(yīng)混合物返回室溫，并且將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)。將4N鹽酸-二氧雜環(huán)己烷溶液(10ml)加到殘余物中，將所得混合物在室溫攪拌10分鐘后，將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)。將乙醇和乙醚加到殘余物中，并且將固化混合物在60℃減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(1.23g，100％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.79(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝6.1Hz)，1.89-1.95(3H，m)，2.04(3H，s)，2.22-2.27(1H，m)，2.63-2.68(1H，m)，3.56-3.62(2H，m)，4.30-4.34(1H，m)，6.14(1H，s)，7.20-7.26(8H，m). MS(ESI)m/z544. 步驟34-(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨?；?哌嗪-2-酮 將在上面步驟2中獲得的化合物與哌嗪-2-酮按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.3Hz)，1.81(3H，s)，1.92-2.00(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.60-2.66(1H，m)，3.36-3.44(2H，m)，3.65-3.96(4H，m)，4.09-4.17(1H，m)，4.42(1H，t，J＝18.0Hz)，4.78-4.89(1H，m)，4.96(1H，s)，6.14(1H，brs)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z626. 實施例62


(5R，6S)-2-({(2S)-2-[(4-乙?；哙?1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-乙?；哙禾娲哙?2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(6H，t，J＝6.6Hz)，1.81(3H，s)，1.92-2.01(2H，m)，2.12(3H，s)，2.17-2.24(2H，m)，2.61-2.67(1H，m)，3.45-3.55(4H，m)，3.70-3.83(6H，m)，4.88-4.91(1H，m)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z654. 實施例63


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-({(2S)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(6H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.91-1.95(2H，m)，2.16-2.22(2H，m)，2.31(3H，s)，2.37-2.42(2H，m)，2.55-2.65(1H，m)，3.49-3.77(8H，m)，4.90-4.93(1H，m)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z626. 實施例64


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S)-2-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基)羰基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用順式-2，6-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝7.3Hz)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，1.05-1.11(6H，m)，1.27(1H，brs)，1.81(3H，s)，1.90-1.95(2H，m)，2.11-2.24(3H，m)，2.66-3.02(4H，m)，3.70-3.81(3H，m)，4.45(1H，d，J＝11.7Hz)，4.87-4.91(1H，m)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝7.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z640. 實施例65


步驟14，5-順式-4，5-二(6-氯吡啶-3-基)咪唑烷-2-硫酮 將內(nèi)消旋-1，2-二(6-氯吡啶-3-基)乙烷-1，2-二胺按照與實施例2步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.48(2H，s)，7.33-7.44(4H，m)，7.98-7.99(2H，m)，8.96(2H，s). MS(ESI)m/z325. 步驟2(5R*，6S*)-5，6-二(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物與2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯按照與實施例4步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.39-3.46(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，5.62(1H，d，J＝9.3Hz)，6.01(1H，d，J＝9.3Hz)，7.02-7.17(3H，m)，7.33-7.35(1H，m)，7.86(1H，d，J＝2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz). MS(ESI)m/z463. 步驟3(5R*，6S*)-5，6-二(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z435. 步驟41-{[(5R*，6S*)-5，6-二(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91-1.10(6H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.05-2.29(2H，m)，2.65-2.85(1H，m)，2.96(3H，s)，3.13(3H，s)，3.69-3.83(2H，m)，4.88-4.92(1H，m)，5.46-5.50(1H，m)，5.97-6.00(1H，m)，7.01-7.14(3H，m)，7.31-7.34(1H，m)，7.80-7.83(1H，m)，8.17-8.18(1H，m). MS(FAB)m/z559. 實施例66


步驟1(3aR，6aS)-5-(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨?；?-2，2-二甲基四氫-3aH-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(3aR，6aS)-2，2-二甲基四氫-3aH-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，1.33(3H，s)，1.45(3H，s)，1.52(1H，d，J＝6.3Hz)，1.81(3H，s)，1.90-1.96(1H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.15-2.26(2H，m)，2.60-2.66(1H，m)，3.36-3.40(1H，m)，3.67-3.80(3H，m)，3.99(1H，d，J＝13.9Hz)，4.62-4.66(1H，m)，4.74(1H，t，J＝5.1Hz)，4.78-4.82(1H，m)，4.95(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z669. 步驟2(3R，4S)-1-(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨?；?吡咯烷-3，4-二醇) 將在上面步驟1中獲得的化合物(200mg，0.30mmol)溶解在75％乙酸水溶液(4ml)中，將所得混合物加熱，并且在70℃攪拌2天。將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)后，在減壓下重復(fù)加入甲苯和將溶劑蒸發(fā)的操作.將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝40∶1→20∶1)。加入乙酸乙酯和己烷以固化，獲得了本標(biāo)題化合物(134mg，71％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，0.94和0.95(總3H，每個d，J＝7.1Hz)，1.81和1.82(總3H，每個s)，1.92-2.02(2H，m)，2.17-2.24(2H，m)，2.58-2.64(1H，m)，3.41-3.56(2H，m)，3.61-3.79(3H，m)，3.84-3.90和4.03-4.07(總1H，每個m)，4.17-4.22和4.24-4.28(總1H，每個m)，4.26和4.34(總1H，每個dd，J＝9.4，4.3Hz)，4.57-4.62(1H，m)，4.95和4.96(1H，每個s)，6.69(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z629. 實施例67


(2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酰胺 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(2S)-N，N-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(2H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.44-2.55(1H，m)，2.97(3H，s)，3.07(3H，s)，3.62-3.65(2H，m)，4.20-4.51(2H，m)，4.97(1H，s)，5.35-5.40(1H，m)，6.71(2H，d，J＝7.1Hz)，7.02-7.10(6H，m)，7.57(1H，d，J＝9.3Hz). MS(FAB)m/z600. 實施例68


步驟11-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酰基-L-脯氨酸甲酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用L-脯氨酸甲酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，1.88-2.28(8H，m)，2.62-2.65(1H，m)，3.60-3.89(4H，m)，3.71(3H，s)，4.58(1H，d，J＝4.9Hz)，4.70-4.73(1H，m)，4.96(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00-7.03(2H，m)，7.11(4H，d，J＝8.5Hz). 步驟21-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨?；?L-脯氨酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例31相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91-1.10(6H，m)，1.90-2.79(8H，m)，2.12(3H，s)，3.55-3.89(4H，m)，4.34-4.78(2H，m)，5.49(1H，s)，7.05-7.09(6H，m)，7.21-7.23(2H，m). MS(FAB)m/z641. 實施例69


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(2S)-2-(嗎啉-4-基甲基)吡咯烷替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.81-2.05(4H，m)，2.29(1H，dd，J＝12.3，8.9Hz)，2.44-2.61(6H，m)，3.52-3.73(6H，m)，4.29-4.35(1H，m)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02-7.12(6H，m). MS(FAB)m/z599. 實施例70


1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二(2-羥基乙基)-L-脯氨酰胺 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用二(2-羥基乙基)胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.94-2.03(2H，m)，2.20-2.27(2H，m)，2.55-2.62(1H，m)，3.31-3.37(1H，m)，3.52-3.57(2H，m)，3.71-3.76(2H，m)，3.77-3.85(3H，m)，3.90-3.97(2H，m)，4.96(1H，s)，5.00-5.03(1H，m)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z631. 實施例71


步驟1(5R*，6S*)-6-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸甲酯 在冰冷卻下將硝酸鉀(226mg，2.24mmol)緩慢地加到在實施例16步驟3中獲得的化合物(0.91g，2.03mmol)的濃硫酸(10ml)溶液中。將所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘后，該反應(yīng)混合物倒入冰冷的水，并且攪拌。通過過濾收集沉積的固體，用水洗滌，然后干燥。所得固體加到苯-甲醇(10∶1)(10ml)中，并且滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液)。反應(yīng)完全后，該反應(yīng)混合物濃縮，并且將殘余物通過硅膠柱色譜純化，獲得了本標(biāo)題化合物(471mg，46％)，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，3.35(1H，m)，3.78(3H，s)，5.11(1H，s)，6.61-6.86(2H，brd)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(1H，t，J＝8.5Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.72(1H，d，J＝1.7Hz). MS(ESI)m/z506，508. 步驟2(5R*，6S*)-6-(3-氨基-4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸甲酯 將乙酸(6ml)和鐵粉(260mg，4.65mmol)加到在上面步驟1中獲得的化合物(471mg，0.93mmol)的乙醇(3ml)溶液中，并且將所得混合物加熱回流1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將所得混合物用乙醇稀釋，通過抽濾除去不溶物，并且將濾液減壓濃縮。將殘余物用二氯甲烷稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將有機層分餾，用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將殘余物通過硅膠柱色譜純化，獲得了本標(biāo)題化合物(426mg，96％)，為外消旋淺棕色固體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.75(3H，s)，3.31(1H，m)，3.77(3H，s)，3.84(2H，brs)，5.02(1H，s)，6.38(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.72(1H，d，J＝2.0Hz)，6.74(2H，brs)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz). MS(FAB)m/z476，478. 步驟3(5R*，6S*)-6-(3-氨基-4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(3H，d，J＝7.1Hz)，0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.65(3H，s)，3.15(2H，brs)，3.36(1H，m)，5.50(1H，s)，6.38(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，6.80(2H，d，J＝1.5Hz)，6.91(2H，brs)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz). MS(FAB)m/z462，464. 步驟44-{[(5R*，6S*)-6-(3-氨基-4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮 將在上面步驟3中獲得的化合物與哌嗪-2-酮按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.3Hz)，1.77(3H，s)，2.51(1H，m)，3.45-3.47(2H，m)，3.79-3.86(4H，m)，4.26(2H，brs)，4.92(1H，s)，6.09(1H，brs)，6.34(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.69(1H，d，J＝2.1Hz)，6.74(2H，brd，J＝7.6Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z544，546. 實施例72


(3S，5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-5-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-3-胺 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(3S，5S)-N，N-二甲基-5(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝7.3Hz)，0.98(3H，d，J＝7.3Hz)，1.81(3H，s)，2.28(6H，s)，2.38-2.45(1H，m)，2.67-2.79(2H，m)，3.50-3.90(11H，m)，4.88(1H，t，J＝8.7Hz)，4.97(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.04(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz). MS(FAB)m/z656. 實施例73


N-{(2S)-2-[乙?；?甲基)氨基]丙基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-甲基-L-脯氨酰胺 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(甲基氨基)乙基]乙酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92-0.97(6H，m)，1.10(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，1.89-1.96(1H，m)，2.01-2.02(1H，m)，2.03(3H，s)，2.11-2.17(2H，m)，2.63-2.68(1H，m)，2.79-2.83(1H，m)，2.83(3H，s)，3.13(3H，s)，3.63-3.69(1H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.11-4.16(1H，m)，4.79-4.84(1H，m)，4.96(1H，s)，4.97-5.01(1H，m)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z670. 實施例74


(5R，6S)-N-{(1S)-2-[乙?；?甲基)氨基]-1-甲基乙基}-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-N，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用N-甲基-N-[(2S)-2-(甲基氨基)丙基]乙酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，2.07(3H，s)，2.35-2.40(1H，m)，2.99(3H，s)，2.99(3H，s)，3.00-3.01(1H，m)，4.02-4.21(1H，m)，4.92-4.95(1H，m)，4.92(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z573. 實施例75


N-{(1S)-2-[乙?；?甲基)氨基]-1-甲基乙基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-甲基-L-脯氨酰胺 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N-甲基-N-[(2S)-2-(甲基氨基)丙基]乙酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89-1.03(6H，m)，1.13和1.19(總3H，每個d，J＝6.8Hz)，1.76-1.79(1H，m)，1.79和1.80(總3H，每個s)，1.90-1.95(1H，m)，2.02和2.16(總3H，每個s)，2.10-2.23(2H，m)，2.49-2.54(1H，m)，2.62-2.67(1H，m)，2.82和2.94(總3H，每個s)，3.00和3.06(總3H，每個s)，3.59-3.67(1H，m)，3.74-3.90(1H，m)，4.18-4.20和4.35-4.38(總1H，每個m)，4.71-4.75和4.78-4.81(總1H，每個m)，4.92和4.95(總1H，每個s)，4.95-4.99(1H，m)，6.68-6.71(2H，m)，7.00-7.04(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z670. 實施例76


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-2-{[(2S，4S)-4-甲氧基-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用4-[(4S)-4-甲氧基-L-脯氨酰基]嗎啉替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.91-1.98(1H，m)，2.51-2.58(1H，m)，2.70(1H，t，J＝6.8Hz)，3.38(3H，s)，3.58-3.70(10H，m)，3.95-4.06(2H，m)，4.88(1H，t，J＝7.9Hz)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz). MS(FAB)m/z643. 實施例77


(3S)-1-(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨?；?-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺) 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(3S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(6H，d，J＝6.8Hz)，1.65-2.02(3H，m)，1.81(3H，s)，2.04-2.33(3H，m)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.55-2.88(2H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.34-3.48(1H，m)，3.63-3.83(3H，m)，3.97-4.13(1H，m)，4.64-4.73(1H，m)，4.96(1H，s)，6.65-6.74(2H，m)，6.98-7.06(4H，m)，7.08-7.13(2H，m). MS(ESI)m/z640. 實施例78


(3R)-1-(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酰基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(6H，d，J＝7.3Hz)，1.69-2.09(3H，m)，1.81(3H，s)，2.11-2.30(3H，m)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.56-2.89(2H，m)，3.07-3.35(1H，m)，3.48-3.92(5H，m)，4.60-4.69(1H，m)，4.96(1H，s)，6.64-6.73(2H，m)，6.98-7.05(4H，m)，7.07-7.13(2H，m). MS(ESI)m/z640. 實施例79


步驟1[(3S，5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用[(3S，5S)-5-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z850. 步驟2(3S，5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-3-胺 將哌啶(1ml)加到在上面步驟1中獲得的化合物(544mg，0.64mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶中，并且在室溫攪拌1小時。水加到該反應(yīng)混合物中，并且用乙酸乙酯萃取，并且用鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，將溶劑減壓蒸發(fā)。二異丙基醚加到所得殘余物中，并且通過過濾收集固體，獲得了本標(biāo)題化合物(313mg，78％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94-0.98(6H，m)，1.75-1.81(2H，m)，1.81(3H，s)，2.57-2.68(1H，m)，3.53-3.68(10H，m)，3.82(1H，t，J＝7.8Hz)，3.93-3.97(1H，m)，4.89(1H，t，J＝7.3Hz)，4.96(1H，s)，6.69-6.71(2H，m)，7.01-7.12(6H，m). MS(FAB)m/z627. 實施例80


步驟11-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酸酰肼 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用肼一水合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.90-1.96和2.02-2.08(1H，每個m)，2.12-2.17和2.36-2.40(總1H，每個m)，2.21(3H，s)，2.34-2.37(1H，m)，2.57-2.65(1H，m)，3.20-3.25(1H，m)，3.64-3.73(2H，m)，3.86(2H，brs)，4.49-4.55(1H，m)，4.96(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，brs). MS(ESI)m/z558. 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(5-甲基-1，3，4-惡二唑-2-基)吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在上面步驟1中獲得的化合物(90mg，0.16mmol)溶解在原乙酸三乙酯(4ml)中，并且將所得混合物在145℃加熱回流20小時。該反應(yīng)混合物返回室溫，并且將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝40∶1)，并且用1，4-二氧雜環(huán)己烷凍干，獲得了本標(biāo)題化合物(5mg，5％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.95(3H，d，J＝7.3Hz)，1.81(3H，s)，2.05-2.10(1H，m)，2.21-2.25(1H，m)，2.35-2.38(1H，m)，2.48(3H，s)，2.61-2.65(1H，m)，3.72-3.76(1H，m)，3.86-3.89(1H，m)，4.95(1H，s)，5.02-5.06(1H，m)，5.37-5.40(1H，m)，6.65-6.70(2H，m)，7.00-7.06(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z582. 實施例81


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-2-{[(2S，4R)-4-甲氧基-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用4-[(4R)-4-甲氧基-L-脯氨?；鵠嗎啉替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.11-2.18(1H，m)，2.25-2.30(1H，m)，2.56-2.63(1H，m)，3.28(3H，s)，3.45-3.57(2H，m)，3.68-3.87(9H，m)，4.06-4.10(1H，m)，4.95(1H，s)，5.00(1H，t，J＝7.9Hz)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.04(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz). MS(FAB)m/z643. 實施例82


步驟11-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-(2-氰基乙基)-L-脯氨酰胺 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用3-氨基丙腈替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.0Hz)，1.00(3H，d，J＝7.0Hz)，1.80-2.20(3H，m)，1.82(3H，s)，2.30-2.42(1H，m)，2.50-2.73(3H，m)，3.39-3.80(4H，m)，4.56(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，4.97(1H，s)，6.65-6.77(2H，m)，6.98-7.33(6H，m). 步驟23-[5-((2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基)-1H-四唑-1-基]丙烷腈 將在上面步驟1中獲得的化合物(0.62g，1.04mmol)溶解在乙腈(20ml)中，然后在氬氣氛下加入疊氮化鈉(101mg，1.56mmol)和三氟甲磺酸酐(262μl，1.56mmol)。將所得混合物在室溫攪拌2小時，然后加入疊氮化鈉(101mg，1.56mmol)和三氟甲磺酸酐(262μl，1.56mmol)，并且在室溫攪拌15小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加到該反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取，并且將所得混合物用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，并且將溶劑減壓蒸發(fā)。通過硅膠薄層色譜純化殘余物(氯仿∶甲醇＝20∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(192mg，30％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.79(3H，d，J＝7.1Hz)，0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.76-1.84(2H，m)，1.88(3H，s)，2.26-2.36(2H，m)，2.68(3H，t，J＝6.5Hz)，3.10(2H，td，J＝6.7，3.4Hz)，3.62(2H，q，J＝6.5Hz)，4.43-4.50(1H，m)，5.08(1H，s)，6.72-6.81(2H，m)，6.98-7.15(6H，m). 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在上面步驟2中獲得的化合物(190mg，0.31mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后滴加1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(229μl，1.53mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌15小時。加入DBU(229μl，1.53mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌9小時。然后加入DBU(229μl，1.53mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌24小時，再加入DBU(229μl，1.53mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌24小時。該反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，用1N鹽酸水溶液與飽和鹽溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，并且將溶劑減壓蒸發(fā)。通過硅膠薄層色譜純化殘余物(氯仿∶甲醇∶水＝8∶3∶0.5)，然后通過HPLC再純化(該柱是由NomuraChemical Co.，Ltd.生產(chǎn)的Develosil Combi-PR-5，展開溶劑；水∶乙腈＝69∶31→40∶60(含有0.1％甲酸))，并且用二氧雜環(huán)己烷凍干，獲得了本標(biāo)題化合物(6.1mg，4％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.87(3H，s)，2.02-2.15(1H，m)，2.26-2.48(2H，m)，2.56-2.67(1H，m)，3.72-3.82(1H，m)，3.81-3.92(1H，m)，4.71-5.39(2H，m)，5.50(1H，s)，6.55-6.85(2H，m)，6.96-7.14(7.5H，m)，8.21(0.5H，s). MS(ESI)m/z568，570. 實施例83


步驟1(4R*，5S*)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-4-苯基咪唑烷-2-硫酮 將(1R*，2S*)-1-(4-氯苯基)-2-苯基丙烷-1，2-二胺按照實施例1步驟1中描述的相同方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(3H，s)，4.92(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.3Hz)，6.82-7.29(9H，m). MS(ESI)m/z261. 步驟2(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-6-苯基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物與2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯按照與實施例4步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，3.33(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，5.07(1H，s)，6.68-6.72(2H，m)，6.96-7.06(5H，m)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z441. 步驟3(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-6-苯基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，2.11(3H，s)，3.55-3.62(1H，m)，5.50(1H，s)，6.67-6.72(2H，m)，6.99-7.10(5H，m)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z413. 步驟4(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-苯基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用4-(L-脯氨酰基)嗎啉替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90-1.00(6H，m)，1.84(3H，s)，1.91-2.21(4H，m)，2.66-2.78(1H，m)，3.45-3.81(10H，m)，4.88-4.91(1H，m)，4.98(1H，m)，6.68-6.71(2H，m)，6.97-7.06(5H，m)，7.16(2H，d，J＝7.1Hz). MS(FAB)m/z579. 實施例84


(4aS，7aS)-4-(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨?；?-6-甲基八氫-2H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-2-酮 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(4aS，7aS)-6-甲基八氫-2H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-2-酮替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.89-1.95(1H，m)，2.03-2.19(3H，m)，2.31(3H，s)，2.32-2.36(1H，m)，2.49-2.58(2H，m)，2.73(1H，dd，J＝9.9，6.5Hz)，3.07-3.12(2H，m)，3.53(2H，d，J＝1.5Hz)，3.61-3.70(2H，m)，4.01-4.06(1H，m)，4.51(1H，dd，J＝7.8，4.4Hz)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.6Hz)，6.98(1H，brs)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz). 實施例85


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，4S)-4-氟-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用4-[(4S)-4-氟-L-脯氨?；鵠嗎啉替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(6H，d，J＝5.6Hz)，1.82(3H，s)，2.25-2.70(3H，m)，3.49-3.71(8H，m)，4.03-4.10(2H，m)，5.00(2H，t，J＝10.1Hz)，5.28(1H，d，J＝53.4Hz)，6.71(2H，d，J＝7.1Hz)，7.01-7.11(6H，m). MS(FAB)m/z631. 實施例86


步驟1(4R*，5S*)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-5-苯基咪唑啉-2-硫酮 將(1R*，2S*)-2-(4-氯苯基)-1-苯基丙烷-1，2-二胺按照實施例1步驟1中描述的相同方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.88(3H，s)，4.98(1H，s)，6.49(1H，brs)，6.84-6.88(4H，m)，6.98(1H，brs)，7.03-7.14(5H，m). MS(ESI)m/z261. 步驟2(5R*，6S*)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5-苯基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物與2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯按照與實施例4步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.81(3H，s)，3.36-3.29(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，5.07(1H，s)，6.75(2H，brs)，6.97-7.12(7H，m). MS(ESI)m/z441. 步驟3(5R*，6S*)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5-苯基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，2.11(3H，s)，3.55-3.62(1H，m)，5.50(1H，s)，6.67-6.72(2H，m)，6.99-7.10(5H，m)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z413. 步驟4(5R*，6S*)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-苯基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用4-(L-脯氨?；?嗎啉替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87-0.97(6H，m)，1.82(3H，s)，1.91-1.98(2H，m)，2.13-2.23(2H，m)，2.66-2.74(1H，m)，3.64-3.83(10H，m)，4.89(1H，s)，4.98-4.99(1H，m)，6.74(2H，brs)，6.96-7.12(7H，m). MS(FAB)m/z579. 實施例87


步驟1N-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-異丁基甘氨酸乙酯 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用N-異丁基甘氨酸乙酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，1.93-1.99(1H，m)，2.56-2.62(1H，m)，3.33(2H，d，J＝7.3Hz)，4.14-4.19(2H，m)，4.21(2H，q，J＝6.8Hz)，4.96(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(4H，d，J＝8.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z588. 步驟2N-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-異丁基甘氨酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例31相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.75-0.92(12H，m)，1.73(3H，s)，1.86-1.97(1H，m)，2.56-2.64(1H，m)，3.16-3.24(2H，m)，4.05-4.16(2H，m)，5.56(1H，s)，6.83-6.91(2H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z560. 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-異丁基-3-異丙基-6-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用嗎啉替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，1.93-2.00(1H，m)，2.65-2.71(1H，m)，3.37-3.40(2H，m)，3.45-3.48(2H，m)，3.58-3.62(2H，m)，3.68-3.72(4H，m)，4.18(1H，d，J＝16.0Hz)，4.25(1H，d，J＝16.0Hz)，4.96(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z629. 實施例88


(5R，6S)-N-[2-(4-乙?；哙?1-基)-2-氧代乙基]-5，6-二(4-氯苯基)-N-異丁基-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例87步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-乙?；哙禾娲哙?2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，1.93-2.00(1H，m)，2.13(3H，s)，2.64-2.71(1H，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.46-3.50(2H，m)，3.51-3.56(2H，m)，3.60-3.70(4H，m)，4.18-4.27(2H，m)，4.96(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.0Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z670. 實施例89


5-((2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基)-1，3，4-惡二唑-2(3H)-酮 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用5-((2S)-吡咯烷-2-基)-1，3，4-惡二唑-2(3H)-酮的鹽酸鹽替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.00-2.05(1H，m)，2.10-2.17(2H，m)，2.26-2.33(1H，m)，2.61-2.67(1H，m)，3.67-3.72(1H，m)，3.78-3.82(1H，m)，4.98(1H，s)，5.05(1H，dd，J＝7.8，3.9Hz)，6.68(2H，d，J＝8.0Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z584. 實施例90


(3S，5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-3-醇 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(3S，5R)-5-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-3-醇替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.03-2.09(1H，m)，2.17-2.22(1H，m)，2.71-2.77(1H，m)，3.45-3.49(1H，m)，3.55-3.71(6H，m)，3.77-3.81(3H，m)，4.48(1H，s)，4.99-5.04(2H，m)，6.67(2H，d，J＝7.3Hz)，7.01-7.10(6H，m). MS(FAB)m/z629. 實施例91


步驟14-(4-氯苯基)-1，3-二氮雜螺[4，4]壬烷-2-硫酮 將1-[氨基(4-氯苯基)甲基]環(huán)戊胺按照實施例1步驟1中描述的相同方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(1H，m)，1.34-1.59(3H，m)，1.66-1.75(2H，m)，1.85-1.92(1H，m)，2.03(1H，m)，4.79(1H，s)，6.05(1H，brs)，6.17(1H，brs)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz). MS(FAB)m/z267，269. 步驟25′-(4-氯苯基)-3′-異丙基螺[環(huán)戊烷-1，6′-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2′-甲酸乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物與2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯按照與實施例4步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60(1H，m)，1.74-1.84(2H，m)，1.91-2.00(2H，m)，2.10(1H，m)，2.32(1H，m)，3.31(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.26(1H，s)，6.77-7.14(2H，brd)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz). MS(FAB)m/z405，407. 步驟35′-(4-氯苯基)-3′-異丙基螺[環(huán)戊烷-1，6′-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑]-2′-甲酸 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.16(1H，m)，1.39-1.52(2H，m)，1.66(1H，m)，1.75-1.82(2H，m)，2.03-2.17(2H，m)，3.20(1H，m)，5.87(1H，s)，7.30(2H，brs)，7.50(2H，d，J＝7.6Hz). MS(FAB)m/z377，379. 步驟41-{[5′-(4-氯苯基)-3′-異丙基螺[環(huán)戊烷-1，6′-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑]-2′-基]羰基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用4-(L-脯氨?；?嗎啉替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87-0.99(6H，m)，1.04-1.13(1H，m)，1.35-1.42(1H，m)，1.45-1.52(1H，m)，1.66-1.81(3H，m)，1.85-2.02(4H，m)，2.07-2.23(2H，m)，2.62-2.74(1H，m)，2.94(3H，s)，3.10和3.11(總3H，每個s)，3.66-3.77(2H，m)，4.78和4.79(總1H，每個s)，4.86-4.89(1H，m)，6.98-7.06(2H，m)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz). MS(FAB)m/z501，503. 實施例92


N-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-甲基-L-脯氨酰胺 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]乙酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88-0.98(6H，m)，1.81(3H，s)，1.89-1.96(2H，m)，2.05和2.12(總3H，每個s)，2.09-2.14(1H，m)，2.19-2.26(1H，m)，2.58-2.66(1H，m)，2.95和3.02(總3H，每個s)，3.10和3.17(總3H，每個s)，3.35-3.43(2H，m)，3.65-3.72(2H，m)，3.73-3.82(2H，m)，4.79-4.83(1H，m)，4.93和4.96(總1H，每個s)，6.70(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z656. 實施例93


(2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基氮雜環(huán)丁烷-2-甲酰胺 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2S)-N，N-二甲基氮雜環(huán)丁烷-2-甲酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝7.3Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，2.22-2.28(1H，m)，2.57-2.62(1H，m)，3.00(3H，s)，3.03(3H，s)，3.24-3.31(1H，m)，4.13-4.17(1H，m)，4.38-4.43(1H，m)，5.02(1H，s)，5.20-5.24(1H，m)，6.65(2H，d，J＝7.3Hz)，7.02(4H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z557. 實施例94


步驟1(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 進行與實施例1步驟2中所述相同的反應(yīng)，使用2-氯-3-氧代丁酸乙酯替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.82(3H，s)，2.03(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.97(1H，s)，6.66-6.80(2H，m)，7.01-7.07(6H，m). MS(ESI)m/z447. 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(3H，s)，2.00(3H，s)，5.63(1H，s)，6.94-6.99(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝7.3Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z419. 步驟3(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(5R)-5-乙基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.41-1.44(1H，m)，1.80(3H，s)，1.80-1.85(3H，m)，1.86(3H，brs)，2.18-2.26(2H，m)，2.91(3H，brs)，3.10(3H，s)，4.17-4.22(1H，m)，4.91(1H，s)，4.98(1H，d，J＝8.5Hz)，6.68-6.72(2H，m)，7.02(4H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z571. 實施例95


(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(5R)-5-乙基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89-1.04(9H，m)，1.35-1.43(1H，m)，1.58-1.64(1H，m)，1.79(3H，s)，1.79-1.85(2H，m)，2.14-2.20(1H，m)，2.25-2.32(1H，m)，2.69-2.77(2H，m)，2.95(3H，s)，3.11(3H，s)，4.37-4.40(1H，m)，4.94(1H，s)，4.95-4.99(1H，m)，6.66(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z599. 實施例96


步驟1(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 進行與實施例1步驟2中所述相同的反應(yīng)，使用2-氯-3-氧代丙酸乙酯替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.84(3H，s)，4.22-4.27(2H，m)，4.99(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，s)，7.09(2H，d，J＝8.0Hz). MS(ESI)m/z433. 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例31相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72(3H，s)，5.35(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，s). MS(ESI)m/z405. 步驟31-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84(3H，s)，1.88-1.92(1H，m)，1.95-2.00(1H，m)，2.09-2.14(1H，m)，2.20-2.25(1H，m)，2.95(3H，s)，3.14(3H，s)，3.65-3.71(2H，m)，4.93-4.98(1H，m)，4.97(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.3Hz)，6.77(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz). 實施例97


步驟1(4R*，5S*)-5-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮 進行與實施例1步驟1中所述相同的反應(yīng)，使用(1R*，2S*)-1-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)丙烷-1，2-二胺替代(1R，2S)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(3H，s)，4.99(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05-7.30(5H，m)，7.95(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz). MS(ESI)m/z338. 步驟2(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.83(3H，s)，3.36(1H，t，J＝7.2Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，5.13(1H，s)，6.65-6.81(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz). MS(ESI)m/z476. 步驟3(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.09(3H，d，J＝7.1Hz)，2.14(3H，s)，3.25-3.27(2H，m)，6.27(1H，s)，6.68(1H，s)，7.18-7.30(4H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，8.26(1H，d，J＝2.7Hz). MS(ESI)m/z448. 步驟4異構(gòu)體A(5S，6R)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑和異構(gòu)體B(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用4-(L-脯氨酰基)嗎啉替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物的非對映體混合物。然后，通過光學(xué)活性柱拆分本標(biāo)題化合物(CHIRALCEL OD-H(Daicel Chemical Industries，ltd.)，2cmφ×25cm，洗脫溶劑；己烷∶乙醇＝80∶20)，獲得了異構(gòu)體A(較早洗脫下來的)和異構(gòu)體B。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89-1.02(6H，m)，1.84(3H，s)，1.91-1.99(2H，m)，2.14-2.25(2H，m)，2.63-2.77(1H，m)，3.45-3.81(10H，m)，4.87-4.90(1H，m)，5.02-5.04(1H，m)，6.71(2H，brs)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz)，7.08(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，8.20-8.21(1H，m). MS(FAB)m/z614. 實施例98


步驟1(5R*，6S*)-和(5R*，6R*)-6-芐基-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將1-(4-氯苯基)-2-甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺的立體異構(gòu)體混合物按照實施例1步驟1中描述的相同方法進行反應(yīng)，然后與2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯按照與實施例1步驟2相同的方法進行系列反應(yīng)，獲得了分別作為外消旋化合物的本標(biāo)題化合物的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體。
順式異構(gòu)體 1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.28(2H，s)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，2.16(1H，d，J＝13.7Hz)，2.40(1H，d，J＝13.7Hz)，3.29-3.36(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，4.88(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.13-7.24(6H，m)，7.31-7.42(2H，m). MS(ESI)m/z455，457. 反式異構(gòu)體 1H-NMR(CDCl3)δ0.69(3H，d，J＝7.1Hz)，0.83(3H，d，J＝7.1Hz)，0.93(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，2.85(1H，d，J＝13.7Hz)，3.02-3.08(2H，m)，4.14-4.27(2H，m)，4.97(1H，s)，6.83-6.89(2H，m)，7.21-7.36(7H，m). MS(ESI)m/z455，457. 步驟21-{[(5R*，6S*)-6-芐基-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺 將在上面步驟1中獲得的順式異構(gòu)體化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.81-1.08(6H，m)，1.17-1.39(3H，m)，1.84-2.01(2H，m)，2.05-2.30(3H，m)，2.39(1H，d，J＝13.2Hz)，2.58-2.84(1H，m)，2.95(3H，s)，3.05-3.18(3H，m)，3.61-3.88(2H，m)，4.71-5.01(2H，m)，6.99-7.56(9H，m). MS(ESI)m/z551，553. 步驟31-{[(5R*，6R*)-6-芐基-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺 將在上面步驟1中獲得的反式異構(gòu)體化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63-0.73(3H，m)，0.78-1.00(6H，m)，1.46-2.70(5H，m)，2.79-3.19(2H，m)，2.91-2.97(3H，m)，3.10(3H，s)，3.32-3.80(2H，m)，4.75-5.03(2H，m)，6.66-7.08(2H，m)，7.16-7.52(7H，m). MS(ESI)m/z551，553. 實施例99


步驟1(5R*，6S*)-和(5R*，6R*)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-6-戊基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將1-(4-氯苯基)-2-甲基庚烷-1，2-二胺的立體異構(gòu)體混合物按照實施例1步驟1中描述的相同方法進行反應(yīng)，然后與2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯按照與實施例1步驟2相同的方法進行系列反應(yīng)，獲得了分別作為外消旋化合物的本標(biāo)題化合物的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體。
順式異構(gòu)體 1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，s)，0.87-0.93(6H，m)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.29-1.45(6H，m)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.64-1.72(2H，m)，3.28-3.37(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.88(1H，s)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.31-7.38(2H，m). MS(ESI)m/z435. 反式異構(gòu)體 1H-NMR(CDCl3)δ0.78(3H，t，J＝7.2Hz)，0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，0.91-1.44(8H，m)，0.99(3H，d，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40(3H，s)，3.25-3.38(1H，m)，4.17-4.26(2H，m)，4.78(1H，s)，6.85-6.93(1H，m)，7.05-7.12(1H，m)，7.26-7.36(2H，m). MS(ESI)m/z435. 步驟21-{[(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-6-戊基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺 將在上面步驟1中獲得的順式異構(gòu)體化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.78(3H，t，J＝7.3Hz)，0.83-1.29(11H，m)，1.40(3H，s)，1.58(3H，s)，1.86-1.98(2H，m)，2.06-2.27(2H，m)，2.61-2.79(1H，m)，2.94(3H，s)，3.11和3.12(總3H，每個s)，3.64-3.81(2H，m)，4.68和4.70(總1H，每個s)，4.84-4.92(1H，m)，6.87-6.96(1H，m)，7.02-7.11(1H，m)，7.25-7.34(2H，m). MS(ESI)m/z531. 步驟31-{[(5R*，6R*)-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-6-戊基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺 將在上面步驟1中獲得的反式異構(gòu)體化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.82和0.82(總3H，每個s)，0.84-0.95(6H，m)，1.01(3H，t，J＝8.0Hz)，1.23-1.37(4H，m)，1.38-1.47(2H，m)，1.57-1.71(3H，m)，1.86-1.97(2H，m)，2.05-2.28(1H，m)，2.62-2.79(1H，m)，2.95和2.95(總3H，每個s)，3.12和3.12(總3H，每個s)，3.66-3.81(2H，m)，4.78和4.79(總1H，每個s)，4.84-4.93(1H，m)，6.86-6.94(1H，m)，7.01-7.07(1H，m)，7.28-7.35(2H，m). MS(ESI)m/z531. 實施例100


步驟1(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酸乙酯 將在實施例94步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(5R)-5-乙基-L-脯氨酸乙酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35-1.45(2H，m)，1.79-1.86(2H，m)，1.80(3H，s)，1.82(3H，s)，2.07-2.21(2H，m)，4.14-4.26(3H，m)，4.60-4.66(1H，m)，4.92(1H，s)，6.68-6.74(2H，m)，7.01-7.05(4H，m)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z572. 步驟2(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80(3H，t，J＝7.6Hz)，1.31-1.43(1H，m)，1.68-1.83(2H，m)，1.73(3H，s)，1.76(3H，s)，1.90-2.03(2H，m)，2.16-2.35(1H，m)，4.02-4.12(1H，m)，4.38-4.49(1H，m)，5.52(1H，s)，7.10-7.24(8H，m). MS(ESI)m/z544. 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-({(2R，5S)-2-乙基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-3，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.45(1H，m)，1.74-1.82(3H，m)，1.80(3H，s)，1.86(3H，s)，2.13-2.24(2H，m)，2.31(3H，s)，2.35-2.43(3H，m)，2.49-2.54(1H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.60-3.67(2H，m)，4.17-4.22(1H，m)，4.92(1H，s)，5.00(1H，d，J＝7.3Hz)，6.67-6.72(2H，m)，7.01-7.09(6H，m). MS(ESI)m/z626. 實施例101


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 進行與實施例1步驟2中所述相同的反應(yīng)，使用1-溴-3-甲基丁-2-酮替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯，獲得了本標(biāo)題化合物。

1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，1.11(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82(3H，s)，1.91-1.97(1H，m)，4.91(1H，s)，5.38(1H，d，J＝1.2Hz)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(4H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz). 實施例102


步驟1(5R，6S)-6-(3-氨基-4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸甲酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例71步驟1和步驟2中相同的方法，獲得了本標(biāo)題化合物。
步驟2(5R，6S)-6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯苯基}-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸甲酯 將二碳酸二叔丁酯(1.05g，4.82mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.65g，5.31mmol)加到在上面步驟1中獲得的化合物(2.30g，4.82mmol)的乙腈(25ml)溶液中，并且將所得混合物在室溫攪拌6小時。將該反應(yīng)混合物濃縮后，將殘余物通過硅膠柱色譜純化，獲得了本標(biāo)題化合物(1.46g，52％)，為淺黃色固體。
步驟3(5R，6S)-6-{3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氯苯基}-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸甲酯 在冰冷卻下將二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液(1.0M；2.80ml)滴加到在上面步驟2中獲得的化合物(1.46g，2.53mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，并且將所得混合物在相同溫度下攪拌40分鐘，然后加入溴甲烷(0.32ml，5.06mmol)，并且讓該混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)混合物攪拌1小時后，加入飽和氯化銨水溶液，并且將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)后，將殘余物通過硅膠柱色譜純化，獲得了本標(biāo)題化合物(440mg，30％)，為黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，m)，1.00(3H，m)，1.29(9H，brs)，1.79-1.83(3H，m)，2.91-2.99(3H，m)，3.21-3.47(1H，m)，3.79(3H，s)，5.04-5.11(1H，m)，6.63-6.74(2H，brs)，7.00-7.12(5H，m). 步驟4(5R，6S)-6-{3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氯苯基}-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-0.97(6H，m)，1.21(9H，brs)，1.80-1.93(3H，m)，2.78-2.93(3H，m)，3.74(1H，m)，5.90(1H，brs)，6.58-6.73(2H，m)，7.11-7.32(5H，m). 步驟5{2-氯-5-[(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-({(2S)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基]苯基}甲基氨基甲酸叔丁酯 在上面步驟4中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-甲基-4-(L-脯氨?；?哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(6H，brd，J＝7.1Hz)，1.32(9H，brs)，1.81(3H，brs)，1.87-1.94(2H，m)，2.09-2.25(2H，m)，2.30(3H，brs)，2.35-2.76(5H，m)，2.94(3H，brs)，3.47-3.86(6H，m)，4.89-5.00(2H，m)，6.66-6.79(2H，m)，7.00-7.11(5H，m). MS(ESI)m/z755，757. 步驟6(5R，6S)-6-(3-氨基-4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-({(2S)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 在冰冷卻下將三氟乙酸(3ml)滴加到在上面步驟5中獲得的化合物(420mg，0.55mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中，并且在室溫攪拌2小時。將溶劑減壓蒸發(fā)后，將1N氫氧化鈉水溶液加到殘余物中以使溶液呈堿性，然后將該溶液用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)后，將殘余物通過硅膠柱色譜純化，獲得了本標(biāo)題化合物(303mg，83％)，為淺棕色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，1.90-1.95(2H，m)，2.07-2.22(2H，m)，2.30(3H，s)，2.33-2.34(4H，m)，2.67(1H，m)，2.77(3H，d，J＝3.7Hz)，3.55-3.67(4H，m)，3.71(1H，m)，3.79(1H，m)，4.08(1H，m)，4.93(1H，s)，4.94(1H，m)，6.42(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.49(1H，d，J＝2.0Hz)，6.74(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz). MS(FAB)m/z655，657. 實施例103


步驟1(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酸甲酯 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(5R)-5-乙基-L-脯氨酸甲酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91-0.96(6H，m)，0.98-1.04(3H，m)，1.35-1.43(1H，m)，1.77-1.83(2H，m)，1.80(3H，s)，1.99-2.04(1H，m)，2.11-2.19(1H，m)，2.25-2.31(1H，m)，2.68-2.77(1H，m)，3.69(3H，s)，4.29-4.35(1H，m)，4.95(1H，s)，6.65(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z586. 步驟2(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78-0.87(6H，m)，0.93-0.98(3H，m)，1.34-1.40(1H，m)，1.71-2.03(3H，m)，2.19-2.39(1H，m)，2.65-2.76(1H，m)，4.04-4.17(1H，m)，4.34-4.46和4.62-4.73(總1H，每個m)，5.74-5.84(1H，m)，7.13-7.18(4H，m)，7.21-7.29(4H，m). MS(ESI)m/z572. 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-({(2R，5S)-2-乙基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91-0.96(6H，m)，1.02-1.06(3H，m)，1.38-1.44(1H，m)，1.66-1.85(2H，m)，1.79(3H，s)，2.22-2.43(6H，m)，2.31(3H，s)，2.51-2.59(1H，m)，2.70-2.77(1H，m)，3.52-3.66(4H，m)，4.38(1H，t，J＝8.7Hz)，4.94(1H，s)，4.99-5.02(1H，m)，6.63-6.68(2H，m)，6.99-7.03(4H，m)，7.12-7.15(2H，m). MS(ESI)m/z654. 實施例104


(3S)-1-((5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酰基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺 將在實施例103步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(3S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90-0.98(6H，m)，1.04(3H，d，J＝6.6Hz)，1.36-1.45(1H，m)，1.68-1.88(4H，m)，1.80(3H，s)，2.06-2.22(3H，m)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.66-2.83(2H，m)，3.18-3.24(1H，m)，3.39-3.46(1H，m)，3.66-3.77(1H，m)，3.96-4.04(1H，m)，4.33-4.41(1H，m)，4.76-4.82(1H，m)，4.94(1H，s)，6.64-6.68(2H，m)，6.99-7.06(4H，m)，7.12-7.17(2H，m). MS(ESI)m/z668. 實施例105


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S，5R)-2-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基)羰基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例103步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用順式-2，6-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91-0.97(6H，m)，1.02-1.11(9H，m)，1.37-1.45(1H，m)，1.62(1H，s)，1.69-1.83(3H，m)，2.12-2.29(3H，m)，2.65-2.88(4H，m)，3.65-3.72(1H，m)，4.34-4.41(1H，m)，4.42-4.49(1H，m)，4.94(1H，s)，5.00-5.06(1H，m)，6.67(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12-7.16(2H，m). MS(ESI)m/z668. 實施例106


(5R)-N-{(2S)-2-[乙?；?甲基)氨基]丙基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-N-甲基-L-脯氨酰胺 將在實施例103步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(甲基氨基)]乙酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91-0.97(6H，m)，1.02-1.11(9H，m)，1.37-1.45(1H，m)，1.62(1H，s)，1.69-1.83(3H，m)，2.12-2.29(3H，m)，2.65-2.88(4H，m)，3.65-3.72(1H，m)，4.34-4.41(1H，m)，4.42-4.49(1H，m)，4.94(1H，s)，5.00-5.06(1H，m)，6.67(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12-7.16(2H，m). MS(ESI)m/z698. 實施例107


2-((2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基)乙酰胺 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用((2S)-吡咯烷-2-基)乙酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.76-1.89(1H，m)，1.81(3H，s)，1.93-2.07(2H，m)，2.12-2.25(1H，m)，2.46(1H，dd，J＝14.2，8.3Hz)，2.51-2.62(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝14.3，3.3Hz)，3.53-3.68(2H，m)，4.29-4.39(1H，m)，4.95(1H，s)，5.26(1H，brs)，6.00(1H，brs)，6.65-6.73(2H，m)，7.00-7.06(4H，m)，7.07-7.13(2H，m). MS(ESI)m/z557. 實施例108


步驟1(3aR，6aS)-5-((5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨?；?-2，2-二甲基四氫-3aH-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯 將在實施例103步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(3aR，6aS)-2，2-二甲基四氫-3aH-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(6H，t，J＝7.6Hz)，1.04(3H，d，J＝6.8Hz)，1.32(3H，s)，1.37-1.41(1H，m)，1.44(3H，s)，1.74-1.84(3H，m)，1.78(3H，s)，1.96-2.02(1H，m)，2.20-2.34(2H，m)，2.73-2.81(1H，m)，3.71-3.77(2H，m)，3.97(1H，d，J＝13.9Hz)，4.33-4.38(1H，m)，4.70-4.81(3H，m)，4.93(1H，s)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98-7.04(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z697. 步驟2(3R，4S)-1-((5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨?；?吡咯烷-3，4-二醇 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例66步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91-0.95(6H，m)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.36-1.44(1H，m)，1.73-1.81(2H，m)，1.80(3H，d，J＝2.9Hz)，1.87-1.94(1H，m)，2.13-2.21(1H，m)，2.27-2.34(1H，m)，2.71-2.77(1H，m)，3.39-3.46(1H，m)，3.52-3.59(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝10.5，5.9Hz)，3.69-3.76(1H，m)，4.18-4.37(3H，m)，4.70(1H，d，J＝7.8Hz)，4.93(1H，s)，6.64-6.68(2H，m)，6.99-7.04(4H，m)，7.07-7.13(2H，m). MS(ESI)m/z657. 實施例109


(5R，6S)-2-({(2S，5R)-2-[(4-乙?；哙?1-基)羰基]-5-乙基吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例103步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-乙?；哙禾娲哙?2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(6H，t，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.36-1.46(1H，m)，1.77-1.84(3H，m)，1.78(3H，s)，2.10(3H，s)，2.20-2.31(2H，m)，2.72-2.79(1H，m)，3.44-3.52(4H，m)，3.61-3.75(4H，m)，4.35-4.39(1H，m)，4.93(1H，s)，4.95-4.99(1H，m)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，6.98-7.03(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z682. 實施例110


步驟1(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-(二溴甲基)-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將N-溴琥珀酰亞胺(4.37g，24.5mmol)和2，2′-偶氮二(異丁腈)(0.161g，0.981mmol)加到在實施例94步驟1中獲得的化合物(4.39g，9.81mmol)的四氯化碳(100ml)溶中，將氣氛用氮氣替換后，將所得混合物加熱回流20小時。將該反應(yīng)混合物冷卻后，通過抽濾除去不溶物，并且將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(2.50g，42％)，為黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，1.85(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，5.68(1H，s)，6.73(1H，brs)，6.92(1H，brs)，7.04-7.08(4H，m)，7.15(2H，d，J＝9.1Hz)，7.79(1H，s). MS(FAB)m/z602，604，606，608. 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-甲?；?6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 在室溫將硝酸銀(3.51g)的水溶液(10ml)加到在上面步驟1中獲得的化合物(2.50g，4.13mmol)的丙酮(40ml)溶液中。將所得混合物攪拌10小時后，加入水和乙酸乙酯，將所得混合物攪拌10分鐘，并且通過抽濾除去不溶物。將濾液用乙酸乙酯萃取，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)后，將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.27g，67％)，為黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.51(1H，s)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，10.06(1H，s). MS(ESI)m/z461，463. 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-6-甲基-2-({(2S)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-甲醛 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)。然后，將所獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-甲基-4-(L-脯氨?；?哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.79(3H，s)，1.89-2.04(2H，m)，2.09-2.54(9H，m)，3.44-3.79(6H，m)，4.96(1H，m)，5.45(1H，s)，6.66-6.79(2H，m)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，9.56(1H，s). 步驟41-[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-6-甲基-2-({(2S)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-基]乙醇 將在上面步驟3中獲得的化合物(350mg，0.57mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液冷卻至-78℃，然后在氮氣氛下滴加溴化甲基鎂(0.87M四氫呋喃溶液；0.79ml，0.68mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌2小時后，加入飽和氯化銨水溶液以終止反應(yīng)，并且將所得混合物與水和乙酸乙酯攪拌。將有機層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)后，將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶2-丙醇＝5∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(85mg，24％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，1.84(3H，s)，1.89-2.01(3H，m)，2.13-2.23(2H，m)，2.33(3H，s)，2.34-2.44(3H，m)，2.53(1H，m)，3.49-3.62(4H，m)，3.83-3.90(2H，m)，4.26(1H，s)，4.95(1H，m)，4.96(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00-7.08(6H，m). MS(FAB)m/z628，630. 實施例111


(5R，6S)-2-[((2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基)羰基]-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例103步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2R)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，brs)，1.39-1.46(1H，m)，1.78-1.84(3H，m)，1.79(3H，s)，2.09(3H，s)，2.15-2.20(2H，m)，2.33-2.37(1H，m)，2.73-2.80(1H，m)，2.89-2.96(1H，m)，3.12-3.19(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)，3.68-3.77(1H，m)，3.96-4.01(1H，m)，4.31-4.37(2H，m)，4.94(1H，s)，4.95-4.99(1H，m)，6.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z696. 實施例112


(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N，5-三甲基-L-脯氨酰胺 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(5S)-N，N，5-三甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.3Hz)，0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.45(3H，d，J＝6.3Hz)，1.80(3H，s)，1.80-1.85(1H，m)，1.96-2.01(1H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.12-2.18(1H，m)，2.63-2.71(1H，m)，2.96(3H，s)，3.11(3H，s)，4.22-4.28(1H，m)，4.84-4.88(1H，m)，4.96(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00-7.04(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z585. 實施例113


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-({(2S)-2-[(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-環(huán)丙基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.39-0.51(4H，m)，0.88(1H，t，J＝6.8Hz)，0.97(6H，d，J＝7.3Hz)，1.59-1.86(1H，m)，1.81(3H，s)，1.87-1.99(2H，m)，2.05-2.29(2H，m)，2.49-2.79(4H，m)，3.42-3.52(1H，m)，3.58(3H，s)，3.66-3.83(2H，m)，4.89-4.98(1H，m)，4.96(1H，s)，6.65-6.73(2H，m)，6.99-7.05(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z652. 實施例114


(2S，3aR，6aS)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基六氫-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-2-甲酰胺 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(2S，3aR，6aS)-2-[(4-乙?；哙?1-基)羰基]六氫-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.78(3H，s)，2.11-2.14(2H，m)，2.11(3H，s)，2.71-2.78(1H，m)，3.13-3.20(1H，m)，3.43-3.50(4H，m)，3.61-3.77(7H，m)，3.91-3.96(1H，m)，4.90-4.93(1H，m)，4.94(1H，s)，5.15(1H，t，J＝5.5Hz)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(4H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z696. 實施例115


(5R，6S)-2-({(2S，3aR，6aS)-2-[(4-乙?；哙?1-基)羰基]六氫-1H-呋喃并[3，4-b]pyrrol-1-基}羰基)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 進行實施例1步驟4中的相同反應(yīng)，使用(2S，3aR，6aS)-N，N-二甲基六氫-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-2-甲酰胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92-0.94(3H，m)，1.02(3H，d，J＝6.8Hz)，1.79(3H，s)，2.10-2.18(2H，m)，2.73-2.80(1H，m)，2.90(3H，s)，3.08-3.11(1H，m)，3.09(3H，s)，3.62-3.66(1H，m)，3.71-3.77(2H，m)，3.93-3.98(1H，m)，4.89-4.93(1H，m)，4.94(1H，s)，5.18-5.22(1H，m)，6.65(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(4H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z613. 實施例116


4-((5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酰基)-1-甲基哌嗪-2-酮 將在實施例103步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.37-1.45(1H，m)，1.76-1.86(3H，m)，1.79(3H，s)，2.19-2.33(2H，m)，2.70-2.76(1H，m)，3.00(3H，s)，3.33-3.39(2H，m)，3.75-3.83(2H，m)，4.11-4.17(1H，m)，4.23-4.38(2H，m)，4.85-4.89(1H，m)，4.93(1H，s)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z668. 實施例117


(5R，6S)-2-[(4-乙?；哙?1-基)羰基]-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-乙?；哙禾娲哙?2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.14(3H，s)，2.46-2.52(1H，m)，3.49-3.54(2H，m)，3.58-3.68(6H，m)，4.96(1H，s)，6.72(2H，d，J＝6.1Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z557. 實施例118


(5R，6S)-2-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2R)-1-乙?；?2-甲基哌嗪鹽酸鹽替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.22-1.27(3H，m)，1.82(3H，s)，2.11(3H，s)，2.50-2.57(1H，m)，2.97-3.04(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝13.2，3.9Hz)，3.53-3.65(1H，m)，4.03-4.12(2H，m)，4.16-4.24(2H，m)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝9.0Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z571. 實施例119


(5R，6S)-2-{[(3S)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2S)-1-乙?；?2-甲基哌嗪鹽酸鹽替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18-1.24(3H，m)，1.82(3H，s)，2.11(3H，s)，2.50-2.59(1H，m)，2.95-3.01(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝13.2，3.9Hz)，3.59-3.65(1H，m)，4.06-4.13(2H，m)，4.17-4.24(2H，m)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z571. 實施例120


(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酰胺 將在實施例103步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用氯化銨替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.7Hz)，0.97(3H，d，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.36-1.44(1H，m)，1.76-1.88(2H，m)，1.81(3H，s)，2.04-2.11(1H，m)，2.19-2.30(2H，m)，2.75-2.83(1H，m)，4.25-4.30(1H，m)，4.69-4.72(1H，m)，4.95(1H，s)，5.28(1H，brs)，6.14(1H，brs)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z571. 實施例121


步驟1(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨?；?N-甲基甘氨酸乙酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例26步驟2中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89-0.95(6H，m)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38-1.44(1H，m)，1.72-1.78(2H，m)，1.79(3H，s)，1.98-2.06(1H，m)，2.20-2.28(1H，m)，2.74-2.79(1H，m)，2.97(1H，d，J＝4.9Hz)，3.16(3H，s)，3.46(1H，d，J＝17.1Hz)，4.14(2H，dd，J＝16.2，9.1Hz)，4.36-4.38(1H，m)，4.66-4.69(1H，m)，4.93(1H，s)，5.01-5.07(1H，m)，6.66(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z671. 步驟2(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨?；?N-甲基甘氨酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(6H，t，J＝7.2Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.38-1.43(1H，m)，1.61-1.67(1H，m)，1.71-1.88(3H，m)，1.79(3H，s)，1.94-2.01(1H，m)，2.25-2.33(1H，m)，2.73-2.82(3H，m)，3.67(1H，d，J＝16.8Hz)，4.13-4.19(2H，m)，5.00-5.04(1H，m)，5.60(1H，s)，6.87-6.89(2H，m)，7.11(2H，d，J＝9.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z643. 實施例122


步驟1[((2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基)甲氧基]乙酸甲酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例27步驟3中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80-1.85(1H，m)，1.80(3H，s)，2.01-2.10(2H，m)，2.12-2.17(1H，m)，2.51-2.60(1H，m)，3.55-3.62(2H，m)，3.69(2H，d，J＝4.4Hz)，3.74(3H，s)，4.04-4.07(2H，m)，4.28-4.33(1H，m)，4.93(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z602. 步驟2[((2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基)甲氧基]乙酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.69-1.77(4H，m)，1.94(3H，brs)，2.50-2.53(1H，m)，3.41-3.50(3H，m)，3.53-3.58(1H，m)，3.97(2H，brs)，4.11-4.18(1H，m)，5.48(1H，s)，6.82-6.92(2H，m)，7.09(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(2H，d，JJ＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z588. 實施例123


步驟1[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基](1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)甲酮 將1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(238mg，1.20mmol)溶解在四氫呋喃(5ml)中，然后在-78℃滴加1.6M正丁基鋰/己烷溶液(0.83ml，1.32mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌25分鐘后，滴加在實施例1步驟2中獲得的化合物(475mg，1.00mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液，并且將所得混合物攪拌2.5小時，同時緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。將飽和氯化銨水溶液加到該反應(yīng)混合物中，并且將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(272mg，43％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.01(9H，s)，0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，0.95(2H，t，J＝8.4Hz)，1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，3.60(2H，t，J＝8.4Hz)，3.61-3.66(1H，m)，5.16(1H，s)，5.82(2H，d，J＝2.7Hz)，6.76(2H，brs)，7.04-7.06(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(1H，s)，7.31(1H，s). MS(ESI)m/z627. 步驟2[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基](1H-咪唑-2-基)甲酮 將在上面步驟1中獲得的化合物(270mg，0.43mmol)溶解在乙醇(10ml)中，然后加入3N鹽酸(20ml)，并且將所得混合物加熱回流1.5小時。該反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并且將殘余物用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(230mg，100％)，為黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，3.55-3.62(1H，m)，5.17(1H，s)，6.75(2H，brs)，7.02-7.05(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，brs)，7.31(1H，brs)，1.1.71(1H，brs). MS(ESI)m/z497. 實施例124


步驟1[(2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基](1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)甲酮 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例28步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z724. 步驟2[(2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基](1H-咪唑-2-基)甲酮 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例123步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.03(6H，m)，1.82(3H，s)，1.99-2.12(3H，m)，2.43-2.59(2H，m)，3.71-3.97(2H，m)，4.96(1H，s)，5.69(1H，s)，6.69(2H，brs)，7.00-7.06(5H，m)，7.12-7.17(3H，m)，13.14(1H，brs). MS(ESI)m/z594. 實施例125


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基)羰基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例61步驟2中獲得的化合物，使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(6H，d，J＝7.1Hz)，1.04-1.09(3H，m)，1.80(3H，s)，1.90-1.95(2H，m)，2.12-2.23(2H，m)，2.28(3H，s)，2.58-2.65(2H，m)，2.70-2.78(1H，m)，3.43-3.49(1H，m)，2.82-2.91(1H，m)，3.69-3.81(3H，m)，4.17-4.18(1H，m)，4.36-4.37(1H，m)，4.90-4.93(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z640. 實施例126


步驟1(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例30中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.03(6H，m)，1.20(3H，d，J＝6.1Hz)，1.45(9H，s)，1.66-1.68(1H，m)，1.80(3H，s)，1.96-2.00(1H，m)，2.23-2.29(2H，m)，2.62-2.68(1H，m)，4.47-4.59(2H，m)，4.95(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz). 步驟2(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例61步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(3H，d，J＝7.3Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.1Hz)，1.63-1.67(1H，m)，1.94(3H，s)，1.96-2.01(1H，m)，2.04-2.10(1H，m)，2.34-2.40(1H，m)，2.67-2.75(1H，m)，4.26-4.35(1H，m)，4.52-4.59(1H，m)，5.89(1H，s)，6.84-6.92(2H，m)，7.17(4H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z558. 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S，5R)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基)羰基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.05-1.07(3H，m)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.51-1.54(1H，m)，1.61-1.66(1H，m)，1.79(3H，s)，1.83-1.87(1H，m)，1.97-2.01(1H，m)，2.17-2.26(3H，m)，2.29(3H，s)，2.71-2.79(2H，m)，2.83-2.88和3.40-3.45(總1H，每個m)，3.64-3.74(1H，m)，4.16-4.22和4.32-4.37(總1H，每個m)，4.52-4.57(1H，m)，4.93(1H，s)，4.99-5.04(1H，m)，6.68(2H，d，J＝7.6Hz)，7.01(4H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z654. 實施例127


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-({(2S，5R)-2-[(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)羰基]-5-甲基吡咯烷-1-基}羰基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例32步驟2中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.40-0.48(4H，m)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.61-1.66(2H，m)，1.79(3H，s)，1.82-1.87(1H，m)，2.25-2.32(2H，m)，2.53-2.64(3H，m)，2.70-2.77(2H，m)，3.43-3.55(4H，m)，4.52-4.57(1H，m)，4.93(1H，s)，5.02(1H，d，J＝6.3Hz)，6.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(4H，d，J＝7.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z666. 實施例128


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S，5R)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基)羰基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例33步驟2中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(6H，t，J＝7.4Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.05-1.08(3H，m)，1.37-1.44(1H，m)，1.79(3H，s)，1.79-1.83(3H，m)，2.17-2.26(3H，m)，2.29(3H，s)，2.76-2.84(3H，m)，3.40-3.46(1H，m)，3.66-3.74(1H，m)，4.17-4.21(1H，m)，4.35-4.39(2H，m)，4.93(1H，s)，4.99-5.02(1H，m)，6.66(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(4H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z668. 實施例129


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S，5S)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基)羰基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例34步驟2中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90-0.93(3H，m)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.07(3H，d，J＝6.1Hz)，1.44(3H，d，J＝6.3Hz)，1.80(3H，s)，1.96-2.15(4H，m)，2.29(3H，s)，2.59-2.65(2H，m)，2.78-2.92(2H，m)，3.41-3.50(1H，m)，3.69-3.75(1H，m)，4.18-4.29(2H，m)，4.36-4.43(1H，m)，4.84-4.89(1H，m)，4.95(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z654. 實施例130


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-[((2S)-2-{[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基)羰基]-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，1.91-1.96(2H，m)，2.14-2.19(2H，m)，2.62-2.69(4H，m)，2.78-2.81(1H，m)，2.99(2H，q，J＝9.4Hz)，3.53-3.57(2H，m)，3.67-3.81(4H，m)，4.90(1H，dd，J＝7.9，4.5Hz)，4.94(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z694. 實施例131


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-({(2S，5R)-2-[(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)羰基]-5-甲基吡咯烷-1-基}羰基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例35步驟2中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.62-1.75(2H，m)，1.79(3H，s)，1.81-1.89(4H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.21-2.47(6H，m)，2.71-2.78(2H，m)，3.48-3.61(4H，m)，4.53-4.57(1H，m)，4.93(1H，s)，5.00-5.03(1H，m)，6.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00-7.03(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z680. 實施例132


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S，-5R)-2-{[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基)羰基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例36步驟2中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.09-1.11(3H，m)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.61-1.64(1H，m)，1.79(3H，s)，1.82-1.86(1H，m)，2.07-2.12(2H，m)，2.22-2.27(1H，m)，2.29(3H，s)，2.71-2.80(2H，m)，2.98-3.05(1H，m)，3.27-3.33(1H，m)，3.59-3.64(1H，m)，3.76-3.82(1H，m)，4.23-4.27(1H，m)，4.52-4.58(1H，m)，4.93(1H，s)，5.00-5.03(1H，m)，6.68(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(4H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z654. 實施例133


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-2-({(2S)-2-[(4-異丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-異丙基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.80(3H，s)，1.89-1.97(2H，m)，2.09-2.22(2H，m)，2.46-2.52(3H，m)，2.62-2.74(3H，m)，3.48-3.82(6H，m)，4.91-4.93(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝7.3Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z654. 實施例134


步驟1(5R)-1-{[(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-1-基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酸甲酯 將在實施例97步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用(5R)-5-乙基-L-脯氨酸甲酯替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z587. 步驟2(5R)-1-{[(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89-1.02(9H，m)，1.21-1.37(1H，m)，1.75-2.35(9H，m)，2.56-2.64(1H，m)，4.19-4.26(1H，m)，5.13-5.55(1H，m)，6.54-6.82(1H，m)，6.97-7.14(4H，m)，7.47-7.56(1H，m)，8.19-8.22(1H，m). MS(ESI)m/z573. 步驟3(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例97步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2R)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪替代4-(L-脯氨?；?嗎啉，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90-0.97(6H，m)，1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，1.20-1.26(3H，m)，1.38-1.45(1H，m)，1.65-1.86(5H，m)，1.82(3H，s)，2.12(3H，s)，2.90-3.75(9H，m)，4.77-4.85(1H，m)，4.91(1H，brs)，5.01(1H，s)，6.69(2H，brs)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，8.23(1H，s). MS(ESI)m/z697. 實施例135


將在實施例134步驟2中獲得的化合物按照與實施例97步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-乙?；哙禾娲?-(L-脯氨?；?嗎啉，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93-0.97(6H，m)，1.04(3H，d，J＝6.8Hz)，1.36-1.47(1H，m)，1.71-1.86(3H，m)，1.82(3H，s)，2.12(3H，s)，2.18-2.32(2H，m)，2.69-2.76(1H，m)，3.43-3.79(8H，m)，4.37(1H，t，J＝7.8Hz)，4.98(1H，brs)，5.00(1H，s)，6.67-6.69(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.23(1H，brs). MS(ESI)m/z683. 實施例136


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S)-2-{[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-(2-氟乙基)哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(6H，d，J＝6.8Hz)，1.81(3H，s)，1.87-1.99(2H，m)，2.07-2.29(2H，m)，2.46-2.59(3H，m)，2.59-2.81(4H，m)，3.50-3.83(6H，m)，4.51(1H，t，J＝4.8Hz)，4.63(1H，t，J＝4.8Hz)，4.88-4.95(1H，m)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.05(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(FAB)m/z658，660. 實施例137


步驟1(5R*，6S*)-6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在參考實施例37步驟10中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用4-L-脯氨?；鶈徇娲哙?2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87-1.00(6H，m)，1.81(3H，s)，1.94-1.97(2H，m)，2.12-2.25(2H，m)，2.65(1H，m)，3.49-3.83(10H，m)，4.89(1H，m)，4.97(1H，m)，6.68-6.71(2H，m)，7.02-7.04(4H，m)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟24-[(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基]芐腈 將氰化銅(47mg，0.526mmol)加到在上面步驟1中獲得的化合物(300mg，0.437mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，并且將所得混合物于140℃在氮氣氛下加熱20小時。將該反應(yīng)混合物冷卻后，1N氫氧化鈉水溶液加到該反應(yīng)混合物中，并且攪拌，然后將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(134mg，51％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94-0.99(6H，m)，1.83(3H，s)，1.91-1.97(2H，m)，2.12-2.25(2H，m)，2.68(1H，m)，3.44-3.84(10H，m)，4.88(1H，m)，5.01(1H，m)，6.69(2H，brs)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29-7.36(4H，m). MS(FAB)m/z604，606. 實施例138


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S)-2-{[4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-(2，2-二氟乙基)哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(6H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.86-2.00(2H，m)，2.07-2.28(2H，m)，2.50-2.75(5H，m)，2.76(2H，td，J＝14.9，4.2Hz)，3.47-3.83(6H，m)，4.87-4.93(1H，m)，4.96(1H，s)，5.88(1H，tt，J＝56.2，4.2Hz)，6.70(2H，d，J＝8.1Hz)，7.00-7.05(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(FAB)m/z676，678. 實施例139


(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在參考實施例38步驟9中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例31步驟3中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.11(9H，m)，1.22-1.25(3H，m)，1.65-1.71(1H，m)，1.82-1.84(1H，m)，1.83(3H，s)，2.13-2.91(8H，m)，3.41-3.75(1H，m)，4.23-4.43(1H，m)，4.55(1H，t，J＝6.6Hz)，5.00(1H，s)，5.01-5.05(1H，m)，6.69-6.72(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，8.22(1H，d，J＝2.0Hz). MS(ESI)m/z655. 實施例140


步驟12-[(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨?；?氨基]乙酸乙酯 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用2-氨基乙酸乙酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.88-2.14(3H，m)，2.06(3H，s)，2.37-2.43(1H，m)，2.54-2.61(1H，m)，3.47-3.51(2H，m)，3.61-3.70(2H，m)，4.14(2H，t，J＝5.4Hz)，4.58(1H，dd，J＝7.8，4.2Hz)，4.94(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，6.88(1H，brs)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝7.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z629. 步驟21-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-(2-羥基乙基)-L-脯氨酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物(70mg，0.11mmol)溶解在甲醇(4.00ml)中，然后加入28％甲醇鈉/甲醇溶液(2μl，0.01mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌1小時。將離子交換樹脂加到該反應(yīng)混合物中，并且將該反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至7。過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)，并且加入乙酸乙酯和己烷以固化所得殘余物。將所得混合物在60℃減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(65mg，100％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.3Hz)，1.81(3H，s)，1.88-1.94(1H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.11-2.18(1H，m)，2.33-2.39(1H，m)，2.55-2.62(1H，m)，3.32-3.37(1H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.64-3.74(4H，m)，4.51(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，brs)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z587. 實施例141


(5R*，6S*)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-氯苯基)-6-(3，4-二氟苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在參考實施例39步驟8中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例97中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.69-1.96(18H，m)，1.79(3H，s)，2.12(3H，s)，2.66-3.74(6H，m)，3.94-4.05(1H，m)，4.31-4.45(2H，m)，4.79-5.01(2H，m)，6.68(2H，d，J＝8.0Hz)，6.80-6.91(2H，m)，7.08-7.01(3H，m). MS(ESI)m/z698. 實施例142


(5R，6S)-2-[((2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-5-乙基吡咯烷-1-基)羰基]-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例40步驟4中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，0.97(3H，d，J＝7.3Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.27-1.29(3H，m)，1.34-1.41(1H，m)，1.69-1.73(1H，m)，1.80(3H，s)，2.06(3H，s)，2.09-2.23(4H，m)，2.42-2.46(1H，m)，2.66-2.72(1H，m)，2.74-2.88(3H，m)，3.34-3.49(2H，m)，3.91-4.00(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.27-4.35(1H，m)，4.30-4.33(1H，m)，4.71-4.76(1H，m)，4.95(1H，s)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z682. 實施例143


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2R，5S)-2-乙基-5-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例41步驟2中獲得的化合物代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.07(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33-1.40(1H，m)，1.67-1.95(5H，m)，1.81(3H，d，J＝4.6Hz)，2.74-2.82(1H，m)，2.86-2.92(1H，m)，3.19(1H，dd，J＝13.2，3.2Hz)，4.11-4.15(1H，m)，4.64-4.68(1H，m)，4.95(1H，s)，6.67(2H，d，J＝8.5Hz)，6.86-6.90(2H，m)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12-7.20(4H，m)，7.61(1H，td，J＝7.6，1.9Hz)，8.56(1H，d，J＝4.2Hz). MS(ESI)m/z619. 實施例144


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S，5S)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基)羰基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例42步驟5中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89-0.96(9H，m)，1.06-1.09(3H，m)，1.69-1.74(1H，m)，1.80(3H，s)，1.84-1.89(1H，m)，1.94-2.14(4H，m)，2.29(3H，s)，2.60-2.66(2H，m)，2.74-2.78(1H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.29-3.34(1H，m)，3.59-3.65(1H，m)，3.81-3.86(1H，m)，3.98-4.02(1H，m)，4.25-4.31(1H，m)，4.83-4.88(1H，m)，4.95(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z668. 實施例145


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-N，6-二甲基-N-(1甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，1-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.37(3H，s)，2.42-2.49(1H，m)，3.11(3H，s)，3.13-3.19(2H，m)，3.58-3.66(2H，m)，4.67-4.73(1H，m)，4.94(1H，s)，6.70-6.72(2H，m)，6.99-7.11(6H，m). MS(FAB)m/z529，531. 實施例146


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2R，5S)-2-乙基-5-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例43中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.02(3H，d，J＝7.3Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.33-1.40(1H，m)，1.64-1.76(3H，m)，1.82(3H，s)，1.86-1.94(2H，m)，2.60(1H，dd，J＝13.1，9.6Hz)，2.77-2.84(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝13.3，3.3Hz)，4.15-4.19(1H，m)，4.48-4.51(1H，m)，4.97(1H，s)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，6.93(2H，d，J＝6.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.16(4H，m)，8.54(2H，d，J＝5.9Hz). MS(ESI)m/z619. 實施例147


(5R*，6S*)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在參考實施例44步驟10中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例97中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(1H，d，J＝6.8Hz)，0.87-0.99(5H，m)，0.99-1.33(6H，m)，1.34-1.55(1H，m)，1.57-1.98(4H，m)，1.78(3H，s)，2.02-2.43(4H，m)，2.67-3.84(5H，m)，3.90-4.20(1H，m)，4.24-4.50(2H，m)，4.75-5.03(3H，m)，6.70(2H，d，J＝6.3Hz)，6.84-6.95(1H，m)，7.01-7.10(4H，m). MS(FAB)m/z714. 實施例148


(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在參考實施例45步驟8中獲得的化合物按照與實施例97步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例97中獲得的化合物替代4-(L-脯氨酰基)嗎啉，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89-0.96(6H，m)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.17-2.24(6H，m)，1.83(3H，s)，2.12(3H，s)，2.33-4.51(8H，m)，4.92-5.06(2H，m)，5.42(1H，s)，6.59-6.61(1H，m)，6.79-6.85(2H，m)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z714. 實施例149


(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例147中獲得的化合物(60mg)用光學(xué)活性柱拆分，獲得了本標(biāo)題化合物(27.2mg，45％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87-0.98(5H，m)，1.04(3H，d，J＝6.8Hz)，1.07-1.34(3H，m)，1.35-1.48(1H，m)，1.58-1.97(6H，m)，2.03-2.46(5H，m)，2.66-2.99(2H，m)，3.09-3.25(1H，m)，3.27-3.81(2H，m)，3.88-4.11(1H，m)，4.27-4.49(3H，m)，4.74-5.04(3H，m)，6.66-6.73(2H，m)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01-7.10(4H，m). MS(FAB)m/z714，716. 實施例150


(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-6-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例46步驟7中獲得的化合物按照與實施例97步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例97中獲得的化合物替代4-(L-脯氨?；?嗎啉，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.78-0.88(6H，m)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.07-1.95(9H，m)，1.74(3H，s)，2.11(3H，s)，2.16-2.40(1H，m)，2.75-2.93(2H，m)，3.15-3.74(2H，m)，3.91-4.04(1H，m)，4.28-4.44(2H，m)，4.79-5.05(2H，m)，5.14(1H，s)，6.76(1H，d，J＝11.2Hz)，6.90-6.93(3H，m)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.66-7.72(1H，m). MS(ESI)m/z714. 實施例151


步驟1(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氰基-L-脯氨酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例47中獲得的化合物(異構(gòu)體A)替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，1.82(3H，s)，2.20-2.25(1H，m)，2.35-2.53(3H，m)，2.64-2.69(1H，m)，4.70(1H，d，J＝7.8Hz)，4.98(1H，s)，5.11-5.14(1H，m)，6.67(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z625. 步驟2(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氰基-L-脯氨酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例61步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.75(3H，s)，2.13-2.18(1H，m)，2.24-2.34(2H，m)，2.42-2.47(1H，m)，2.64-2.71(1H，m)，4.72-4.74(1H，m)，5.08-5.11(1H，m)，5.51(1H，s)，6.83(2H，d，J＝7.3Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z569. 步驟3(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氰基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用二甲基胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00(3H，d，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.01-2.08(1H，m)，2.29-2.36(1H，m)，2.45-2.52(1H，m)，2.58-2.63(1H，m)，2.69-2.76(1H，m)，2.93(3H，s)，3.13(3H，s)，4.96(1H，s)，5.11-5.14(1H，m)，5.19(1H，d，J＝7.1Hz)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z596. 實施例152


步驟1(5S)1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氰基-L-脯氨酸乙酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用(5S)-5-氰基-L-脯氨酸乙酯替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.13-2.18(1H，m)，2.22-2.27(1H，m)，2.31-2.40(1H，m)，2.46-2.53(1H，m)，2.64-2.71(1H，m)，4.15-4.22(2H，m)，4.80-4.83(1H，m)，4.98(1H，s)，5.12-5.15(1H，m)，6.66(2H，d，J＝8.0Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z597. 步驟2(5S)-5-(氨基甲基)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酸乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物(100mg，0.17mmol)溶解在甲醇(4ml)中，然后加入氯化鈷(II)(22mg，0.17mmol)和硼氫化鈉(34mg，0.90mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)，并且將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿→氯仿∶甲醇＝50∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(99mg，94％)，為淺棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92-0.96(3H，m)，1.02-1.05(3H，m)，1.25-1.29(3H，m)，1.80(3H，s)，1.93-2.02(2H，m)，2.12-2.20(1H，m)，2.33-2.37(1H，m)，2.68(1H，dd，J＝12.8，7.9Hz)，2.69-2.77(1H，m)，2.90-2.95(1H，m)，3.67-3.75(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.35-4.40(1H，m)，4.95(1H，s)，6.65(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02(7H，d，J＝8.5Hz)，7.12(7H，d，J＝8.8Hz). 步驟3(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)甲基]-L-脯氨酸乙酯 將在上面步驟2中獲得的化合物(99mg，0.16mmol)溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(4.00ml)中，然后加入35％甲醛水溶液(124μl，1.6mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(84mg，0.4mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌1小時。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并且將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥，將該反應(yīng)混合物過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝15∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(45mg，45％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88-0.95(3H，m)，1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.79(3H，s)，2.03-2.13(3H，m)，2.24-2.34(3H，m)，2.28(6H，s)，2.75-2.82(1H，m)，3.65-3.72(1H，m)，4.07-4.18(2H，m)，4.45-4.50(1H，m)，4.95(1H，s)，6.67-6.69(2H，m)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟4(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)甲基]-L-脯氨酸 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.79(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.71(3H，s)，1.89-1.97(4H，m)，2.17(6H，s)，2.22-2.31(2H，m)，2.76-2.81(1H，m)，4.26-4.29(1H，m)，4.48-4.52(1H，m)，5.45(1H，s)，6.84-6.88(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝10.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z601. 步驟5(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)甲基]-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用二甲基胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83-0.88(3H，m)，1.10(3H，d，J＝7.1Hz)，1.47-1.63(2H，m)，1.78(3H，s)，1.86-1.91(1H，m)，2.13-2.30(3H，m)，2.34(6H，brs)，2.88(3H，brs)，2.89-2.93(1H，m)，3.11(3H，brs)，4.52-4.58(1H，m)，4.95(1H，s)，5.00-5.05(1H，m)，6.67(2H，d，J＝6.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z628. 實施例153


(2S，5S)-5-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-甲腈 將在實施例151步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2R)-1-乙?；?2-甲基哌嗪鹽酸鹽替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.05(6H，m)，1.14-1.20(3H，m)，1.81(3H，s)，2.06-2.09(2H，m)，2.10(3H，s)，2.34-2.45(2H，m)，2.64-2.73(2H，m)，2.90-2.95(1H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.45-3.49(1H，m)，3.70-3.74(1H，m)，3.95-4.00(1H，m)，4.27-4.32(1H，m)，4.96(1H，s)，5.10-5.13(1H，m)，5.21(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(4H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z693. 實施例154


步驟1(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氰基-L-脯氨酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例47中獲得的化合物(異構(gòu)體B)替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.51(9H，s)，1.82(3H，s)，2.27-2.41(4H，m)，2.73-2.81(1H，m)，4.59-4.62(1H，m)，4.87(1H，t，J＝6.6Hz)，5.01(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z625. 步驟2(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氰基-L-脯氨酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例61步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，2.10-2.23(2H，m)，2.35-2.44(2H，m)，2.66-2.73(1H，m)，4.63-4.66(1H，m)，4.92-4.96(1H，m)，5.70(1H，s)，6.86-6.88(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z569. 步驟3(2R，5S)-5-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-甲腈 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2R)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86-0.93(6H，m)，1.19-1.22(3H，m)，1.82(3H，s)，2.09(3H，s)，2.12-2.17(1H，m)，2.22-2.28(2H，m)，2.40-2.46(1H，m)，2.58-2.68(2H，m)，2.90-2.98(1H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.44-3.51(1H，m)，3.59-3.66(1H，m)，3.94-3.98(1H，m)，4.38-4.41(1H，m)，4.93-4.98(2H，m)，5.02(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z693. 實施例155


(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-溴苯基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在參考實施例48步驟10中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例97中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90-2.40(18H，m)，1.79(3H，s)，2.12(3H，s)，2.70-2.96(2H，m)，3.12-4.44(7H，m)，4.78-5.02(2H，m)，6.60-6.63(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13-7.17(4H，m). 實施例156


(2S，5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-2-甲腈 將在實施例151步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.12(9H，m)，1.81(3H，s)，2.15-2.26(2H，m)，2.30(3H，s)，2.45-2.56(2H，m)，2.69-2.93(3H，m)，3.42-3.48(1H，m)，3.63-3.72(2H，m)，4.14(1H，d，J＝13.7Hz)，4.33(1H，d，J＝12.2Hz)，4.96(1H，s)，5.13(1H，d，J＝7.3Hz)，5.19(1H，d，J＝8.1Hz)，6.66(2H，d，J＝7.6Hz)，7.01-7.05(6H，m)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z665. 實施例157


(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在參考實施例37步驟10中獲得的化合物按照與實施例97步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例97中獲得的化合物替代4-(L-脯氨?；?嗎啉，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91-0.96(6H，m)，1.04(3H，d，J＝6.8Hz)，1.12-2.33(10H，m)，1.80(3H，s)，2.12(3H，s)，2.74-3.73(4H，m)，3.94-4.43(2H，m)，4.80-5.02(1H，m)，4.95(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z740. 實施例158


(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在參考實施例50步驟6中獲得的化合物按照與實施例97步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例97中獲得的化合物替代4-(L-脯氨?；?嗎啉，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93-0.96(6H，m)，1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，1.14-1.91(5H，m)，1.53(3H，brs)，1.80(3H，brs)，2.05-2.36(2H，m)，2.12(3H，brs)，2.74-3.73(4H，m)，4.00-4.38(2H，m)，4.81-5.03(2H，m)，4.93(1H，s)，6.48-6.54(2H，m)，7.17-7.04(5H，m). MS(ESI)m/z714. 實施例159


步驟1(5S)-5-(氨基羰基)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酸 將在實施例151步驟1中獲得的化合物(300mg，0.48mmol)懸浮在乙醇(10ml)中，然后加入1N氫氧化鈉水溶液(2ml)，將所得混合物加熱，并且在70℃攪拌16小時。該反應(yīng)混合物返回室溫，并且將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)。將冰冷的水(10ml)加到所得殘余物中并且將殘余物溶解。加入1N鹽酸水溶液(2ml)，并且通過過濾收集沉積的固體。將所得物質(zhì)在60℃減壓干燥，獲得了包括本標(biāo)題化合物的無色固體。
MS(ESI)m/z587. 步驟2(2S，5S)-5-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2R)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪鹽酸鹽替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.22-1.27(3H，m)，1.78(3H，s)，2.02-2.06(1H，m)，2.11(3H，s)，2.16-2.26(2H，m)，2.34-2.39(1H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.91-3.00(1H，m)，3.19-3.28(1H，m)，3.55-3.72(1H，m)，4.02-4.06(1H，m)，4.35-4.58(3H，m)，4.84-4.94(2H，m)，5.52(1H，s)，6.68(2H，d，J＝6.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝9.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，9.34-9.47(2H，m). MS(ESI)m/z711. 實施例160


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2R，5S)-2-乙基-5-{[(3R)-3-甲基-4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基)羰基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例103步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用化在參考實施例49步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21-1.24(3H，m)，1.38-1.45(1H，m)，1.73-1.76(1H，m)，1.79(3H，s)，1.81-1.86(2H，m)，2.14-2.18(1H，m)，2.34-2.38(1H，m)，2.73-2.80(1H，m)，2.85(3H，s)，2.94-2.99(1H，m)，3.27-3.30(1H，m)，3.43-3.47(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，4.01-4.03(1H，m)，413-4.15(1H，m)，4.28-4.33(2H，m)，4.94(1H，s)，4.94-4.98(1H，m)，6.68(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z732. 實施例161


步驟13-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(異丙基)氨基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例51步驟3中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl360℃)δ0.88-0.91(3H，m)，1.01-1.05(3H，m)，1.18-1.32(6H，m)，1.45(9H，s)，1.81(3H，s)，2.45(1H，m)，3.45(1H，m)，4.02-4.19(3H，m)，4.30-4.36(2H，m)，4.92(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.11(6H，m). 步驟2(5R，6S)-N-氮雜環(huán)丁烷-3-基-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17-1.30(6H，m)，1.80(3H，s)，2.40(1H，m)，3.38-3.51(2H，m)，3.63(1H，m)，4.16-4.24(2H，m)，4.92(1H，s)，6.69-6.71(2H，m)，6.98-7.11(6H，m). 步驟3(5R，6S)-N-(1-乙酰基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將乙酸酐(58μl，0.62mmol)加到在上面步驟2中獲得的化合物(305mg，0.56mmol)和三乙胺(0.12ml，0.84mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。將所得混合物在室溫攪拌3小時，用二氯甲烷稀釋，用10％檸檬酸水溶液和鹽水洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將由此獲得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(229mg，70％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88和0.91(總3H，總d，J＝7.1Hz)，1.05和1.09(總3H，總d，J＝7.1Hz)，1.22和1.25(總3H，總d，J＝6.8Hz)，1.29和1.31(總3H，每個d，J＝6.8Hz)，1.81和1.83(總3H，每個s)，1.90和1.91(總3H，每個s)，2.41-2.50(1H，m)，410-4.32(4H，m)，4.44-4.50(1H，m)，4.63-4.70(1H，m)，4.96和4.97(總1H，每個s)，6.69-6.76(2H，m)，7.03-7.12(6H，m). MS(ESI)m/z585，587. 實施例162


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.32(3H，s)，2.37-2.53(5H，m)，3.63(4H，t，J＝4.5Hz)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，6.99-7.13(6H，m). MS(ESI)m/z529，531. 實施例163


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2S)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.11(3H，d，J＝6.1Hz)，1.82(3H，s)，2.01-2.11(1H，m)，2.17(1H，td，J＝11.6，3.2Hz)，2.31(3H，s)，2.41-2.51(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝12.8，10.4Hz)，2.82(1H，dt，J＝11.6，3.2Hz)，3.18(1H，t，J＝11.6Hz)，3.97-4.18(2H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z543，545. 實施例164


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-(順式-3-羥基環(huán)丁基)-3-異丙基-N，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用3-順式-(甲基氨基)環(huán)丁醇替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，0.99(3H，d，J＝7.0Hz)，1.82(3H，s)，2.10-2.18(2H，m)，2.41-2.48(1H，m)，2.60-2.69(2H，m)，3.02(3H，s)，4.09-4.13(1H，m)，4.16-4.23(1H，m)，4.94(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.0Hz)，7.01-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z530，532. 實施例165


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-(反式-3-羥基環(huán)丁基)-3-異丙基-N，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用3-反式-(甲基氨基)環(huán)丁醇替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.20-2.26(1H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.41-2.55(3H，m)，2.98(3H，s)，4.47(1H，t，J＝6.2Hz)，4.95(1H，s)，5.04-5.10(1H，m)，6.72(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00-7.12(6H，m). MS(ESI)m/z530，532. 實施例166


步驟11-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氧代-L-脯氨酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物(3.0g，6.7mmol)懸浮在甲苯(10ml)中，加入亞硫酰氯(1.0ml)，將所得混合物加熱，并且在70℃攪拌1小時。該反應(yīng)混合物返回室溫，將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)后，將所得殘余物用甲苯進行共沸操作。加入四氫呋喃和己烷進行固化，并且將所得混合物在60℃減壓干燥，獲得了酰氯(3.5g)，為淺橙色固體。
單獨地，將5-氧代-L-脯氨酸叔丁酯(1.0g，5.4mmol)懸浮在甲苯(3ml)中，然后加入三乙胺(903μl，6.5mmol)。將所得混合物在100℃加熱回流1小時后，在相同溫度下滴加氯三甲基甲硅烷(818μl，6.5mmol)的甲苯(1ml)溶液，并且將所得混合物加熱回流5小時。該反應(yīng)混合物返回室溫，將沉積物過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)，獲得了N-甲硅烷基化合物(1.2g)，為淺橙色油狀物。
將上述酰氯(1.17g，2.33mmol)溶解在四氫呋喃(10ml)中，加入單獨制備的N-甲硅烷基化合物和三乙胺(974μl，6.99mmol)，并且將所得混合物在70℃加熱回流2天.該反應(yīng)混合物返回室溫，并且將所得混合物用乙酸乙酯稀釋。將有機層用鹽水洗滌并且用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。加入乙酸乙酯和己烷以固化，并且將所得混合物在60℃減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(586mg，41％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝6.9Hz)，0.97(3H，d，J＝6.9Hz)，1.48(9H，s)，1.83(3H，s)，2.03-2.11(1H，m)，2.36-2.46(1H，m)，2.53-2.62(1H，m)，2.66-2.74(1H，m)，2.83-2.91(1H，m)，4.65(1H，dd，J＝8.7，5.5Hz)，5.01(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz). 步驟21-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氧代-L-脯氨酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例61步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，d，J＝7.1Hz)，0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.89(3H，s)，1.95-2.03(1H，m)，2.34-2.44(1H，m)，2.60(2H，t，J＝8.2Hz)，2.79-2.86(1H，m)，4.66(1H，dd，J＝9.0，4.4Hz)，5.99(1H，s)，7.17-7.25(8H，m). MS(ESI)m/z558. 步驟3(5S)-5-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-酮 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2R)-2-甲基-1-乙?；哙蝴}酸鹽替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89-0.95(6H，m)，1.19-1.23(3H，m)，1.83(3H，s)，2.00-2.05(1H，m)，2.10(3H，s)，2.28-2.34(1H，m)，2.53-2.61(1H，m)，2.76-2.87(2H，m)，2.91-2.97(1H，m)，3.19-3.26(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.61-3.66(1H，m)，3.90-3.95(1H，m)，4.36-4.45(2H，m)，5.01(1H，s)，5.12-5.16(1H，m)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z682. 實施例167


(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在參考實施例50步驟6中獲得的化合物按照與實施例97步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例31步驟3中獲得的化合物替代4-(L-脯氨酰基)嗎啉，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92-1.12(6H，m)，1.17-1.27(6H，m)，1.58-2.02(5H，m)，2.09-2.42(5H，m)，2.48-2.94(3H，m)，3.37-3.77(4H，m)，4.19-4.44(1H，m)，4.50-4.61(1H，m)，4.87-5.06(2H，m)，6.43-6.57(2H，m)，7.00-7.18(5H，m). MS(FAB)m/z672. 實施例168


步驟1(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2S，5S)-2，5-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.13(3H，d，J＝6.1Hz)，1.34(3H，d，J＝6.1Hz)，1.82(3H，s)，2.33-2.48(1H，m)，2.63-2.79(2H，m)，2.86(1H，dd，J＝12.2，1.3Hz)，2.95(1H，dd，J＝12.2，4.2Hz)，3.82-4.07(1H，m)，4.33-4.53(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.12(6H，m). 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-{[(2S，5S)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 在冰冷卻下將1N鹽酸/乙醇溶液(0.5ml，0.5mmol)、1M氰基硼氫化鈉/四氫呋喃溶液(0.5ml，0.5mmol)和35％甲醛水溶液(4.2μl，0.55mmol)依次加到在上面步驟1中獲得的化合物(150mg，0.28mmol)的乙醇(4ml)溶液中，并且將所得混合物攪拌18小時，同時緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。該反?yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并且將有機層用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，所得殘余物分離，通過薄層硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝97∶3)，并且將所需級份濃縮。將己烷加到所得殘余物中，并且通過過濾收集所得沉淀，獲得了本標(biāo)題化合物(77mg，50％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.79(3H，s)，1.86-1.99(1H，m)，2.13-2.31(1H，m)，2.22(3H，s)，2.34-2.41(1H，m)，2.65(1H，d，J＝11.7Hz)，2.74-2.93(1H，m)，3.68-4.03(1H，m)，4.32-4.54(1H，m)，4.91(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.1Hz)，6.98-7.05(4H，m)，7.09(2H，d，J＝8.1Hz). MS(ESI)m/z557，559. 實施例169


步驟1(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2S，5S)-2，5-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z654，656. 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5-{[(2R，5S)-2-甲基-2-{[(2S，5S)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例168步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，70℃)δ0.72-2.86(8H，m)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06-114(3H，m)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25-1.34(3H，m)，1.79(3H，s)，2.23(3H，s)，2.99-3.59(1H，m)，4.15-4.69(2H，m)，4.30(1H，s)，4.82-5.08(1H，m)，4.92(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00(4H，d，J＝8.3Hz)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z668，670. 實施例170


(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2R)-2-甲基-1-乙?；哙蝴}酸鹽替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19-1.21(3H，m)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.65-1.71(1H，m)，1.81(3H，s)，1.83-1.87(1H，m)，2.09(3H，s)，2.20-2.25(1H，m)，2.41-2.47(1H，m)，2.69-2.76(1H，m)，2.89-2.94(1H，m)，3.14-3.20(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.69-3.75(1H，m)，3.97-4.03(1H，m)，4.31-4.37(1H，m)，4.49-4.55(1H，m)，4.84-4.88(1H，m)，4.97(1H，s)，5.00-5.02(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z682. 實施例171


(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3S)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2S)-2-甲基-1-乙?；哙蝴}酸鹽替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17-1.20(3H，m)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.67-1.71(1H，m)，1.80(3H，s)，1.84-1.89(1H，m)，2.10(3H，s)，2.13-2.16(1H，m)，2.28-2.32(1H，m)，2.70-2.75(1H，m)，2.90-2.93(1H，m)，3.30-3.34(1H，m)，3.65-3.69(1H，m)，3.85-3.89(1H，m)，4.05-4.09(1H，m)，4.35-4.40(1H，m)，4.53-4.57(1H，m)，4.84-4.87(1H，m)，4.95(1H，s)，4.98-5.01(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z682. 實施例172


(5R，6S)-N-(1-乙?；s環(huán)丁烷-3-基)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-N，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-乙?；?N-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，1.81(3H，s)，1.90(3H，s)，2.50(1H，m)，3.11(3H，s)，4.06(1H，dd，J＝10.1，5.9Hz)，4.15(1H，m)，4.24(1H，m)，4.39(1H，dt，J＝16.4，7.3Hz)，4.95(1H，s)，4.97(1H，m)，6.69-6.71(2H，m)，7.00-7.09(6H，m). MS(ESI)m/z557，559. 實施例173


步驟1(2S)-2-{[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(異丙基)氨基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在實施例52中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，d，J＝7.1Hz)，1.26(3H，d，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，1.81(3H，s)，2.21-2.23(2H，m)，2.42(1H，m)，3.50(1H，m)，3.72-3.78(3H，m)，4.33-4.36(2H，m)，4.93(1H，s)，6.69-6.71(2H，m)，6.98-7.03(4H，m)，7.07-7.10(2H，m). 步驟2(5R，6S)-N-{[(2S)-1-乙?；s環(huán)丁烷-2-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 在冰冷卻下將三氟乙酸(4ml)滴加到在上面步驟1中獲得的化合物(487mg，0.74mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中，并且將所得混合物在室溫攪拌1小時。該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且將殘余物用1N氫氧化鈉水溶液中和，然后用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥后，將溶劑減壓蒸發(fā)。所得殘余物溶解在二氯甲烷(5ml)中，并且在室溫滴加乙酸酐(48μl，0.51mmol)。將所得混合物攪拌2小時后，該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用10％檸檬酸水溶液和鹽水洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥。將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)，并且將由此獲得的殘余物通過硅膠薄層色譜純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(113mg，26％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，d，J＝6.8Hz)，1.28(3H，d，J＝6.8Hz)，1.81(3H，s)，1.83(3H，s)，2.36-2.39(2H，m)，3.69-3.72(2H，m)，3.95(1H，m)，4.01(1H，m)，4.33-4.39(2H，m)，4.93(1H，s)，6.68-6.70(2H，m)，7.00-7.04(4H，m)，7.06-7.09(2H，m). MS(ESI)m/z599，560. 實施例174


(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，5-二甲基-N-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-L-脯氨酰胺 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，1-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.79(3H，s)，2.25(1H，m)，2.34(3H，s)，2.39(3H，s)，2.72(1H，m)，3.01-3.35(5H，m)，3.57-3.71(2H，m)，4.53(1H，m)，4.67(1H，m)，4.91(1H，m)，4.92(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00(5H，dd，J＝8.5，8.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z640，642. 實施例175


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例53步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92-0.98(6H，m)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.60-1.71(2H，m)，1.79(3H，s)，1.81-1.86(1H，m)，2.09-2.16(1H，m)，2.30(3H，s)，2.31-2.38(2H，m)，2.69-2.85(3H，m)，3.04-3.13(1H，m)，3.36-3.44(1H，m)，3.68-3.81(2H，m)，4.25-4.32(1H，m)，4.52-4.57(1H，m)，4.93(1H，s)，4.99-5.03(1H，m)，6.69(2H，d，J＝6.8Hz)，7.01(4H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz).
實施例176


(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮 將在實施例16步驟2中獲得的化合物6按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝7.3Hz)，1.05-1.11(3H，m)，1.48-1.55(1H，m)，1.81(3H，s)，1.97-2.05(1H，m)，2.16-2.23(1H，m)，2.30(3H，s)，2.31-2.36(1H，m)，2.51-2.59(1H，m)，2.72-2.79(1H，m)，2.83-2.89(1H，m)，2.93-2.98(1H，m)，3.43-3.49(1H，m)，3.60-3.66(1H，m)，4.20-4.25(1H，m)，4.36-4.42(1H，m)，4.98(1H，s)，5.11-5.17(1H，m)，6.73(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). 實施例177

步驟1(5R，6S)}-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)丙-2-胺替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.08(6H，s)，0.91(9H，s)，0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，1.83(3H，s)，2.41(1H，m)，3.36-3.42(2H，m)，3.76-3.79(2H，m)，4.36(1H，m)，4.95(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02-7.06(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-(2-羥基乙基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將1M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液(0.29ml，0.290mmol)滴加到在上面步驟1中獲得的化合物(170mg，0.262mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液中。將所得混合物在室溫攪拌1小時后，加入水，并且將所得混合物用乙酸乙酯萃取，用10％檸檬酸水溶液和鹽水洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)后，將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(120mg，86％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.83(3H，s)，2.41(1H，m)，3.49-3.50(2H，m)，3.70-3.81(3H，m)，4.41(1H，m)，4.95(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03-7.05(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz). 實施例178


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-N-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例161步驟2中獲得的化合物按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.31(3H，d，J＝6.6Hz)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.83(3H，s)，2.42(3H，s)，2.47(1H，m)，3.36-3.39(2H，m)，3.66-3.70(2H，m)，4.17(1H，m)，4.30(1H，m)，4.95(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04-7.06(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z557，559. 實施例179


2-{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-2-甲基哌嗪-1-基}乙醇 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例54步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.80-4.11(20H，m)，0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.79(3H，s)，4.48-4.59(1H，m)，4.92(1H，s)，5.00(1H，d，J＝8.3Hz)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(4H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z684.686. 實施例180


(5R，6S)-6-(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在參考實施例55步驟10中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例31步驟3中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85-1.13(9H，m)，1.22-1.29(3H，m)，1.62-2.04(6H，m)，2.08-2.44(5H，m)，2.52-2.97(3H，m)，3.39-3.49(1H，m)，3.62-3.81(1H，m)，4.20-4.33(1H，m)，4.34-4.47(1H，m)，4.52-4.61(1H，m)，4.96-5.07(1H，m)，5.01(1H，s)，6.82-6.89(2H，m)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06-7.14(2H，m)，7.26-7.33(2H，m). MS(FAB)m/z688. 實施例181


步驟1(5R，6S)-N-{[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例56步驟2中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.11(6H，s)，0.92(9H，s)，0.93(3H，d，J＝6.4Hz)，0.96(3H，d，J＝6.4Hz)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.50-2.57(1H，m)，3.26(1H，d，J＝14.0Hz)，3.38(1H，d，J＝14.0Hz)，3.82(2H，AB type d，J＝10.0Hz)，4.27(2H，dd，J＝8.5，6.4Hz)，4.35-4.42(1H，m)，4.58(1H，d，J＝6.4Hz)，4.66(1H，d，J＝6.4Hz)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.9Hz)，7.01-7.11(6H，m). 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{[3-(羥基甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例177步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝6.9Hz)，0.99(3H，d，J＝6.9Hz)，1.19(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.46-2.53(1H，m)，3.58(2H，AB type d，J＝14.4Hz)，3.77-3.82(3H，m)，4.37(2H，d，J＝6.3Hz)，4.51(2H，t，J＝6.1Hz)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.10(6H，m). MS(ESI)m/z588，590. 實施例182


步驟1(5R，6S)-N-[2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)乙基]-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例57步驟3中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，1.05(9H，s)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.32-2.43(1H，m)，3.39-3.47(2H，m)，3.54-3.58(2H，m)，3.61-3.65(2H，m)，3.78(2H，t，J＝5.1Hz)，4.31-4.37(1H，m)，4.93(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.5Hz)，7.01-7.69(16H，m). 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例177步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，1.99(1H，br)，2.36-2.43(1H，m)，3.43-3.51(2H，m)，3.57(2H，t，J＝4.5Hz)，3.64-3.67(2H，m)，3.71-3.73(2H，m)，4.35-4.41(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.3Hz)，7.01-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z576，578. 實施例183


步驟1(3S，4S)-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(甲基)氨基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(3S，4S)-3-羥基-4-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(1H，t，J＝7.0Hz)，1.48(9H，s)，1.83(3H，s)，2.46-2.53(1H，m)，3.02(3H，s)，3.22(1H，dd，J＝11.2，6.6Hz)，3.25(1H，br)，3.72-3.77(2H，m)，4.37(1H，q，J＝6.6Hz)，4.63(1H，br)，4.97(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z645，647. 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[(3S，4S)-4-羥基-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-異丙基-N，6-二甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將三氟乙酸(1ml)加到在上面步驟1中獲得的化合物(200mg，0.31mmol)的二氯甲烷(5ml)溶中，并且將所得混合物在室溫攪拌40分鐘。將該混合物濃縮后，所得殘余物溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后加入三乙胺(0.045ml，0.32mmol)，并且在室溫攪拌10分鐘。然后，加入35％甲醛水溶液(0.055ml，0.64mmol)、乙酸(0.027ml，0.47mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(105mg，0.50mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌3小時。該反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋，將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾出干燥劑，并且將溶劑減壓濃縮。所得殘余物通過硅膠薄層色譜純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)。加入乙醚/正己烷，并且通過過濾收集沉積的固體并干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(109mg，63％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.35(3H，s)，2.41-2.53(2H，m)，2.70-2.74(1H，m)，2.82-2.87(1H，m)，2.96-3.00(1H，m)，3.08(3H，s)，4.18-4.21(1H，m)，4.42-4.45(1H，m)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝6.8Hz)，7.00-7.10(6H，m). MS(ESI)m/z559，561. 實施例184


(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-L-脯氨酰胺 將在實施例103步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，1-二甲基哌啶-4-胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90-1.07(10H，m)，1.41-1.43(2H，m)，1.61-1.63(4H，m)，1.73-1.79(5H，m)，1.92-2.07(3H，m)，2.24-2.28(4H，m)，2.69-2.96(5H，m)，4.39-4.43(2H，m)，4.93-4.94(2H，m)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(4H，t，J＝8.2Hz)，7.14(2H，d，J＝7.6Hz). MS(FAB)m/z682. 實施例185


{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-1-甲基哌嗪-2-基}甲醇 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用[(2R)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇二鹽酸鹽替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，70℃)δ0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.59-1.69(1H，m)，1.75-1.87(1H，m)，1.79(3H，s)，2.09-4.26(13H，m)，2.39(3H，s)，4.48-4.59(1H，m)，4.92(1H，s)，5.00-5.14(1H，m)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz)，6.97-7.03(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z670，672. 實施例186


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-({(2S，5R)-2-[(3，3-二甲基哌嗪-1-基)羰基]-5-甲基吡咯烷-1-基}羰基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用2，2-二甲基哌嗪二鹽酸鹽替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.07-115(6H，m)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.62-1.69(1H，m)，1.79(3H，s)，1.83-1.88(1H，m)，2.22-2.39(2H，m)，2.72-2.78(1H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.20-3.27(1H，m)，3.38-3.55(3H，m)，4.52-4.56(1H，m)，4.93(1H，s)，5.01-5.04(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(5H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z654. 實施例187


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-({(2R，5S)-2-甲基-5-[(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例186中獲得的化合物按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，0.95-1.02(6H，m)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.61-1.67(1H，m)，1.79(3H，s)，1.82-1.86(1H，m)，2.24(3H，s)，2.26-2.36(1H，m)，2.51-2.54(1H，m)，2.73-2.76(1H，m)，3.18-3.34(2H，m)，3.47-3.65(4H，m)，4.51-4.56(1H，m)，4.93(1H，s)，5.02-5.05(1H，m)，6.68(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01(4H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z668. 實施例188


(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2R)-2-乙基-1-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89-0.97(6H，m)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.63-1.67(2H，m)，1.79(3H，s)，1.84-1.87(1H，m)，2.18-2.26(3H，m)，2.29(3H，s)，2.72-3.02(3H，m)，3.39-3.46(1H，m)，3.67-3.72(2H，m)，4.24-4.30(2H，m)，4.50-4.57(1H，m)，4.93(1H，s)，4.98-5.02(1H，m)，6.68(2H，d，J＝7.6Hz)，7.01(4H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z668. 實施例189


(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-N-甲基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-L-脯氨酰胺 將在實施例103步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例58中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92-0.94(8H，m)，1.04(3H，dd，J＝6.7，3.1Hz)，1.25-1.40(3H，m)，1.78-1.80(6H，m)，2.22-2.31(6H，m)，2.72-2.89(4H，m)，3.09(2H，s)，4.36-4.39(1H，m)，4.92-4.95(2H，m)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(4H，dd，J＝8.5，5.9Hz)，7.14(2H，d，J＝6.3Hz). MS(FAB)m/z668. 實施例190


(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-N-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-L-脯氨酰胺 將在實施例103步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例59中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88-1.04(10H，m)，1.31-1.41(3H，m)，1.58-1.60(2H，m)，1.78-1.80(5H，m)，2.26-2.89(9H，m)，3.10-3.13(2H，m)，4.35-4.38(2H，m)，4.92-4.95(2H，m)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(4H，dd，J＝8.2，6.5Hz)，7.13-7.14(2H，m). MS(FAB)m/z668. 實施例191

(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例60步驟3中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85-1.05(7H，m)，1.25-1.28(6H，m)，1.51-1.56(5H，m)，1.82-1.85(4H，m)，2.23-2.40(5H，m)，2.69-2.72(2H，m)，4.00-4.28(1H，m)，4.55(1H，m)，4.94-5.00(2H，m)，6.68-6.69(2H，m)，7.00-7.03(4H，m)，7.13-7.15(2H，m). MS(FAB)m/z654. 實施例192

(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例61中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，70℃)δ0.77-4.29(14H，m)，0.89(3H，t，J＝6.5Hz)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.79(3H，s)，4.48-4.59(1H，m)，4.92(1H，s)，5.01(1H，d，J＝7.1Hz)，6.68(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96-7.03(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z668. 實施例193

步驟1(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-N-{2-[甲基(三氟乙酰基)氨基]乙基}-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例62步驟3中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18-1.24(3H，m)，1.26-1.29(3H，m)，1.83(3H，s)，2.39-2.46(1H，m)，3.23(3H，s)，3.42-3.45(2H，m)，3.55-3.62(2H，m)，4.35-4.41(1H，m)，4.95(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z641，643. 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將碳酸鉀(140mg，1.0mmol)加到在上面步驟1中獲得的化合物(620mg，0.966mmol)的甲醇(15ml)/水(1.5ml)溶液中，并且將所得混合物在室溫攪拌14小時。濃縮后，將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥，然后過濾出干燥劑，并且將溶劑減壓濃縮。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(505mg，96％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.20(3H，d，J＝6.8Hz)，1.27(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82(3H，s)，2.38-2.44(1H，m)，2.47(3H，s)，3.35-3.38(2H，m)，4.36-4.39(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.0Hz)，7.01-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z544，546. 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝6.9Hz)，1.02(3H，d，J＝6.9Hz)，1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.29(6H，s)，2.37-2.44(1H，m)，2.46-2.50(2H，m)，3.32-3.43(2H，m)，4.33-4.40(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z559，561. 實施例194

3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用3-(乙基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，1.84(3H，s)，2.47(1H，m)，3.59-3.63(2H，m)，3.99-4.01(2H，m)，4.18-4.26(2H，m)，4.77(1H，m)，4.97(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01-7.12(6H，m). 實施例195

步驟1(5R，6S)-N-氮雜環(huán)丁烷-3-基-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例194中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.44(1H，m)，3.57-3.66(2H，m)，3.72-3.85(4H，m)，4.88(1H，m)，4.95(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02-7.12(6H，m). 步驟2N-(1-乙?；s環(huán)丁烷-3-基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)61，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，td，J＝7.0，2.1Hz)，1.82(3H，s)，1.90和1.91(總3H，每個s)，2.49(1H，m)，3.54(1H，m)，3.66(1H，m)，4.09-4.29(3H，m)，4.41(1H，m)，4.71(1H，m)，4.96(1H，s)，6.68-6.75(2H，m)，7.01-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z571，573. 實施例196

5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-3-異丙基-6-甲基-N-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例195步驟2中獲得的化合物按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.37(3H，s)，2.43(1H，m)，3.01-3.06(2H，m)，3.54-3.63(2H，m)，3.66-3.74(2H，m)，4.57(1H，m)，4.94(1H，s)，6.68-6.76(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z543. 實施例197

5，6-二(4-氯苯基)-N-(1-環(huán)丙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-乙基-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例195步驟2中獲得的化合物按照與實施例168步驟2相同的方法進行反應(yīng)，使用1-乙氧基環(huán)丙基三甲基甲硅烷替代35％甲醛水溶液，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.76-0.84(2H，m)，0.92-1.06(7H，m)，1.13(3H，td，J＝7.1，2.2Hz)，1.82(3H，s)，2.63-2.74(2H，m)，2.76-2.95(2H，m)，3.31-3.47(2H，m)，3.60-3.76(2H，m)，4.98(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00-7.14(6H，m). MS(ESI)m/z569. 實施例198

5，6-二(4-氯苯基)-N-[1-(二甲基氨基甲?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N-乙基-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 在冰冷卻下將三乙胺(80μl，0.57mmol)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(38μl，0.42mmol)加到在實施例195步驟2中獲得的化合物(200mg，0.337mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。將所得混合物攪拌1小時后，將該混合物用氯仿萃取，用10％檸檬酸水溶液和鹽水洗滌并且用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)后，將殘余物用乙醚固化，獲得了本標(biāo)題化合物(205mg，91％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，2.48(1H，m)，2.88(6H，s)，3.58-3.64(2H，m)，3.96-4.02(2H，m)，4.17-4.26(2H，m)，4.73(1H，m)，4.97(1H，s)，6.69-6.72(2H，m)，7.00-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z600，602. 實施例199

步驟1(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-乙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將(4S，5R)-4，5-二(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮(2.00g，5.93mmol)加到2-氯-3-氧代戊酸乙酯(1.48g，8.30mmol)的乙醇(50ml)溶液中，并且將所得混合物加熱回流2天。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮后，所得殘余物用乙酸乙酯稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后將有機層用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將所得殘余物分離，并且通過硅膠柱色譜純化(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(2.90g，100％)，為淺黃色固體。
步驟2(5R，6S)-3-(1-溴乙基)-5，6-二(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將N-溴琥珀酰亞胺(1.23g，6.91mmol)和2，2′-偶氮二(異丁腈)(50mg)加到在上面步驟1中獲得的化合物(2.90g，6.29mmol)的四氯化碳(50ml)溶液中，并且將所得混合物加熱回流18小時。將該反應(yīng)混合物用氯仿稀釋后，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，將有機層用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將所得殘余物分離，并且通過硅膠柱色譜純化(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.87g，55％)，為黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，d，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.83(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，5.59(1H，s)，6.27(1H，q，J＝7.6Hz)，6.64(1H，brs)，6.84(1H，brs)，7.01-7.07(4H，m)，7.11-7.16(2H，m). 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-[1-羥基乙基]-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將硝酸銀(1.18g，6.92mmol)的水(10ml)溶液加到在上面步驟2中獲得的化合物(1.87g，3.46mmol)的丙酮(40ml)溶液中，并且將所得混合物在室溫攪拌18小時。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并且經(jīng)由硅藻土墊過濾出不溶物，然后將濾液用鹽水洗滌，并且將有機層用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將所得殘余物分離，并且通過硅膠柱色譜純化(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(592mg，36％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.77(3H，d，J＝6.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，4.24-4.40(3H，m)，5.06(1H，s)，5.35(1H，d，J＝12.0Hz)，6.63-7.09(8H，m). 步驟4(5R，6S)-3-乙酰基-5，6-二(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將二氧化錳(1.84g，18.6mmol)加到在上面步驟3中獲得的化合物(592mg，1.24mmol)的氯仿(20ml)溶液中，將所得混合物加熱，并且在60℃攪拌10天.經(jīng)由硅藻土墊過濾出不溶物，并且將濾液減壓濃縮。將所得殘余物分離，并且通過硅膠柱色譜純化(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(250mg，42％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.81(3H，s)，1.88(3H，s)，4.23-4.31(2H，m)，5.07(1H，s)，6.57-6.81(2H，m)，7.01-7.12(6H，m). 步驟5(5R，6S)-3-乙?；?5，6-二(4-氯苯基)-N，N，6-三甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將1N氫氧化鈉水溶液(2.0ml)加到在上面步驟4中獲得的化合物(225mg，0.473mmol)的乙醇(10ml)溶液中，并且將所得混合物加熱回流20分鐘。在冰冷卻下將1N鹽酸水溶液(2.0ml)和水(50ml)加到該反應(yīng)混合物中，將該溶液攪拌后，通過過濾收集沉積的不溶物。所得固體(174mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中，加入二甲基胺鹽酸鹽(63.4mg，0.778mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(149mg，0.778mmol)、1-羥基苯并三唑(52.6mg，0.389mmol)和三乙胺(54μl，0.39mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌2小時。該反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，將所得混合物攪拌后，通過過濾收集沉積的不溶物。所得固體分離，并且通過薄層硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，獲得了本標(biāo)題化合物(30mg，16％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.81(3H，s)，2.04(3H，s)，3.11(6H，s)，5.46(1H，s)，6.74(2H，d，J＝7.8Hz)，6.95-7.06(4H，m)，7.13(2H，d，J＝7.8Hz). MS(ESI)m/z474，476. 實施例200

步驟1(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-N-(2-{2-[甲基(三氟乙?；?氨基]乙氧基}乙基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用實施例63步驟5中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.36-2.43(1H，m)，3.20-3.21(2H，m)，3.40-3.44(2H，m)，3.61-3.65(4H，m)，4.09-4.15(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.5Hz)，7.01-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z685，687. 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-N-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例193步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，1.02(3H，d，J＝7.0Hz)，1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝6.6Hz)，1.83(3H，s)，2.36-2.41(1H，m)，2.50(3H，s)，2.80(2H，t，J＝5.6Hz)，3.42-3.53(2H，m)，3.59-3.64(4H，m)，4.34-4.41(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z589，561. 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙基}-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝7.0Hz)，1.02(3H，d，J＝7.0Hz)，1.19(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.26(6H，s)，2.36-2.43(1H，m)，2.49(2H，t，J＝5.8Hz)，3.42-3.47(2H，m)，3.54(2H，t，J＝5.8Hz)，3.59-3.64(2H，m)，4.32-4.39(1H，m)，4.93(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z603，605. 實施例201

1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-N，N-二甲基哌啶-4-胺 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用4-二甲基氨基哌啶替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ0.84(1H，m)，0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，0.93(1H，m)，0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25-1.42(3H，m)，1.58(1H，m)，1.72(3H，s)，1.73-1.82(4H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.20(6H，s)，2.27-2.36(2H，m)，2.71(1H，m)，3.98-4.12(2H，m)，4.32(1H，m)，4.97(1H，m)，5.38(1H，s)，6.88(2H，d，J＝7.6Hz)，7.06(2H，d，J＝7.6Hz)，7.11(2H，d，J＝7.6Hz)，7.25(2H，d，J＝7.6Hz). MS(ESI)m/z668，670. 實施例202

步驟1(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例186中獲得的化合物按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛替代35％甲醛水溶液，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.00(6H，s)，0.83-0.94(18H，m)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，1.48-1.51(1H，m)，1.55-1.58(1H，m)，1.73(3H，s)，1.78-1.81(1H，m)，2.22-2.26(1H，m)，2.39-2.45(2H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.67-2.73(2H，m)，3.12-3.17(1H，m)，3.44-3.49(2H，m)，3.54-3.59(2H，m)，4.44-4.49(1H，m)，4.87(1H，s)，4.94-4.99(1H，m)，6.63(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93-6.97(4H，m)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z813. 步驟22-{4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-2，2-二甲基哌嗪-1-基}乙醇 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例177步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99-110(9H，m)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.56-1.67(2H，m)，1.79(3H，s)，1.84-1.87(1H，m)，2.23-2.40(2H，m)，2.47-2.64(3H，m)，2.70-2.78(1H，m)，3.20-3.71(6H，m)，4.50-4.55(1H，m)，4.93(1H，s)，5.01-5.04(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z698. 實施例203

(5R，6S)-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-N，N，6-三甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在參考實施例64步驟12中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用2N二甲基胺/四氫呋喃溶液替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.41-2.49(1H，m)，3.07(6H，s)，4.94(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.6Hz)，6.95-7.06(5H，m)，7.19(1H，s). MS(ESI)m/z474. 實施例204

2-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-2-甲基哌嗪-1-基}乙醇 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例65步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(2H，t，J＝7.0Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(1H，d，J＝6.1Hz)，1.12-1.15(1H，m)，1.23-1.30(4H，m)，1.48-1.80(8H，m)，2.06-2.71(5H，m)，2.99-3.11(2H，m)，3.61-3.67(3H，m)，4.54-4.56(1H，m)，4.94(1H，s)，4.98-5.00(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00-7.03(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz). MS(FAB)m/z684. 實施例205

3-{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-2-甲基哌嗪-1-基}丙-1-醇 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例66步驟3中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6，100℃)δ0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝5.3Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.55-1.62(3H，m)，1.69-1.78(1H，m)，1.73(3H，s)，2.03-2.38(3H，m)，2.40-2.54(6H，m)，2.63-2.81(2H，m)，3.47(2H，t，J＝6.2Hz)，3.66(2H，dd，J＝12.9，2.2Hz)，4.27-4.39(1H，m)，4.96(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，5.38(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03-7.13(4H，m)，7.23-7.28(2H，m). MS(ESI)m/z698，700. 實施例206

(2S)-3-{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-2-甲基哌嗪-1-基}丙烷-1，2-二醇 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例67步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6，100℃)δ0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝4.9Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.51-1.62(1H，m)，1.70-1.79(1H，m)，1.73(3H，s)，2.03-2.13(1H，m)，2.22-2.40(2H，m)，2.46-2.58(1H，m)，2.62-2.75(1H，m)，2.83-3.01(5H，m)，3.18-3.44(3H，m)，3.60-3.66(3H，m)，4.03(1H，brs)，4.27-4.37(1H，m)，4.96(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，5.38(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03-7.12(4H，m)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z714，716. 實施例207

步驟1(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-N-[(3-{[甲基(三氟乙?；?氨基]甲基}氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例68步驟5中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.49-2.56(1H，m)，3.29(1H，d，J＝13.9Hz)，3.37(3H，s)，3.64(1H，d，J＝13.9Hz)，3.75(1H，d，J＝9.0Hz)，4.38-4.49(3H，m)，4.59(1H，d，J＝7.1Hz)，4.65(1H，d，J＝7.1Hz)，4.96(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.3Hz)，7.01-7.12(6H，m). MS(ESI)m/z697，699. 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-N-({3-[(甲基氨基)甲基]氧雜環(huán)丁烷-3-基}甲基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例193步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.49(3H，s)，2.52-2.57(1H，m)，2.86(2H，s)，3.33(1H，d，J＝14.2Hz)，3.45(1H，d，J＝14.2Hz)，4.34-4.43(3H，m)，4.57(1H，d，J＝6.3Hz)，4.62(1H，d，J＝6.3Hz)，4.96(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z601，603. 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-({3-[(二甲基氨基)甲基]氧雜環(huán)丁烷-3-基}甲基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝7.0Hz)，0.95(3H，d，J＝7.0Hz)，1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.22(6H，s)，2.55-2.59(1H，m)，2.70(2H，s)，3.38(1H，d，J＝6.3Hz)，3.48(1H，d，J＝6.3Hz)，4.38(2H，d，J＝6.3Hz)，4.42-4.45(1H，m)，4.59(1H，d，J＝6.3Hz)，4.65(1H，d，J＝6.3Hz)，4.97(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.3Hz)，7.01-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z615，617. 實施例208

步驟1(5R，6S)-N-[(3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁基]-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例69中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.15(3H，s)、-0.11(3H，s)，0.80(9H，s)，0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.07(9H，s)，1.12(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.72-1.79(1H，m)，1.81(3H，s)，1.94-2.01(1H，m)，2.29-2.36(1H，m)，3.23-3.29(2H，m)，3.39-3.48(2H，m)，3.76-3.81(1H，m)，4.25-4.31(1H，m)，4.91(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.3Hz)，7.01-7.11(6H，m)，7.30-7.44(6H，m)，7.68-7.71(4H，m). MS(ESI)m/z928，930. 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[(3S)-3，4-二羥基丁基]-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例177步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝6.9Hz)，0.99(3H，d，J＝6.9Hz)，1.19(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.46-2.53(1H，m)，3.58(2H，AB type d，J＝14.4Hz)，3.77-3.82(3H，m)，4.37(2H，d，J＝6.3Hz)，4.51(2H，t，J＝6.1Hz)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.10(6H，m). MS(ESI)m/z576，578. 實施例209

2-[4-(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基]乙醇 將在實施例61步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用1-(2-羥基乙基)哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6，100℃)δ0.89(6H，d，J＝7.1Hz)，1.62-2.04(3H，m)，1.73(3H，s)，2.18-2.32(1H，m)，2.39-2.53(6H，m)，2.58-2.69(1H，m)，3.41-3.63(8H，m)，4.00(1H，t，J＝5.4Hz)，4.87(1H，dd，J＝8.4，4.5Hz)，5.38(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03-7.15(4H，m)，7.24(2H，dt，J＝8.3，2.1Hz). MS(ESI)m/z656，658. 實施例210

(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-({(2S)-2-[(吡啶-4-基氧基)甲基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例70中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.79(3H，s)，1.89(1H，m)，2.03-2.20(3H，m)，2.53(1H，m)，3.63-3.66(2H，m)，4.19-4.20(2H，m)，4.47(1H，m)，4.93(1H，s)，6.67-6.69(2H，m)，6.81(2H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，7.01(4H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，8.41(2H，dd，J＝4.6，1.5Hz). 實施例211

(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例71步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.56-1.66(2H，m)，1.76-1.87[6H，m(包括3H，s)]，1.99-2.08(3H，m)，2.12-2.17(2H，m)，2.25(3H，s)，2.52-2.64(3H，m)，3.28(1H，m)，3.53-3.67(4H，m)，4.28(1H，m)，4.93(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z627. 實施例212

步驟1(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-(1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-3-基)-N-乙基-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例195步驟2中獲得的化合物按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲醛替代35％甲醛水溶液，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.36(3H，s)，1.43(3H，s)，1.82(3H，s)，2.43(1H，m)，2.59-2.68(2H，m)，3.06-3.13(2H，m)，3.52-3.64(3H，m)，3.77-3.82(3H，m)，4.24(1H，m)，4.64(1H，m)，4.94(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.1Hz)，7.00-7.10(6H，m). 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{1-[(2S)-2，3-二羥基丙基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-N-乙基-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 在冰冷卻下將1N鹽酸水溶液(5ml)加到在上面步驟1中獲得的化合物(322mg，0.50mmol)的甲醇(1ml)溶液中，然后將所得混合物的溫度溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)完全后，該反應(yīng)混合物加到冰冷的1N氫氧化鈉水溶液內(nèi)，并且用氯仿萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將乙醚和己烷加到殘余物中，通過過濾收集所得固體并干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(233mg，77％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.44(1H，m)，2.57(1H，dd，J＝12.1，3.8Hz)，2.72(1H，dd，J＝12.1，7.2Hz)，3.13(1H，t，J＝7.4Hz)，3.18(1H，t，J＝7.4Hz)，3.50-3.61(3H，m)，3.63-3.72(3H，m)，3.80(1H，m)，4.57(1H，m)，4.94(1H，s)，6.67-6.73(2H，m)，7.00-7.05(4H，m)，7.07-7.10(2H，m). MS(ESI)m/z603，605. 實施例213

(5R，6S)-6-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-N，N，6-三甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酰胺 將在參考實施例72步驟14中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用二甲基胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，2.39-2.48(1H，m)，3.07(6H，s)，4.99(1H，s)，6.99-7.02(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，s). MS(EI)m/z475，497. 實施例214

(5S，6S)-5-(5-溴吡啶-2-基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-N，N，6-三甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在參考實施例73步驟13中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用2N二甲基胺/四氫呋喃溶液替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝7.3Hz)，0.95(3H，d，J＝7.3Hz)，1.84(3H，s)，2.42-2.54(1H，m)，3.07(6H，s)，5.18(1H，s)，6.62(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01-7.06(2H，m)，7.14-7.20(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.37(1H，d，J＝2.2Hz). MS(ESI)m/z519. 實施例215

步驟1[(3R，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用[(3R，4R)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
步驟2(3R，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-(氟甲基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺 將在上面步驟1中獲得的化合物(1.14g，1.46mmol)溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(5ml)中，然后加入茴香醚(179μL，1.65mmol)和4N鹽酸/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液(10ml)，并且將所得混合物在室溫攪拌40分鐘。將溶劑蒸發(fā)后，將殘余物溶解在甲醇(20ml)中，然后加入37％甲醛水溶液(440μL，5.84mmol)和乙酸(334μL，5.84mmol)，并且將所得混合物在0℃攪拌10分鐘。然后，加入氰基硼氫化鈉(367mg，5.84mmol)，將所得混合物的溫度溫?zé)嶂潦覝兀⑶覍⒃摶旌衔飻嚢?6小時。將溶劑蒸發(fā)，并且將乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液加到殘余物中，并且讓該混合物分離。將有機層用鹽水洗滌，將該混合物用無水硫酸鈉干燥后，將溶劑蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇＝100∶0→20∶1)后，加入乙醚和己烷。通過過濾收集沉積的固體，獲得了本標(biāo)題化合物(775mg，74％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87-1.03(7H，m)，1.23-1.25(3H，m)，1.56-1.58(3H，m)，1.67(1H，brs)，1.80(3H，s)，1.89(1H，brs)，2.22-2.24(6H，m)，2.69-2.70(3H，m)，3.75-3.78(2H，m)，4.26-4.75(4H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.07(4H，m)，7.10-7.13(2H，m). MS(FAB)m/z684. 實施例216

步驟1[(3S，4S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用[(3S，4S)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
步驟2(3S，4S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-(氟甲基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例216步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90-0.99(6H，m)，1.21-1.26(3H，m)，1.57-1.60(4H，m)，1.81-1.85(4H，m)，2.24(6H，d，J＝12.0Hz)，2.68-2.69(1H，m)，3.22-3.99(5H，m)，4.44-4.69(4H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.03-7.11(6H，m). MS(FAB)m/z684. 實施例217

步驟1[(3R，4S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例74步驟2中獲得的化合物((3R，4S)-形式)替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
步驟2(3R，4S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-(氟甲基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例216步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.1Hz)，1.61-1.64(3H，m)，1.80(3H，s)，1.86-1.89(1H，m)，2.31(6H，d，J＝9.8Hz)，2.57-2.64(2H，m)，3.09-3.24(1H，m)，3.49-3.61(3H，m)，3.96-4.07(1H，m)，4.36-4.55(3H，m)，4.77-4.80(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.0Hz)，7.01-7.03(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz). MS(FAB)m/z684. 實施例218

步驟1[(3S，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例74步驟2中獲得的化合物((3S，4R)-化合物)替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
步驟2(3S，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-(氟甲基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例216步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.61-1.63(3H，m)，1.80(3H，s)，1.86-1.89(1H，m)，2.28(3H，s)，2.35(2H，s)，2.57-2.82(2H，m)，3.29-3.31(1H，m)，3.41-3.59(1H，m)，3.71-3.76(1H，m)，4.40-4.41(1H，m)，4.49-4.60(1H，m)，4.75-4.78(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.3Hz)，7.02(4H，dd，J＝8.7，3.3Hz)，7.10-7.12(2H，m). MS(FAB)m/z684. 實施例219

步驟1{反式-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(異丙基)氨基]環(huán)丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例75步驟5中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.0Hz)，1.07(3H，d，J＝7.0Hz)，1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.48(9H，s)，1.82(3H，s)，2.35-2.43(1H，m)，2.50-2.55(2H，m)，2.88-2.93(2H，m)，2.92(3H，s)，4.10-4.15(2H，m)，4.67-4.72(1H，m)，4.93(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.3Hz)，7.00-7.12(6H，m). MS(ESI)m/z671，673. 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[反式-3-(二甲基氨基)環(huán)丁基]-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將通過實施例1的方法獲得的化合物按照與實施例183步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.29(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.18(6H，s)，2.16-2.22(2H，m)，2.33-2.39(1H，m)，2.72-2.76(2H，m)，2.85-2.88(1H，m)，4.05-4.08(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.92(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.1Hz)，7.01-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z585，587. 實施例220

(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-N，N，6-三甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在參考實施例38步驟9中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用二甲基胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，2.42-2.51(1H，m)，3.07(6H，s)，5.00(1H，s)，6.70-6.75(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz). MS(ESI)m/z475. 實施例221

(3R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-N-環(huán)丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例76步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.43-0.52(4H，m)，0.96(3H，d，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.58-1.65(7H，m)，1.80(3H，s)，1.88(1H，brs)，2.29-2.35(4H，m)，2.69-2.71(1H，m)，3.20-3.22(1H，m)，3.56-3.58(2H，m)，4.55(1H，t，J＝5.9Hz)，4.77(1H，brs)，4.94(1H，s)，6.66-6.69(2H，m)，7.00-7.03(4H，m)，7.11-7.14(2H，m). MS(FAB)m/z680. 實施例222

(3S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-N-環(huán)丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(3R)-N-環(huán)丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.48-0.54(4H，m)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.59-1.62(6H，m)，1.80(3H，s)，1.88(1H，brs)，2.14-2.16(1H，m)，2.36(3H，d，J＝9.3Hz)，2.67-2.70(1H，m)，3.18-3.49(2H，m)，3.62-3.82(1H，m)，3.95-4.01(1H，m)，4.53-4.55(1H，m)，4.78-4.81(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(4H，dt，J＝8.5，3.2Hz)，7.10-7.13(2H，m). MS(FAB)m/z680. 實施例223

(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[1-(N，N-二甲基甘氨?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N-乙基-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例195步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用N，N-二甲基甘氨酸替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.81(3H，s)，2.27(6H，s)，2.47(1H，m)，2.98(2H，s)，3.52(1H，m)，3.65(1H，m)，4.12(1H，m)，4.24-4.30(2H，m)，4.51(1H，m)，4.73(1H，m)，4.95(1H，s)，6.69-6.71(2H，m)，7.02-7.08(6H，m). MS(ESI)m/z614. 實施例224

2-{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-1-甲基哌嗪-2-基}乙醇 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例77步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.40-1.64(2H，m)，1.67-1.82(2H，m)，1.73(3H，s)，2.01-2.39(4H，m)，2.24(3H，s)，2.62-2.77(2H，m)，2.88-3.07(2H，m)，3.52(2H，brs)，3.68-3.89(2H，m)，4.12(1H，brs)，4.25-4.37(1H，m)，4.95(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，5.38(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05-7.11(4H，m)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z684，686. 實施例225

步驟1(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(2R，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2R，5R)-2，5-二甲基哌嗪二氫溴酸鹽替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96-1.16(13H，m)，1.42-1.47(2H，m)，1.79-1.81(7H，m)，2.04-2.51(2H，m)，2.81-2.88(4H，m)，3.57-3.92(1H，m)，4.25-4.71(2H，m)，4.96-5.02(2H，m)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(4H，dd，J＝8.3，5.1Hz)，7.11-7.13(2H，m). MS(FAB)m/z654. 步驟2(5R，6R)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-2-{[(2R，5S)-2-甲基-5-{[(2R，5R)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例168步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.99-1.16(13H，m)，1.50-1.70(10H，m)，2.12-2.23(6H，m)，2.69-2.72(2H，m)，3.96-4.17(1H，m)，4.56(1H，d，J＝6.1Hz)，4.96-5.01(2H，m)，6.69(2H，d，J＝6.1Hz)，7.01(4H，dd，J＝8.3，3.9Hz)，7.11-7.14(2H，m). MS(FAB)m/z668. 實施例226

步驟1{順式-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(異丙基)氨基]環(huán)丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例78步驟6中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，1.30(3H，d，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，1.82(3H，s)，2.26-2.34(2H，m)，2.36-2.42(1H，m)，2.92(3H，s)，2.95-3.00(2H，m)，3.58-3.64(1H，m)，4.07-4.15(2H，m)，4.93(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z671，673. 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[順式-3-(二甲基氨基)環(huán)丁基]-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 在實施例1的方法中獲得的化合物按照與實施例183步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝7.0Hz)，1.05(3H，d，J＝7.0Hz)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)，1.38(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82(3H，s)，2.16(6H，s)，2.17-2.23(2H，m)，2.33-2.46(4H，m)，3.85-3.89(1H，m)，4.04-4.11(1H，m)，4.93(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.12(6H，m). MS(ESI)m/z585，587. 實施例227

步驟1(3R，4R)-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例79步驟2中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.62(6H，t，J＝7.6Hz)，0.88-0.97(15H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，1.83(3H，s)，2.30-2.55(2H，m)，3.07(2H，q，J＝7.2Hz)，3.37-4.04(5H，m)，4.94(1H，s)，6.70(2H，d，J＝6.9Hz)，7.00-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z773，775. 步驟2(3R，4R)-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例177步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝7.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.0Hz)，1.26(3H，d，J＝7.2Hz)，1.47(9H，s)，1.83(3H，s)，2.43(1H，br)，3.21(1H，dd，J＝10.2，7.0Hz)，3.46-3.51(4H，m)，3.70(1H，br)，3.80(1H，br)，4.29(1H，br)，4.54(1H，q，J＝7.0Hz)，4.96(1H，s)，6.71(2H，d，J＝6.9Hz)，7.00-7.10(6H，m). MS(ESI)m/z659，661. 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-N-[(3R，4R)-4-羥基-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例183步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.26(3H，d，J＝7.0Hz)，1.83(3H，s)，2.35(3H，s)，2.40-2.46(1H，m)，2.59-2.66(2H，m)，2.88-2.94(2H，m)，3.53(2H，q，J＝7.0Hz)，4.20(1H，br)，4.29(1H，br)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z573，575. 實施例228

2-[(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基]乙醇 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例80步驟3中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝7.3Hz)，1.17(3H，d，J＝6.1Hz)，1.52-1.63(1H，m)，1.70-1.81(1H，m)，1.73(3H，s)，2.01-2.16(1H，m)，2.27-2.55(5H，m)，2.62-2.74(1H，m)，2.75-2.89(1H，m)，3.05-3.81(8H，m)，3.97-4.40(3H，m)，4.96(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，5.38(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03-7.14(4H，m)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z700，702. 實施例229

步驟1(2S，4S)-4-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例81中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ0.06(6H，s)，0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.91(9H，s)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，1.82(3H，s)，2.23-2.30(3H，m)，2.41(1H，m)，3.15(1H，m)，3.43-3.44(2H，m)，3.63(1H，m)，3.75(1H，m)，3.91(1H，m)，4.58(1H，m)，4.93(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00-7.04(4H，m)，7.09(3H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z787. 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-N-[(3S，5S)-5-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將濃鹽酸(3ml)加到在上面步驟1中獲得的化合物(256mg，0.324mmol)中。將所得混合物加到冰冷的1N氫氧化鈉水溶液內(nèi)，30分鐘后，并且通過過濾收集沉積的固體，用水洗滌，然后干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(125mg，67％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.71-1.77(2H，m)，1.82(3H，s)，2.14(1H，m)，2.39(1H，m)，2.92(1H，dd，J＝11.2，7.1Hz)，3.13(1H，dd，J＝11.2，8.1Hz)，3.35(1H，m)，3.40-3.49(2H，m)，3.53(1H，dd，J＝11.0，5.7Hz)，3.68(1H，dd，J＝11.0，3.9Hz)，4.51(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69-6.74(2H，m)，7.01-7.05(4H，m)，7.08-7.10(2H，m). 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-N-[(3S，5S)-5-(羥基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，2.05(1H，m)，2.24(1H，m)，2.28(3H，s)，2.32-2.41(2H，m)，2.56(1H，t，J＝10.1Hz)，3.03(1H，dd，J＝10.7，2.9Hz)，3.42-3.60(3H，m)，3.77(1H，dd，J＝11.3，3.3Hz)，4.71(1H，m)，4.92(1H，s)，6.96-6.71(2H，m)，7.00-7.03(4H，m)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z587，589. 實施例230

步驟14-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用4-(乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，1.61-1.76(4H，m)，1.79(3H，s)，2.38(1H，m)，2.57-2.85(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，410(1H，m)，4.16-4.32(2H，m)，4.93(1H，s)，6.67-6.71(2H，m)，7.00-7.04(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z657，659. 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-3-異丙基-6-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將濃鹽酸(3ml)加到在上面步驟1中獲得的化合物(265mg，0.402mmol)中。30分鐘后，將所得混合物加到冰冷的1N氫氧化鈉水溶液中，并且通過過濾收集沉積的固體，用水洗滌，然后干燥。所得固體(222mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，然后加入35％甲醛水溶液(0.450ml)。將所得混合物攪拌1小時后，該反應(yīng)混合物用冰冷卻，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(101mg，0.477mmol)。將所得混合物在室溫攪拌2小時后，加入1N氫氧化鈉水溶液，然后將該混合物用氯仿萃取，并且用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且通過硅膠薄層色譜純化殘余物(氯仿∶甲醇＝20∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(193mg，58％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.63(3H，s)，1.74(1H，m)，1.81(3H，s)，1.84-1.95(3H，m)，2.06(1H，m)，2.30(3H，s)，2.36(1H，m)，2.91-2.98(2H，m)，3.32-3.42(2H，m)，3.96(1H，m)，4.92(1H，s)，6.96-6.71(2H，m)，7.01-7.04(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z571，573. 實施例231

{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-1-甲基哌嗪-2-基}甲醇 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24(3H，t，J＝5.4Hz)，1.68(1H，brs)，1.79-1.82(6H，m)，2.24(1H，brs)，2.38-2.40(6H，m)，2.68-2.69(1H，m)，2.87-2.94(2H，m)，3.34-3.36(1H，m)，3.55(1H，brs)，3.73-3.84(2H，m)，4.54-4.56(1H，m)，4.95(1H，s)，5.00-5.03(1H，m)，6.69(2H，d，J＝6.6Hz)，7.00-7.03(4H，m)，7.12-7.14(2H，m). MS(FAB)m/z670. 實施例232

步驟1[(2S)-4-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(異丙基)氨基]-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例82步驟6中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.15(3H，s)，0.83(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，1.04(3H，d，J＝7.2Hz)，1.06(3H，d，J＝7.2Hz)，1.08(9H，s)，1.37，1.41(總9H，每個s)，1.80(3H，s)，1.82-1.85(1H，m)，2.30(1H，br)，2.56，2.66(總3H，每個s)，2.75-3.60(5H，m)，3.95-3.98(1H，m)，419(1H，br)，4.91(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.3Hz)，7.00-7.10(6H，m)，7.38-7.72(10H，m). 步驟2(5R，6S)-N-[(3S)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-(二甲基氨基)丁基-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例183步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(9H，s)，1.15(3H，d，J＝4.4Hz)，1.17(3H，d，J＝4.4Hz)，1.72(1H，br)，1.81(3H，s)，1.88(6H，s)，1.96(1H，br)，2.17-2.39(3H，m)，3.31-3.35(2H，m)，3.79-3.83(1H，m)，4.25-4.31(1H，m)，4.92(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.3Hz)，7.00-7.11(6H，m)，7.34-7.42(6H，m)，7.69-7.73(4H，m). 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[(3S)-4-(二甲基氨基)-3-羥基丁基]-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例177步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，1.28(3H，d，J＝6.9Hz)，1.46-1.52(4H，m)，1.82(3H，s)，2.20-2.41(3H，m)，2.29(6H，s)，3.43-3.51(1H，m)，3.67-3.72(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z603，605. 實施例233

步驟1(5R，6S)-N-{(3S)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-[甲基(三氟乙?；?氨基]丁基-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例83步驟8中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝7.2Hz)，1.01(3H，d，J＝7.2Hz)，1.02(9H，s)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，1.21(3H，d，J＝6.9Hz)，1.81(3H，s)，1.80-1.90(2H，m)，2.34-2.37(1H，m)，3.06(3H，s)，3.13-3.20(2H，m)，3.65(2H，d，J＝6.6Hz)，4.30-4.37(1H，m)，4.70(1H，br)，4.92(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.2Hz)，7.01-7.12(6H，m)，7.38-7.63(10H，m). 步驟2(5R，6S)-N-[(3S)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-(甲基氨基)丁基]-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例193步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(9H，s)，1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.69-1.74(2H，m)，1.81(3H，s)，2.34(6H，s)，2.33-2.40(1H，m)，2.54-2.57(1H，m)，3.23-3.33(1H，m)，3.62(2H，dq，J＝10.2，5.6Hz)，4.31-4.34(1H，m)，4.92(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00-7.11(6H，m)，7.36-7.44(6H，m)，7.64-7.66(4H，m). 步驟3(5R，6S)-N-[(3S)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-(二甲基氨基)丁基]-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.05(9H，s)，1.17(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，1.74-1.77(2H，m)，1.81(3H，s)，2.32(6H，s)，2.33-2.36(1H，m)，2.61(1H，br)，3.17(1H，br)，3.37(1，br)，3.60-3.63(1H，m)，3.73-3.77(1H，m)，4.92(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.11(6H，m)，7.36-7.45(6H，m)，7.65-7.67(4H，m). 步驟4(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[(3S)-3-(二甲基氨基)-4-羥基丁基]-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與實施例177步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝6.6Hz)，1.43-1.47(1H，m)，1.66-1.81(3H，m)，1.82(3H，s)，2.31(6H，s)，2.36-2.44(1H，m)，2.58-2.63(1H，m)，3.18-3.27(1H，m)，3.35-3.46(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，4.34-4.39(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z603，605. 實施例234

步驟1(3S，4S)-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例84步驟2中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.50-0.63(6H，m)，0.86-1.01(15H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.48(9H，s)，1.82(3H，s)，2.46(2H，br)，3.02-3.07(2H，m)，3.36-4.13(5H，m)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝6.8Hz)，7.00-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z773，775. 步驟2(3S，4S)-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例177步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.26(3H，d，J＝7.2Hz)，1.48(9H，s)，1.83(3H，s)，2.41(1H，q，J＝7.1Hz)，3.19(1H，dd，J＝11.3，6.7Hz)，3.40-3.48(3H，m)，3.75-3.80(2H，m)，4.31-4.37(1H，m)，4.51(1H，br)，4.95(1H，s)，6.71(2H，d，J＝6.8Hz)，7.00-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z659，661. 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-N-[(3S，4S)-4-羥基-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例183步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.25(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.36(3H，s)，2.37-2.45(1H，m)，2.59-2.63(2H，m)，2.87(1H，dd，J＝9.8，6.0Hz)，2.99(1H，t，J＝8.8Hz)，3.42-3.49(1H，m)，3.54-3.59(1H，m)，4.26-4.29(2H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00-7.11(6H，m). MS(ESI)m/z573，575. 實施例235

3-{[(2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基]甲氧基}苯酚 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例85步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6，100℃)δ0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝7.3Hz)，1.73(3H，s)，1.77-1.90(1H，m)，1.96-2.12(3H，m)，2.46-2.57(1H，m)，3.52-3.59(2H，m)，4.00-4.05(2H，m)，4.31-4.41(1H，m)，5.38(1H，s)，6.30-6.40(3H，m)，6.87(2H，d，J＝8.1Hz)，6.98-7.12(5H，m)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，8.98(1H，brs). MS(ESI)m/z622，624. 實施例236

步驟1N-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-異丙基甘氨酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用N-異丙基甘氨酸叔丁酯替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.48(9H，s)，1.82(3H，s)，2.40-2.49(1H，m)，3.88(2H，s)，4.40-4.49(1H，m)，4.95(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.06(4H，m)，7.08-7.12(2H，m). 步驟2N-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-異丙基甘氨酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例126步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝6.1Hz)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15-1.23(6H，m)，2.09(3H，s)，2.47-2.57(1H，m)，4.00-4.18(2H，m)，4.61-4.73(1H，m)，5.50(1H，s)，6.65-6.89(2H，m)，7.02-7.16(6H，m). 步驟3(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{2-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06，1.11(總3H，每個d，J＝6.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.82(3H，s)，2.11-4.36(9H，m)，2.30(3H，s)，2.46-2.57(1H，m)，4.41-4.52(1H，m)，4.96(1H，s)，6.69-6.74(2H，m)，7.00-7.05(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz). MS(ESI)m/z642. 實施例237

(2S)-3-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-2-甲基哌嗪-1-基}丙烷-1，2-二醇 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例86步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97-1.01(6H，m)，1.07-1.09(3H，m)，1.23(3H，d，J＝6.1Hz)，1.68(4H，brs)，1.79-1.81(4H，m)，2.24-2.27(3H，m)，2.37-2.51(2H，m)，2.68-2.70(1H，m)，2.95-2.97(3H，m)，3.49-3.52(1H，m)，3.78(3H，d，J＝10.7Hz)，4.06-4.28(1H，m)，4.54-4.57(1H，m)，4.94(1H，s)，4.99(1H，brs)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(4H，dd，J＝8.4，3.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz). MS(FAB)m/z714. 實施例238

3-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-2-甲基哌嗪-1-基}丙烷-1-醇 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例87步驟3中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90-0.92(1H，m)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.08(2H，d，J＝6.1Hz)，1.15(1H，d，J＝5.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.65-1.66(5H，m)，1.79-1.84(5H，m)，2.21-2.24(2H，m)，2.41-2.44(2H，m)，2.66-2.73(1H，m)，3.01-3.04(3H，m)，3.58(1H，brs)，3.79-3.82(2H，m)，4.55(1H，t，J＝6.2Hz)，4.94(1H，s)，4.99(1H，t，J＝9.6Hz)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(4H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz). MS(FAB)m/z698. 實施例239

(3R，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例88步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz)，1.55-1.60(1H，m)，1.71(3H，s)，1.70-1.73(1H，m)，2.23(6H，s)，2.13-2.30(2H，m)，2.66-2.73(2H，m)，3.01-3.66(4H，m)，4.17(1H，br)，4.32(1H，t，J＝5.1Hz)，4.74(1H，br)，4.88(1H，br)，5.37(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.04-7.15(6H，m). MS(ESI)m/z670，672. 實施例240

步驟1{(3R，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用[(3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.02(6H，m)，1.25(3H，d，J＝6.1Hz)，1.41(9H，s)，1.65-1.76(1H，m)，1.80(3H，s)，1.92-2.05(2H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.40-2.67(2H，m)，3.50-3.90(3H，m)，4.02-4.38(2H，m)，4.47-4.65(2H，m)，4.94(1H，s)，5.01-5.23(1H，m)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，6.98-7.05(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz). 步驟2(3R，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-氟吡咯烷-3-胺 將在上面步驟1中獲得的化合物(210mg，0.28mmol)溶解在甲醇(5ml)中，加入4N鹽酸/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液(10ml)，并且將所得混合物在室溫攪拌4小時。將溶劑蒸發(fā)，并且將飽和碳酸氫鈉水溶液加到殘余物中。將所得混合物用氯仿萃取，用鹽水洗滌并且用無水硫酸鈉干燥，然后將溶劑蒸發(fā)，并且將殘余物用1，4-二氧雜環(huán)己烷凍干，獲得了本標(biāo)題化合物(169mg，93％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.42-1.73(3H，m)，1.79(3H，s)，1.84-2.58(3H，m)，2.59-2.72(1H，m)，3.28-3.90(4H，m)，3.98-4.36(1H，m)，4.48-4.82(2H，m)，4.82-5.01(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.0Hz)，6.98-7.05(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz). MS(FAB)m/z644. 實施例241

步驟1{(3S，4S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用[(3S，4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.55(9H，s)，1.64-1.84(1H，m)，1.80(3H，s)，1.97-2.22(2H，m)，2.48-2.63(2H，m)，3.50(1H，dd，J＝27.0，14.8Hz)，3.70-3.97(2H，m)，4.11-4.26(2H，m)，4.46-4.54(1H，m)，4.57-4.63(1H，m)，4.93(1H，s)，5.00-5.18(1H，m)，5.64-5.73(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，6.98-7.05(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟2(3S，4S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-氟吡咯烷-3-胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例214步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.37-1.74(4H，m)，1.79(3H，s)，1.87-2.02(1H，m)，2.13-2.77(3H，m)，3.38-4.11(6H，m)，4.49-4.61(1H，m)，4.69-5.00(2H，m)，4.94(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.0Hz)，7.01(4H，d，J＝8.8Hz)，7.06-7.16(2H，m). MS(FAB)m/z644. 實施例242

步驟1{3，4-順式-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(異構(gòu)體A) 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例89步驟2中獲得的化合物(異構(gòu)體A)替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.02-3.15(1H，m)，0.92-1.05(6H，m)，1.20-1.27(3H，m)，1.42-1.96(3H，m)，1.46(9H，s)，1.80(3H，s)，2.16-2.74(2H，m)，3.47-4.18(3H，m)，4.22-4.47(1H，m)，4.50-4.85(2H，m)，4.90-5.24(2H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝6.6Hz)，6.99-7.05(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟23，4-順式-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟吡咯烷-3-胺(異構(gòu)體A) 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例214步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86-1.07(6H，m)，1.15-1.29(3H，m)，1.42-1.96(4H，m)，1.80(3H，s)，2.96-3.08(1H，m)，3.37-4.12(8H，m)，4.48-4.69(1H，m)，4.71-5.08(1H，m)，4.94(1H，s)，6.59-6.73(2H，m)，6.94-7.05(4H，m)，7.05-7.16(2H，m). MS(FAB)m/z644. 實施例243

步驟1{3，4-順式-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯](異構(gòu)體B) 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例89步驟2中獲得的化合物(異構(gòu)體B)替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97-1.02(6H，m)，1.20-1.27(3H，m)，1.44-1.48(9H，m)，1.59-1.73(3H，m)，1.77-1.93(3H，m)，1.84(1H，d，J＝35.4Hz)，2.14-2.52(2H，m)，2.60-2.72(1H，m)，3.22(1H，t，J＝9.8Hz)，3.56-4.01(2H，m)，419-4.60(2H，m)，4.65-5.16(3H，m)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，6.98-7.05(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟23，4-順式-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-氟吡咯烷-3-胺(異構(gòu)體B) 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例214步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91-1.05(6H，m)，1.19-1.25(3H，m)，1.40-1.75(3H，m)，1.80(3H，s)，1.83-1.97(1H，m)，2.14-2.31(1H，m)，2.35-2.52(1H，m)，2.58-2.72(1H，m)，3.11-3.22(1H，m)，3.53-3.92(4H，m)，4.09-4.24(1H，m)，4.48-4.58(1H，m)，4.72-4.98(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.6Hz)，6.96-7.05(4H，m)，7.07-7.17(2H，m). MS(FAB)m/z644. 實施例244

(3R，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-氟-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺 將在實施例240步驟2中獲得的化合物按照與實施例168步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85-0.91(3H，m)，0.92-1.05(4H，m)，1.18-1.32(4H，m)，1.61-2.01(1H，m)，1.80(3H，s)，2.17-2.76(3H，m)，2.29(6H，s)，2.85-3.20(1H，m)，3.35-3.94(2H，m)，3.99-4.33(1H，m)，4.49-4.60(1H，m)，4.64-4.86(1H，m)，4.88-5.26(1H，m)，4.94(1H，s)，6.61-6.74(2H，m)，6.98-7.05(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz). MS(FAB)m/z672. 實施例245

(3S，4S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺 將在實施例241步驟2中獲得的化合物按照與實施例168步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83-1.08(7H，m)，1.18-1.32(4H，m)，1.59-1.97(3H，m)，2.18-2.52(2H，m)，2.29(6H，s)，2.56-2.95(1H，m)，2.99-3.25(1H，m)，3.34-4.01(4H，m)，4.49-4.60(1H，m)，4.63-4.84(1H，m)，4.88-5.28(1H，m)，4.94(1H，s)，6.61-6.74(2H，m)，6.98-7.04(4H，m)，7.06-7.16(2H，m). MS(FAB)m/z672. 實施例246

3，4-順式-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-氟-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(異構(gòu)體A) 將在實施例242步驟2中獲得的化合物按照與實施例168步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.20-1.27(4H，m)，1.60-2.00(1H，m)，1.80(3H，s)，2.17-2.76(4H，m)，2.35(6H，s)，3.27-3.36(1H，m)，3.47-3.88(2H，m)，3.98-4.18(1H，m)，4.50-4.72(2H，m)，4.94(1H，s)，5.03-5.28(1H，m)，6.69(2H，d，J＝7.6Hz)，6.99-7.05(4H，m)，7.09-7.16(2H，m). MS(FAB)m/z672. 實施例247

3，4-順式-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-氟-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(異構(gòu)體B) 將在實施例243步驟2中獲得的化合物按照與實施例168步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.98(3H，d，J＝7.2Hz)，1.01(3H，d，J＝7.2Hz)，1.21-1.28(4H，m)，1.60-1.97(2H，m)，1.81(3H，s)，2.18-2.56(2H，m)，2.38(6H，s)，2.59-2.80(1H，m)，3.45-3.53(1H，m)，3.54-3.78(1H，m)，3.89(1H，dd，J＝24.9，14.6Hz)，4.11-4.26(1H，m)，4.50-4.60(1H，m)，4.78-4.84(1H，m)，4.94(1H，s)，5.02-5.29(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.0Hz)，6.99-7.05(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz). MS(FAB)m/z672. 實施例248

步驟1(3R)-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.48(9H，s)，1.82(3H，s)，2.05(2H，m)，2.42(1H，m)，3.26-3.31(2H，m)，3.38-3.42(2H，m)，3.60-3.66(2H，m)，4.65(1H，m)，4.93(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01-7.03(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-3-異丙基-6-甲基-N-[(3R)-甲基吡咯烷-3-基]-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例231步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.84(1H，m)，2.14(1H，m)，2.34(1H，m)，2.35(3H，s)，2.47(1H，m)，2.60(1H，m)，2.67-2.76(2H，m)，3.36-3.53(2H，m)，4.71(1H，m)，4.92(1H，s)，6.66-6.73(2H，m)，6.99-7.09(6H，m). MS(ESI)m/z557，559. 實施例249

步驟1(3S)-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在實施例1步驟3中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用(3S)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，1.82(3H，s)，2.06-2.16(2H，m)，2.42(1H，m)，3.24-3.50(4H，m)，3.57-3.59(2H，m)，4.60-4.68(1H，m)，4.93(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00-7.04(4H，m)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-3-異丙基-6-甲基-N-[(3S)-甲基吡咯烷-3-基]-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例231步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.88(1H，m)，2.21-2.32(3H，m)，2.33(3H，s)，2.45(1H，m)，2.54-2.60(2H，m)，2.74(1H，m)，3.46(2H，q，J＝7.1Hz)，4.70(1H，m)，4.91(1H，s)，6.67-6.73(2H，m)，6.98-7.09(6H，m). MS(ESI)m/z557，559. 實施例250

2-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-2-甲基哌嗪-1-基}乙醇 將在參考實施例50步驟8中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例65步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87-1.09(8H，m)，1.24-1.25(6H，m)，1.78-1.81(5H，m)，2.34(4H，brs)，2.55-2.66(2H，m)，2.93(2H，brs)，3.08(1H，brs)，3.57-3.64(3H，m)，3.94-4.07(1H，m)，4.55-4.58(1H，m)，4.92(1H，s)，5.00(1H，s)，6.49-6.52(2H，m)，7.06-7.12(5H，m). MS(FAB)m/z702. 實施例251

步驟14-[(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基]芐腈 將在參考實施例90步驟5中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例91步驟3中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，65℃)δ0.06(6H，s)，0.91(9H，s)，0.93-0.96(3H，d，J＝6.3Hz)，1.05(6H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.44-1.51(2H，m)，1.64(1H，m)，1.82(3H，s)，1.83-1.88(2H，m)，2.20-2.54(4H，m)，2.78-2.98(4H，m)，3.41(1H，m)，3.70-3.74(3H，m)，3.99(1H，m)，4.53(1H，m)，4.98(1H，s)，5.01(1H，d，J＝9.8Hz)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.33(4H，m). MS(ESI)m/z789，791. 步驟24-[(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基]芐腈 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例177步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，0.93-0.98(6H，m)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.32-1.38(2H，m)，1.53-1.66(2H，m)，1.73(1H，m)，1.75(3H，s)，2.09(1H，m)，2.32-2.43(3H，m)，2.67-2.78(2H，m)，2.91(1H，m)，3.18(1H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.66-3.79(2H，m)，4.31(1H，m)，4.95(1H，d，J＝7.8Hz)，5.45(1H，s)，6.88(2H，d，J＝7.8Hz)，7.09(2H，d，J＝7.8Hz)，7.44-7.46(4H，m). MS(ESI)m/z675. 實施例252

順式-3-{4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]哌嗪-1-基}環(huán)丁醇 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例92步驟3中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6，100℃)δ0.86(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.52-1.79(5H，m)，1.73(3H，s)，1.99-2.41(8H，m)，2.63-2.78(1H，m)，3.34-3.56(4H，m)，3.72-3.90(1H，m)，4.23-4.40(1H，m)，4.58(1H，d，J＝6.1Hz)，4.95(1H，d，J＝6.6Hz)，5.38(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00-7.14(4H，m)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z696，698. 實施例253

步驟1(5R，6S)-N-[(2S)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基]-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例173步驟2中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，t，J＝6.6Hz)，1.81(3H，s)，2.11(1H，m)，2.29(1H，m)，2.39(1H，m)，3.26-3.34(2H，m)，3.45(1H，dd，J＝14.0，6.0Hz)，3.55(1H，q，J＝8.0Hz)，410(1H，m)，4.31(1H，m)，4.92(1H，s)，6.66-6.72(2H，m)，7.00-7.03(4H，m)，7.06-7.10(2H，m). 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-N-{[(2S)-1-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-基]甲基}-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21(3H，d，J＝6.6Hz)，1.80(3H，s)，1.95(1H，m)，2.06(1H，m)，2.33(3H，s)，2.42(1H，m)，2.70(1H，m)，3.13-3.25(2H，m)，3.35(1H，m)，3.43(1H，dd，J＝13.4，3.4Hz)，4.31(1H，m)，4.93(1H，s)，6.66-6.73(2H，m)，7.00-7.03(4H，m)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z571. 實施例254

(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{[(2S)-1-(2-羥基乙基)氮雜環(huán)丁烷-2-基]甲基}-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例2步驟1中獲得的化合物53按照與實施例168步驟2相同的方法進行反應(yīng)，使用叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛替代35％甲醛水溶液，然后按照與實施例177步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.8Hz)，1.22(3H，d，J＝6.8Hz)，1.80(3H，s)，2.00(1H，m)，2.12(1H，m)，2.41(1H，m)，2.52(1H，td，J＝8.2，4.1Hz)，2.76-2.89(2H，m)，3.23(1H，dd，J＝13.4，7.1Hz)，3.42-3.62(5H，m)，4.32(1H，m)，4.93(1H，s)，6.68-6.70(2H，m)，7.00-7.02(4H，m)，7.07-7.09(2H，m). MS(ESI)m/z601. 實施例255

(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{順式-3-[環(huán)丁基(甲基)氨基]環(huán)丁基}-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例2步驟1中獲得的化合物26按照與實施例168步驟2相同的方法進行反應(yīng)，使用環(huán)丁酮替代35％甲醛水溶液，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝6.8Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)，1.59-1.72(2H，m)，1.82(3H，s)，1.92-2.41(9H，m)，2.05(3H，s)，2.43-2.53(1H，m)，2.77-2.87(1H，m)，3.86-4.02(2H，m)，4.93(1H，s)，6.69-6.75(2H，m)，7.01-7.06(4H，m)，7.08-7.12(2H，m). MS(ESI)m/z625. 實施例256

(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{順式-3-[環(huán)丙基(甲基)氨基]環(huán)丁基}-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例2步驟1中獲得的化合物26按照與實施例197相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.50(4H，m)，0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，1.37(3H，d，J＝6.8Hz)，1.39(3H，d，J＝6.8Hz)，1.51-1.57(10H，m)，1.84(3H，s)，2.29(3H，s)，2.31-2.49(5H，m)，2.71-2.80(1H，m)，3.85-3.93(1H，m)，3.98-4.08(1H，m)，4.95(1H，s)，6.73-6.77(2H，m)，7.03-7.08(4H，m)，7.11-7.15(2H，m). MS(ESI)m/z611. 實施例257

(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基羰基}-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例93步驟3中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96-1.03(7H，m)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.59(8H，brs)，1.81(3H，s)，2.26-2.44(5H，m)，2.68-2.77(1H，m)，2.97-3.07(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，4.54-4.56(1H，m)，4.94-5.01(2H，m)，6.69(2H，d，J＝7.3Hz)，7.02-7.03(4H，m)，7.12-7.14(2H，m). MS(FAB)m/z672. 實施例258

步驟13，4-順式-{1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯(異構(gòu)體A) 將在實施例126步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例94步驟2中獲得的化合物(異構(gòu)體A)替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92-1.05(6H，m)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.48(9H，s)，1.48-1.51(1H，m)，1.59-1.78(1H，m)，1.80(3H，s)，1.84-1.97(1H，m)，2.18-2.55(1H，m)，2.60-3.04(2H，m)，2.91(3H，s)，3.45-3.81(2H，m)，3.81-4.07(2H，m)，4.51-4.88(2H，m)，4.94(1H，s)，5.04-5.36(1H，m)，6.69(2H，d，J＝6.3Hz)，6.98-7.05(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz). 步驟23，4-順式-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨?；鵠-4-氟-N-甲基吡咯烷-3-胺(異構(gòu)體A) 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例214步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85-1.07(9H，m)，1.19-1.31(2H，m)，1.45-1.73(1H，m)，1.80(3H，s)，1.83-1.97(1H，m)，2.16-2.47(1H，m)，2.49-2.77(1H，m)，2.50(3H，s)，3.05(1H，t，J＝10.6Hz)，3.14-3.66(2H，m)，3.73-4.18(2H，m)，4.50-4.83(2H，m)，4.94(1H，s)，5.04-5.31(1H，m)，6.69(2H，d，J＝7.3Hz)，6.98-7.05(4H，m)，7.09-7.16(2H，m). MS(FAB)m/z658. 實施例259

步驟1(5R，6S)-N-{順式-3-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(甲基)氨基]環(huán)丁基}-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在實施例2步驟1中獲得的化合物26按照與實施例168步驟2相同的方法進行反應(yīng)，使用叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛替代35％甲醛水溶液，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.08(6H，d，J＝5.1Hz)，0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.91(9H，d，J＝1.7Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.12-2.20(1H，m)，2.20(3H，s)，2.27-2.49(5H，m)，2.55-2.63(1H，m)，2.93(1H，s)，3.62-3.66(1H，m)，3.69-3.75(3H，m)，3.87(1H，t，J＝6.8Hz)，4.03(1H，s)，4.93(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.3Hz)，7.03(6H，dd，J＝8.5，5.1Hz)，7.10(6H，t，J＝5.7Hz). 步驟2(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{順式-3-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]環(huán)丁基}-N，3-二異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例177步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82(3H，s)，2.17(3H，s)，2.29-2.48(8H，m)，2.59-2.67(1H，m)，3.61(2H，t，J＝5.2Hz)，3.89-3.99(2H，m)，4.93(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.6Hz)，7.01-7.05(4H，m)，7.08-7.12(2H，m). MS(ESI)m/z615. 實施例260

2-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-2-甲基哌嗪-1-基}乙醇 將在參考實施例95步驟9中獲得的化合物按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例65步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83-0.90(3H，m)，0.95-1.02(6H，m)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz)，1.56-1.60(1H，m)，1.74-1.78(1H，m)，1.75(3H，s)，2.05-2.10(1H，m)，2.29-2.41(3H，m)，2.68-2.75(2H，m)，2.82-2.97(2H，m)，3.41-3.51(3H，m)，3.67-3.86(2H，m)，4.09-4.16(1H，m)，4.29-4.35(1H，m)，4.96(1H，d，J＝7.3Hz)，5.54(1H，s)，6.70-6.74(1H，m)，6.90-6.93(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，t，J＝8.1Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.28(1H，d，J＝2.4Hz). MS(ESI)m/z703. 參考實施例1


步驟13，4-二(4-氯苯基)-1，2，5-噻二唑1，1-二氧化物 將1，2-二(4-氯苯基)乙烷-1，2-二酮(80.0g，0.29mol)懸浮在乙醇(1.5l)中，加入三乙胺(15ml)和硫酰胺(55.1g，0.57mol)，并且將所得混合物加熱回流19小時。冷卻后，加入甲苯，并且將溶劑減壓蒸發(fā)。乙酸乙酯加到殘余物中，并且通過過濾除去不溶物。將濾液濃縮，并且通過過濾收集沉積的物質(zhì)，幾乎溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將己烷和異丙基醚加到殘余物中，并且通過過濾收集不溶物，獲得了本標(biāo)題化合物(59.5g，61％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ7.47(4H，d，J＝8.8Hz)，7.53(4H，d，J＝8.8Hz). 步驟23，4-二(4-氯苯基)-3-甲基-2，3-二氫-1，2，5-噻二唑1，1-二氧化物 將在上面步驟1中獲得的化合物(10.0g，29.5mmol)懸浮在甲苯(200ml)中，并且在0℃于氬氣氛下滴加0.89M溴化甲基鎂在四氫呋喃中的溶液(43.1ml，38.3mmol)。將所得混合物在室溫攪拌1小時，然后加入1N鹽酸水溶液。用乙酸乙酯萃取后，將萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(11.1g)，為無色物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.06(3H，s)，4.70(1H，s)，7.30-7.48(6H，m)，7.63(2H，d，J＝9.0Hz). 步驟3(3R*，4S*)-3，4-二(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，5-噻二唑烷1，1-二氧化物 將在上面步驟2中獲得的化合物(11.1g)溶解在乙醇(300ml)中，在冰冷卻下以少量多次方式加入硼氫化鈉(4.5g，0.12mol)，并且將所得混合物在室溫攪拌1小時。將溶劑減壓蒸發(fā)，然后1N鹽酸水溶液加到殘余物中。用乙酸乙酯萃取后，將萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，并且將溶劑減壓蒸發(fā)。將氯仿和乙酸乙酯加到殘余物中，并且通過過濾收集不溶物，獲得了本標(biāo)題化合物(4.9g，47％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.85(3H，s)，4.63(1H，d，J＝6.8Hz)，4.72(1H，s)，4.93(1H，d，J＝6.8Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟4(1R*，2S*)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺 將吡啶(55ml)和水(5.5ml)加到在上面步驟3中獲得的化合物(14.2g，39.8mmol)中，并且將所得混合物加熱回流34小時。冷卻后，將溶劑減壓蒸發(fā)，加入甲苯，并且將溶劑再次減壓蒸發(fā)。將1N氫氧化鈉水溶液加到殘余物中。用乙酸乙酯萃取后，將萃取液濃縮，并且用1N鹽酸水溶液萃取。在冰冷卻下將萃取液用氫氧化鈉堿化，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，并且將溶劑減壓蒸發(fā)。將己烷和乙醚加到殘余物中，并且通過過濾收集不溶物，獲得了本標(biāo)題化合物(8.2g，70％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(3H，s)，4.08(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.28(4H，m). 步驟5(1R，2S)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺和(1S，2R)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺 將L-酒石酸(5.05g，33.9mmol)加到在上面步驟4中獲得的化合物(10.00g，33.9mmol)的乙醇(100ml)溶液中，并且將所得混合物加熱回流直至不溶物溶解.該反應(yīng)混合物濃縮，然后從乙醇和乙醚的混合溶劑中重結(jié)晶，并且通過過濾收集沉積的固體。通過加入1N氫氧化鈉水溶液將所得固體制成堿性溶液，然后用乙醚萃取。將有機層用碳酸鉀干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了一種本標(biāo)題化合物，(1R，2S)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺(3.05g，31％)，為白色固體。
將上面獲得的濾液濃縮，并且通過加入1N氫氧化鈉水溶液制成堿性溶液，然后用乙醚萃取。將有機層用碳酸鉀干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將D-酒石酸(3.56g，23.7mmol)加到殘余物(7.00g，23.7mmol)的乙醇(100ml)溶液中，并且將所得混合物加熱回流直至不溶物溶解。將該反應(yīng)混合物濃縮，然后從乙醇和水的混合溶劑中重結(jié)晶，并且通過過濾收集沉積的固體。通過加入1N氫氧化鈉水溶液將所得固體制成堿性溶液，然后用乙醚萃取。將有機層用碳酸鉀干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了另一種本標(biāo)題化合物(1S，2R)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺(3.85g，39％)，為白色固體。
使用裝置數(shù)據(jù)和手性柱，由HPLC分析結(jié)果證實了兩種本標(biāo)題化合物是不同異構(gòu)體的單一化合物。
HPLC條件 柱DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.，CHIRALPAK AS-H(0.46φ×25cm) 洗脫劑己烷/異丙醇(4/1) 流速1.0ml/min. 檢測UV 254nm 保留時間8.73min.(f對于前面的異構(gòu)體)；7.52min.(對于后面的異構(gòu)體) 旋光性 前面的化合物[α]23D＝+69.2°(c.1.05，甲醇) 參考實施例2


步驟1(4aR*，7aS*)-3-氧代六氫呋喃并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯 將(3R，4S)-四氫呋喃-3，4-二胺二鹽酸鹽(1.41g，8.05mmol)和三乙胺(5.64ml，40.2mmol)在乙腈(50ml)中的懸浮液加到溴乙酸苯酯(1.94g，8.86mmol)的乙腈(20ml)溶液中，并且將所得混合物在室溫攪拌18小時。該反應(yīng)混合物濃縮，然后用氯仿稀釋，并用碳酸鉀干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，并且將殘余物溶解在氯仿(20ml)。加入二碳酸二叔丁酯(3.74ml，16.1mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌1小時。該反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→乙酸乙酯)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.56g，29％)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.74-3.92(4H，m)，4.00(1H，t，J＝8.7Hz)，4.06-4.12(1H，m)，4.34(1H，d，J＝18.1Hz)，5.00(1H，brs)，6.66(1H，brs). MS(ESI)m/z187(M-55)+. 步驟2(4aR*，7aS*)-六氫呋喃并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮 將4N鹽酸在1，4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液(10ml)加到在上面步驟1中獲得的化合物(0.56g，2.31mmol)的1，4-二氧雜環(huán)己烷(20ml)溶液中，并且將所得混合物在室溫攪拌18小時。該反應(yīng)混合物濃縮，用氯仿和甲醇(9∶1)的混合溶劑稀釋，并用碳酸鉀干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.35g)，為淺橙色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.39(1H，d，J＝17.6Hz)，3.51(1H，d，J＝17.6Hz)，3.68-3.79(2H，m)，3.82(1H，dd，J＝9.9，2.8Hz)，3.88-3.97(2H，m)，4.01(1H，dd，J＝9.9，6.1Hz)，6.57(1H，brs). MS(ESI)m/z143. 參考實施例3


內(nèi)消旋-1，2-二(6-氯吡啶-3-基)乙烷-1，2-二胺 1，2-二(2-羥基苯基)乙烷-1，2-二胺(2.44g，10.0mmol)和6-氯煙堿醛(2.83g，20.0mmol)溶解在乙腈(50ml)和所得溶液加熱回流14小時。該反應(yīng)混合物靜置以冷卻至室溫，然后在冰上冷卻.通過過濾收集所沉積的二胺(步驟1)。將該沉積物懸浮在乙醇(18ml)中，加入4N硫酸(18ml)，將所得混合物在65℃加熱10分鐘，并且進一步在室溫攪拌過夜。該反應(yīng)混合物通過加入1N氫氧化鈉水溶液來堿化，然后用氯仿萃取兩次。將有機層合并，并用無水硫酸鎂干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了黃色固體。該固體用乙醚洗滌，并且通過過濾來收集，獲得了本標(biāo)題化合物(1.82g，64％)，為淺黃色固體(步驟2)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.94(4H，brs)，4.01(2H，brs)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.63(2H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.12(2H，d，J＝2.7Hz). MS(ESI)m/z283. 參考實施例4

步驟1N-[2-(芐氧基)-2-氧代乙基]-L-天冬氨酸4-叔丁酯1-甲酯 將L-天冬氨酸4-叔丁酯1-甲酯鹽酸鹽(19.6g，81.8mmol)懸浮在乙腈(150ml)中，在室溫于攪拌下加入碳酸鉀(27.6g，200mmol)和溴乙酸芐酯(24.3g，106mmol)，并且將所得混合物在45℃攪拌過夜。將該混合物靜置以冷卻至室溫，然后通過過濾除去不溶物。將濾液用無水硫酸鎂干燥，并且將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1→2∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(25.4g，89％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.33(1H，brs)，2.60-2.72(2H，m)，3.49(1H，d，J＝17.3Hz)，3.57(1H，d，J＝17.6Hz)，3.63(1H，t，J＝7.0Hz)，3.71(3H，d，J＝3.4Hz)，5.15(2H，s)，7.32-7.36(5H，m). 步驟2N-[2-(芐氧基)-2-氧代乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-L-天冬氨酸1-甲酯 將在上面步驟1中獲得的化合物(25.4g，72.3mmol)在冰-甲醇浴(-10℃)中冷卻，加入95％三氟乙酸水溶液(50ml)，讓所得混合物達(dá)到室溫，并且攪拌3小時。該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且在攪拌下于冰冷卻下加入5N氫氧化鈉水溶液以將其pH調(diào)節(jié)至大約3。將該混合物用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液中，并且用乙醚洗滌。然后，在攪拌下于冰冷卻下滴加濃鹽酸以將其pH調(diào)節(jié)至大約3，然后再次用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，獲得了無色油狀物。將該物質(zhì)溶解在二氯甲烷(100ml)中，在攪拌下于冰冷卻下加入三乙胺(7.32ml，52mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.4g，52.3mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用1N鹽酸水溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，并且將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(16.6g，65％)，為黃色油狀物。
MS(ESI)m/z396. 步驟33-{[(芐氧基)羰基]氨基}-N-[2-(芐氧基)-2-氧代乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸甲酯 將在上面步驟2中獲得的化合物(16.5g，41.7mmol)溶解在苯(100ml)中，并且在室溫于攪拌下加入二苯基磷酰疊氮(11.0g，40.0mmol)，然后加入三乙胺(5.6ml，40.0mmol)。將所得混合物在室溫攪拌45分鐘，然后加熱回流45分鐘。加入芐基醇(10.3ml，100mmol)，并且將所得混合物進一步加熱回流過夜。該反應(yīng)混合物靜置以冷卻，然后減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯，并且用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(4.95g，25％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(9H，s)，1.40(9H，s)，3.11-3.22(2H，m)，3.71(3H，s)，3.72(3H，s)，3.80-4.20(4H，m)，4.68(1H，dd，J＝10.0，4.4Hz)，4.89(1H，dd，J＝10.0，4.4Hz)，5.06-5.23(8H，m)，5.98-6.13(2H，m)，7.28-7.38(20H，m). MS(ESI)m/z501. 步驟4(2S)-5-氧代哌嗪-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 將在上面步驟3中獲得的化合物(4.95g，9.89mmol)溶解在甲醇(50ml)中，加入5％鈀-碳(2.00g)，并且將所得混合物在室溫于氫氣氛下攪拌1.5小時。通過過濾除去催化劑，并且將溶劑減壓蒸發(fā)。甲苯加到殘余物中，并且將溶劑再次減壓蒸發(fā)。將所得油狀物溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，在攪拌下于冰冷卻下加入1-羥基苯并三唑(1.49g，11.0mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.49g，13.0mmol)，并且將所得混合物攪拌過夜，同時逐漸加熱至室溫。該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且將飽和碳酸氫鈉水溶液加到殘余物中，然后用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(3.13g)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46-1.49(9H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.73-3.82(1H，m)，3.78(3H，s)，3.96-4.05(1H，m)，4.19-4.24(1H，m)，4.76-4.99(1H，m)，7.02-7.18(1H，m). MS(ESI)m/z259. 步驟5(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-氧代哌嗪-2-甲酸 將在上面步驟4中獲得的化合物(3.13g，9.45mmol)溶解在甲醇(35ml)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(15ml)，并且將所得混合物在室溫攪拌1.5小時。在攪拌下于冰冷卻下滴加1N鹽酸水溶液以調(diào)節(jié)其pH至7。然后，將甲醇減壓蒸發(fā)。將1N氫氧化鈉水溶液加到所得水溶液中以調(diào)節(jié)其pH至大約12。用乙醚洗滌后，在攪拌下于冰冷卻下加入1N鹽酸水溶液以將其pH調(diào)節(jié)至大約2。用乙酸乙酯萃取后，將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯，并且通過加入己烷來固化，獲得了本標(biāo)題化合物(1.79g，78％)，為白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.41(9H，m)，3.40-3.54(2H，m)，3.61-4.04(2H，m)，4.52-4.64(1H，m)，8.10(1H，d，J＝4.4Hz)，13.13(1H，brs). MS(ESI)m/z245. 步驟6(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-N，N-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酰胺 將在上面步驟5中獲得的化合物(244mg，1.00mmol)和1-羥基苯并三唑(203mg，1.50mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，在攪拌下于冰冷卻下加入50％二甲基胺水溶液(0.16ml，1.5mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(288mg，1.50mmol)，并且將所得混合物攪拌過夜，同時逐漸加熱至室溫。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液加到殘余物中，然后加入食鹽直至飽和，然后用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝40∶1→10∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(270mg，99％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.97(3H，s)，3.08(3H，s)，3.54-3.69(2H，m)，4.08-4.31(2H，m)，5.17-5.19(1H，m)，6.75(1H，brs). MS(ESI)m/z272. 通過經(jīng)由與參考實施例9步驟6相同的反應(yīng)除去叔丁氧基羰基，將本標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成胺化合物，其直接用于實施例中所示的反應(yīng)中。
參考實施例5


步驟1(2S，4R)-4-羥基-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(11.6g，50.0mmol)和1-羥基苯并三唑(8.11g，60.0mmol)溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，在攪拌下于冰冷卻下加入嗎啉(5.25ml，60mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(12.5g，65.0mmol)，并且將所得混合物攪拌過夜，同時逐漸加熱至室溫。該反應(yīng)混合物減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液加到殘余物中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝50∶1→10∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(10.4g，69％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41-1.45(9H，m)，1.95-2.24(2H，m)，2.67-2.91(1H，m)，3.46-3.82(9H，m)，4.48-4.54(1H，m)，4.69-4.81(1H，m). MS(ESI)m/z301. 步驟2(2S，4S)-4-疊氮基-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的化合物(2.40g，7.99mmol)溶解在無水四氫呋喃(50ml)中，在攪拌下于冰冷卻下加入三苯基膦(2.62g，9.99mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(2.16ml，10.4mmol)，然后加入二苯基磷酰疊氮(2.15ml，9.99mmol)，并且將所得混合物在該溫度下攪拌10分鐘，然后在室溫攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝100∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(2.03g，78％)，為無色油狀物。
步驟3(3S，5S)-1-(叔丁氧基羰基)-N，N-二甲基-5-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-3-胺 將在上面步驟2中獲得的化合物(1.00g，3.07mmol)溶解在甲醇(15ml)中，加入5％鈀-碳(0.5g)，并且將所得混合物在室溫于氫氣氛下攪拌100分鐘。通過過濾除去催化劑，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將1，2-二氯乙烷加到殘余物中，并且將所得混合物減壓濃縮。將殘余物溶解在1，2-二氯乙烷(15ml)中，在攪拌下于冰冷卻下加入37％甲醛水溶液(0.572ml，7.68mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.82g，8.60mmol)，并且將所得混合物攪拌過夜，同時逐漸加熱至室溫。將氯仿加到該反應(yīng)混合物中，并且將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝40∶1→10∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(703mg，70％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41-1.46(9H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.23-2.24(6H，m)，2.32-2.41(1H，m)，2.61-2.74(1H，m)，3.21-3.27(1H，m)，3.48-3.91(8H，m)，4.49-4.63(1H，m). MS(ESI)m/z328. 通過經(jīng)由與參考實施例9步驟6相同的反應(yīng)除去叔丁氧基羰基，將本標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成胺化合物，其直接用于實施例中所示的反應(yīng)中。
參考實施例6


步驟1{(1S)-2-[(二苯基甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯 將N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(3.8g，0.02mol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，加入1-羥基苯并三唑(270mg，2.0mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.6g，0.024mol)，并且將所得混合物在室溫攪拌10分鐘。加入二苯甲胺(4.4g，0.024mol)，并且將所得混合物加熱，并且在55℃攪拌5小時。讓該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，加入冰水(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，并且將沉積固體過濾。將所得固體溶解在乙酸乙酯中。將有機層用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將所得有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物用乙醚和己烷重結(jié)晶，并且在60℃減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(4.78g，67％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，d，J＝7.1Hz)，1.43(9H，s)，4.21(1H，brs)，4.92(1H，brs)，6.21(1H，d，J＝8.1Hz)，6.97(1H，brs)，7.21-7.34(10H，m). MS(ESI)m/z377. 步驟2{(1S)-2-[(二苯基甲基)氨基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯 在氮氣氛下將在上面步驟1中獲得的化合物(4.1g，0.012mol)溶解在四氫呋喃(20ml)中，在冰冷卻下滴加1M硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物的四氫呋喃溶液(51ml，0.051mol)，然后將所得混合物在室溫攪拌20小時。該反應(yīng)混合物在冰上再次冷卻，滴加甲醇(20ml)，并且將所得混合物攪拌1小時。將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.21g，30％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，1.44(9H，s)，2.53(1H，dd，J＝12.0，6.6Hz)，2.61(1H，dd，J＝12.0，4.9Hz)，3.74-3.87(1H，m)，4.54-4.66(1H，m)，4.81(1H，s)，7.18-7.23(2H，m)，7.27-7.33(4H，m)，7.37-7.40(4H，m). MS(ESI)m/z341. 步驟3{(1S)-2-[(二苯基甲基)(甲基)氨基]-1-甲基乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟2中獲得的化合物(1.85g，5.43mmol)溶解在四氫呋喃(20ml)中，加入氫化鈉(60％油，650mg，16.3mmol)和甲基碘(2.0ml，32.6mmol)，然后將所得混合物在70℃加熱回流2天。將該反應(yīng)混合物在冰上冷卻一次，再次加入氫化鈉(60％油，440mg，10.9mmol)和甲基碘(2.0ml，32.6mmol)，然后將所得混合物在70℃加熱回流3小時。讓該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水和鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(695mg，35％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，d，J＝6.8Hz)，1.48和1.50(總9H，每個s)，2.08-2.12(1H，m)，2.19(3H，s)，2.38-2.42(1H，m)，2.52和2.56(總3H，每個s)，4.36-4.44(1H，m)，4.53-4.61(1H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.24-7.28(4H，m)，7.36-7.39(4H，m). MS(ESI)m/z369. 步驟4(2S)-N，N2-二甲基-N-(二苯基甲基)丙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽 將在上面步驟3中獲得的化合物(350mg，0.95mmol)溶解在二氧雜環(huán)己烷(6ml)中，加入4N鹽酸在二氧雜環(huán)己烷中的溶液(2ml)，并且將所得混合物加熱，并且在40℃攪拌4小時。讓該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(325mg，100％)，為白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.21(3H，brs)，2.74-2.88(2H，m)，3.40(3H，brs)，3.43(3H，brs)，4.03-4.05(1H，m)，5.66-5.68(1H，m)，7.22-7.59(6H，m)，7.66-8.00(4H，m)，9.17(1H，brs)，9.53(1H，brs). MS(ESI)m/z269. 步驟5N-{(1S)-2-[(二苯基甲基)(甲基)氨基]-1-甲基乙基}-N-甲基乙酰胺 將在上面步驟4中獲得的化合物(325mg，0.95mmol)溶解在四氫呋喃(10ml)中，在冰冷卻下加入三乙胺(530μl，3.8mmol)和乙酰氯(101μl，1.43mmol)，然后將所得混合物在室溫攪拌16小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(329mg，100％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01和1.11(總3H，每個d，J＝6.8Hz)，2.12和2.19(總3H，每個s)，2.13-2.18(2H，m)，2.20(3H，s)，2.40和2.54(總1H，每個dd，J＝12.4，9.3Hz)，2.53和2.66(總3H，每個s)，3.99-4.04和5.02-5.09(總1H，每個m)，4.35和4.41(總1H，每個s)，7.17-7.20(2H，m)，7.24-7.30(4H，m)，7.33-7.38(4H，m). 步驟6N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(甲基氨基)乙基]乙酰胺 將在上面步驟5中獲得的化合物(320mg，1.03mmol)溶解在乙醇(4ml)中，加入20％氫氧化鈀-碳(50mg)，并且將所得混合物在室溫在氫氣氛下于常壓下攪拌2小時。該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并且將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿→氯仿∶甲醇＝9∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(130mg，88％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08和1.16(總3H，每個d，J＝6.8Hz)，2.11和2.15(總3H，每個s)，2.41和2.44(總3H，每個s)，2.49-2.58(1H，m)，2.63-2.73(1H，m)，2.76和2.83(總3H，每個s)，3.97-4.05和4.83-4.91(總1H，每個m)，4.35和4.41(總1H，每個s)，7.17-7.20(2H，m)，7.24-7.30(4H，m)，7.33-7.38(4H，m). MS(ESI)m/z145. 參考實施例7


步驟1(2S，4S)-4-羥基-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在參考實施例5步驟1中獲得的化合物(4.51g，15.0mmol)、三苯基膦(4.72g，18.0mmol)和4-硝基苯甲酸(3.04g，18.2mmol)溶解在無水四氫呋喃(100ml)中，在攪拌于冰冷卻下加入偶氮二甲酸二異丙酯(3.73ml，18.0mmol)，并且將所得混合物在該溫度下攪拌5分鐘，然后在室溫攪拌過夜，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶7)，獲得了4-硝基苯甲酸酯(9.38g)。將該酯溶解在四氫呋喃(70ml)中，加入氫氧化鋰(479mg，20mmol)的水溶液(20ml)，并且將所得混合物攪拌2.5小時。將1N鹽酸水溶液加到該反應(yīng)混合物中以將其pH調(diào)節(jié)至大約7。然后，將溶劑減壓蒸發(fā)。將飽和碳酸氫鈉水溶液加到殘余物中，然后用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝100∶1→20∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(3.84g，85％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24-1.61(9H，m)，1.93-1.99(1H，m)，2.22-2.34(1H，m)，3.46-3.98(10H，m)，4.31-4.37(1H，m)，4.65-4.72(1H，m)，4.79(1H，d，J＝9.5Hz)，5.70(1H，d，J＝11.7Hz). MS(ESI)m/z301. 步驟24-[(4S)-1-叔丁氧基羰基-4-甲氧基-L-脯氨?；鵠嗎啉 將在上面步驟1中獲得的化合物(1.05g，3.50mmol)溶解在無水二甲基甲酰胺(5ml)中，并且在攪拌于冰冷卻下加入氫化鈉(50％油，235mg，4.90mmol)。將所得混合物在室溫攪拌1小時，然后在攪拌于冰冷卻下加入甲基碘(1.09ml，17.5mmol)。將所得混合物在室溫攪拌45分鐘，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝100∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(773mg，70％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41-1.46(9H，m)，1.84-1.92(1H，m)，2.45-2.56(1H，m)，3.31(3H，s)，3.49-3.36(3H，m)，3.49-4.00(8H，m)，4.49-4.63(1H，m). MS(ESI)m/z315. 通過經(jīng)由與參考實施例9步驟6相同的反應(yīng)除去叔丁氧基羰基，將本標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成胺化合物，其直接用于實施例中所示的反應(yīng)中。
參考實施例8


步驟11-氯-4-[(1E)-2-苯基丙-1-烯-1-基]苯 將鎂粉(3.65g，150mmol)和乙醚(80ml)置于300-ml裝配有回流冷凝器的三頸燒瓶內(nèi)，并且在室溫于劇烈攪拌下用17分鐘滴加4-氯芐基氯(25.0g，155mmol)的乙醚(15ml)溶液(通過不時地冰冷卻來控制反應(yīng))同時保持適度回流。滴加完成后，將所得混合物在室溫攪拌20分鐘，并且用40分鐘滴加苯乙酮(21.6g，140mmol)的乙醚(80ml)溶液。滴加完成后，將所得混合物加熱回流4小時。在攪拌于冰冷卻下將1N鹽酸水溶液(170ml)加到所得白色漿液中(漿液逐漸溶解)。將有機層分離，用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了黃色油狀物。將該物質(zhì)溶解在苯(200ml)中，加入對甲苯磺酸一水合物(2.0g)，并且將所得混合物加熱回流過夜，同時使用迪安斯榻克分水器從系統(tǒng)中除去所產(chǎn)生的水。將該反應(yīng)混合物靜置以冷卻至室溫，然后用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將己烷加到殘余物中，并且將所得混合物在冰冷卻下結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物(16.2g，51％)，為淺棕色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.25(3H，brs)，6.76(1H，s)，7.25-7.39(7H，m)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz). 步驟2(2R*，3R*)-3-(4-氯苯基)-2-甲基-2-苯基環(huán)氧乙烷 將在上面步驟1中獲得的化合物(8.00g，35.0mmol)溶解在乙腈(210ml)中，在室溫于攪拌下加入0.4M乙二胺四乙酸鈉水溶液(140ml)。將四氫-4H-噻喃-4-酮1，1-二氧化物(317mg，2.5mmol)加到所得懸浮液中，然后在室溫于攪拌下經(jīng)由5小時逐漸加入oxoneTM(34.4g，56.0mmol)和碳酸氫鈉(14.1g，168mmol)的混合物。然后，將所得混合物進一步在室溫攪拌30分鐘。然后，通過過濾除去不溶物，并且將不溶物用乙醚洗滌。將濾液合并，然后用乙醚萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(8.50g)，為無色油狀物。
步驟3(1R*，2S*)-2-疊氮基-1-(4-氯苯基)-2-苯基丙-1-醇 將在上面步驟2中獲得的化合物(8.44g，34.5mmol)溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，加入疊氮化鈉(6.83g，105mmol)和氯化銨(3.74g，70.0mmol)，并且將所得混合物在105℃攪拌14小時。將該混合物靜置以冷卻至室溫，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將水加到殘余物中，然后用乙醚萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(9.78g)，為無色油狀物。該化合物含有大約12％作為雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.73(3H，s)，2.34(1H，d，J＝3.7Hz)，4.68(1H，d，J＝3.7Hz)，6.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.32(5H，m). 步驟4(1R*，2R*)-2-疊氮基-1-(4-氯苯基)-2-苯基丙-1-醇 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例7步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。該化合物含有作為雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.61(3H，s)，4.76(1H，d，J＝2.4Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11-7.34(7H，m). 步驟51-氯-4-[(1R*，2S*)-1，2-二疊氮基-2-苯基丙基]苯 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與參考實施例5步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.76(3H，s)，4.61(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.31(5H，m). 步驟6(4R*，5S*)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-4-苯基咪唑烷-2-硫酮 將在上面步驟5中獲得的化合物(675mg，2.16mmol)溶解在無水四氫呋喃(40ml)中，并且在冰冷卻下加入氫化鋰鋁粉末(328mg，8.63mmol)。將所得混合物在該溫度下攪拌15分鐘，然后在室溫攪拌1.5小時。在攪拌于冰冷卻下將水(330μl)、5N氫氧化鈉水溶液(330μl)和水(990μl)加到該反應(yīng)混合物中。通過過濾除去不溶物，然后將殘余物用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)以獲得二胺化合物。將該化合物溶解在乙醇(15ml)中，加入二硫化碳(1ml，16mmol)，并且將所得混合物加熱回流2小時。將該反應(yīng)混合物靜置以冷卻，然后減壓濃縮，并且通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(326mg，50％)，為無色油狀物。

該化合物是在實施例83步驟1中獲得的化合物。
參考實施例9


步驟1(3R，4R)-3，4-二[(甲基磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸芐酯 將二甲磺酸(3R，4R)-1-芐基吡咯烷-3，4-二基酯(7.7g，0.022mol)溶解在二氯甲烷(100ml)中，加入芐氧基羰基氯(4.7ml，0.033mol)，并且將所得混合物在室溫攪拌20小時。將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶2)，獲得了本標(biāo)題化合物(7.77g，90％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ3.10(6H，s)，3.79-3.90(4H，m)，5.16(2H，s)，5.20-5.23(2H，brm)，7.35-7.39(5H，m). 步驟2(3S，4S)-3，4-二疊氮基吡咯烷-1-甲酸芐酯 將在上面步驟1中獲得的化合物(7.77g，0.02mol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(64ml)和水(16ml)的混合溶劑中，加入疊氮化鈉(10.45g，0.16mol)，將所得混合物加熱，并且在100℃攪拌24小時。讓該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水和鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(3.65g，64％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.51(2H，m)，3.74(2H，m)，3.98-4.01(2H，m)，5.15(2H，s)，7.31-7.38(5H，m). 步驟3(3S，4S)-3，4-二氨基吡咯烷-1-甲酸芐酯 將在上面步驟2中獲得的化合物(3.65g，0.013mol)溶解在乙酸乙酯(40ml)中，加入Lindlar催化劑(3.5g)，并且將所得混合物在室溫在氫氣氛下于常壓下攪拌16小時。該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并且將濾液減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(2.87g，94％)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(4H，brs)，3.07-3.10(2H，m)，3.09-3.13(2H，m)，3.75-3.81(2H，m)，5.13(2H，s)，7.29-7.38(5H，m). 步驟4(3S，4S)-3-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸芐酯 將在上面步驟3中獲得的化合物(1.69g，5.88mmol)溶解在四氫呋喃(80ml)中，加入三乙胺(983μl，7.06mmol)，然后在0℃滴加二碳酸二叔丁酯(1.35ml，5.88mmol)的四氫呋喃(10ml)稀釋液。將所得混合物在冰冷卻下攪拌1小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，并且將有機層用水和鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝40∶1→20∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(875mg，48％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(2H，brs)，1.44(9H，s)，3.13-3.18(1H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.30-3.38(1H，m)，3.67-3.72(1H，m)，3.77-3.82(1H，m)，3.85-3.92(1H，m)，4.61(1H，brs)，5.12(2H，s)，7.31-7.37(5H，m). 步驟5(3S，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]吡咯烷-1-甲酸芐酯 將在上面步驟4中獲得的化合物(870mg，2.6mmol)溶解在乙腈(10ml)中，加入碳酸鉀(540mg，3.9mmol)和溴乙酸乙酯(346μl，3.12mmol)，并且將所得混合物加熱，并且在55℃攪拌16小時。讓該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝70∶1→50∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(757mg，69％)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(9H，s)，1.78(1H，brs)，3.16-3.27(3H，m)，3.41(2H，d，J＝17.6Hz)，3.49(2H，d，J＝17.6Hz)，3.66-3.72(1H，m)，3.84-3.93(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，4.69(1H，m)，5.12(2H，s)，7.30-7.36(5H，m). 步驟6(3S，4S)-3-氨基-4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]吡咯烷-1-甲酸芐酯鹽酸鹽 將在上面步驟5中獲得的化合物(750mg，1.72mmol)溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(10ml)中，加入4N鹽酸在二氧雜環(huán)己烷中的溶液(4ml)，并且將所得混合物在室溫攪拌16小時。將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)，并且將含有本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物直接用于進行下一反應(yīng)。
步驟7(4aS，7aS)-2-氧代八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-6-甲酸芐酯 將在上面步驟6中獲得的化合物溶解在乙醇(8ml)中，加入三乙胺(2ml)，并且將所得混合物在85℃加熱回流3天.該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)。然后，乙酸乙酯加到殘余物中，并且將所得漿液過濾。將濾液減壓蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)物，為淺棕色固體含有本標(biāo)題化合物，其直接用于進行下一反應(yīng)。
步驟8(4aS，7aS)-3-氧代八氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-1，6(2H)-二甲酸6-芐酯1-叔丁酯 將在上面步驟7中獲得的化合物溶解在四氫呋喃(10ml)中，加入三乙胺(288μl，2.06mmol)和二碳酸二叔丁酯(474μl，2.06mmol)，將所得混合物加熱，并且在60℃攪拌1小時。讓該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，用乙酸乙酯稀釋。將有機層用鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(600mg，93％，3個步驟)，為淺粉紅色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46和1.48(總9H，每個s)，3.17-3.24(1H，m)，3.43-3.49(2H，m)，3.70-3.76(1H，m)，3.87-3.94(1H，m)，4.09-4.14(2H，m)，4.31-4.35(1H，m)，5.12(1H，d，J＝12.5Hz)，5.17(1H，d，J＝12.2Hz)，6.64和6.81(總1H，每個brs)，7.32-7.37(5H，m). 步驟9(4aS，7aS)-3-氧代八氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟8中獲得的化合物(590mg，1.57mmol)溶解在乙醇(10ml)中，加入10％鈀-碳催化劑(100mg)，并且將所得混合物在室溫在氫氣氛下于常壓下攪拌24小時。該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并且將濾液減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(351mg，93％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45和1.46(總9H，每個s)，3.34-3.54(2H，m)，3.65-3.76(1H，m)，3.90-4.24(5H，m)，6.33(1H，brs). 步驟10(4aS，7aS)-6-甲基-3-氧代八氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟9中獲得的化合物(350mg，1.45mmol)溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(10ml)和甲醇(2ml)的混合溶劑中，在0℃加入三乙酰氧基硼氫化鈉(614mg，2.90mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌1小時。將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)。氯仿加到殘余物中，并且將所得漿液過濾。將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝40∶1→9∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(100mg，27％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.50(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝10.1，8.7Hz)，3.00-3.07(2H，m)，3.38-3.50(2H，m)，3.72-3.81(1H，m)，4.09(2H，d，J＝1.2Hz)，6.35(1H，brs). 步驟11(4aS，7aS)-6-甲基八氫-2H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-2-酮二鹽酸鹽 將在上面步驟10中獲得的化合物(100mg，0.39mmol)溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(4ml)中，加入4N鹽酸在二氧雜環(huán)己烷中的溶液(2ml)，并且將所得混合物在室溫攪拌3天。將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)。將乙醇加到殘余物中，并且通過過濾來收集所得漿液，并在60℃減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(83mg，94％)，為白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.92(3H，s)，3.53-3.57(2H，m)，3.60-3.63(1H，m)，3.87-3.95(2H，m)，3.96-4.04(2H，m)，4.17-4.23(1H，m). 參考實施例10


步驟11-氯-4-[(E)-1-甲基-2-苯基乙烯基]苯 將芐基氯和4′-氯苯乙酮按照與參考實施例8步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.25(3H，d，J＝1.5Hz)，6.81(1H，brs)，7.21-7.27(1H，m)，7.30-7.39(6H，m)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz). 步驟2(2R*，3R*)-2-(4-氯苯基)-2-甲基-3-苯基環(huán)氧乙烷 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例8步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
步驟3(1R*，2S*)-2-疊氮基-2-(4-氯苯基)-1-苯基丙-1-醇 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例8步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。該化合物含有作為雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.74(3H，s)，2.31(1H，d，J＝3.4Hz)，4.71(1H，d，J＝3.4Hz)，7.02-7.27(9H，m). 步驟4(1R*，2R*)-2-疊氮基-2-(4-氯苯基)-1-苯基丙-1-醇 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例7步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。該化合物含有作為雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.64(3H，s)，2.60(1H，d，J＝2.9Hz)，4.76(1H，d，J＝2.7Hz)，6.92(2H，d，J＝7.6Hz)，7.16-7.30(7H，m). 步驟51-氯-4-[(1R*，2S*)-1，2-二疊氮基-2-苯基-1-甲基乙基]苯 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與參考實施例5步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.75(3H，brs)，4.62(1H，s)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.30(7H，m). 將該化合物按照與參考實施例8步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了化合物在實施例86步驟1中顯示的化合物。
參考實施例11


步驟1(2S)-2-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-惡二唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將(2S)-2-肼基羰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.62mmol)溶解在四氫呋喃(10ml)中，在冰冷卻下加入1，1′-羰基二-1H-咪唑(422mg，2.62mmol)，然后將所得混合物在室溫攪拌3小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(567mg，85％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40和1.46(1H，每個s)，1.92-1.99(1H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.18-2.27(1H，m)，3.42-3.58(2H，m)，4.63-4.67和4.74-4.79(總1H，每個m). 步驟25-((2S)-吡咯烷-2-基)-1，3，4-惡二唑-2(3H)-酮鹽酸鹽 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟11相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.05(2H，m)，2.11-2.19(1H，m)，2.21-2.28(1H，m)，3.22-3.26(2H，m)，4.64(1H，t，J＝7.7Hz)，10.12(1H，s)，12.69(1H，s). MS(ESI)m/z156. 參考實施例12


步驟1(1-氰基環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯 將1N氫氧化鈉水溶液(100ml)和二碳酸二叔丁酯(14.4g，65.9mmol)加到1-氨基環(huán)戊烷甲腈(8.05g，54.9mmol)的二氧雜環(huán)己烷(250ml)懸浮液中，并且將所得混合物在室溫攪拌19小時。將該混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。然后，將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(7.61g，66％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.82-1.88(4H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.31-2.34(2H，m)，4.76(1H，brs). MS(EI)m/z210. 步驟2{1-[氨基(4-氯苯基)甲基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯 將在冰冷卻下溴化4-氯苯基鎂(1.0M乙醚溶液；42ml，42mmol)滴加在上面步驟1中獲得的化合物(3.86g，18.3mmol)的甲苯(120ml)溶液中。將所得混合物達(dá)到室溫，攪拌3小時，然后在冰上再次冷卻，并且滴加硼氫化鈉(1.38g，36.4mmol)的甲醇(10ml)懸浮液。將所得混合物攪拌3小時，然后該反應(yīng)混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌并且用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。然后，將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(4.69g，79％)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.53-1.87(8H，m)，4.32(1H，s)，4.47(1H，s)，7.25-7.28(4H，m). 步驟31-[氨基(4-氯苯基)甲基]環(huán)戊胺 在冰冷卻下將三氟乙酸(60ml)滴加到在上面步驟2中獲得的化合物(4.69g，14.4mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中，并且將所得混合物在室溫攪拌3小時。該反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)。然后，將殘余物用二氯甲烷稀釋，并且用1N氫氧化鈉水溶液讓其呈弱堿性，然后用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(2.56g，79％)，為棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97-1.02(1H，m)，1.34-1.94(7H，m)，3.86(1H，s)，7.27-7.34(4H，m). 參考實施例13


步驟1(2S，5R)-5-乙基吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐酯2-叔丁酯 將乙醚(50ml)和溴(二甲硫)銅(I)(2.45g，11.9mmol)加到提前進行氮氣置換的容器中。在-78℃滴加0.5M乙基鋰在苯/環(huán)己烷(9∶1)中的溶液(22.4ml，11.9mmol)，并且將所得混合物攪拌30分鐘。然后，在-78℃加入三氟化硼-乙醚(1.51ml，11.9mmol)，并且將所得混合物攪拌5分鐘。然后，在-78℃滴加(2S)-5-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐酯2-叔丁酯(2.0g，5.96mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，然后將所得混合物加熱至室溫，并且攪拌3小時。將氯化銨水溶液(100ml)加到該反應(yīng)混合物中，并且將沉積物過濾。將濾液用乙酸乙酯稀釋，并且將有機層用鹽水洗滌。將所得有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.25g，63％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83和0.89(總3H，每個t，J＝7.4Hz)，1.33和1.44(總9H，每個s)，1.66-1.73(2H，m)，1.83-1.94(2H，m)，1.99-2.07(1H，m)，2.15-2.23(1H，m)，3.92-3.99(1H，m)，4.24(1H，t，J＝7.8Hz)，5.06-5.20(2H，m)，7.27-7.36(5H，m). MS(ESI)m/z356(M+23). 步驟2(5R)-1-[(芐氧基)羰基]-5-乙基-L-脯氨酸 將在上面步驟1中獲得的化合物(1.1g，3.3mmol)溶解在氯仿(10ml)中，并且加入三氟乙酸(4ml)。將所得混合物在室溫攪拌1小時，然后加熱至60℃，進一步加熱，并且攪拌1小時。讓該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)。乙酸乙酯加到殘余物中，并且將有機層用鹽水洗滌。將所得有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.0g)，為淺棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85和0.89(總3H，每個t，J＝7.6和7.9Hz)，1.31-1.48(2H，m)，1.73-1.79和1.82-1.89(總1H，每個m)，2.02-2.32(3H，m)，3.89-3.94和3.96-4.02(總1H，每個m)，4.41(1H，dd，J＝13.5，8.9Hz)，5.06-5.23(2H，m)，7.20-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z278(M+23). 步驟3(2S，5R)-2-[(二甲基氨基)羰基]-5-乙基吡咯烷-1-甲酸芐酯 將在上面步驟2中獲得的化合物(437mg，1.58mmol)溶解在二甲基甲酰胺(6ml)中，加入1-羥基苯并三唑(21mg，0.158mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(454mg，2.37mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌10分鐘。然后，加入二甲基胺鹽酸鹽(258mg，3.16mmol)和二異丙基乙基胺(550μl，3.16mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌2天。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝80∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(377mg，78％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.84和0.90(總3H，每個t，J＝7.4Hz)，1.33-1.41(1H，m)，1.66-1.93(3H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.83和2.88(總3H，每個s)，2.97和3.08(總3H，每個s)，4.00-4.04和4.06-4.10(總1H，每個m)，4.63和4.71(總1H，每個d，J＝8.3Hz)，4.96和5.07(總1H，每個d，J＝12.2Hz)，5.12和5.23(總1H，每個d，J＝12.2Hz)，7.26-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z305. 步驟4(5R)-5-乙基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺 將在上面步驟3中獲得的化合物(370mg，1.22mmol)溶解在甲醇(10ml)中，加入10％鈀-碳(100mg)，并且將所得混合物在室溫在氫氣氛下于常壓下攪拌5小時。該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并且將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝9∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(204mg，98％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.49(3H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.89-1.97(1H，m)，2.17-2.27(1H，m)，2.97(3H，s)，3.00(3H，s)，3.16-3.23(1H，m)，3.98(1H，t，J＝7.7Hz). MS(ESI)m/z171. 參考實施例14


步驟12-氯-5-[(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基乙烯基]吡啶 將4-氯芐基氯和1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮按照與參考實施例8步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，d，J＝1.2Hz)，6.78(1H，s)，7.26-7.37(5H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz). 步驟2(2R*，3R*)-3-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基氮丙啶-1-磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物(2.64g，10.0mmol)、2，2，2-三氯乙氧基磺酰胺(2.50g，11.0mmol)、銠二(全氟丁酰氨基)二聚物(238mg，0.226mmol)、氧化鎂(0.93g，23.0mmol)和二乙酸碘苯(4.18g，13.0mmol)懸浮在苯(20ml)中，并且將所得溶液在室溫于氮氣氛下攪拌過夜。將乙酸乙酯加到該反應(yīng)混合物中。通過過濾除去不溶物，并且將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.68g，34％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，s)，4.64(1H，s)，4.80(2H，s)，7.38-7.45(5H，m)，7.94(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.62(1H，d，J＝2.7Hz). 步驟3[(1R*，2S*)-2-氨基-2-(4-氯苯基)-1-(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基乙基]氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟2中獲得的化合物(923mg，1.88mmol)懸浮在7M氨的甲醇溶液(30ml)中，并且將所得溶液在室溫攪拌20小時。將該溶液在50℃再攪拌1小時，然后將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.06g，定量)，為淺棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.72(3H，s)，3.49(2H，d，J＝1.0Hz)，3.75(1H，s)，4.36(2H，s)，4.64(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz). 步驟4(1R*，2S*)-1-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)丙烷-1，2-二胺 將在上面步驟3中獲得的化合物(1.06g)溶解在0.5N鹽酸的甲醇溶液中，并且將所得溶液在密封管中于60℃攪拌20小時。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，把1N氫氧化鈉水溶液加到殘余物中，加入食鹽直至飽和，然后用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝49∶1→9∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(386mg，69％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.52(3H，s)，4.07(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，8.33(1H，d，J＝2.7Hz). 參考實施例15


步驟1(1-氰基-1-甲基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯 將2-氨基-2-甲基-3-苯基丙烷腈按照與參考實施例12步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，1.59(3H，s)，3.17(1H，d，J＝13.4Hz)，3.31(1H，d，J＝13.4Hz)，4.58(1H，brs)，7.25-7.38(5H，m). 步驟21-(4-氯苯基)-2-甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例12步驟2相同的方法進行反應(yīng)，然后按照與參考實施例12步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.79-1.04(3H，m)，2.55-2.85(2H，m)，3.74-3.91(1H，m)，7.14-7.40(9H，m). 參考實施例16


步驟1(1-氰基-1-甲基己基)氨基甲酸叔丁酯 將2-氨基-2-甲基庚烷腈按照與參考實施例12步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30-1.37(4H，m)，1.43-1.54(11H，m)，1.59和1.63(總3H，每個s)，1.74-1.94(2H，m)，4.42和4.69(總1H，每個brs). 步驟21-(4-氯苯基)-2-甲基庚烷-1，2-二胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例12步驟2相同的方法進行反應(yīng)，然后按照與參考實施例12步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物。
參考實施例17


步驟1(2S，5R)-5-乙基吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐酯2-乙酯 將在參考實施例13步驟1中獲得的化合物(400mg，1.2mmol)按照與參考實施例13步驟2相同的方法進行反應(yīng)。將所得油狀物溶解在乙醇(10ml)中，加入對甲苯磺酸一水合物(23mg，0.12mmol)，并且將所得混合物在85℃加熱回流16小時。讓該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(275mg，75％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，2.04-2.11(1H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.47-2.55(1H，m)，2.61-2.70(1H，m)，4.12-4.19(2H，m)，4.67(1H，dd，J＝9.5，2.7Hz)，5.23(1H，d，J＝12.4Hz)，5.32(1H，d，J＝12.4Hz)，7.32-7.41(5H，m). MS(ESI)m/z306. 步驟2(5R)-5-乙基-L-脯氨酸乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47-1.57(2H，m)，1.66-1.74(1H，m)，1.87-1.93(1H，m)，1.95-2.02(1H，m)，2.27-2.34(1H，m)，3.24-3.31(1H，m)，4.03(1H，dd，J＝8.4，6.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz). MS(ESI)m/z172. 參考實施例18


步驟1(2S，5S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-5-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將(5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-L-脯氨酸按照與參考實施例13步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.1Hz)，1.40和1.46(總9H，每個s)，1.66-1.75(1H，m)，1.87-1.93(1H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.97(3H，s)，3.07和3.11(總3H，每個s)，3.91-3.95和4.02-4.07(總1H，每個m)，4.53-4.58和4.68-4.72(總1H，每個m). MS(ESI)m/z157(M-99). 步驟2(5S)-N，N，5-三甲基-L-脯氨酰胺鹽酸鹽 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟11相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.49-1.58(1H，m)，1.81-1.90(1H，m)，2.03-2.11(1H，m)，2.32-2.42(1H，m)，2.89(3H，s)，2.98(3H，s)，3.57-3.61(1H，m)，4.55-4.60(1H，m). MS(ESI)m/z157. 參考實施例19


步驟1(3aS，5S，8aS，9aR)-5-苯基八氫-8H-呋喃并[3′，4′4，5]吡咯并[2，1-c][1，4]惡嗪-8-酮 將(烯丙氧基)乙醛(1.77g，0.018mol)溶解在苯(20ml)中，加入(5S)-5-苯基嗎啉-2-酮(2.9g，0.016mol)的苯(20ml)溶液，并且將所得混合物在室溫攪拌1小時。然后，連接上填充了分子篩3A的滴液漏斗，并且將該混合物加熱回流16小時，同時除去所生成的水。讓該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且將該反應(yīng)溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。將純化的產(chǎn)物使用乙醚和己烷固化，并且在60℃減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(1.08g，23％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.04-2.11(1H，m)，2.61-2.68(1H，m)，2.86-2.93(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝9.3，5.1Hz)，3.48-3.55(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝9.3，6.6Hz)，3.71(1H，dd，J＝9.1，3.0Hz)，3.92(1H，dd，J＝10.6，4.8Hz)，4.16-4.27(3H，m)，7.31-7.44(5H，m). MS(ESI)m/z260. 步驟2(2S，3aR，6aS)-1-(叔丁氧基羰基)六氫-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-2-甲酸 將在上面步驟1中獲得的化合物(1.08g，4.17mmol)溶解在甲醇(100ml)中，加入20％氫氧化鈀-碳(500mg)和三氟乙酸(2ml)，并且將所得混合物在室溫在氫氣氛下于常壓下攪拌2天。將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并且將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(30ml)中，在0℃加入碳酸氫鈉(1.74g，20.9mmol)，水(20ml)和二碳酸二叔丁酯(1.09g，5.0mmol)，并且將所得混合物加熱至室溫，并且攪拌2天。將10％檸檬酸水溶液加到該反應(yīng)混合物中以調(diào)節(jié)其pH至3-4，然后用乙酸乙酯稀釋。將有機層用鹽水洗滌并且用無水硫酸鈉干燥。過濾后，將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝9∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(811mg，76％)，為淺粉紅色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33和1.37(總9H，每個s)，1.91-2.13(2H，m)，2.81-2.89(1H，m)，3.42-3.56(2H，m)，3.59(1H，d，J＝8.0Hz)，3.75(1H，d，J＝9.8Hz)，4.18-4.28(2H，m)，12.63(1H，brs). MS(ESI)m/z280(M+23). 步驟3(2S，3aR，6aS)-2-[(二甲基氨基)羰基]六氫-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39和1.45(總9H，每個s)，2.00-2.09(2H，m)，2.95和2.97(總3H，每個s)，2.99-3.04(1H，m)，3.03和3.06(總3H，每個s)，3.53-3.57(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.68-3.73(1H，m)，3.96和4.07(總1H，每個d，J＝9.8Hz)，4.51和4.60(總1H，每個t，J＝6.1Hz)，4.72和4.84(總1H，每個t，J＝5.4Hz). 步驟4(2S，3aR，6aS)-N，N-二甲基六氫-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟11相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.86-1.94(1H，m)，2.28-2.34(1H，m)，2.88(3H，s)，3.00-3.05(1H，m)，3.01(3H，s)，3.57-3.64(2H，m)，3.84(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，4.23(1H，d，J＝10.7Hz)，4.33-4.39(1H，m)，4.41-4.47(1H，m). MS(ESI)m/z185. 參考實施例20


N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-L-脯氨酰胺鹽酸鹽 將1-(叔丁氧基羰基)-l-脯氨酸和(2-甲氧基乙基)甲基胺按照與參考實施例5步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了酰胺化合物。然后，該化合物按照與參考實施例9步驟11相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.77(1H，m)，1.83-1.94(2H，m)，2.34-2.43(1H，m)，2.89和3.01(總3H，每個s)，3.10-3.17(1H，m)，3.23和3.26(總3H，每個s)，3.45-3.58(5H，m)，4.48-4.56(1H，m)，8.40(1H，brs)，10.22(1H，brs). MS(EI)m/z187. 參考實施例21


(2S，4S)-4-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在參考實施例5步驟2中獲得的化合物(0.80g，2.46mmol)溶解在甲醇(15ml)中，加入5％鈀-碳(0.5g)，并且將所得混合物在室溫在氫氣氛下攪拌3小時。通過過濾除去催化劑，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物溶解在二氯甲烷(20ml)中，在攪拌下于冰冷卻下加入N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基氧基]琥珀酰亞胺(843mg，2.50mmol)，然后加入三乙胺(350μl，2.50mmol)，然后將所得混合物在室溫攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用1N鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝100∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.25g，98％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.47(9H，m)，1.86-1.90(1H，m)，2.37-2.44(1H，m)，3.52-3.84(10H，m)，4.22-4.77(5H，m)，6.39-7.77(8H，m). 通過經(jīng)由與參考實施例9步驟6相同的反應(yīng)除去叔丁氧基羰基，將本標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成胺化合物，其直接用于實施例中所示的反應(yīng)中。
參考實施例22


(2S，4R)-4-甲氧基-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在參考實施例5步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例7步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41-1.45(9H，m)，1.97-2.28(2H，m)，3.32(3H，s)，3.51-3.81(10H，m)，3.98-4.10(1H，m)，4.63-4.77(1H，m). 通過經(jīng)由與參考實施例9步驟6相同的反應(yīng)除去叔丁氧基羰基，將本標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成胺化合物，其直接用于實施例中所示的反應(yīng)中。
參考實施例23


(2S，4S)-4-氟-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將(4S)-1-叔丁氧基羰基-4-氟-L-脯氨酸與嗎啉按照與參考實施例5步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43-1.47(10H，m)，2.16-2.52(2H，m)，3.23-3.95(10H，m)，4.60-4.73(1H，m)，5.15-5.29(1H，m). 通過經(jīng)由與參考實施例9步驟6相同的反應(yīng)除去叔丁氧基羰基，將本標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成胺化合物，其直接用于實施例中所示的反應(yīng)中。
參考實施例24


(2R，4S)-4-羥基-2-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將(4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-D-脯氨酸與嗎啉按照與參考實施例5步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.45(9H，m)，1.93-2.06(1H，m)，2.13-2.23(1H，m)，3.37-3.69(11H，m)，4.46-4.51(1H，m)，4.69-4.79(1H，m). 通過經(jīng)由與參考實施例9步驟6相同的反應(yīng)除去叔丁氧基羰基，將本標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成胺化合物，其直接用于實施例中所示的反應(yīng)中。
參考實施例25


步驟1(2S，3aR，6aS)-2-[(4-乙?；哙?1-基)羰基]六氫-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-1-甲酸叔丁酯 將在參考實施例19步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例5步驟1相同的方法進行反應(yīng)，使用1-乙?；哙禾娲鷨徇@得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39和1.45(總9H，每個s)，2.01-2.06(1H，m)，2.12和2.14(總3H，每個s)，2.94-2.99和3.05-3.10(總1H，每個m)，3.41-3.80(12H，m)，3.97和4.08(總1H，每個d，J＝10.3Hz)，4.48-4.52和4.57-4.61(總1H，每個m)，4.70-4.74和4.81-4.85(總1H，每個m). MS(ESI)m/z368. 步驟2(2S，3aR，6aS)-2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]六氫-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯鹽酸鹽 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟11相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.05(1H，m)，2.03(3H，s)，2.27-2.32(1H，m)，3.03-3.09(1H，m)，3.47-3.53(8H，m)，3.64-3.69(2H，m)，3.85(1H，dd，J＝9.2，3.1Hz)，4.20(1H，d，J＝10.7Hz)，4.39-4.44(1H，m)，4.52-4.59(1H，m). MS(ESI)m/z268. 參考實施例26

步驟1(5R)-1-[(芐氧基)羰基]-5-乙基-L-脯氨?；?N-甲基甘氨酸乙酯 使用參考實施例13步驟2中獲得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用肌氨酸乙基鹽酸鹽替代哌嗪-2-酮，來按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85和0.90(總3H，每個t，J＝7.4Hz)，1.25-1.29(3H，m)，1.33-1.40(1H，m)，1.68-1.74(1H，m)，1.86-1.97(1H，m)，2.14-2.23(2H，m)，2.96和3.14(總3H，每個s)，3.49(1H，dd，J＝17.4，5.5Hz)，3.98-4.07(1H，m)，4.13-4.21(2H，m)，4.45-4.81(2H，m)，5.04-5.23(2H，m)，7.28-7.35(5H，m). MS(ESI)m/z377. 步驟2(5R)-5-乙基-L-脯氨酰基-N-甲基甘氨酸乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.94(3H，m)，1.14-1.24(3H，m)，1.57-1.70(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，2.04-2.13(1H，m)，2.50-2.57(1H，m)，3.06(3H，s)，3.42-3.50(1H，m)，4.01-4.29(4H，m)，4.64-4.73(1H，m). MS(ESI)m/z243. 參考實施例27

步驟1(2S)-2-[(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸芐酯 將(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(1.0g，4.25mmol)溶解在苯(20ml)中，在冰冷卻下加入40％氫氧化鈉水溶液(10ml)、溴乙酸叔丁酯(1.57ml，10.6mmol)和硫酸氫四正丁基銨(361mg，1.06mmol)，并且將所得混合物在5℃攪拌24小時。將1N鹽酸水溶液(60ml)加到該反應(yīng)混合物中，并且將所得混合物攪拌10分鐘。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并且將有機層用鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.84g，定量)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.82-1.86(1H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.07-2.11(1H，m)，3.38-3.46(2H，m)，3.56-3.70(2H，m)，3.90-4.10(3H，m)，5.10-5.16(2H，m)，7.30-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z372(M+23)+. 步驟2(2S)-2-[(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸芐酯 將在上面步驟1中獲得的化合物(1.50g，4.25mmol)溶解在氯仿(20ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，并且將所得混合物加熱，并且在60℃攪拌1小時。將溶劑減壓蒸發(fā)。所得殘余物溶解在甲醇(30ml)，然后加入對甲苯磺酸一水合物(120mg，0.64mmol)，并且將所得混合物在70℃加熱回流16小時。將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.23g，94％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82-1.87(1H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.04-2.10(1H，m)，3.39-3.45(2H，m)，3.57-3.63(1H，m)，3.69-3.75(4H，m)，4.02和4.11(總3H，每個s)，5.08-5.19(2H，m)，7.29-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z308. 步驟3[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]乙酸甲酯 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淡棕色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.57-1.64(1H，m)，1.79-1.91(2H，m)，1.95-2.02(1H，m)，3.10-3.16(2H，m)，3.63-3.67(2H，m)，3.66(3H，s)，3.70-3.74(1H，m)，4.17-4.23(2H，m). 參考實施例28

步驟1(2S)-2-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑按照實施例123步驟1中描述的相同方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.01(9H，s)，0.91-1.02(2H，m)，1.28和1.47(總9H，每個s)，1.88-2.02(3H，m)，2.41(1H，m)，3.46-3.68(4H，m)，5.54-5.95(3H，m)，7.22-7.38(2H，m). 步驟2(2S)-2-[甲氧基(甲基)氨基甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的化合物(680mg，1.72mmol)溶解在4N鹽酸/二氧雜環(huán)己烷(8ml)中，并且將所得溶液在室溫攪拌20分鐘。該反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物溶解在氯仿，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
參考實施例29

(2S，5R)-5-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐酯2-叔丁酯 將(2S)-5-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐酯2-叔丁酯按照與參考實施例13步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15和1.23(總3H，每個d，J＝6.3Hz)，1.33和1.44(總9H，每個s)，1.51-1.57(1H，m)，1.89-1.95(1H，m)，2.09-2.29(2H，m)，4.13-4.28(2H，m)，5.02-5.22(2H，m)，7.22-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z342(M+23)+. 參考實施例30

(5R)-5-甲基-L-脯氨酸叔丁酯 將(2S，5R)-5-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐酯2-叔丁酯按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝6.1Hz)，1.38-1.43(1H，m)，1.47(9H，s)，1.80-1.88(1H，m)，1.88-1.95(1H，m)，2.23-2.31(1H，m)，3.38-3.46(1H，m)，3.87(1H，dd，J＝8.7，6.2Hz). MS(ESI)m/z186. 參考實施例31

步驟1(5R)-1-[(芐氧基)羰基]-5-甲基-L-脯氨酸 將(2S，5R)-5-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐酯2-叔丁酯按照與實施例61步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15-1.28(3H，m)，1.53-1.63(1H，m)，2.05-2.34(3H，m)，4.12-4.25(1H，m)，4.38-4.47(1H，m)，5.06-5.23(2H，m)，7.25-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z264. 步驟2(2S，5R)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-甲酸芐酯 使用參考實施例13步驟2中獲得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，來按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
步驟3(2R)-1，2-二甲基-4-[(5R)-5-甲基-L-脯氨?；鵠哌嗪 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
參考實施例32

步驟1(2S，5R)-2-[(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)羰基]-5-甲基吡咯烷-1-甲酸芐酯 使用參考實施例13步驟2中獲得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用1-環(huán)丙基哌嗪替代哌嗪-2-酮，來按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.35-0.49(4H，m)，1.18和1.26(總3H，每個d，J＝6.3Hz)，1.49-1.54(1H，m)，1.76-1.81(1H，m)，2.21-2.28(1H，m)，2.30-2.37(1H，m)，2.52-2.73(4H，m)，3.30-3.43(2H，m)，3.55-3.64(3H，m)，4.23-4.31(1H，m)，4.66和4.73(總1H，每個d，J＝7.8Hz)，5.00和5.07(總1H，每個d，J＝12.4Hz)，5.11和5.25(總1H，每個d，J＝12.4Hz)，7.27-7.35(5H，m). MS(ESI)m/z372. 步驟21-環(huán)丙基-4-[(5R)-5-甲基-L-脯氨?；鵠哌嗪 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.31-0.35(2H，m)，0.41-0.45(2H，m)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.55-1.66(2H，m)，1.70-1.76(1H，m)，2.01-2.08(1H，m)，2.55-2.60(1H，m)，3.34-3.49(8H，m)，3.59-3.65(1H，m)，4.61(1H，t，J＝8.4Hz). MS(ESI)m/z238. 參考實施例33

步驟1(2S，5R)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-甲酸芐酯 使用參考實施例13步驟2中獲得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，來按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
MS(ESI)m/z374. 步驟2(2R)-4-[(5R)-5-乙基-L-脯氨?；鵠-1，2-二甲基哌嗪 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.09-1.11(3H，m)，1.59-1.69(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.08-2.14(1H，m)，2.34(3H，brs)，2.42-2.47(1H，m)，2.88-3.11(5H，m)，3.46-3.55(1H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.03-4.20(1H，m)，4.58-4.66(1H，m). MS(ESI)m/z240. 參考實施例34

步驟1(2S，5S)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 使用參考實施例18步驟1中獲得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，來按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
MS(ESI)m/z326. 步驟2(2R)-1，2-二甲基-4-[(5S)-5-甲基-L-脯氨?；鵠哌嗪 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例214步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.22(1H，m)，1.30-1.37(6H，m)，1.50-1.58(1H，m)，1.92-1.99(1H，m)，2.02-2.15(1H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.68-2.73(1H，m)，2.73-2.76(3H，m)，2.98-3.09(1H，m)，3.22-3.32(1H，m)，3.42-3.51(1H，m)，3.57-3.69(1H，m)，4.00和4.10(總1H，每個d，J＝13.9Hz)，4.37和4.43(總1H，每個d，J＝14.2Hz)，4.56-4.67和4.74-4.82(總1H，每個m). MS(ESI)m/z226. 參考實施例35

步驟1(2S，5R)-2-[(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)羰基]-5-甲基吡咯烷-1-甲酸芐酯 使用在參考實施例31步驟1中獲得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用1-環(huán)丁基哌嗪替代哌嗪-2-酮，來按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17和1.25(總3H，每個d，J＝6.3Hz)，1.64-1.90(6H，m)，1.99-2.08(4H，m)，2.24-2.37(4H，m)，2.70-2.77(1H，m)，3.34-3.49(2H，m)，3.55-3.70(2H，m)，4.22-4.31(1H，m)，4.65和4.72(總1H，每個d，J＝7.8Hz)，4.98-5.27(2H，m)，7.28-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z386. 步驟21-環(huán)丁基-4-[(5R)-5-甲基-L-脯氨?；鵠哌嗪 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺橙色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，d，J＝6.3Hz)，1.26-1.32(1H，m)，1.58-1.66(3H，m)，1.76-1.84(3H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.12-2.17(1H，m)，2.18-2.24(4H，m)，2.68-2.76(1H，m)，3.28-3.34(1H，m)，3.42-3.46(4H，m)，4.01(1H，t，J＝7.6Hz). MS(ESI)m/z252. 參考實施例36

步驟1(2S，5R)-2-{[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-甲酸芐酯 使用在參考實施例31步驟1中獲得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用(2S)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，來按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.99和1.09(總3H，每個dd，J＝13.0，6.2Hz)，1.18和1.25(總3H，每個d，J＝6.3Hz)，1.51-1.58(1H，m)，1.75-1.88(1H，m)，2.04-2.31(5H，m)，2.37-2.54(1H，m)，2.61-2.81(2H，m)，2.96-3.07(1H，m)，3.17-3.32(1H，m)，3.46-3.81(1H，m)，4.19-4.36(2H，m)，4.61-4.75(1H，m)，4.95-5.26(2H，m)，7.28-7.36(5H，m). MS(ESI)m/z360. 步驟2(2S)-1，2-二甲基-4-[(5R)-5-甲基-L-脯氨?；鵠哌嗪 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96-1.02(3H，m)，1.17(3H，d，J＝6.6Hz)，1.38-1.49(1H，m)，1.61-1.73(1H，m)，1.89-1.99(2H，m)，2.18(3H，s)，2.24-2.34(1H，m)，2.68-2.74(1H，m)，2.80-2.88(1H，m)，3.28-3.53(3H，m)，3.59-3.76(1H，m)，3.96-4.12(1H，m)，4.22-4.31(1H，m). MS(ESI)m/z226. 參考實施例37

步驟1(3R*，4S*)-3-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將草酰氯(12.0ml，140mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)加到(4-溴苯基)乙酸(27.4g，127mmol)的二氯甲烷(150ml)懸浮液中，并且將所得混合物在室溫攪拌4小時。通過減壓濃縮除去溶劑。在80℃將所獲得的(4-溴苯基)乙酰氯的甲苯溶液(100ml)滴加到N-(4-氯亞芐基)-4-甲氧基苯胺(20.0g，80.5mmol)和正丁基胺(29ml，127mmol)的甲苯溶液(400ml)中，并且將所得混合物加熱回流13小時。冷卻后，該反應(yīng)混合物加到1N鹽酸水溶液(250ml)中，并且將所得混合物攪拌，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，并且將溶劑減壓蒸發(fā)。乙醚加到殘余物中，并且通過過濾收集沉積的固體并干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(21.3g，60％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ3.76(3H，s)，4.18(1H，d，J＝2.4Hz)，4.84(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟2(3S*，4R*)-3-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮 在-78℃于氮氣氛下將1M二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰在四氫呋喃中的溶液(100ml，100mmol)滴加到在上面步驟1中獲得的化合物(40.0g，90.3mmol)的四氫呋喃(400ml)溶液內(nèi)。將所得混合物攪拌1小時，然后滴加甲基碘(8.5ml，135mmol)。將所得混合物攪拌30分鐘，然后加入飽和氯化銨水溶液。將所得混合物在室溫攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(34.8g，84％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.86(3H，s)，3.74(3H，s)，4.97(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24-7.26(2H，m). 步驟3(3S*，4R*)-3-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮 在冰冷卻下將硝酸銨高鈰(116g，211mmol)的水溶液(100ml)滴加到在上面步驟2中獲得的化合物(32.2g，70.4mmol)在四氫呋喃(400ml)、乙腈(900ml)和水(100ml)內(nèi)的混合物中。反應(yīng)完全后，加入碳酸鉀(30.0g，217mmol)和水(100ml)，并且將所得混合物攪拌。然后，該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并且使用硅藻土除去不溶物。將濾液用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將乙醚加到殘余物中，并且通過過濾收集沉積的固體并干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(11.1g，45％)，為淺棕色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84(3H，s)，4.74(1H，s)，6.07(1H，brs)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，6.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟4(2R*，3S*)-3-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯 將二碳酸二叔丁酯(8.80g，40.3mmol)，三乙胺(7.10ml，50.9mmol)和二甲基氨基吡啶(0.41g，3.35mmol)加到在上面步驟3中獲得的化合物(11.1g，31.6mmol)的乙腈(120ml)懸浮液中，并且將所得混合物攪拌15小時。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。然后，將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用10％檸檬酸水溶液和鹽水洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(14.1g，99％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.84(3H，s)，4.94(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，6.91(2H，t，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟5(2S*，3R*)-2-(4-溴苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸 將1N氫氧化鈉水溶液(62ml)和水(130ml)加到在上面步驟4中獲得的化合物(14.1g，31.2mmol)的二氧雜環(huán)己烷(200ml)溶液中，并且將所得混合物加熱回流17小時。冷卻后，將該混合物減壓濃縮。將殘余物用水稀釋，然后通過加入1N鹽酸來酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟6(4S*，5R*)-4-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代咪唑并吡啶-1-甲酸叔丁酯 將二苯基磷酰疊氮(8.10ml，8.05mmol)滴加到在上面步驟5中獲得的化合物和三乙胺(10.9ml，78.0mmol)的叔丁醇(150ml)溶液中。將所得混合物在室溫攪拌1小時，然后加熱回流4小時。冷卻后，將該混合物濃縮。將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用10％檸檬酸水溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(8.65g，60％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(9H，s)，1.88(3H，s)，4.99(1H，s)，5.52(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟7(4S*，5R*)-4-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-酮 將在上面步驟6中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84(3H，s)，4.67(1H，brs)，4.78(1H，brs)，4.82(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟8(4S*，5R*)-4-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮 將五硫化二磷(677mg，3.05mmol)加到在上面步驟7中獲得的化合物(928mg，2.53mmol)的二氧雜環(huán)己烷(20ml)溶液中，并且將所得混合物加熱回流4小時。冷卻后，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(931mg，96％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(3H，s)，4.96(1H，s)，6.11(1H，brs)，6.33(1H，brs)，6.78-6.83(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25-7.28(2H，m). 步驟9(5R*，6S*)-6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟8中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.10(3H，s)，3.37(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，5.50(1H，brs)，6.50-6.85(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(3H，d，J＝8.5Hz). 步驟10(5R*，6S*)-6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟10中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，2.04(3H，s)，3.27(1H，m)，6.29(1H，s)，6.65-6.68(2H，m)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，brs)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz). 參考實施例38
步驟12-氯-5-[(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基-乙烯基]-吡啶 在劇烈攪拌下將4-氯芐基氯(75.0g，466mmol)的乙醚(60ml)溶液滴加到鎂粉(11.4g，470mmol)在乙醚(270ml)內(nèi)的混合物中。滴加完成后，將該混合物在室溫攪拌25分鐘，然后滴加1-(6-氯吡啶-3-基)-乙酮(66.0g，424mmol)的四氫呋喃(300ml)溶液。將所得混合物攪拌2小時，然后加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層分離并用無水硫酸鎂干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物溶解在苯(700ml)中，加入對甲苯磺酸一水合物(89.4g，470mmol)，并且使用脫水管將所得混合物加熱回流3天。在冰冷卻下將5N氫氧化鈉水溶液(100ml)加到該反應(yīng)混合物中，然后用乙醚萃取。將有機層用鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)，然后從己烷中重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物(20.0g，17％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，d，J＝1.2Hz)，6.78(1H，s)，7.26-7.37(5H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz). 步驟2(2R*，3R*)-3-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基氮丙啶-1-氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物(2.64g，10.0mmol)、2，2，2-三氯乙氧基磺酰胺(2.50g，11.0mmol)、銠二(全氟丁酰氨基)二聚物(238mg，0.226mmol)、氧化鎂(0.93g，23.0mmol)和二乙酸碘苯(4.18g，13.0mmol)懸浮在苯(20ml)中，并且將所得溶液在室溫于氮氣氛下攪拌過夜。將乙酸乙酯加到該反應(yīng)混合物中。通過過濾除去不溶物，并且將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.68g，34％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，s)，4.64(1H，s)，4.80(2H，s)，7.38-7.45(5H，m)，7.94(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.62(1H，d，J＝2.7Hz). 步驟3[(1S*，2R*)-2-氨基-2-(4-氯苯基)-1-(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基乙基]氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟2中獲得的化合物(923mg，1.88mmol)懸浮在7M氨的甲醇溶液(30ml)中，并且所得溶液在室溫攪拌20小時。將該溶液在50℃再攪拌1小時。然后，將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.06g，定量)，為淺棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.72(3H，s)，3.49(2H，d，J＝1.0Hz)，3.75(1H，s)，4.36(2H，s)，4.64(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz). 步驟4(1R*，2S*)-1-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-丙烷-1，2-二胺 將在上面步驟3中獲得的化合物溶解在0.5N鹽酸的甲醇溶液中，并且在密封管中將所得溶液在60℃攪拌20小時。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且加入1N氫氧化鈉，然后用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝49∶1→9∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(386mg，69％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.52(3H，s)，4.07(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，8.33(1H，d，J＝2.7Hz). 步驟5(4S*，5R*)-5-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-咪唑并吡啶-2-硫酮 將在上面步驟4中獲得的化合物按照實施例1步驟1中描述的相同方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.92(3H，s)，5.01(1H，s)，6.42(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.1，0.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.27(2H，m)，7.97(1H，d，J＝2.0Hz). MS(ESI)m/z519. 步驟6(4S，5R)-5-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-2-硫代咪唑并吡啶-1-甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯和(4R，5S)-5-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-2-硫代咪唑并吡啶-1-甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基酯 將三乙胺(0.735ml，5.25mmol)和4-二甲基氨基吡啶(104mg，0.85mmol)加到在上面步驟5中獲得的化合物(1.48g，4.38mmol)的二氯甲烷(40ml)懸浮液中，然后在冰冷卻下滴加氯甲酸(-)-薄荷基酯(1.13ml，5.25mmol)。將所得混合物在室溫攪拌過夜，然后將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。加入乙酸乙酯，并且將有機層用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶1)，分別獲得本標(biāo)題化合物(異構(gòu)體A1.07g，46％；和異構(gòu)體B1.08g，47％)，為白色固體。
異構(gòu)體A1H-NMR(CDCl3)δ0.37(1H，dd，J＝11.8，5.9Hz)，0.71(3H，d，J＝6.6Hz)，0.74-0.78(2H，m)，0.75(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝10.0Hz)，0.92-1.02(1H，m)，1.21-1.36(3H，m)，1.59(3H，s)，1.60-1.64(1H，m)，1.84-1.92(1H，m)，1.96(3H，s)，4.57(1H，td，J＝10.9，4.4Hz)，5.30(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.56(1H，brs)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz). 異構(gòu)體B1H-NMR(CDCl3)δ0.39(3H，d，J＝6.6Hz)，0.48(3H，d，J＝6.6Hz)，0.51-0.57(1H，m)，0.71-1.07(5H，m)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，1.37-1.55(2H，m)，1.60(3H，s)，1.97(3H，s)，2.09-2.12(1H，m)，4.56(1H，td，J＝10.7，4.4Hz)，5.31(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.73(1H，s)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz). 步驟7(4S，5R)-5-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-咪唑并吡啶-2-硫酮 將1N氫氧化鈉(15ml)加到在上面步驟6中獲得的異構(gòu)體A(1.05g，2.02mmol)的甲醇(45ml)溶液中，并且將所得混合物加熱回流48小時。冷卻后，該反應(yīng)混合物減壓濃縮。將水加到所得殘余物中，然后用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝100∶1→50∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(466mg，68％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.92(3H，s)，5.01(1H，s)，6.62(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.98(1H，d，J＝2.7Hz). 步驟8(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟7中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，1.86(3H，m)，3.40-3.33(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，5.12(1H，s)，6.81-6.64(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.20(1H，d，J＝2.4Hz). 步驟9(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟8中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，2.10(3H，s)，3.51-3.43(1H，m)，5.65(1H，s)，6.62-6.51(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz). 參考實施例39

步驟14-[(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基乙烯基]-1，2-二氟苯 在氬氣氛下將(3，4-二氟苯基)硼酸(3.97g，25.0mmol)、羥基(1，5-環(huán)辛二烯)銠(I)二聚物(91mg，0.20mmol)和3，3′，3″-膦三基(phosphanotriyl)苯甲酸三鋰銅碘化物(171mg，0.90mmol)加到1-氯-4-丙-1-炔-1-基苯(1.51g，10.0mmol)的吡咯烷(100ml)溶液中，在-78℃向其中通入丙炔，然后將所得混合物攪拌過夜，同時逐漸加熱至室溫。通過經(jīng)由硅藻土過濾除去不溶物，并且將濾液減壓濃縮。乙醚加到殘余物中，并且將有機層用飽和氯化銨、1N鹽酸和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.66g，62％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，d，J＝1.2Hz)，6.72(1H，s)，7.11-7.36(7H，m). 步驟2(2R*，3R*)-3-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氟苯基)-2-甲基氮丙啶-1-磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，s)，4.59(1H，s)，4.78(2H，d，J＝2.0Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34-7.46(6H，m). 步驟3[(1S*，2R*)-2-氨基-2-(4-氯苯基)-1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟4(1R*，2S*)-1-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氟苯基)丙烷-1，2-二胺 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(3H，s)，1.61(4H，brs)，4.06(1H，brs)，6.98-7.07(4H，m)，7.16-7.22(3H，m). 步驟5(4S*，5R*)-5-(4-氯苯基)-4-(3，4-二氟苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮 將在上面步驟4中獲得的化合物按照實施例1步驟1中描述的相同方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
MS(ESI)m/z339. 步驟6(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-6-(3，4-二氟苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟5中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.81(3H，s)，3.29-3.37(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.06(1H，s)，6.71(1H，brs)，6.80-6.90(2H，m)，7.08-7.02(3H，m). 步驟7(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-6-(3，4-二氟苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟6中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(4H，d，J＝6.8Hz)，1.03(4H，d，J＝6.8Hz)，2.08(3H，brs)，3.44-3.51(1H，m)，5.54(1H，s)，6.86-7.15(6H，m)，7.36(1H，s). 參考實施例40

步驟1[(2S，5R)-5-乙基吡咯烷-2-基]甲醇 將(5R)-5-乙基-L-脯氨酸叔丁酯按照與實施例9相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟2(3aS，6R)-6-乙基四氫-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]惡噻唑1，1-二氧化物 將三乙胺(11.7ml，84.0mmol)加到在上面步驟1中獲得的化合物的二氯甲烷(400ml)溶液中，并且將所得混合物冷卻至-78℃。滴加硫酰氯(3.37ml，42.0mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液，并且將所得混合物在室溫攪拌16小時。將該混合物用氯仿稀釋，并且將有機層用1N鹽酸水溶液和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，獲得了本標(biāo)題化合物(2.75g，29％)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.57(1H，m)，1.63-1.82(3H，m)，2.12-2.26(2H，m)，3.81-3.87(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝8.7，5.2Hz)，4.23-4.29(1H，m)，4.53(1H，dd，J＝8.8，6.6Hz). MS(ESI)m/z192. 步驟3(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-5-乙基吡咯烷-1-甲酸芐酯 將(3aS，6R)-6-乙基四氫-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]惡噻唑1，1-二氧化物(200mg，1.04mmol)和三氟乙酸(1滴)加到(2R)-1-乙?；?2-甲基哌嗪(440mg，3.12mmol)的氯仿(15ml)溶液中，并且將所得混合物在65℃加熱回流24小時。然后，在冰冷卻下加入芐氧基羰基氯(742μl，5.2mmol)，并且滴加三乙胺(870μl，6.24mmol)。將所得混合物攪拌30分鐘，然后用氯仿稀釋。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(220mg，55％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83-0.86(3H，m)，1.17-1.23(2H，m)，1.25-1.33(1H，m)，1.66-1.71(2H，m)，1.88-1.93(1H，m)，1.94(3H，s)，2.03(3H，s)，2.12-2.19(2H，m)，2.53-2.69(2H，m)，2.81-2.92(1H，m)，3.03-3.11(1H，m)，3.31-3.43(1H，m)，3.72-3.92(3H，m)，4.09-4.32(1H，m)，5.04-5.16(2H，m)，7.28-7.36(5H，m). MS(ESI)m/z388. 步驟4(2R)-1-乙?；?4-{[(2S，5R)-5-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-2-甲基哌嗪 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20-1.23(3H，m)，1.56-1.66(3H，m)，1.77-1.91(2H，m)，1.97(3H，s)，2.07-2.17(3H，m)，2.41(1H，dd，J＝13.1，5.5Hz)，2.62(1H，dd，J＝13.1，8.9Hz)，2.72(1H，d，J＝11.2Hz)，2.91-2.95(1H，m)，3.08-3.18(3H，m)，3.41-3.49(1H，m)，3.71-3.78(1H，m). MS(ESI)m/z254. 參考實施例41

2-{[(2S，5R)-5-乙基吡咯烷-2-基]甲基}吡啶 在-78℃于氮氣氛下，將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(1.18ml，1.88mmol)滴加到2-溴吡啶(180μl，1.88mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液中，并且將所得混合物攪拌1小時。然后，滴加(3aS，6R)-6-乙基四氫-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]惡噻唑1，1-二氧化物(300mg，1.57mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液。將所得混合物在相同溫度下攪拌2小時，然后進一步在室溫攪拌16小時。將溶劑減壓蒸發(fā)，然后所得殘余物溶解在乙醇(4ml)中。加入2N鹽酸水溶液(6ml)，并且將所得混合物在100℃加熱回流20小時。在冰冷卻下將5N氫氧化鈉水溶液(8ml)加到該反應(yīng)混合物中，然后用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝90∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(247mg，83％)，為淺棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.38(2H，m)，1.44-1.53(2H，m)，1.87(1H，brs)，1.90-2.01(2H，m)，2.84-2.93(2H，m)，3.08-3.15(1H，m)，3.60-3.66(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝7.6，4.9Hz)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.59(1H，td，J＝7.6，1.8Hz)，8.53(1H，d，J＝4.9Hz). MS(ESI)m/z191. 參考實施例42

步驟1(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代庚烷甲酸芐酯 在-78℃于氮氣氛下，將0.5M乙基鋰在苯∶環(huán)己烷(9∶1)中的溶液(41.0ml，20.0mmol)滴加到(2S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸2-芐酯1-叔丁酯(6.5g，20.0mmol)的四氫呋喃(80ml)溶液中，然后將所得混合物在室溫攪拌2小時。加入飽和氯化銨水溶液(100ml)，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥，并且將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(3.45g，49％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.88-1.96(1H，m)，2.09-2.15(1H，m)，2.37(2H，q，J＝7.3Hz)，2.38-2.52(2H，m)，4.32(1H，brs)，5.11(1H，brs)，5.13(1H，d，J＝12.2Hz)，5.19(1H，d，J＝12.2Hz)，7.34-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z372. 步驟2(5S)-5-乙基-L-脯氨酸 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟3(5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-乙基-L-脯氨酸 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39-1.45(1H，m)，1.48(9H，s)，1.71-1.77(2H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.09-2.11(1H，brm)，2.33-2.35(1H，m)，3.79-3.82(1H，m)，4.32-4.34(1H，m). MS(ESI)m/z266. 步驟4(2S，5S)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 使用在上面步驟3中獲得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，來按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.05-1.11(3H，m)，1.46(9H，s)，1.50-1.53(1H，m)，1.71-1.77(2H，m)，1.89-1.99(3H，m)，2.07-2.13(2H，m)，2.29(3H，s)，2.49-2.55和3.23-3.30(總1H，每個m)，2.76-2.81(1H，m)，2.87-2.94(1H，m)，3.67-3.89(2H，m)，4.31和4.44(總1H，每個d，J＝13.2Hz)，4.54-4.71(1H，m). MS(ESI)m/z340. 步驟5(2R)-4-[(5S)-5-乙基-L-脯氨酰基]-1，2-二甲基哌嗪 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與實施例214步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35-1.37(3H，m)，1.55-1.71(2H，m)，1.82-1.90(1H，m)，1.93-2.01(1H，m)，2.09-2.16(1H，m)，2.32-2.40(1H，m)，2.75(3H，s)，3.06-3.22(3H，m)，3.36-3.48(2H，m)，3.99-4.15(1H，m)，4.30-4.43(1H，m)，4.60-4.72(2H，m)，7.93(1H，brs). MS(ESI)m/z240. 參考實施例43

4-{[(2S，5R)-5-乙基吡咯烷-2-基]甲基}吡啶 將(3aS，6R)-6-乙基四氫-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]惡噻唑1，1-二氧化物按照與參考實施例14相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺橙色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35-1.48(3H，m)，1.66-1.72(1H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.61-2.69(1H，m)，2.73-2.79(1H，m)，3.07-3.14(1H，m)，3.40-3.48(1H，m)，7.12-7.14(2H，m)，8.50-8.51(2H，m). MS(ESI)m/z191. 參考實施例44

步驟1(3R*，4S*)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將4-氯-3-氟苯基乙酸按照與參考實施例37步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為紅橙色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.76(3H，s)，4.19(1H，d，J＝2.4Hz)，4.84(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.21-7.28(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36-7.44(3H，m). 步驟2(3S*，4R*)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(3H，s)，3.75(3H，s)，4.98(1H，s)，6.80(3H，d，J＝9.0Hz)，7.09-7.16(3H，m)，7.10-7.15(3H，m)，7.25(2H，d，J＝9.0Hz). 步驟3(3S*，4R*)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為紅橙色油狀物。
步驟4(2R*，3S*)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為紅橙色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.83(3H，s)，4.92(1H，s)，6.71(1H，dd，J＝8.3，2.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝10.1，2.1Hz)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09-7.19(3H，m). 步驟5(2S*，3R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟5相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺橙色固體。
MS(ESI)m/z464(M+23)+. 步驟6(4S*，5R*)-4-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代咪唑并吡啶-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟5中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(9H，s)，1.89(3H，s)，4.99(1H，s)，6.48(1H，brs)，6.80(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，6.83-6.91(3H，m)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，t，J＝8.0Hz). MS(ESI)m/z461(M+23)+. 步驟7(4S*，5R*)-4-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-酮 將在上面步驟6中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84(3H，s)，4.75(1H，brs)，4.78(1H，s)，4.91(1H，brs)，6.71(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，6.81(1H，dd，J＝10.7，1.7Hz)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(1H，t，J＝8.0Hz). 步驟8(4S*，5R*)-4-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮 將在上面步驟7中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟8相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.88(3H，s)，4.96(1H，s)，6.24(1H，brs)，6.53(1H，brs)，6.68(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，6.75(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10-7.19(3H，m). 步驟9(5R*，6S*)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟8中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝7.2Hz)，0.99(3H，d，J＝7.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.79(3H，s)，3.26-3.39(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，5.06(1H，s)，6.62-6.82(2H，m)，6.88(2H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.02-7.11(4H，m). 步驟10(5R*，6S*)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟9中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.96(3H，s)，3.37-3.50(1H，m)，5.29(1H，s)，6.62-6.84(1H，m)，6.93(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝10.2，1.8Hz)，7.07-7.14(4H，m). 參考實施例45

步驟14-氯-2-氟-1-丙炔-1-基苯 將4-氯-2-氟-1-碘苯(5.00g，19.5mmol)、二氯二(三苯基膦)鈀(II)(421mg，0.60mmol)、三苯基膦(315mg，1.2mmol)和碘化銅(190mg，1.00mmol)在二異丙基乙基胺(50ml)中的混合物冷卻至-78℃，向其中通入丙炔，然后將所得混合物在室溫攪拌30分鐘，并且進一步在85℃攪拌過夜。將該混合物靜置以冷卻。然后，通過經(jīng)由硅藻土過濾除去不溶物，并且將濾液減壓濃縮。將乙醚加到所得殘余物中，并且將有機層用1N鹽酸水溶液和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鎂干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(3.21g，98％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.09(3H，s)，7.04-7.09(2H，m)，7.30(1H，t，J＝8.1Hz). 步驟24-氯-1-[(1E)-2-(4-氯苯基)丙烯-1-基]-2-氟苯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例39步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.16(3H，t，J＝1.2Hz)，6.70(1H，s)，7.10-7.16(2H，m)，7.27(1H，t，J＝7.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟3(2R*，3R*)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-2-甲基氮丙啶-1-氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，s)，4.65(1H，d，J＝10.7Hz)，4.65(1H，s)，4.75(1H，d，J＝10.7Hz)，7.20-7.24(2H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟4[(1S*，2R*)-2-氨基-2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟5(1R*，2S*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟6(4S*，5R*)-5-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮 將在上面步驟5中獲得的化合物按照實施例1步驟1中描述的相同方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.95(3H，s)，5.31(1H，s)，6.49(1H，s)，6.76(1H，s)，6.85-6.90(3H，m)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz). 步驟7(5R*，6S*)-5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟6中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝7.3Hz)，1.06(3H，d，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，3.39-3.46(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.50(1H，s)，6.60(1H，t，J＝8.0Hz)，6.88-6.81(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz). 步驟8(5R*，6S*)-5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟7中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，1.10(3H，d，J＝7.1Hz)，2.02(3H，s)，3.62-3.69(1H，m)，5.70(1H，s)，6.54(1H，t，J＝8.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，8.64(1H，s). 參考實施例46

步驟14-氯-1-[(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基乙烯基]-2-氟苯 使用(4-氯-2-氟苯基)硼酸替代(3，4-二氟苯基)硼酸，按照與參考實施例39步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.03(1H，s)，2.21(3H，t，J＝1.6Hz)，6.57(1H，s)，7.09-7.14(2H，m)，7.23-7.35(7H，m). 步驟2(2R*，3R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基氮丙啶-1-氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，s)，4.53(1H，d，J＝2.2Hz)，4.80(2H，s)，7.18-7.26(2H，m)，7.42-7.41(4H，m)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz). 步驟3(1S*，2R*)-2-氨基-1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟4(1R*，2S*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟5(4S*，5R*)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮 將在上面步驟4中獲得的化合物按照實施例1步驟1中描述的相同方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.89(3H，d，J＝1.5Hz)，4.96(1H，d，J＝2.7Hz)，6.62(1H，brs)，6.79(1H，dd，J＝11.2，2.0Hz)，6.98-7.10(6H，m)，7.21-7.26(1H，m). 步驟6(5R*，6S*)-6-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟5中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75(3H，s)，3.31-3.38(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，5.24(1H，d，J＝3.4Hz)，6.74(1H，dd，J＝11.0，2.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.04-7.08(4H，m)，7.63(1H，t，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z493. 步驟7(5R*，6S*)-6-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟6中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.96(3H，s)，3.50-3.57(1H，m)，5.51(1H，d，J＝3.4Hz)，6.79(1H，dd，J＝11.0，2.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.08-7.12(4H，m)，7.60(1H，t，J＝8.5Hz)，8.62(1H，brs). 參考實施例47

(5S)-5-氰基-L-脯氨酸叔丁酯和(5R)-5-氰基-L-脯氨酸叔丁酯 在-20℃于氮氣氛下，將氯化氫化二(環(huán)戊二烯基)鋯(9.05g，0.035mol)的四氫呋喃(40ml)懸浮液滴加到5-氧代-L-脯氨酸叔丁酯(5.0g，0.027mol)的四氫呋喃(60ml)溶液中。將所得混合物在室溫攪拌3小時，然后滴加三甲基甲硅烷基氰化物(3.96ml，0.030mol)。將所得混合物攪拌1小時，然后加入碳酸鉀(5.0g)，并且將所得混合物攪拌。通過過濾除去不溶物，并且將濾液減壓濃縮。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→2∶3)，分別獲得本標(biāo)題化合物(異構(gòu)體A3.06g，58％；和異構(gòu)體B275mg，5％)，為白色固體。
(5S)-5-氰基-L-脯氨酸叔丁酯(異構(gòu)體A) 1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.93-2.00(1H，m)，2.11-2.16(2H，m)，2.28-2.36(1H，m)，2.65(1H，brs)，3.82-3.86(1H，m)，4.19(1H，q，J＝6.2Hz). MS(ESI)m/z196. (5R)-5-氰基-L-脯氨酸叔丁酯(異構(gòu)體B) 1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.07-2.18(3H，m)，2.22-2.28(1H，m)，2.65(1H，s)，3.75-3.79(1H，m)，4.00-4.05(1H，m). MS(ESI)m/z196. 參考實施例48

步驟11-溴-4-丙炔-1-基苯 使用1-溴-4-碘苯替代4-氯-2-氟-1-碘苯按照與參考實施例45步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.03(3H，s)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟21-溴-4-[(1E)-2-(4-氯苯基)丙烯-1-基]苯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例39步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，d，J＝1.2Hz)，6.72(1H，brs)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz). 步驟3(2R*，3R*)-3-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基)-2-甲基氮丙啶-1-磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，s)，4.59(1H，s)，4.69(1H，d，J＝11.0Hz)，4.76(1H，d，J＝11.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟4{(1S*，2R*)-2-氨基-1-(4-溴苯基)-1-甲基-2-(4-氯苯基)乙基}氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟5(1R*，2S*)-1-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟6(4S*，5R*)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮 將在上面步驟5中獲得的化合物按照實施例1步驟1中描述的相同方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.86(3H，t，J＝7.4Hz)，4.94(1H，s)，6.29(1H，s)，6.57(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.5Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(3H，d，J＝8.8Hz). 步驟7(4S，5R)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-硫代咪唑并吡啶-1-甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯 將在上面步驟6中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.33(1H，dd，J＝11.7，11.7Hz)，0.68-0.98(2H，m)，0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，0.75(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19-1.32(3H，m)，1.56-1.89(3H，m)，1.91(3H，s)，4.52-4.59(1H，m)，5.23(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，s). 步驟8(4S，5R)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮 將在上面步驟7中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟7相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.86(3H，s)，4.94(1H，s)，6.64(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.3Hz)，6.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz). 步驟9(5R，6S)-5-(4-溴苯基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟8中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.80(3H，s)，3.32(1H，s)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，5.05(1H，s)，6.65(2H，brs)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟10(5R，6S)-5-(4-溴苯基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟9中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
參考實施例49

步驟1(3R)-3-甲基-4-(甲基磺?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯 在冰冷卻下將甲磺酰氯(1.28ml，16.0mmol)滴加到(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g，15.0mmol)和三乙胺(3.2ml，23.0mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中。將所得混合物攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋。將有機層用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(4.4g，定量)，為白色固體。
步驟2(2R)-2-甲基-1-(甲基磺?；?哌嗪 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例214步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，2.91(1H，td，J＝12.3，3.7Hz)，3.03(3H，s)，3.08-3.12(1H，m)，3.15-3.18(1H，m)，3.29-3.33(2H，m)，3.62(1H，d，J＝14.4Hz)，4.10-4.14(1H，m). MS(ESI)m/z179. 參考實施例50

步驟11-氯-4-[2-(4-氯苯基)丙烯-1-基]-2-氟苯 在-20℃于氮氣氛下，將2.77M正丁基鋰的己烷溶液(100ml，277mmol)滴加到溴化(4-氯-3-氟芐基)三苯基鏻(112g，231mmol)的四氫呋喃(400ml)懸浮液中。將所得混合物攪拌30分鐘，然后滴加4-氯苯乙酮(33ml，254mmol)的四氫呋喃溶液(300ml)，并且將所得混合物在室溫攪拌17小時。將飽和氯化銨水溶液加到該反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥，然后將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(39g，60％；E∶Z＝3∶1)，為淺棕色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.17(0.75H，d，J＝1.5Hz，MeZ isomer)，2.23(2.25H，d，J＝1.2Hz，MeE isomer)，6.39(0.25H，s，CH＝CZisomer)，6.64(0.25H，dd，J＝8.3，1.7Hz，Ar-HZ isomer)，6.68-6.71(1H，m)，7.04-7.14(2.25H，m)，7.26(0.5H，m)，7.31-7.43(3.75H，m) 步驟2(2R*，3R*)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-2-甲基氮丙啶-1-氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(3H，s)，4.60(1H，s)，4.73(2H，dd，J＝29.1，10.9Hz)，7.21(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，7.42(2H，dt，J＝8.8，2.0Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52-7.55(2H，m). 步驟31-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟3相同的方法進行反應(yīng)，然后不用純化而進行與參考實施例14步驟4相同的反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(3H，s)，1.53(4H，brs)，4.07(1H，s)，6.74(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，6.93(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，7.19(1H，t，J＝7.9Hz)，7.26(4H，s). 步驟4(4S*，5R*)-5-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮 將在上面步驟3中獲得的化合物按照實施例1步驟1中描述的相同方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟5(5R*，6S*)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.3Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.80(3H，s)，3.35-3.37(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.03(1H，s)，6.54(2H，brs)，7.07-7.12(5H，m). 步驟6(5R*，6S*)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟5中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.91(3H，d，J＝7.3Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(1H，td，J＝7.1，0.9Hz)，1.89(3H，s)，5.98(1H，s)，7.20-7.38(7H，m). 步驟7(5R)-1-{[(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酸叔丁酯 使用在上面步驟6中獲得的化合物替代在實施例1步驟3中獲得的化合物，并且使用在參考實施例30中獲得的化合物替代在實施例18步驟2中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02-1.05(6H，m)，1.21(3H，d，J＝6.3Hz)，1.45(9H，s)，1.68(1H，brs)，1.80(3H，s)，1.98(1H，brs)，2.27(2H，brs)，2.62(1H，brs)，4.52(2H，brs)，4.92(1H，s)，6.53(2H，dd，J＝15.3，7.6Hz)，7.06-7.08(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟8(5R)-1-{[(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酸 將在上面步驟7中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，0.95-0.97(3H，m)，1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，1.25-1.26(3H，m)，2.05(3H，d，J＝3.2Hz)，2.24(3H，m)，4.47-4.50(2H，m)，5.33-5.35(1H，m)，7.07-7.23(7H，m). 參考實施例51

步驟1N-[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-2，2，2-三氟-N-異丙基乙酰胺 在冰冷卻下將無水三氟乙酸(1.16ml，8.39mmol)滴加到1-(二苯基甲基)-N-異丙基氮雜環(huán)丁烷-3-胺(2.14g，7.63mmol)和三乙胺(2.20ml，15.3mmol)的二氯甲烷(40ml)溶中。將所得混合物在相同溫度下攪拌1小時，然后加入飽和氯化銨水溶液，然后用氯仿萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(3.35g)。該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟23-[異丙基(三氟乙?；?氨基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的粗產(chǎn)物按照與參考實施例6步驟6相同的方法進行反應(yīng)，然后進行與參考實施例9步驟4相同的反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(6H，d，J＝6.6Hz)，1.45(9H，s)，3.97-4.05(2H，m)，4.10-4.27(2H，m)，4.51-4.83(1H，m). 步驟33-(異丙基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例193步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(6H，d，J＝6.3Hz)，1.42(9H，s)，2.80(1H，m)，3.56-3.66(3H，m)，4.06-4.11(2H，m). 參考實施例52

(2S)-2-[(異丙基氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯 將異丙基胺(9ml)加到(2S)-2-({[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.41g，9.98mmol)的2-丙醇(50ml)溶液中，并且將所得混合物在70℃加熱16小時。冷卻后，該反應(yīng)混合物減壓濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(1.91g，68％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(6H，d，J＝6.2Hz)，1.43(9H，s)，1.94(1H，m)，2.23(1H，m)，2.75-2.90(3H，m)，3.74-3.86(2H，m)，4.32(1H，m). 參考實施例53

步驟1(2S)-4-芐基-2-乙基-1-甲基哌嗪 將(3S)-1-芐基-3-乙基哌嗪按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺橙色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.6Hz)，1.33-1.40(1H，m)，1.58-1.66(1H，m)，1.94(1H，t，J＝10.2Hz)，1.99-2.06(1H，m)，2.19(1H，td，J＝10.9，2.4Hz)，2.27(3H，s)，2.32(1H，td，J＝11.1，2.4Hz)，2.69-2.80(3H，m)，3.44(1H，d，J＝13.2Hz)，3.55(1H，d，J＝12.9Hz)，7.24-7.26(1H，m)，7.30-7.33(4H，m). MS(ESI)m/z219. 步驟2(2S)-2-乙基-1-甲基哌嗪 將(2S)-4-芐基-2-乙基-1-甲基哌嗪按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.91(3H，t，J＝7.6Hz)，1.64-1.71(1H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.80(3H，s)，3.40-3.52(7H，m).MS(ESI)m/z129. 參考實施例54

步驟1(3S)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將碳酸鉀(2.07g，15.0mmol)和溴乙酸乙酯(2.16ml，19.5mmol)加到(S)-4-N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪(3.00g，15.0mmol)的乙腈(50ml)溶液中，將所得混合物加熱，并且在60℃攪拌18小時。通過經(jīng)由硅藻土墊過濾除去不溶物，然后將濾液減壓濃縮。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(5.30g，定量)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(3H，d，J＝6.1Hz)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，2.56-2.80(4H，m)，3.04-3.11(1H，m)，3.37(2H，dd，J＝35.6，16.6Hz)，3.63-3.94(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz). 步驟22-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]乙醇 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例9相同的方法進行反應(yīng)。然后，將所獲得的醇形式按照與實施例214步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，3.13-3.79(12H，m)，10.07(2H，brs)，11.55(1H，brs). 參考實施例55

步驟11-丙-1-炔-1-基-4-(三氟甲基)苯 使用4-碘三氟甲苯替代4-氯-2-氟-1-碘苯按照與參考實施例45步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.07(3H，s)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z185. 步驟21-氯-4-{(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例39步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.25(3H，d，J＝1.5Hz)，6.81(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43-7.46(4H，m)，7.62(2H，d，J＝8.3Hz). MS(ESI)m/z297. 步驟3(2R*，3R*)-2-(4-氯苯基)-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮丙啶-1-磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，s)，4.69(1H，s)，4.71(1H，d，J＝11.0Hz)，4.78(1H，d，J＝11.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55-7.61(4H，m)，7.71(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z522. 步驟4{(1S*，2R*)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟5(1R*，2S*)-2-(4-氯苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙烷-1，2-二胺 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟6(4S*，5R*)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2-硫酮 將在上面步驟5中獲得的化合物按照實施例1步驟1中描述的相同方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.91(3H，s)，5.04(1H，s)，6.36(1H，s)，6.60(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z371. 步驟7(4S，5R)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-硫代-5-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-1-甲酸(2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯 將在上面步驟6中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.17-0.26(1H，m)，0.61-0.68(1H，m)，0.69(3H，d，J＝6.6Hz)，0.70(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，0.92-0.99(1H，m)，1.16-1.28(2H，m)，1.51-1.61(3H，m)，1.85-1.90(1H，m)，1.94(3H，s)，4.55(1H，td，J＝10.9，4.3Hz)，5.32(1H，s)，6.96-7.00(4H，m)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，s). MS(ESI)m/z553. 步驟8(4S，5R)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2-硫酮 將在上面步驟7中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟7相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.92(3H，s)，5.04(1H，s)，6.39(1H，s)，6.63(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz). MS(ESI)m/z371. 步驟9(5R，6S)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟8中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝7.3Hz)，0.98(3H，d，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，3.29-3.37(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.13(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz). MS(ESI)m/z509. 步驟10(5R，6S)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟9中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺橙色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，2.05(3H，s)，3.46-3.57(1H，m)，4.81(1H，brs)，5.40(1H，s)，6.82-6.98(2H，m)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz). 參考實施例56

步驟1{3-[(異丙基氨基)甲基]氧雜環(huán)丁烷-3-基}甲醇 將[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲醇(6.00g，33mmol)溶解在異丙醇(60ml)中，加入異丙基胺(28.5ml，0.33mol)，將所得混合物加熱，并且在70℃攪拌16小時。濃縮后，所得殘余物溶解在乙醇(50ml)中，加入氫氧化鉀(2.2g，33mmol)，并且將所得混合物攪拌1小時。通過過濾除去不溶物。用二氯甲烷萃取后，將萃取液用無水硫酸鈉干燥，然后將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(5.05g，96％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(6H，d，J＝6.3Hz)，2.72-2.82(1H，m)，3.15(2H，s)，4.02(2H，s)，4.41(2H，d，J＝6.1Hz)，4.47(2H，d，J＝6.1Hz). 步驟2N-{[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}丙-2-胺 將叔丁基二甲基甲硅烷基氯(102mg，0.68mmol)加到在上面步驟1中獲得的化合物(107mg，0.67mmol)和咪唑(91.5mg，1.34mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，并且將所得混合物在室溫攪拌19小時。該反應(yīng)混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。然后，將有機層用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物(187mg，定量)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.07(6H，s)，0.90(9H，s)，1.05(6H，d，J＝6.3Hz)，2.70-2.80(1H，m)，2.90(2H，s)，3.81(2H，s)，4.41(4H，s). 參考實施例57

步驟1[2-(2-羥基乙氧基)乙基]異丙基氨基甲酸叔丁酯 將2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙醇按照與參考實施例9步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，3.29(2H，m)，3.55-3.59(5H，m)，3.71-3.75(2H，m). MS(ESI)m/z270(M+23)+. 步驟2[2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)乙基]異丙基氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例56步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.11(3H，d，J＝6.8Hz)，1.45(9H，s)，3.22(2H，br)，3.54-3.58(5H，m)，3.78(2H，t，J＝5.5Hz)，7.35-7.44(6H，m)，7.67-7.72(4H，m). 步驟3[2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)乙基]異丙基氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.07(15H，m)，2.74-2.82(3H，m)，3.55-3.60(4H，m)，3.81(2H，t，J＝5.1Hz)，7.35-7.44(6H，m)，7.67-7.72(4H，m). MS(ESI)m/z386. 參考實施例58

[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基甲基酯 將[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基甲基酯按照與實施例168步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.75-1.87(1H，m)，2.09-2.23(1H，m)，2.39(3H，s)，2.40-2.49(1H，m)，2.56-2.91(3H，m)，2.82(3H，s)，4.70-4.82(1H，m). 參考實施例59

[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基甲基酯 將[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基甲基酯按照與實施例168步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.81(1H，td，J＝13.7，7.5Hz)，2.15(1H，s)，2.39(3H，s)，2.42-2.48(1H，m)，2.66(2H，s)，2.82(4H，s)，4.76(1H，s). 參考實施例60

步驟1(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-甲酸芐酯 將(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸芐基酯按照與實施例168步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝6.8Hz)，1.92(1H，td，J＝11.8，3.4Hz)，2.11(1H，dd，J＝11.4，4.0Hz)，2.24(3H，s)，2.59(1H，d，J＝11.5Hz)，2.73(1H，d，J＝10.0Hz)，3.18(1H，td，J＝12.8，3.3Hz)，3.91(1H，d，J＝12.9Hz)，4.30(1H，t，J＝4.9Hz)，5.13(2H，dd，J＝15.4，12.5Hz)，7.28-7.38(5H，m). 步驟2(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)。所獲得的胺形式按照與參考實施例9步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(1H，t，J＝6.8Hz)，1.24(3H，d，J＝7.1Hz)，1.46(9H，d，J＝0.5Hz)，1.90(1H，td，J＝11.8，3.5Hz)，2.10(1H，dd，J＝11.2，4.2Hz)，2.24(3H，s)，2.58(1H，d，J＝11.2Hz)，2.72(1H，d，J＝11.2Hz)，3.10(1H，td，J＝12.8，3.3Hz)，3.81(1H，d，J＝13.4Hz)，4.20(1H，s). 步驟3(3R)-1，3-二甲基哌嗪 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例214步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。
MS(ESI)m/z115. 參考實施例61

(2S)-1-乙基-2-甲基哌嗪 將(S)-4-N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用乙醛替代37％甲醛水溶液。然后，將上述化合物用30％鹽酸水溶液處理，然后用二氯甲烷洗滌。然后，將水層減壓濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為橙色油狀物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，3.05-3.63(9H，m)，10.04(2H，brs)，12.00(1H，brs). 參考實施例62

步驟1異丙基{2-[(三氟乙?；?氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 在冰冷卻下將三氟乙酸乙酯(2.40ml，20mmol)滴加到N-異丙基乙二胺(2.04g，20mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液中，并且將所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。然后，加入二碳酸二叔丁酯(4.85ml，21mmol)，并且將所得混合物達(dá)到室溫，并且進一步攪拌4小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。通過過濾除去干燥劑，并且通過減壓濃縮除去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，獲得了本標(biāo)題化合物(5.92g，99％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(6H，d，J＝6.9Hz)，1.47(9H，s)，3.41-3.45(4H，m)，4.11(1H，br)，8.45(1H，br). MS(ESI)m/z321(M+23)+. 步驟2異丙基{2-[甲基(三氟乙?；?氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 在冰冷卻下將在上面步驟1中獲得的化合物(3.00g，10mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液滴加到氫化鈉(55％油，500mg，11.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)懸浮液中。20分鐘后，加入甲基碘(1.0ml，16mmol)，并且讓所得混合物達(dá)到室溫，并且攪拌1小時。飽和氯化銨水溶液加到該反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。通過過濾除去干燥劑，并且通過減壓濃縮除去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，獲得了本標(biāo)題化合物(2.72g，87％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.14(6H，m)，1.48(9H，s)，3.10和3.19(總3H，每個brs)，3.25(2H，br)，3.54(2H，t，J＝7.0Hz)，4.11和4.37(總1H，每個m) 步驟32，2，2-三氟-N-[2-(異丙基氨基)乙基]-N-甲基乙酰胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08和1.13(總6H，每個d，J＝6.2Hz)，2.59(1H，br)，2.82-2.88(1H，m)，2.91-2.99(2H，m)，3.07和3.18(總3H，每個s)，3.52和3.58(總2H，每個t，J＝6.6Hz). MS(ESI)m/z213. 參考實施例63

步驟1[2-(2-羥基乙氧基)乙基]異丙基氨基甲酸叔丁酯 將2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙醇按照與參考實施例9步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，3.29(2H，m)，3.55-3.59(5H，m)，3.71-3.75(2H，m). MS(ESI)m/z270(M+23)+. 步驟2[2-(2-疊氮基乙氧基)乙基]異丙基氨基甲酸叔丁酯 在冰冷卻下將甲磺酰氯(0.74ml，9.56mmol)加到在上面步驟1中獲得的化合物(2.35g，9.50mmol)和三乙胺(1.35ml，9.70mmol)的甲苯(25ml)溶液中，并且將所得混合物攪拌15分鐘。然后，加入疊氮化鈉(4.94g，76mmol)和溴化四正丁基銨(323mg，1.0mmol)的水溶液(20ml)，將所得混合物加熱，并且在60℃攪拌24小時。將該混合物靜置以冷卻，然后該反應(yīng)混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。通過過濾除去干燥劑，并且通過減壓濃縮除去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，獲得了本標(biāo)題化合物(2.20g，85％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.6Hz)，1.46(9H，s)，3.28(2H，m)，3.37(2H，t，J＝5.1Hz)，3.56(2H，t，J＝5.8Hz)，3.64(2H，t，J＝5.1Hz)，4.29(1H，m). 步驟3異丙基(2-{2-[(三氟乙?；?氨基]乙氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用5％鈀-碳替代Lindlar催化劑，然后進行與參考實施例51步驟1相同的反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，3.28(2H，br)，3.54-3.59(6H，m)，4.32(1H，m). 步驟4異丙基(2-{2-[甲基(三氟乙?；?氨基]乙氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例62步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，3.10和3.21(總3H，每個s)，3.20-3.27(2H，m)，3.51(2H，m)，3.61-3.66(4H，m)，4.25(1H，m). 步驟52，2，2-三氟-N-{2-[2-(異丙基氨基)乙氧基]乙基}-N-甲基乙酰胺 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10和1.15(總6H，每個d，J＝7.4Hz)，2.31(1H，m)，2.81-2.98(3H，m)，3.09和3.20(總3H，每個s)，3.58-3.69(6H，m). MS(ESI)m/z257. 參考實施例64

步驟1(3R*，4S*)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將3-氯苯基乙酸按照與參考實施例37步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ3.76(3H，s)，4.19(1H，d，J＝2.8Hz)，4.87(1H，d，J＝2.3Hz)，6.80-6.84(2H，m)，7.20-7.40(10H，m). 步驟2(3S*，4R*)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.89(3H，s)，3.75(3H，s)，4.98(1H，s)，6.78-6.82(2H，m)，6.91-6.96(3H，m)，6.99-7.07(2H，m)，7.09-7.14(3H，m)，7.24-7.29(2H，m). 步驟3(3S*，4R*)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75(3H，s)，4.77(1H，s)，6.92-7.23(8H，m)，8.67(1H，s). 步驟4(2R*，3S*)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.85(3H，s)，4.93(1H，s)，6.81-6.85(1H，m)，6.91(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98-7.08(3H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz). 步驟5(2S*，3R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟5相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為紅色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)，1.84(3H，s)，4.73(1H，s)，6.30(1H，s)，6.84-6.87(1H，m)，6.94-7.07(5H，m)，7.11-7.16(2H，m). 步驟6(4S*，5R*)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代咪唑并吡啶-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟5中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(9H，d，J＝5.4Hz)，1.89(3H，s)，4.99(1H，s)，5.27(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，6.89-6.93(1H，m)，7.00-7.08(5H，m). 步驟7(4S*，5R*)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-酮 將在上面步驟6中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70(3H，s)，4.72(1H，s)，6.92-7.00(4H，m)，7.04(1H，s)，7.07-7.16(5H，m). 步驟8(4S*，5R*)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮 將在上面步驟7中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟8相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72(3H，s)，4.94(1H，s)，6.84-7.18(8H，m)，8.78(1H，s)，8.94(1H，s). 步驟9(4S，5R)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-硫代咪唑并吡啶-1-甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯 將在上面步驟8中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.35(1H，q，J＝11.2Hz)，0.73(3H，d，J＝7.1Hz)，0.75(3H，d，J＝6.6Hz)，0.81(3H，d，J＝6.8Hz)，0.95-1.00(1H，m)，1.20-1.47(2H，m)，1.59-1.71(4H，m)，1.89-1.99(1H，m)，1.92(3H，s)，4.57(1H，td，J＝10.8，4.3Hz)，5.24(1H，s)，6.76-6.80(2H，m)，6.88-6.96(2H，m)，6.99-7.10(5H，m). 步驟10(4S，5R)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮 將在上面步驟9中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟7相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.89(3H，s)，4.95(1H，s)，6.29(1H，s)，6.49(1H，s)，6.81-6.85(3H，m)，6.90(1H，t，J＝1.8Hz)，7.04-7.13(4H，m). 步驟11(5R，6S)-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟10中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(6H，t，J＝7.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.12(3H，s)，3.35-3.44(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，5.57(1H，s)，7.07-7.17(8H，m). 步驟12(5R，6S)-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟11中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(6H，d，J＝7.1Hz)，2.05(3H，s)，3.25-3.33(1H，m)，6.26(1H，s)，6.61-6.78(1H，brm)，7.16-7.30(7H，m). 參考實施例65

步驟1(3R)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照與參考實施例54步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(3H，d，J＝6.1Hz)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，2.55-2.65(3H，m)，2.79(1H，dt，J＝11.4，3.2Hz)，3.04-3.11(1H，m)，3.37(2H，dd，J＝35.9，16.6Hz)，3.83(2H，d，J＝10.7Hz)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz). 步驟22-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]乙醇 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例9相同的方法進行反應(yīng)。然后，將所獲得的醇形式按照與實施例214步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，3.11-3.19(1H，m)，3.26-3.39(3H，m)，3.41-3.59(5H，m)，3.65-3.68(1H，m)，3.78-3.85(3H，m). 參考實施例66

步驟1(3S)-4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯將丙烯酸乙酯(3.25ml，30.0mmol)加到(S)-4-N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪(3.00g，15.0mmol)的乙醇(50ml)溶液中，并且將所得混合物加熱回流5小時。該反應(yīng)混合物減壓濃縮。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷→乙酸乙酯)，獲得了本標(biāo)題化合物(4.64g，定量)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(3H，d，J＝6.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(9H，s)，2.23-2.29(1H，m)，2.36-2.50(3H，m)，2.65-2.76(3H，m)，2.98-3.15(2H，m)，3.48-3.88(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz). 步驟2(3S)-4-(3-羥基丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例9相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.09(3H，d，J＝6.1Hz)，1.46(9H，s)，1.79-1.89(2H，m)，2.13-2.29(1H，m)，2.38-2.51(2H，m)，2.78-3.05(3H，m)，3.12-3.29(1H，m)，3.64-3.84(5H，m). 步驟33-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]丙-1-醇 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例61相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.70-1.86(2H，m)，2.88-3.80(12H，m)，8.55-13.06(3H，m). 參考實施例67

步驟1(3S)-4-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將(S)-4-N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲醛替代35％甲醛水溶液，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，1.35(3H，s)，1.41(3H，s)，1.45(9H，s)，2.23-2.34(1H，m)，2.38-2.52(2H，m)，2.66-2.84(2H，m)，2.89(1H，dt，J＝11.6，3.6Hz)，3.05-3.16(1H，m)，3.56-3.64(1H，m)，3.69-3.83(2H，m)，4.01-4.10(1H，m)，4.21-4.29(1H，m). 步驟2(2S)-3-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]丙烷-1，2-二醇 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例66步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1HNMR(DMSO-d6，100℃)δ1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，2.95(1H，dd，J＝13.9，8.8Hz)，3.20-4.02(14H，m). 參考實施例68

步驟1{[3-(羥基甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}異丙基氨基甲酸芐酯 將N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(2.30g，9.23mmol)加到在參考實施例56步驟1中獲得的化合物(1.40g，8.79mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(20ml)/飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)內(nèi)的溶液中，并且將所得混合物在室溫攪拌20小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。通過過濾除去干燥劑，并且通過減壓濃縮除去溶劑.所得殘余物通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.75g，68％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(6H，d，J＝6.8Hz)，3.62(2H，br)，3.77-3.83(3H，m)，4.36(2H，d，J＝5.8Hz)，4.48(2H，d，J＝6.3Hz)，5.16(2H，s)，7.33-7.40(5H，m). 步驟2{[3-(疊氮基甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}異丙基氨基甲酸芐酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例63步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(6H，d，J＝6.8Hz)，3.33(2H，s)，3.67(2H，brs)，3.91-3.98(1H，m)，4.27(2H，br)，4.54(2H，m)，5.11(2H，s)，7.30-7.40(5H，m). 步驟3異丙基[(3-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]氨基甲酸芐酯 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用5％鈀-碳替代Lindlar催化劑，然后進行與參考實施例51步驟1相同的反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(6H，d，J＝6.8Hz)，3.57(2H，s)，3.65(2H，d，J＝5.9Hz)，3.81-3.88(1H，m)，4.37(2H，d，J＝6.3Hz)，4.46(2H，d，J＝6.3Hz)，5.16(2H，s)，7.33-7.39(5H，m). 步驟4異丙基[(3-{[甲基(三氟乙?；?氨基]甲基}氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-氨基甲酸芐酯 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例62步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(6H，d，J＝6.6Hz)，3.16(3H，brs)，3.33(2H，brs)，3.66(2H，brs)，3.91-3.98(1H，m)，4.38(2H，m)，4.58(2H，d，J＝6.8Hz)，5.12(2H，s)，7.32-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z403. 步驟52，2，2-三氟-N-({3-[(異丙基氨基)甲基]氧雜環(huán)丁烷-3-基}甲基)-N-甲基乙酰胺 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝5.6Hz)，2.80(1H，m)，2.89(2H，s)，3.18(3H，s)，3.80(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.1Hz)，4.60(2H，d，J＝6.1Hz). 參考實施例69

(3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-異丙基丁-1-胺 將(3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁-1-胺按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用丙酮替代35％甲醛水溶液，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.13(3H，s)、-0.09(3H，s)，0.80(9H，s)，0.97(3H，d，J＝3.1Hz)，0.98(3H，d，J＝3.1Hz)，1.05(9H，s)，1.61-1.78(2H，m)，2.55-2.71(3H，m)，3.39-3.48(2H，m)，3.79(1H，t，J＝5.1Hz)，7.34-7.43(6H，m)，7.68(4H，d，J＝7.6Hz). 參考實施例70

4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]吡啶 將(2S)-2-[(吡啶-4-基氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.56(1H，m)，1.73-1.89(3H，m)，1.96(1H，m)，2.94-3.06(2H，m)，3.55(1H，m)，3.89(1H，dd，J＝9.1，7.0Hz)，3.95(1H，dd，J＝9.1，5.0Hz)，6.81(2H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.42(2H，dd，J＝4.9，1.7Hz). 參考實施例71

步驟1(2S)-2-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將甲基碘(1.20ml，19.2mmol)加到(2S)-2-[(吡啶-4-基氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.59mmol)的丙酮(10ml)溶液中，并且將所得混合物在室溫攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，獲得了粗產(chǎn)物形式的4-{[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-1-甲基吡啶翁碘化物。將該化合物溶解在乙醇(20ml)中，加入氧化鉑(200mg)，并且將所得混合物在氫氣氛下攪拌20小時。通過過濾除去催化劑，并且將濾液減壓濃縮。然后，將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(857mg，80％)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ1.46(9H，s)，1.85-1.97(6H，m)，2.39-2.41(2H，m)，2.65(3H，s)，3.08-3.11(4H，m)，3.30(1H，m)，3.37-3.44(2H，m)，3.57(1H，m)，3.68(1H，m)，3.90(1H，m). 步驟21-甲基-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]哌啶 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(1H，m)，1.57-1.66(2H，m)，1.68-1.90(6H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.24(3H，s)，2.61-2.70(2H，m)，2.84(1H，m)，2.98(1H，m)，3.19-3.33(3H，m)，3.43(1H，dd，J＝9.0，4.6Hz). 參考實施例72
步驟1[1-(6-氯吡啶-3-基)-(E)-亞甲基]-(4-甲氧基苯基)胺 將對茴香胺(14.4g，117mmol)加到6-氯吡啶-3-甲醛(13.2g，93.5mmol)的乙醇(150ml)溶液中，并且將所得混合物在室溫攪拌15小時。通過過濾收集沉積的物質(zhì)，然后減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(19.8g，69％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ3.85(3H，s)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.50(1H，s)，8.75(1H，d，J＝2.4Hz). 步驟2(3R*，4S*)-3-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.77(3H，s)，4.22(1H，d，J＝2.4Hz)，4.90(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82-6.85(2H，m)，7.20-7.40(7H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.2，2.6Hz)，8.44(1H，d，J＝2.2Hz). 步驟3(3S*，4R*)-3-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.91(3H，s)，3.76(3H，s)，5.04(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99-7.08(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz). 步驟4(3S*，4R*)-3-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.86(3H，s)，4.77(1H，s)，6.22(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz). 步驟5(2R*，3S*)-3-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.87(3H，s)，4.96(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07-7.09(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，8.15(1H，t，J＝1.5Hz). 步驟6(2S*，3R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-氯苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯 將氰化鉀(56mg，0.86mmol)加到在上面步驟5中獲得的化合物(3.5g，8.6mmol)的甲醇(70ml)溶液中，并且將所得混合物在室溫攪拌2天。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。將萃取液用鹽水(50ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(2.6g，69％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，1.74(3H，s)，3.69(3H，s)，5.08(1H，d，J＝10.2Hz)，6.98(2H，d，J＝7.8Hz)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23-7.28(3H，m)，7.94(1H，d，J＝2.2Hz). 步驟7(2S*，3R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-氯苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸 將在上面步驟6中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，1.84(3H，s)，5.11(1H，brs)，5.85(1H，brs)，7.06-7.28(6H，m)，8.34(1H，brs). 步驟8(4S*，5R*)-4-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟7中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(9H，s)，1.89(3H，s)，5.04(1H，s)，5.49(1H，brs)，6.96-7.04(3H，m)，7.09-7.24(4H，m)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz). 步驟9(4S*，5R*)-4-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基咪唑烷-2-酮 將在上面步驟8中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(3H，s)，4.82(1H，s)，4.95(1H，brs)，5.09(1H，brs)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10-7.16(3H，m)，8.05(1H，d，J＝2.0Hz). 步驟10(4S*，5R*)-4-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮 將在上面步驟9中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟8相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體。該化合物不用純化直接用于下一反應(yīng)。
步驟11(4S，5R)-4-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-2-硫代咪唑烷-1-甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯 將在上面步驟10中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.36-2.01(9H，m)，0.73(3H，d，J＝7.1Hz)，0.78(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(3H，d，J＝7.6Hz)，1.93(3H，s)，4.56-4.65(1H，m)，5.29(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11-7.18(3H，m)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz). 步驟12(4S，5R)-4-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮 將在上面步驟11中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟7相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.91(3H，s)，5.00(1H，s)，6.22(1H，brs)，6.45(1H，brs)，6.91(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06-7.08(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，d，J＝2.0Hz). 步驟13(5R，6S)-6-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟12中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，3.32-3.43(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.12(1H，s)，6.96-7.16(6H，m)，7.92(1H，s). 步驟14(5R，6S)-6-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟13中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96-0.98(9H，m)，2.01-2.08(1H，m)，6.31(1H，s)，7.23-7.35(7H，m). 參考實施例73

步驟1N-[(1E)-(5-氯吡啶-2-基)亞甲基]-4-甲氧基苯胺 將5-氯吡啶-2-甲醛按照與參考實施例7步驟1相同的方法進行反應(yīng)2，獲得了本標(biāo)題化合物。
步驟2(3R*，4S*)-4-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為紅色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ3.76(3H，s)，4.36(1H，d，J＝2.3Hz)，5.03(1H，d，J＝2.8Hz)，6.80-6.84(2H，m)，7.23-7.28(3H，m)，7.35(4H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.71(1H，d，J＝2.3Hz). 步驟3(3S*，4R*)-4-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.89(3H，s)，3.75(3H，s)，4.98(1H，s)，6.78-6.82(2H，m)，6.91-6.96(3H，m)，6.99-7.07(2H，m)，7.09-7.14(3H，m)，7.24-7.29(2H，m). 步驟4(3S*，4R*)-4-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯苯基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為紅色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.88(3H，s)，4.90(1H，s)，6.18(1H，brs)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99-7.04(2H，m)，7.05-7.09(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，8.51(1H，d，J＝2.2Hz). 步驟5(2R*，3S*)-2-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.89(3H，s)，5.09(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，8.49(1H，d，J＝2.2Hz). 步驟6(2S*，3R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸 將在上面步驟5中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.72(3H，s)，5.32(1H，d，J＝10.0Hz)，5.52(1H，d，J＝10.0Hz)，7.10-7.18(4H，m)，7.33(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.37-8.39(1H，m). 步驟7(4S*，5R*)-5-(5-溴吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代咪唑并吡啶-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟6中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(9H，d，J＝2.4Hz)，2.05(3H，d，J＝2.4Hz)，5.19(1H，d，J＝2.2Hz)，5.68(1H，s)，6.74(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.99-7.10(4H，m)，7.51(1H，dt，J＝8.3，2.2Hz)，8.38(1H，s). 步驟8(4S*，5R*)-5-(5-溴吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-酮 將在上面步驟7中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.95(3H，s)，4.95(1H，s)，4.96(1H，s)，5.03(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.3Hz)，6.95-7.00(2H，m)，7.06-7.10(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.44(1H，d，J＝2.2Hz). 步驟9(4S*，5R*)-5-(5-溴吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮 將在上面步驟8中獲得的化合物按照與參考實施例37步驟8相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.98(3H，s)，5.14(1H，s)，6.48(1H，s)，6.63(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.07-7.11(2H，m)，7.26(2H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.44(1H，d，J＝2.2Hz). 步驟10(4S，5S)-5-(5-溴吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-硫代咪唑并吡啶-1-甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯 將在上面步驟9中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.24(1H，q，J＝11.7Hz)，0.63-0.68(1H，m)，0.72(3H，d，J＝7.1Hz)，0.74(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，0.91-1.01(1H，m)，1.15-1.31(2H，m)，1.51-1.63(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，1.96(3H，s)，4.55(1H，td，J＝10.9，4.2Hz)，5.43(1H，s)，6.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05-7.11(4H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.35(1H，d，J＝2.2Hz)，8.42(1H，brs). 步驟11(4S，5S)-5-(5-溴吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮 將在上面步驟10中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟7相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.96(3H，s)，5.13(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，6.90-6.95(2H，m)，7.05-7.09(2H，m)，7.15(1H，s)，7.39(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.41(1H，d，J＝2.2Hz). 步驟12(5S，6S)-5-(5-溴吡啶-2-基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟11中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.80(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，3.41-3.50(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，5.31(1H，s)，6.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.02-7.06(2H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，8.38(1H，d，J＝1.7Hz). 步驟13(5S，6S)-5-(5-溴吡啶-2-基)-6-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟12中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.79(3H，d，J＝7.1Hz)，1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，2.07(3H，s)，3.58-3.67(1H，m)，5.58(1H，s)，6.69(1H，s)，7.03-7.09(3H，m)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.37(1H，d，J＝2.2Hz). 參考實施例74

步驟1(3S，4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸芐酯和(3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸芐酯 使用光學(xué)活性柱將(3R*，4S*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(1.0g，2.83mmol)拆分，分別獲得本標(biāo)題化合物((3S，4R)形式0.47g，47％；和(3R，4S)形式0.46g，46％)，為白色固體。
(3S，4R)形式 1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.34-2.52(1H，m)，3.17-3.28(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝11.2，7.6Hz)，3.68-3.77(1H，m)，3.81-3.89(1H，m)，4.01-4.14(1H，m)，4.35-4.64(3H，m)，5.13(2H，s)，7.29-7.38(5H，m). (3R，4S)形式 1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.33-2.53(1H，m)，3.16-3.28(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝11.5，7.6Hz)，3.67-3.78(1H，m)，3.80-3.88(1H，m)，4.02-4.12(1H，m)，4.34-4.66(3H，m)，5.13(2H，s)，7.29-7.39(5H，m). 步驟2[(3S，4R)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯和[(3R，4S)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的(3S，4R)和(3R，4S)形式按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，分別獲得本標(biāo)題化合物。這些化合物不用純化而單獨用于下面的反應(yīng)。
參考實施例75

步驟1順式-3-(芐氧基)環(huán)丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 在冰冷卻下將氫化鋰鋁(600mg，15.8mmol)以少量多次方式加到順式-3-(芐氧基)環(huán)丁基氨基甲酸叔丁酯(2.75g，9.92mmol)的四氫呋喃(55ml)溶液中，并且將所得混合物達(dá)到室溫，然后進一步加熱回流1小時。將該混合物靜置以冷卻，然后該反應(yīng)混合物在冰上冷卻。加入水(0.6ml)、15％氫氧化鈉水溶液(0.6ml)和水(1.8ml)，并且將所得混合物在室溫攪拌1小時。通過過濾除去不溶物，然后將二碳酸二叔丁酯(2.50ml，10.9mmol)加到濾液中，并且將所得混合物攪拌24小時。通過減壓濃縮除去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9→1∶4)，獲得了本標(biāo)題化合物(2.32g，80％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.02-2.10(2H，m)，2.47-2.54(2H，m)，2.80(3H，s)，3.70-3.77(1H，m)，4.02(1H，m)，4.42(2H，s)，7.28-7.35(5H，m). MS(ESI)m/z314(M+23)+. 步驟2順式-3-羥基環(huán)丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.84(1H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.54-2.61(2H，m)，2.81(3H，s)，3.97-4.05(1H，m)，4.07(1H，m). 步驟3甲磺酸順式-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]環(huán)丁基酯 在冰冷卻下將甲磺酰氯(0.42ml，5.43mmol)加到在上面步驟2中獲得的化合物(900mg，4.47mmol)和三乙胺(0.95ml，6.81mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，并且將所得混合物攪拌60分鐘。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。通過過濾除去干燥劑，并且通過減壓濃縮除去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.15g，92％)，為白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.37-2.46(2H，m)，2.61-2.76(2H，m)，2.82(3H，s)，3.00(3H，s)，4.11(1H，m)，4.67-4.74(1H，m). 步驟4(反式-3-疊氮基環(huán)丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.26-2.32(2H，m)，2.45-2.52(2H，m)，2.81(3H，s)，4.00-4.04(1H，m)，4.69(1H，m). 步驟5[反式-3-(異丙基氨基)環(huán)丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用5％鈀-碳替代Lindlar催化劑.所獲得的胺形式按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用丙酮替代37％甲醛水溶液，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(6H，d，J＝6.3Hz)，1.45(9H，s)，2.02-2.09(2H，m)，2.31-2.39(2H，m)，2.76-2.82(1H，m)，2.84(3H，s)，3.36-3.41(1H，m)，4.65(1H，m). MS(ESI)m/z242. 參考實施例76

步驟1(3S)-1-芐基-N-環(huán)丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺 將(3S)-1-芐基-N-甲基吡咯烷-3-胺按照與實施例197相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.39-0.48(4H，m)，1.57-1.62(1H，m)，1.82(1H，m)，1.94-2.04(1H，m)，2.29(3H，s)，2.43-2.52(2H，m)，2.69(1H，m)，2.82(1H，m)，3.21(1H，m)，3.53(1H，d，J＝12.9Hz)，3.66(1H，d，J＝12.9Hz)，7.21-7.33(5H，m). 步驟2(3S)-N-環(huán)丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例6步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.53(4H，m)，1.62-1.67(1H，m)，1.78-1.83(1H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.34(3H，s)，2.91(1H，dd，J＝10.7，7.8Hz)，3.01-3.16(3H，m)，3.22(1H，dd，J＝10.7，6.7Hz)，5.16(1H，s). 參考實施例77

步驟12-[(2S)-4-芐基-1-甲基哌嗪-2-基]乙醇 將2-[(2S)-4-芐基哌嗪-2-基]乙醇按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.57(1H，m)，2.02(1H，m)，2.15-2.52(5H，m)，2.36(3H，s)，2.62-2.72(2H，m)，2.81(1H，m)，3.48(2H，s)，3.63-3.71(1H，m)，3.87(1H，m)，7.18-7.32(5H，m). 步驟22-[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]乙醇 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例6步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.69-1.85(1H，m)，2.10(1H，brs)，2.81(3H，s)，3.18-3.75(10H，m)，10.00(2H，brs)，11.89(1H，brs). MS(ESI)m/z145. 參考實施例78

步驟1反式-3-(芐氧基)環(huán)丁基氨基甲酸叔丁酯 將反式-3-(芐氧基)環(huán)丁烷甲酸酯按照與參考實施例4步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用叔丁醇替代芐基醇，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.11-2.14(2H，m)，2.43(2H，m)，4.15-4.21(2H，m)，4.40(2H，s)，4.66(1H，m)，7.27-7.36(5H，m). 步驟2反式-3-(芐氧基)環(huán)丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例62步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.32-2.36(4H，m)，2.82(3H，s)，4.08-4.12(1H，m)，4.42(2H，s)，4.73(1H，m)，7.28-7.35(5H，m). MS(ESI)m/z314(M+23)+. 步驟3反式-3-羥基環(huán)丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.96(1H，m)，2.17-2.24(2H，m)，2.38-2.45(2H，m)，2.81(3H，s)，4.40(1H，m)，4.78(1H，m). 步驟4甲烷氨基磺酸反式-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]環(huán)丁基酯 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例75步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.55-2.68(4H，m)，2.82(3H，s)，3.01(3H，s)，4.76(1H，m)，5.09-5.12(1H，m). 步驟5(順式-3-疊氮基環(huán)丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.11-2.17(2H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.81(3H，s)，3.51-3.60(1H，m)，4.21(1H，m). 步驟6[順式-3-(異丙基氨基)環(huán)丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟5中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用5％鈀-碳替代Lindlar催化劑.所獲得的胺形式按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用丙酮替代37％甲醛水溶液，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(6H，d，J＝6.3Hz)，1.45(9H，s)，1.68-1.77(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，2.79(3H，s)，2.80-2.87(1H，m)，2.93-3.00(1H，m)，4.06(1H，m). MS(ESI)m/z242. 參考實施例79

步驟1(3R，4R)-3-[芐基(乙基)氨基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將(3R，4R)-3-(芐基氨基)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用乙醛替代37％甲醛水溶液，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，1.95(1H，br)，2.55-2.70(2H，m)，3.08-3.26(2H，m)，3.52-3.81(4H，m)，4.12(1H，m)，7.25-7.34(5H，m). MS(ESI)m/z321. 步驟2(3R，4R)-3-(乙基氨基)-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例6步驟6相同的方法進行反應(yīng)，使用5％鈀-碳替代20％氫氧化鈀-碳，然后進行與實施例56步驟2相同的反應(yīng)，使用三乙基甲硅烷基氯替代叔丁基二甲基甲硅烷基氯，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.57-0.63(6H，m)，0.93-0.97(9H，m)，1.10(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，2.63-2.69(2H，m)，3.07-3.22(3H，m)，3.51-3.66(2H，m)，4.03(1H，brs). 參考實施例80

步驟1{(2R)-4-芐基-2-[(芐氧基)甲基]哌嗪-1-基}乙酸乙酯 將(3R)-1-芐基-3-[(芐氧基)甲基]哌嗪按照與參考實施例54步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，2.12(1H，t，J＝9.8Hz)，2.24-2.30(1H，m)，2.59-2.71(2H，m)，2.74-2.82(2H，m)，2.93-3.03(1H，m)，3.37-3.55(6H，m)，4.07(2H，q，J＝7.1Hz)，4.43(2H，dd，J＝14.5，12.1Hz)，7.20-7.32(10H，m). 步驟22-{(2R)-4-芐基-2-[(芐氧基)甲基]哌嗪-1-基}乙醇 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例9相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ1.45(1H，brs)，2.27-3.07(9H，m)，3.40-3.73(6H，m)，4.46(2H，s)，7.05-7.48(10H，m). 步驟32-[(2R)-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基]乙醇 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例6步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1HNMR(DMSO-d6，100℃)δ3.26(1H，dt，J＝14.0，5.1Hz)，3.35(1H，dd，J＝14.0，10.3Hz)，3.42-3.56(4H，m)，3.57-3.65(1H，m)，3.71(1H，dt，J＝14.0，3.4Hz)，3.77-3.91(6H，m). MS(ESI)m/z131. 參考實施例81

(2S，4S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將70％乙基胺水溶液(10ml)加到(2S，4R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(甲基磺?；?氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.50g，10.9mmol)的2-丙醇(50ml)溶液中，并且將所得混合物在60℃加熱22小時。該反應(yīng)混合物溶液減壓濃縮。然后，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液來中合殘余物，然后用氯仿萃取。將有機層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝95∶5)，獲得了本標(biāo)題化合物(2.20g，56％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ0.05(6H，s)，0.89(9H，s)，1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，1.78(1H，m)，2.24(1H，m)，2.63-2.65(2H，m)，2.96(1H，m)，3.23(1H，m)，3.73-3.81(4H，m). 參考實施例82

步驟1[(3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁基]異丙基氨基甲酸芐酯 將(3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-異丙基丁-1-胺按照與參考實施例68步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.18(3H，s)、-0.13(3H，s)，0.78(9H，s)，1.04(9H，s)，1.06(6H，d，J＝7.2Hz)，1.77-1.85(2H，m)，3.09-3.24(2H，m)，3.39(2H，m)，3.71(1H，m)，4.11-4.25(1H，m)，5.10(2H，s)，7.24-7.66(15H，m). 步驟2[(3S)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-羥基丁基]異丙基氨基甲酸芐酯 將在上面步驟1中獲得的化合物(2.90g，4.57mmol)溶解在甲醇(60ml)中，加入對甲苯磺酸一水合物(1.00g，5.26mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。通過過濾除去干燥劑，并且通過減壓濃縮除去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，獲得了本標(biāo)題化合物(2.20g，93％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(6H，d，J＝6.9Hz)，1.07(9H，s)，1.24-1.28(2H，m)，2.98-4.25(6H，m)，5.07(2H，s)，7.30-7.68(15H，m). 步驟3[(3S)-4-疊氮基-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁基]異丙基氨基甲酸芐酯 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例68步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，1.07(9H，s)，1.67-1.81(2H，m)，2.90-3.25(4H，m)，3.80(2H，m)，5.07(2H，s)，7.31-7.52(11H，m)，7.67-7.73(4H，m). 步驟4[(3S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁基]-異丙基氨基甲酸芐酯 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟3相同的方法進行反應(yīng)。然后，將所獲得的胺形式按照與參考實施例9步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，1.05(9H，s)，1.39(9H，s)，1.71(2H，m)，3.09(4H，m)，3.79-4.50(3H，m)，5.08(2H，s)，7.30-7.64(15H，m). MS(ESI)m/z641(M+23)+. 步驟5[(3S)-4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁基]異丙基氨基甲酸芐酯 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與參考實施例62步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.98(6H，brs)，1.05(9H，s)，1.40(9H，s)，1.62(2H，m)，2.54(3H，brs)，2.88-4.17(6H，m)，5.06(2H，s)，7.24-7.65(15H，m). MS(ESI)m/z655(M+23)+. 步驟6[(2S)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-(異丙基氨基)丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟5中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(9H，s)，1.39(9H，s)，1.41(6H，d，J＝6.8Hz)，1.71(1H，m)，2.25(1H，m)，2.44(3H，s)，2.66(1H，m)，2.97(1H，m)，3.13(2H，m)，3.58(1H，m)，3.90(1H，m)，7.36-7.65(10H，m). MS(ESI)m/z499. 參考實施例83

步驟1(2R)-4-疊氮基-1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁-2-醇 將叔丁基二苯基甲硅烷基氯(4.86ml，19.0mmol)加到(2R)-4-疊氮基丁烷-1，2-二醇(2.30g，17.5mmol)、三乙胺(2.65ml，19.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(85mg)的二氯甲烷(23ml)溶液中，并且將所得混合物在室溫攪拌75小時。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，獲得了本標(biāo)題化合物(6.45g，定量)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)，1.62-1.71(2H，m)，2.49(1H，d，J＝3.9Hz)，3.44(2H，t，J＝6.Hz)，3.49-3.53(1H，m)，3.65-3.68(1H，m)，3.82-3.86(1H，m)，7.38-7.47(6H，m)，7.64-7.67(4H，m). 步驟2(2R)-4-氨基-1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁-2-醇 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用5％鈀-碳替代Lindlar催化劑，獲得了本標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。
MS(ESI)m/z344. 步驟3(2R)-4-氨基-1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁-2-醇 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用丙酮替代37％甲醛水溶液，獲得了本標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。
MS(ESI)m/z386. 步驟4[(3R)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-羥基丁基]異丙基氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(9H，s)，1.13(6H，brs)，1.44(9H，s)，1.62(1H，m)，3.13(2H，m)，3.61(2H，brs)，3.69(2H，brs)，4.10(1H，m)，7.36-7.44(6H，m)，7.64-7.67(4H，m). MS(ESI)m/z508(M+23)+. 步驟5[(3S)-3-疊氮基-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁基]異丙基氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與參考實施例63步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)，1.10(6H，d，J＝6.8Hz)，1.43(9H，s)，1.67(1H，br)，3.13(2H，br)，3.41(2H，br)，3.63-3.74(3H，m)，7.38-7.46(6H，m)，7.66-7.69(4H，m). 步驟6{(3S)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-[(三氟乙?；?氨基]丁基}-異丙基氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟5中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用5％鈀-碳替代Lindlar催化劑，然后進行與參考實施例51步驟1相同的反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(9H，s)，1.08(3H，d，J＝5.6Hz)，1.10(3H，d，J＝5.6Hz)，1.44(9H，s)，1.90(1H，br)，1.92-1.98(1H，m)，3.06-3.12(2H，m)，3.70-3.72(2H，m)，3.97-4.01(2H，m)，7.37-7.64(10H，m). MS(ESI)m/z603(M+23)+. 步驟7{(3S)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-[甲基(三氟乙?；?氨基]-丁基}異丙基氨基甲酸叔丁酯 將在上面步驟6中獲得的化合物按照與參考實施例62步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(9H，s)，1.07(6H，d，J＝5.9Hz)，1.43(9H，s)，1.76(1H，m)，2.97(2H，m)，3.03(3H，s)，3.67(2H，d，J＝6.6Hz)，4.05-4.63(3H，m)，7.38-7.64(10H，m). MS(ESI)m/z617(M+23)+. 步驟8N-[(1S)-1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(異丙基氨基)丙基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺 將在上面步驟7中獲得的化合物按照與參考實施例9步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(9H，s)，1.14(6H，d，J＝7.1Hz)，1.74-1.79(2H，m)，2.59-2.71(2H，m)，2.83-2.86(2H，m)，2.98(3H，s)，3.67-3.71(2H，m)，4.62-4.66(1H，m)，7.37-7.62(10H，m). MS(ESI)m/z495. 參考實施例84

步驟1(3S，4S)-3-[芐基(乙基)氨基]-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將(3S，4S)-3-(芐基氨基)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用乙醛替代37％甲醛水溶液，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，1.95(1H，m)，2.56-2.71(2H，m)，3.08-3.25(2H，m)，3.52-3.80(4H，m)，4.13(1H，m)，7.23-7.34(5H，m). MS(ESI)m/z321. 步驟2(3S，4S)-3-(乙基氨基)-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例6步驟6相同的方法進行反應(yīng)，使用5％鈀-碳替代20％氫氧化鈀-碳，然后進行與實施例56步驟2相同的反應(yīng)，使用三乙基甲硅烷基氯替代叔丁基二甲基甲硅烷基氯，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56-0.62(6H，m)，0.92-0.98(9H，m)，1.11(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)，2.63-2.68(2H，m)，3.07-3.21(3H，m)，3.51-3.67(2H，m)，4.01(1H，brs). 參考實施例85

步驟1(2S)-2-{[3-(芐氧基)苯氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸芐酯 在冰冷卻下將三苯基膦(4.01g，15.3mmol)、3-(芐氧基)苯酚(2.81g，14.0mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(3.17ml，15.0mmol)加到(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(3.00g，12.8mmol)的甲苯(50ml)溶液中，并且將所得混合物攪拌4天，同時逐漸達(dá)到至室溫。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。然后，將己烷∶乙醚(1∶1)混合溶劑加到所得殘余物中，并且將所得混合物攪拌。然后，通過過濾除去沉積的不溶物。所獲得的濾液用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌。然后，將有機層用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(2.80g，53％)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.14(4H，m)，3.36-3.56(2H，m)，3.69-4.01(1H，m)，4.02-4.28(2H，m)，5.03(2H，d，J＝7.8Hz)，5.08-5.20(2H，m)，6.39-6.63(3H，m)，7.09-7.18(1H，m)，7.30-7.43(10H，m). MS(ESI)m/z418. 步驟23-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯酚 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺紫色固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.65-1.77(1H，m)，1.82-2.01(2H，m)，2.05-2.13(1H，m)，3.11-3.24(2H，m)，3.84(1H，dq，J＝16.1，3.9Hz)，4.06(1H，t，J＝9.4Hz)，4.15(1H，dd，J＝10.4，3.9Hz)，6.35-6.45(3H，m)，7.07(1H，t，J＝7.9Hz)，9.32(1H，brs)，9.54(1H，s). 參考實施例86

步驟1(3R)-4-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲醛替代37％甲醛水溶液，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，d，J＝6.3Hz)，1.37(4H，d，J＝11.0Hz)，1.41(4H，d，J＝11.0Hz)，1.46(9H，s)，2.38(2H，m)，2.46(1H，m)，2.84(2H，m)，3.22(1H，s)，3.61-3.64(2H，m)，4.06(1H，dd，J＝7.9，6.5Hz)，4.21-4.28(1H，m). 步驟2(2S)-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]丙烷-1，2-二醇 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例66步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
MS(ESI)m/z175. 參考實施例87

步驟1(3R)-4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照與參考實施例66步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，2.23-2.29(1H，m)，2.37-2.40(1H，m)，2.44(2H，t，J＝7.4Hz)，2.65-2.76(3H，m)，3.02-3.10(2H，m)，3.72(2H，d，J＝12.9Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz). 步驟2(3R)-4-(3-羥基丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例9相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.09(3H，d，J＝6.3Hz)，1.46(9H，s)，1.59-1.63(1H，m)，1.79-1.89(1H，m)，2.21(1H，brs)，2.40-2.43(2H，m)，2.93-2.96(3H，m)，3.20(1H，brs)，3.64-3.77(2H，m)，3.80(2H，dd，J＝6.5，4.0Hz)，5.01(1H，brs). 步驟33-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]丙-1-醇 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例214步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
MS(ESI)m/z158. 參考實施例88

步驟1(3R，4R)-3-(二甲基氨基)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將20％氫氧化鈀-碳(0.2g)加到(3R，4R)-3-(芐基氨基)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.71mmol)的乙醇(20ml)溶液中，并且將所得混合物在室溫于氫氣氛下攪拌3小時。然后，加入37％甲醛水溶液(2.0ml，23.3mmol)，并且將所得混合物進一步在氫氣氛下攪拌3小時。通過經(jīng)由硅藻土過濾除去不溶物，然后將濾液減壓濃縮。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(405mg，定量)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.33(6H，s)，2.77(1H，m)，3.19(1H，m)，3.26(1H，m)，3.59(1H，m)，3.72(1H，m)，4.27(1H，q，J＝6.3Hz). 步驟2(3R，4R)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(D2O)δ2.90(6H，s)，3.21(1H，s)，3.28(1H，dd，J＝12.7，5.4Hz)，3.42-3.48(1H，m)，3.57(1H，dd，J＝12.7，6.8Hz)，3.81-3.94(2H，m)，4.69-4.73(1H，m). 參考實施例89

步驟13，4-順式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐酯(異構(gòu)體A)和3，4-順式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐酯(異構(gòu)體B) 使用光學(xué)活性柱將(3S*，4R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐酯(2.60g)拆分，分別獲得本標(biāo)題化合物(異構(gòu)體A0.98g，28％；和異構(gòu)體B0.86g，25％)，為白色固體。
異構(gòu)體A 1H-NMR(CDCl3)δ1.44-1.48(9H，m)，3.15(1H，q，J＝10.7Hz)，3.52-4.00(3H，m)，4.23-4.44(1H，m)，4.82-5.01(1H，m)，5.08-5.19(3H，m)，7.30-7.40(5H，m). 異構(gòu)體B 1H-NMR(CDCl3)δ1.43-1.47(9H，m)，3.15(1H，q，J＝10.6Hz)，3.52-3.99(3H，m)，4.23-4.42(1H，m)，4.83-5.01(1H，m)，5.08-5.18(3H，m)，7.29-7.40(5H，m). 步驟2(3，4-順式-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(異構(gòu)體A)和(3，4-順式-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(異構(gòu)體B) 將在上面步驟1中獲得的化合物(異構(gòu)體A和B)單獨進行與參考實施例13步驟4相同的反應(yīng)，分別獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
參考實施例90

步驟1(4S，5R)-4-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-硫代咪唑并吡啶-1-甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯 將在參考實施例37步驟8中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.35(1H，q，J＝11.7Hz)，0.68(1H，m)，0.72(3H，d，J＝7.1Hz)，0.75(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(1H，m)，1.23-1.29(2H，m)，1.56-1.61(4H，m)，1.88(1H，m)，1.90(3H，s)，4.57(1H，td，J＝10.9，4.3Hz)，5.24(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(5H，d，J＝8.8Hz). 步驟2(4S，5R)-4-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例38步驟7相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(3H，s)，4.96(1H，s)，6.11(1H，brs)，6.33(1H，brs)，6.78-6.83(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25-7.28(2H，m). 步驟36-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.10(3H，s)，3.37(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，5.50(1H，brs)，6.50-6.85(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(3H，d，J＝8.5Hz). 步驟4(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與實施例137步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.78(3H，s)，3.31(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，5.04(1H，s)，6.70(2H，brs)，6.99-7.18(6H，m). MS(ESI)m/z466，468. 步驟5(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟4中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.93(6H，d，J＝7.1Hz)，2.01(3H，s)，3.26(1H，m)，6.22(1H，brs)，7.18-7.21(4H，m)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64(2H，d，J＝8.3Hz). 參考實施例91

步驟1(3R)-4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照與實施例152步驟3相同的方法進行反應(yīng)，使用{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛替代37％甲醛水溶液，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ0.06(6H，s)，0.91(9H，s)，1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，1.46(9H，s)，2.38(1H，m)，2.43-2.54(2H，m)，2.75-2.82(3H，m)，3.12(1H，m)，3.66-3.76(4H，m). 步驟2(2R)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-甲基哌嗪 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)在冰冷卻下，然后進行與實施例56步驟2相同的反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.06(6H，s)，0.90(9H，s)，1.06(3H，d，J＝5.4Hz)，2.50-2.56(4H，m)，2.83-2.90(5H，m)，3.69-3.75(2H，m). 步驟3(2R)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-甲基-4-[(5R)-5-甲基-L-脯氨?；鵠哌嗪 使用在參考實施例31步驟1中獲得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用在上面步驟2中獲得的化合物替代哌嗪-2-酮，來按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，65℃)δ0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，1.05(3H，d，J＝6.1Hz)，1.12(3H，d，J＝6.1Hz)，1.36-1.49(2H，m)，1.69(1H，m)，1.89(1H，m)，2.17(1H，m)，2.40(1H，m)，2.48-2.54(2H，m)，2.77-2.87(3H，m)，3.43(1H，m)，3.68-3.71(2H，m)，3.98(1H，m). 參考實施例92

步驟14-[順式-3-(芐氧基)環(huán)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將順式-3-(芐氧基)環(huán)丁胺(872mg，4.92mmol)、乙酸(0.847ml，14.8mmol)和1M氰基硼氫化鈉在四氫呋喃中的溶液(14.8ml，14.8mmol)依次加到二(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.830g，4.12mmol)的甲醇(10ml)溶液中，并且將所得混合物在室溫攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。然后，將有機層用無水硫酸鎂干燥。將溶劑減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.04g，61％)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.86(2H，ddd，J＝16.6，8.4，2.8Hz)，2.26-2.35(5H，m)，2.40-2.46(2H，m)，3.43(4H，t，J＝4.9Hz)，3.75-3.82(1H，m)，4.42(2H，s)，7.26-7.36(5H，m). 步驟24-(順式-3-羥基環(huán)丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，1.98-2.17(2H，m)，2.69-2.88(2H，m)，3.08-3.48(6H，m)，3.77-4.09(3H，m)，5.34-5.55(1H，m)，10.75(1H，brs). 步驟3順式-3-哌嗪-1-基環(huán)丁醇 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例214步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06-2.26(2H，m)，3.00-3.67(12H，m)，3.79-3.86(1H，m)，9.85(2H，brs)，12.21(1H，brs). 參考實施例93

步驟1(3S)-3-(羥基甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將(2S)-4-芐基-2-[(芐氧基)甲基]-1-甲基哌嗪按照與參考實施例6步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.14-2.18(2H，m)，2.27(2H，td，J＝11.0，3.3Hz)，2.35(3H，s)，2.79(1H，d，J＝11.0Hz)，3.05(2H，m)，3.50(1H，dd，J＝11.4，2.1Hz)，3.84(2H，dd，J＝11.4，4.5Hz). 步驟2(3S)-3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 在冰冷卻下將三乙胺(122μl，0.88mmol)和甲磺酰氯(59μl，0.76mmol)加到在上面步驟1中獲得的化合物(135mg，0.59mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中，并且將所得混合物攪拌1小時。將該混合物在室溫攪拌30分鐘，然后加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌并且用無水硫酸鈉干燥，然后將溶劑蒸發(fā)。所獲得的甲磺酸酯溶解在四氫呋喃(6ml)中，在冰冷卻下加入1M氟化四正丁基銨在四氫呋喃中的溶液(1.76ml，1.76mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)，并且將加入乙酸乙酯。將有機層用鹽水洗滌并且用無水硫酸鈉干燥，然后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→30∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(109mg，80％)，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.21-2.34(3H，m)，2.38(3H，s)，2.99-3.11(1H，m)，3.63-3.69(1H，m)，3.85-3.90(2H，m)，4.43(1H，d，J＝3.4Hz)，4.55(1H，d，J＝3.7Hz). MS(ESI)m/z233. 步驟3(2S)-2-(氟甲基)-1-甲基哌嗪 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與實施例214步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。
參考實施例94

步驟13，4-順式-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐酯(異構(gòu)體A) 將3，4-順式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐酯(異構(gòu)體A)按照與參考實施例62步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，d，J＝2.0Hz)，2.91(3H，d，J＝5.4Hz)，3.48-3.83(4H，m)，4.30-4.89(1H，m)，5.05-5.24(3H，m)，7.29-7.39(5H，m). 步驟2(3，4-順式-4-氟吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(異構(gòu)體A) 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺橙色油狀物。
參考實施例95

步驟12-氯-5-[(E)-2-(4-氯-3-氟苯基)-1-甲基乙烯基]吡啶 將溴(4-氯-3-氟芐基)三苯基正膦按照與參考實施例50步驟1相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ2.26(3H，d，J＝1.5Hz)，6.73(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝10.3，2.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.4，0.6Hz)，7.40(1H，t，J＝8.1Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.51(1H，d，J＝2.7Hz). MS(ESI)m/z282. 步驟2(2R*，3R*)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基氮丙啶-1-氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯 將在上面步驟1中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(3H，s)，4.62(1H，s)，4.80(2H，s)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，t，J＝7.8Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.60(1H，d，J＝2.4Hz). MS(ESI)m/z508. 步驟3(1R*，2S*)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)丙烷-1，2-二胺 將在上面步驟2中獲得的化合物按照與參考實施例14步驟3相同的方法進行反應(yīng)，然后不用純化而進行與參考實施例14步驟4相同的反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，s)，1.58(4H，brs)，4.08(1H，s)，6.72(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.96(1H，dd，J＝10.3，2.0Hz)，7.21(1H，t，J＝7.9Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.3，0.7Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，8.36(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz). MS(ESI)m/z314. 步驟4(1R，2S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)丙烷-1，2-二胺 將在上面步驟3中獲得的化合物按照與參考實施例1步驟5相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.54(3H，s)，1.56(4H，brs)，4.08(1H，s)，6.72(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.96(1H，dd，J＝10.4，2.1Hz)，7.20-7.24(2H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.36(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz). MS(ESI)m/z314. 步驟5(4S，5R)-5-(4-氯-3-氟苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮 將在上面步驟4中獲得的化合物按照實施例1步驟1中描述的相同方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75(3H，s)，5.02(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，dd，J＝10.4，1.8Hz)，7.31(1H，d，J＝8.5Hz)，7.38(1H，t，J＝8.1Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.2，2.6Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)，8.95(1H，brs)，9.06(1H，brs). 步驟6(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將在上面步驟5中獲得的化合物按照與實施例1步驟2相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.83(3H，s)，3.35-3.45(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(1H，s)，6.51-6.59(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51-7.55(1H，m)，8.21-8.22(1H，m). MS(EEI)m/z494. 步驟7(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸 將在上面步驟6中獲得的化合物按照與實施例1步驟3相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.79(3H，s)，3.39-3.44(1H，m)，5.80(1H，s)，6.41-6.45(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36-7.44(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.28(1H，d，J＝2.4Hz). MS(ESI)m/z466. 步驟8(5R)-1-{[(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酸叔丁酯 將在上面步驟7中獲得的化合物按照與實施例112相同的方法進行反應(yīng)，使用在參考實施例30中獲得的化合物替代在參考實施例18步驟2中獲得的化合物，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.07(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，d，J＝6.3Hz)，1.45(9H，s)，1.65-1.68(1H，m)，1.82(3H，s)，1.97-2.01(1H，m)，2.23-2.27(2H，m)，2.67-2.71(1H，m)，4.47-4.51(1H，m)，4.54-4.57(1H，m)，4.97(1H，s)，6.52-6.57(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.12(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.4Hz). MS(ESI)m/z633. 步驟9(5R)-1-{[(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酸 將在上面步驟8中獲得的化合物按照與實施例102步驟6相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，1.62-1.67(1H，m)，1.88(3H，s)，1.92-1.97(1H，m)，2.06-2.12(1H，m)，2.32-2.37(1H，m)，2.67-2.76(1H，m)，4.30-4.33(1H，m)，4.52-4.55(1H，m)，5.77(1H，s)，6.72-6.76(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，t，J＝7.9Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.28(1H，d，J＝2.2Hz). MS(ESI)m/z577. 參考實施例96

(2R)-1-乙酰基-4-[(5R)-5-乙基-L-脯氨?；鵠-2-甲基哌嗪 使用參考實施例13步驟2中獲得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-異丙基-6-甲基-5，6-二氫咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用(2R)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，來按照與實施例1步驟4相同的方法進行反應(yīng)。然后，將所獲得的酰胺形式按照與參考實施例13步驟4相同的方法進行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92和0.94(總3H，每個d，J＝7.6Hz)，1.04(3H，t，J＝7.0Hz)，1.57-1.77(2H，m)，1.81-1.90(1H，m)，2.00和2.02(總3H，每個s)，2.04-2.14(1H，m)，2.38-2.49(1H，m)，2.81-2.98(1H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.38-3.49(3H，m)，3.71和3.89(總1H，每個m)，4.11-4.20(1H，m)，4.50-4.57(1H，m)，4.77-4.83(1H，m). (測試實施例1Mdm2/p53結(jié)合測定) 使用蛋白緩沖液(20mM HEPES pH 7.4，150mM NaCl，0.1％BSA)制備含有各6.25nM的His-p53(在位置1-132具有p53氨基酸的p53部分蛋白與組氨酸蛋白的融合蛋白)和GST-Mdm2(在位置25-108具有Mdm2氨基酸，并且亮氨酸殘基33被谷氨酸取代的Mdm2部分蛋白與谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的融合蛋白)蛋白的蛋白稀釋液。將該蛋白稀釋液以8μL/孔的量加到384-孔平板(384-孔低體積NBC，Corning Inc.，目錄號3676)中。

然后，用含有10％DMSO的蛋白緩沖液稀釋測試化合物，并且將該測試化合物稀釋液以4μL/孔的量加到平板中。

之后，使用抗體稀釋緩沖液(20mM HEPES pH 7.4，150mM NaCl，0.1％BSA，0.5M KF)制備含有濃度分別為2.5μg/mL和0.325μg/mL的XL665-標(biāo)記的抗-His抗體(用XL665標(biāo)記的HTRF單克隆抗-6HIS抗體(目錄號61HISXL)，Schering-Plough Corp.)和銪(Eu)-標(biāo)記的抗-GST抗體(用銪穴狀化合物標(biāo)記的HTRF單克隆抗-GST抗體，Schering-Plough Corp.，目錄號61GSTKL)的稀釋液。將這些稀釋液以8μL/孔的量加入(總反應(yīng)溶液體積20μl/孔)。然后將平板在25℃放置1小時。

使用平板讀數(shù)器(ARVOsx，PerkinElmer Co.，Ltd.)以320nm的激發(fā)波長測定在620和665nm的時間分辨熒光。使用測定的值(cps 620nm和cps 665nm)，根據(jù)以下公式計算比例(R) R＝(cps 665nm-BI-C×cps 620nm)/cps 620nm BI在665nm測定的沒有補充每一蛋白、化合物和抗體的反應(yīng)溶液(僅每一緩沖液)的值 C(校正因子)＝(A-BI)/D A和D僅補充Eu-標(biāo)記的抗-GST抗體溶液的反應(yīng)溶液的在665nm和620nm測定的值 由補充了His-p53、GST-Mdm2、測試化合物和每一抗體的孔計算的R值定義為R(樣本)。由補充了His-p53、GST-Mdm2和每一抗體，但是沒有測試化合物的孔計算的R值定義為R(對照)。由補充了GST-Mdm2、測試化合物和每一抗體，但是沒有His-p53的孔計算的R值定義為R(背景)。由如下所示的公式計算T/C值。通過使用Prism(GraphPad Software)的S形擬合(sigmoid fitting)來計算有關(guān)Mdm2/p53結(jié)合的IC50值。結(jié)果如表1所示。
T/C＝(R(樣本)-R(背景))/(R(對照)-R(背景))
[表]
(測試實施例2細(xì)胞生長抑制測試) 使用兩種細(xì)胞(具有野生型p53的人肺癌衍生細(xì)胞系NCI-H460和具有突變體p53的人結(jié)腸癌衍生細(xì)胞系p53)進行抗細(xì)胞測試。

將各細(xì)胞系的細(xì)胞懸浮在培養(yǎng)基(含有10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基)中，并且將這些懸浮液分別以500個細(xì)胞/150μL/孔和1000個細(xì)胞/150μL/孔的量接種到96-孔多孔平板中。將測試化合物溶解在DMSO中，并且將該溶液用培養(yǎng)基稀釋以制備樣本溶液(DMSO濃度1％或更低)。在接種的第二天，將未補充測試化合物的含有DMSO的培養(yǎng)基(下文稱為DMSO稀釋液，DMSO濃度1％或更低)或樣本溶液以50μL/孔的量加入。向細(xì)胞中加入樣本溶液或DMSO稀釋液并且將細(xì)胞培養(yǎng)物(加入樣本溶液或DMSO稀釋液后)于37℃在5％CO2氣氛下培養(yǎng)72小時后，立即進行MTT測定。如下所示進行MTT測定。

使用磷酸鹽緩沖液(Dulbecco′s磷酸鹽緩沖鹽水)制備5mg/mL MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴化物，Sigma-Aldrich Co.，M-2128)溶液。將該MTT溶液以20μL/孔的量加入。然后將平板在于37℃在5％CO2氣氛下培養(yǎng)4小時。將平板以1200rpm離心5分鐘，然后使用分液器通過抽吸除去培養(yǎng)物上清液。將DMSO以150μL/孔的量加入以溶解產(chǎn)生的甲

。使用平板混合器攪拌平板以從每個孔發(fā)展出均勻顏色。使用平板讀數(shù)器(SpectraMax PLUS384，Molecular Devices，CA，USA)，在OD 540nm和參考660nm條件下測定每個孔的吸收度。

加入樣本溶液之后立即測定OD值，并且定義為S。將加入樣本溶液后72小時測定的OD值定義為T。將加入DMSO稀釋液后72小時測定的OD值定義為C。根據(jù)下面顯示的計算公式確定在每一濃度的T/C(％)，以制作劑量反應(yīng)曲線，由劑量反應(yīng)曲線計算出50％生長抑制濃度(GI50值)。
T/C(％)＝(T-S)/(C-S)×100 結(jié)果如表2所示。
[表2]

權(quán)利要求
1.式(1)代表的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物
其中
R1代表氫原子、-V1-V2、-CO-W或-CO-X1-CO-X2，其中
V1代表C1-C6亞烷基，
V2、W和X2分別獨立地代表選自下列的基團氫原子、羥基、C1-C6烷氧基、可被1或2個4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一個或多個選自下面組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自下面組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自下面組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自下面組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基，
X1代表選自下列的基團NH-C1-C6亞烷基(所述NH-C1-C6亞烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)、可具有一個或多個選自下面組E的取代基的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自下面組F的取代基的二價8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基，
R2代表選自下列的基團氫原子、苯基和可具有一個或多個選自下面組G的取代基的C1-C6烷基，
R3和R4分別獨立地代表選自下列的基團可具有一個或多個選自下面組H的取代基的C1-C6烷基、可具有一個或多個選自下面組I的取代基的苯基以及可具有一個或多個選自下面組I的取代基的5-6元芳族雜環(huán)基(條件是R3和R4不都代表可具有取代基的C1-C6烷基)，
R5代表氫原子或C1-C6烷基，以及
此外，R4和R5與R4和R5所鍵合的環(huán)上的碳原子可一起形成3-7元螺環(huán)
組AC1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自下列的取代基可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷?；?、羥基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)、羥基和羧基；
組BC1-C6烷基(所述C1-C6烷基是在氨基C1-C6烷基氨基的氨基上的取代基)、甲?；虲2-C6烷酰基；
組C鹵素原子、羥基、可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一個或多個選自下列的取代基羥基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基)、鹵代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲酰基C1-C6烷基、羧基、甲?；?、C2-C6烷?；1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺?；⒀醮?、苯基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?和C1-C6亞烷基-4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?；
組DC1-C6烷基和氧代基；
組E鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和氧代基；
組FC1-C6烷基和氧代基；
組GC1-C6烷氧基、氧代基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可被C1-C6烷基和/或氧代基取代)、羥基和C3-C8環(huán)烷基；
組H苯基和C3-C8環(huán)烷基；和
組I鹵素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C6烷基和氰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
式(1)中的R1代表-V1-V2，其中
V1代表C1-C6亞烷基、且
V2代表選自下列的基團氫原子、羥基和可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基(其中組C具有如上所定義的相同含義)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
V1代表亞甲基或1，1-亞乙基(-CH(CH3)-)，且
V2代表可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基(其中組C具有如上所定義的相同含義)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
V1代表亞甲基或1，1-亞乙基(-CH(CH3)-)，且
V2代表哌嗪基或吡咯烷基(所述哌嗪基或吡咯烷基可具有一個或多個選自下列的取代基氧代基、甲基和乙基)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
式(1)中的R1代表-CO-W，其中
W代表選自下列的基團羥基、C1-C6烷氧基、可被1或2個4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基(其中組A、B、C和D具有如上所定義的相同含義)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
W代表可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基(其中組A具有如上所定義的相同含義)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
W代表甲基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基或異丙基甲基氨基(這些基團可以被氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或環(huán)丁基取代(所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或環(huán)丁基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基))。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
W代表可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基(其中組B具有如上所定義的相同含義)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
W代表(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基(所述(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基可具有一個或多個甲基(然而，所述甲基是在每一基團的氨基上的取代基)或乙?；?。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
W代表可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基(其中組C具有如上所定義的相同含義)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
W代表哌嗪基或吡咯烷基(所述哌嗪基或吡咯烷基可具有一個或多個選自下列的取代基氧代基、甲基、乙基、乙?；⒍谆被谆?、(嗎啉-4-基)甲基和氨基甲?；谆?。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
式(1)中的R1代表-CO-X1-CO-X2，其中
X1代表選自下列的基團NH-C1-C6亞烷基(所述NH-C1-C6亞烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)、可具有一個或多個選自下面組E的取代基的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自組F的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基(其中組E和F具有如上所定義的相同含義)，并且
X2代表選自下列的基團羥基、C1-C6烷氧基、可被1或2個4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基(其中組A、B、C和D具有如上所定義的相同含義)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
X1代表NH-C1-C6亞烷基(所述NH-C1-C6亞烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
X1代表NH-亞甲基(所述NH-亞甲基可在NH上被選自乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和仲丁基的取代基取代)。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
X1代表可具有一個或多個選自組E的取代基的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基(其中組E具有如上所定義的相同含義)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
X1代表吡咯烷-1，2-二基，所述吡咯烷-1，2-二基可具有一個或多個選自下列的取代基C1-C3烷基、羥基和甲氧基。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
X2代表可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基(其中組A具有如上所定義的相同含義)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
X2代表二甲基氨基、乙基甲基氨基或二乙基氨基(所述二甲基氨基、乙基甲基氨基或二乙基氨基可具有一個或多個選自下列的取代基羥基、甲氧基和羧基)。
19.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
X2代表可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基(其中組B具有如上所定義的相同含義)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
X2代表(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基(所述(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基可具有一個或多個甲基(然而，所述甲基是在每一基團的氨基上的取代基)或乙酰基)。
21.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
X2代表可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基(其中組C具有如上所定義的相同含義)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
X2代表哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉代基(所述哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉代基可具有一個或多個選自下列的取代基氧代基、甲基、乙基、環(huán)丙基、乙?；⒘u基、羧基、氨基甲酰基、二甲基氨基、羥基甲基、羥基乙基、氨基、氟和氟甲基)。
23.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
X2代表可具有一個或多個選自組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基(其中組D具有如上所定義的相同含義)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
X2代表八氫吡咯并吡唑基(所述八氫吡咯并吡唑基可具有一個或多個甲基或氧代基)。
25.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
X1代表NH-C1-C6亞烷基(所述NH-C1-C6亞烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)或可具有一個或多個選自組E的取代基的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基(其中組E具有如上所定義的相同含義)，并且
X2代表可具有一個或多個選自組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基或可具有一個或多個選自組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基(其中組A、B、C和D分別具有如上所定義的相同含義)。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
式(1)中的R2代表可具有一個或多個選自組G的取代基的烷基(其中組G具有如上所定義的相同含義)。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至26任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
式(1)中的R2代表C1-C4烷基。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至27任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
式(1)中的R3代表可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自組I的取代基的5-6元芳族雜環(huán)基(其中組I具有如上所定義的相同含義)。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至28任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
式(1)中的R3代表4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、5-溴吡啶-2-基、4-三氟甲基苯基或4-溴苯基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至29任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
式(1)中的R4代表代表可具有一個或多個選自組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自組I的取代基的5-6元芳族雜環(huán)基(其中組I具有如上所定義的相同含義)。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
式(1)中的R4代表4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、4-氯-3-甲基氨基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基或3，4-二氟-苯基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至31任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
在式(1)中，R3和R4都代表4-氯苯基，R3代表3-氟-4-氯苯基并且R4代表4-氯苯基，或者R3代表3-氟-4-氯苯基并且R4代表6-氯吡啶-3-基。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至32任一項的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物，其中
式(1)中的R5代表C1-C3烷基。
34.式(1-A)代表的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物
其中
R1A代表-V1-V2，其中
V1代表C1-C6亞烷基，
V2代表選自下列的基團氫原子、羥基和可具有一個或多個選自下面組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基，
R2代表可具有一個或多個選自下面組G的取代基的C1-C6烷基，
R3和R4分別獨立地代表可具有一個或多個選自下面組I的取代基的苯基，并且
R5代表氫原子或C1-C6烷基；
組C鹵素原子、羥基、可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一個或多個選自下列的取代基羥基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基)、鹵代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲?；鵆1-C6烷基、羧基、甲?；?、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺?；⒀醮?、苯基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?和C1-C6亞烷基-4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?；
組GC1-C6烷氧基、氧代基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、羥基和C3-C8環(huán)烷基；以及
組I鹵素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C6烷基和氰基。
35.式(1-B)代表的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物
其中
R1B代表-CO-W，其中
W代表選自下列的基團羥基、C1-C6烷氧基、可被1或2個4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一個或多個選自下面組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自下面組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自下面組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自下面組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基，
R2代表可具有一個或多個選自下面組G的取代基的C1-C6烷基，
R3和R4分別獨立地代表可具有一個或多個選自下面組I的取代基的苯基或可具有一個或多個選自下面組I的取代基的5-6元芳族雜環(huán)基，并且
R5代表氫原子或C1-C6烷基
組AC1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自下列的取代基可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、羥基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)、羥基和羧基；
組BC1-C6烷基(所述C1-C6烷基是在氨基C1-C6烷基氨基的氨基上的取代基)、甲酰基和C2-C6烷?；?；
組C鹵素原子、羥基、可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一個或多個選自下列的取代基羥基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基)、鹵代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲?；鵆1-C6烷基、羧基、甲?；2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氧代基、苯基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)和C1-C6亞烷基-4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?；
組DC1-C6烷基和氧代基；
組GC1-C6烷氧基、氧代基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、羥基和C3-C8環(huán)烷基；以及
組I鹵素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C6烷基和氰基。
36.式(1-C)代表的化合物，所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物
其中
R1C代表-CO-X1-CO-X2，其中
X1代表選自下列的基團NH-C1-C6亞烷基(所述NH-C1-C6亞烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)，可具有一個或多個選自下面組E的取代基的二價4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自下面組F的取代基的二價8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基，
X2代表選自下列的基團羥基、C1-C6烷氧基、可被1或2個4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基取代的氨基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一個或多個選自下面組A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自下面組B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一個或多個選自下面組C的取代基的4-7元飽和或不飽和含氮雜環(huán)基和可具有一個或多個選自下面組D的取代基的8-11元二環(huán)稠合含氮雜環(huán)基，
R2代表選自下列的基團可具有一個或多個選自下面組G的取代基的C1-C6烷基，
R3代表選自下列的基團可具有一個或多個選自下面組I的取代基的苯基和可具有一個或多個選自下面組I的取代基的5-6元芳族雜環(huán)基，
R4代表選自下列的基團可具有一個或多個選自下面組H的取代基的C1-C6烷基、可具有一個或多個選自下面組I的取代基的苯基和可具有一個或多個選自下面組I的取代基的5-6元芳族雜環(huán)基，
R5代表氫原子或C1-C6烷基，
此外，R4和R5與R4和R5所鍵合的環(huán)上的碳原子可一起形成3-7元螺環(huán)
組AC1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自下列的取代基可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、羥基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)、羥基和羧基；
組BC1-C6烷基(所述C1-C6烷基是在氨基C1-C6烷基氨基的氨基上的取代基)、甲?；虲2-C6烷酰基；
組C鹵素原子、羥基、可被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一個或多個選自下列的取代基羥基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基)、鹵代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲酰基C1-C6烷基、羧基、甲?；2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺?；⒀醮?、苯基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?和C1-C6亞烷基-4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個選自C1-C6烷基、C2-C6烷?；脱醮娜〈?；
組DC1-C6烷基和氧代基；
組E鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和氧代基；
組FC1-C6烷基和氧代基；
組GC1-C6烷氧基、氧代基、4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基(所述4-7元飽和或不飽和雜環(huán)基可具有一個或多個C1-C6烷基和/或氧代基)、羥基和C3-C8環(huán)烷基；
組H苯基和C3-C8環(huán)烷基；以及
組I鹵素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、鹵代C1-C6烷基和氰基。
37.包含根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物的Mdm2抑制劑。
38.包含根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物的Mdm2泛素連接酶抑制劑。
39.包含根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物的p53-Mdm2結(jié)合抑制劑。
40.包含根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物的p53轉(zhuǎn)錄活性的阻抑的抑制劑。
41.包含根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物的p53降解抑制劑。
42.包含根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物作為活性組分的藥物。
43.包含根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物作為活性組分的抗腫瘤劑。
44.包含根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物與可藥用載體的藥物組合物。
45.治療癌癥的方法，其特征在于施用根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物。
46.根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物在制備藥物中的應(yīng)用。
47.根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項的化合物、所述化合物的鹽或者所述化合物或鹽的溶劑化物在制備抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了抑制鼠雙微體2(Mdm2)蛋白與p53蛋白之間的相互作用并且表現(xiàn)出抗腫瘤活性的新化合物。本發(fā)明提供了抑制Mdm2蛋白與p53蛋白之間的相互作用并且表現(xiàn)出抗腫瘤活性的具有不同取代基的下式(1)代表的咪唑并噻唑衍生物，其中式(1)中的R1、R2、R3、R4和R5分別具有與說明書中所定義的相同含義。
文檔編號A61K31/4985GK101605798SQ200780051348
公開日2009年12月16日 申請日期2007年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月14日
發(fā)明者川戶晴子, 宮崎理樹, 杉本雄一, 內(nèi)藤博之, 岡山徹, 曾我恒彥, 魚戶浩一 申請人:第一三共株式會社