專利名稱：：基于艾塞那肽和達拉根的用于治療糖尿病的藥物、其用途和治療模式的制作方法基于艾塞那肽和達拉根的用于治療糖尿病的藥物、其用途和治療模式本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及內(nèi)分泌學(xué)，即，涉及用于治療糖尿病的藥物。糖尿病代表一組以病理性升高的血葡萄糖水平為特征的代謝疾病，其由于胰島素分泌缺陷、胰島素作用缺陷或兩者的缺陷而出現(xiàn)。在1999年末，全世界罹患糖尿病的患者數(shù)量共計120-140百萬，并且這個數(shù)字到2025年時可能翻番。Diabetusmeimus,WHOinformation.FactSheetJVg138,ReviewedNovember(1999、。糖尿病的i貪斷標(biāo)準(zhǔn)是在過夜禁食后靜脈血和毛細管血血漿中的升高的葡萄糖濃度>7.8mmol/I或靜脈全血或毛細管全血中的升高的葡萄糖濃度>6.7mmol/1;在負荷75g葡萄糖后2小時內(nèi)，靜脈血血漿中的葡萄糖水平>11.1mmol/1(200mg/100ml)和毛細管血血漿中的葡萄糖水平>12.2mmol/1(220mg/100ml);靜脈全血中的葡萄糖水平>10.0(180mg/100ml)和毛細管全血中的葡萄糖水平>11.1mmol/1(200mg/100ml)。治療糖尿病的主要目的是維持正常血糖水平。為了這個目的，使用多種藥物，例如，磺酰脲、二甲雙胍和胰島素。艾塞那肽是藥物治療之一，其在治療胰島素依賴性和胰島素不依賴性糖尿病中的有效性在對人的臨床試驗中得到證實。艾塞那肽是多肽，也凈皮稱為毒蜥外泌肽-4,將其從蜥蜴/^/o^/Tmisws/^"m附的毒液分離的技術(shù)和氨基酸序列HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS首次發(fā)表于1992年4月，Eng,J.etal"IsolationAndCharacterizationofExendin-4,anExendin-3Analogue,fromHelodermasuspectumVenom.J.Biol.Chem.,Vol,267,Issue11,7402-7405,Apr,1992。美國專利第5424286號，優(yōu)先權(quán)日是1993年5月24日，權(quán)利要4求6，公開了艾塞那肽(毒蜥外泌肽-4)刺激胰島素分泌的用途，其具有比腸降血糖素激素GLP-1更大的功效。該發(fā)明說明書描述了艾塞那肽適用于治療2型糖尿病(胰島素不依賴性)和1型糖尿病(胰島素依賴性)。稍后，發(fā)現(xiàn)了艾塞那肽的其他治療作用。專利申請US2005043238描述了艾塞那肽減輕體重的用途。國際公開文本W(wǎng)O9805351和專利US6858576公開了，為了治療和診斷目的，艾塞那肽降低胃運動性和胃排空的用途。公開文本US2005037958、US6703359、WO9940788公開了艾塞那肽影響肌肉收縮的作用和利尿作用。國際公開文本W(wǎng)O3061362、WO2004052390和專利申請US2004266678描述了艾塞那肽用于治療多嚢性卵巢疾病的用途。國際公開文本W(wǎng)O2004056317和專利申請US2004209803公開了艾塞那肽用于治療和預(yù)防腎病的用途。7>開文本W(wǎng)O2004056313〃>開了艾塞那肽在預(yù)防和治療心律失常中的用途。公開文本W(wǎng)O2004035623描述了艾塞那肽的穩(wěn)定的組合。7〉開文本W(wǎng)O2004016747^開了艾塞那肽分化骨髄細胞的用途。7>開動劑在治療妊娠糖尿病中的用途。專利申請US2003087821〃>開了毒蜥外泌肽，毒蜥外泌肽激動劑的新用法。公開文本W(wǎng)O0151078和專利申請US2003036504公開了艾塞那肽在控制甘油三酯水平和治療血脂異常中的用途。公開文本W(wǎng)O0054148和專利RU2247575公開了艾塞那肽在抑制胰高血糖素中的用途。公開文本W(wǎng)O0009666公開了艾塞那肽將非產(chǎn)生胰島素的細胞分化成產(chǎn)生胰島素的細胞的用途。專利EP1419783公開了毒蜥外泌肽的新用途。公開文本W(wǎng)O9907404公開了艾塞那肽、艾塞那肽激動劑和拮抗劑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的用途。公開文本W(wǎng)O9830231和專利申請US2002137666^^開了艾塞那肽和其激動劑降低膳食吸收的用途。艾塞那肽主要用于治療胰島素不依賴性和胰島素依賴性糖尿病。但是，其應(yīng)用伴有一系列基本缺陷，例如其以注射形式的頻繁應(yīng)用(一天多次注射每天)、很多由艾塞那肽從巨型蜥蜴(monsterlizard)的毒液的分離引起的副作用和艾塞那肽的高成本。艾塞那肽治療的副作用包括，例如，個體不耐受和惡心。此外，艾塞那肽的治療功效受其高毒性限制，并且實現(xiàn)血糖有效減少(正常化)，即治療糖尿病的第一和最重要的目標(biāo)受使用高毒性劑量的艾塞那肽的不可能性限制。因此，仍存在制造新艾塞那肽制劑的挑戰(zhàn)，所述制劑具有更高的功效，更低的成本，并且沒有艾塞那肽的副作用。有兩個主要方法解決上述問題。第一個方法與艾塞那肽和修飾的艾塞那肽的新的肽-類似物制備和用途有關(guān)。公開文本W(wǎng)03099314、專利申請AU20033239910、JP2004506838描述了新艾塞那肽(毒蜥外泌肽)激動劑。公開文本W(wǎng)O0066629和專利CN1372570描述了修飾的毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽激動劑。公開文本W(wǎng)O0041546和專利CN1284755描述了毒蜥外泌肽激動劑的新組合。專利申請US2004242853描述了Glp-l和艾塞那肽的新的肽類似物。公開文本W(wǎng)O02090388和專利申請US2004142866描述了促胰島素肽毒蜥外泌肽-4(艾塞那肽)的新衍生物。專利申請US2004092443描述了具有長效的毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽激動劑。專利申請US2004106547描述了具有GLP-1和艾塞那肽活性的新肽-激動劑。專利公開文本W(wǎng)O03011892描述了GLP-1和艾塞那肽肽的新類似物。專利申請US2003087820描述了毒蜥外泌肽激動劑的新藥物組合。專利CN1381271描述了艾塞那肽的新類似物。公開文本W(wǎng)O0216430和專利申請US2002115605描述了艾塞那肽的新類似物，其具有腦部作用。專利EP1196444描述了新肽，艾塞那肽的類似物，其用于降低血糖水平。專利EA3922描述了新長效促胰島素肽，艾塞那肽類似物。專利EP1076066描述了新肽，即艾塞那肽類似物，其用于降低血糖水平。專利US6767887描述了艾塞那肽的新類似物，其用于治療糖尿病。專利EP1056775描述了艾塞那肽的新衍生物。專利申請KR2000016389描述了艾塞那肽的新類似物。公開文本W(wǎng)09925728、W09925727描述了艾塞那肽激動劑的新組合。專利DE19637230描述了艾塞那肽的新變體，其用于治療糖尿病。第二種方法與艾塞那肽在藥物組合中與另一種活性成分的新藥物組合的發(fā)現(xiàn)和用途有關(guān)，其目的是增加治療功效、降低艾塞那肽的有效劑量，并且因此減少與必需使用更高劑量的艾塞那肽相關(guān)的副作用，以及減少治療成本。公開文本W(wǎng)O2005000222公開了用于改善通過祐膜遞送肽和蛋白質(zhì)(包括艾塞那肽)的新方法和組合物。專利申請US2004266692開了毒蜥外泌肽的新藥物組合物。公開文本W(wǎng)O2004050115和專利申請US2004180824>^開了艾塞那肽與瘞唑烷二酮類組合用于治療的用途。專利RU2242244公開了艾塞那肽組合物在治療糖尿病、減慢胃排空或減少食物消耗中的用途。專利CA2389462公開了用于預(yù)防糖尿病的艾塞那肽的新組合物。我們已經(jīng)確定了，對哺乳動物聯(lián)合給予艾塞那肽和達拉根寡肽(其具有氨基酸序列-酪氨酰-2-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸-)，完成了產(chǎn)生藥物的任務(wù)，所述藥物具有增強的治療功效，同時降低了副作用，這是本發(fā)明的目的。在所述組合中的達拉根加強了艾塞那肽的治療效果，即，用較小量的艾塞那肽實現(xiàn)期望的治療效果，并且因此，所述組合減小與使用大劑量艾塞那肽相關(guān)的副作用，也減少了藥物治療的成本。此外，與單獨使用艾塞那肽時達到的效果相比，所述組合能夠達到更大的絕對效應(yīng)，因為實現(xiàn)這個更大的效應(yīng)受艾塞那肽的毒性限制，并且僅僅當(dāng)使用比艾塞那肽藥理學(xué)上可接受的毒性劑量更大的劑量才可能達到所述效應(yīng)。因此，與單獨使用艾塞那肽能達到的那些結(jié)果相比，使用所述組合在保持正常血糖水平方面得到更好的結(jié)果。迄今為止，達拉根與艾塞那肽組合的用途是未知的。從現(xiàn)有技術(shù)中，使用達拉根作為減少病理性升高的血葡萄糖水平(其是治療糖尿病的主要目的)的方法是未公開的。主要已知的達拉根性質(zhì)涉及其作為保護物的功效，其保護體細胞在不利的狀況下不受損傷，所述狀況包括多種疾病。已知，達拉根用于治療糖尿病并發(fā)癥。專利RU2270025描述了達拉才艮在治療糖尿病^見網(wǎng)膜病中的用途。專利RU2144831公開了達拉根在治療糖尿病足綜合征患者中的用途。清楚的是，治療糖尿病并發(fā)癥不等同于治療糖尿病，其提出的目標(biāo)是治療由于發(fā)生糖尿病而損傷的器官和組織，而治療糖尿病首先并且最重要地在于實現(xiàn)對血糖水平最好的控制。因此，現(xiàn)有技術(shù)中已知的使用達拉根治療糖尿病視網(wǎng)膜病和糖尿病足不是聲稱它可以用于或在某些時候已經(jīng)用于治療糖尿病的論據(jù)。已知達拉根的使用主要涉及達拉根的保護效果，但是這并不否定本發(fā)明的新穎性和創(chuàng)造性。專利RU2266130公開了達拉根在治療進展心絞痛時的心律失常綜合征中的用途。專利RU2261713公開了達拉根治療患有彌散性硬化的患者中急性視神經(jīng)炎(neutritis)的嚴重形式的用途。專利RU2261722公開了達拉根治療患有胎兒死亡綜合征的雌性中生殖器皰疹的潛伏形式的用途。專利RU2254890公開了達拉根刺激脊柱創(chuàng)傷患者中胃運動性的用途。專利RU2261721公開了達拉根在對腦動脈動脈瘤患者進行術(shù)中神經(jīng)保護的用途。專利RU2258529公開了達拉根在早期治療II級和III級出血性休克中的用途。專利申請RU2004100992公開了達拉根在對伴有出血的胃十二指腸潰瘍的內(nèi)窺鏡止血中的用途。專利UA7497U公開了達拉根在治療易激性人格類型的患者中最初診斷的十二指腸潰瘍中的用途。專利UA6829U公開了達拉根在治療急性實驗性胰腺炎中的用途。專利UA6826U公開了達拉根在治療急性實驗性胰腺炎中的用途。專利UA6823U公開了達拉根在治療急性實驗性胰腺炎中的用途。專利UA6576U公開了達拉根在阿片成癮患者中穩(wěn)定緩解的用途。專利UA67632公開了達拉根在慢性胰腺炎試驗?zāi)Ｐ蜕霞m正應(yīng)激的用途。專利UA67631公開了達拉根在對由L-精氨酸引起的急性胰腺炎試驗?zāi)Ｐ蜕霞m正應(yīng)激的用途。專利UA67630公開了達拉根在急性子宮附件炎試驗?zāi)Ｐ蜕霞m正應(yīng)激的用途。專利UA66M公開了達拉根在腹膜炎試驗?zāi)Ｐ蜕霞m正應(yīng)激的用途。專利UA6兀26公開了達拉根在糾正試驗性慢性應(yīng)激中的用途。專利RU2241488公開了達拉根在制備注射用溶液中的用途。專利UA67601公開了達拉根在刺激骨折縣著中的用途。專利RU2228762公開了達拉根在早期治療胃腸出血中的用途。專利UA61455公開了達拉根在預(yù)防術(shù)后腹內(nèi)黏著早期形成8中的用途。專利UA61449公開了達拉根在預(yù)防術(shù)后腹內(nèi)黏著形成中的用途。專利RU2228148公開了達拉根用于在使用多重編程的治愈再發(fā)切除術(shù)(relaparotomy)操作進4亍網(wǎng)膜勦液嚢造口術(shù)(omentobursostoma)后，術(shù)后麻醉患有引起壞死性胰腺炎的患者。專利RU2218896公開了達拉根在治療炎癥后大皰性角膜病變中的用途。專利RU2217139公開了使用達拉根刺激胃運動性。專利RU2217186公開了達拉根在治療子宮頸的良性病變中的用途。專利RU2230549公開了達拉根在治療過敏性皮炎中的用途。公開文本MD1963F公開了達拉根在治療慢性復(fù)發(fā)性口疳性口炎中的用途。專利RU2200026公開了4吏用達拉根作為抗心絞痛手段。專利RU2180598/^開了達拉根在治療慢性藥物成癮患者中毒性肝炎中的用途。專利RU2185176公開了達拉根在治療角膜和角膜移植疾病的營養(yǎng)不良性疾病中的用途。公開文本MD1610F公開了達拉根在治療復(fù)發(fā)性慢性口瘡性口炎中的用途。專利RU2164153公開了達拉根在治療傾倒綜合征中的用途。專利RU2196603公開了達拉才艮在治療燒傷疾病中的用途。專利RU21886757>開了達拉#^在治療患有中柩起源的閉經(jīng)的患者中的用途。專利RU2185849公開了達拉根在治療阿片戒斷癥中的用途。專利RU2180591公開了達拉根在治療男性性功能障礙中的用途。專利RU2167671公開了達拉根在治療患有螨腦炎的患者中的用途。/>開文本MD1413F7>開了達拉4艮在治療口黏膜和扁平莒蘚滲(lichenplanus)中的用途。專利RU2198641公開了達拉根在治療眼疾病中的用途。專利MD1296F公開了達拉根在治療扁平繭蘚滲中的用途。專利RU2181564公開了達拉根在血原性休克的組合加強治療中的代謝糾正中的用途。專利RU2146530公開了達拉根在腦外科手術(shù)中的麻醉中的用途。公開文本CZ9602751、CZ9602627公開了達拉根的二醇化(glycolised)類似物的用途。專利RU2142736公開了達拉根在術(shù)前用藥法中的用途。專利RU2142814公開了達拉根用作具有溶膽石作用(cholelitoliticaction)的手段。專利RU2122415公開了達拉根在加強治療創(chuàng)傷性休克患者中的用途。專利RU2104717公開了達拉根在對勒里施(Leriche)綜合征患者的手術(shù)麻醉中的用途。公開文本CZ9301718公開了具有N-甲基化的肽鍵的達拉根的類似物。專利RU2113856公開了達拉根在預(yù)防心肌梗塞時心絞痛復(fù)發(fā)中的用途。本發(fā)明提供了用于增強艾塞那肽治療效果的方法，其特征在于有其需要的哺乳動物接受與有效量的達拉根組合的有效量的艾塞那肽。術(shù)語"增強治療效果"意指通過對哺乳動物施用艾塞那肽與有效量的達拉根的組合得到的治療效果大于通過施用等量的艾塞那肽但沒有施用達拉根(并且其它條件是相同的)得到的治療效果。包含艾塞那肽和達拉根的組合的陽性效果與由達拉根的保護作用引起的胰腺功能改善相關(guān)，這是由我們通過試驗證明的。當(dāng)艾塞那肽與達拉根組合使用時，由于胰腺更好地發(fā)揮功能，以更小劑量的艾塞那肽有效控制血糖。與本發(fā)明最接近的類似物是描述在國際^^開文本W(wǎng)O2004050115中的組合，其中使用包含兩個活性藥劑的組合，實現(xiàn).限患糖尿病的患者中血糖水平的改善控制，所述兩個活性藥劑是艾塞那肽和選自噻唑烷二酮類的一個藥劑。已知兩個活性成分作為降低雍患糖尿病的患者中病理性升高的血葡萄糖水平的藥劑，但是與組合中每個成分單獨相比，這些藥劑的組合能夠更好地控制葡萄糖。但是，這個組合對胰腺細胞的保護效果是未知的。由于艾塞那肽的增強治療效果，使用比通常治療劑量更小量的艾塞那肽，可以得到艾塞那肽與達拉根組合的治療效果。因此，使用本發(fā)明，可以最小化與使用大治療劑量艾塞那肽相關(guān)的潛在的副作用，并且同時以更低的治療成本得到治療效果。艾塞那肽治療效果的實例是現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的，其也包括罹患糖尿病的患者中病理性升高的血葡萄糖水平的降低、體重減輕、以治療和診斷為目的的胃運動性和胃排空的減慢、艾塞那肽的影響肌肉收縮的作用和利尿作用、骨髓細胞分化的改善、甘油三酯水平的調(diào)節(jié)和血脂異常的治療、胰高血糖素的抑制、非產(chǎn)生胰島素的細胞至產(chǎn)生胰島素的細胞的分化、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用和膳食吸收的降低。根據(jù)本發(fā)明的艾塞那肽的有優(yōu)勢的治療效果包括降低糖尿病患者血中葡萄糖和膽固醇的病理性升高的水平。此外，本發(fā)明提供了治療糖尿病的方法，其特征在于有其需要的哺乳動物接受與有效量的達拉根組合的有效量的艾塞那肽。哺乳動物優(yōu)選是人類。術(shù)語"有效量"意指在哺乳動物中，艾塞那肽或達拉根足以得到期望的治療效果但是不足以引起副作用的量，所述哺乳動物優(yōu)選為需要這類治療的人類。"有效量，，的變化取決于很多因素，例如哺乳動物的狀態(tài)、治療的持續(xù)時間、使用的特定的劑型。艾塞那肽的有效量優(yōu)選在0.03至7.5mcg/kg哺乳動物體重之間變化，更優(yōu)選在0.07至0.36mcg/kg哺乳動物體重之間變化。藥物單劑量形式中的達拉根有效量優(yōu)選地在0.14至14.3mcg/kg哺乳動物體重之間變化，更優(yōu)選地在0.14至0.71mcg/kg哺乳動物體重之間變化。根據(jù)本發(fā)明，有效量的艾塞那肽與有效量達拉根的組合可以使用多種途徑對哺乳動物施用，例如，皮下注射、肌內(nèi)注射、通過肺、鼻內(nèi)和舌下。有效量的艾塞那肽與有效量的達拉根的組合優(yōu)選腸胃外給予，例如，皮下。此外，本發(fā)明建議使用包含艾塞那肽和達拉根的組合，制備用于治療有其需要的哺乳動物的糖尿病的藥物。此外，本發(fā)明提供了以艾塞那肽和達拉根的組合為基礎(chǔ)的藥物，其用于治療有其需要的哺乳動物的糖尿病。此外，本發(fā)明提供了以劑型存在的藥物制劑，其用于治療糖尿病，其含有有效量的艾塞那肽和藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑，其特征在于附加地含有有效量的達拉根。根據(jù)本發(fā)明，將藥物制劑制成劑型。單劑量中艾塞那肽的有效量優(yōu)選地在2至100mcg之間變化，更優(yōu)選地在5至25mcg之間變化。單劑量中達拉根的有效量優(yōu)選地在10至1000mcg之間變化，更優(yōu)選地在10至50mcg之間變化。劑型優(yōu)選地含有60個單劑量。術(shù)語"單劑量，，意指對有其需要的哺乳動物單次施用的藥物的量。根據(jù)本發(fā)明，所述藥物含有藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑。術(shù)劑或稀釋劑"意指一種或幾種可配伍的液體或固體賦形劑或稀釋劑，其適于對哺乳動物(優(yōu)選是人類)施用。術(shù)語"可配伍的"意指賦形劑或稀釋劑可以與艾塞那肽、達拉根和藥物的輔助成分混合，而不引起任何可能降低藥物治療功效的相互作用?？赡苡米魉帉W(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑的試劑的實例包括注射用水、鹽的等滲溶液、磷酸鹽緩沖劑的溶液、乳糖、丙二醇、丙三醇、山梨醇、甘露醇、著色劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和抗氧化劑。在本發(fā)明中，注射用水用作優(yōu)選的賦形劑或稀釋劑。根據(jù)本發(fā)明，藥物制劑可以制備成多種劑型，例如，適于例如，腸胃外、鼻內(nèi)、口服、口腔黏膜(oromucosal)或肺給藥的液體、固體或氣體。液體劑型的實例包括溶液、混懸劑、乳劑和滴劑。固體劑型的實例包括片劑、粉劑和膠嚢。氣體劑型的實例包括氣霧劑。本發(fā)明優(yōu)選的劑型是注射用水。本發(fā)明提供了制備用于治療糖尿病的藥物制劑的方法，其特征在于，將艾塞那肽和達拉根與藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑混合，并將該混合物制成適于使用的形式。艾塞那肽和達拉根優(yōu)選與輔助成分(例如，緩沖劑、穩(wěn)定劑、滲透性調(diào)節(jié)劑和防腐劑)一同溶于注射用水，并且在無菌條件下倒入安瓿，每個安瓿含有用于對有其需要的哺乳動物單次施用的治療有效量的艾塞那肽和達拉根。根據(jù)本發(fā)明，藥物制劑可以通過多種途徑施用。這類途徑的某些實例包括肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)注射，以及鼻內(nèi)、透皮、肺、舌下、直腸或經(jīng)口施用。皮下注射是對有其需要的哺乳動物施用藥物的優(yōu)選途徑。此外，本發(fā)明提供了呈現(xiàn)為藥劑盒(kit)形式的藥物制劑，其用于治療糖尿病，并且特征在于包括(a)含有有效量的艾塞那肽凍千粉和藥學(xué)上可接受的固體賦形劑或稀釋劑的呈劑型的第一藥物制劑；以及(b)含有用于注射的有效量達拉根溶液的呈劑型的第二藥物制劑。第一藥物制劑單劑量中艾塞那肽的有效量優(yōu)選在2至100mcg之間變化，更優(yōu)選地在5至25mcg之間變化。第二藥物制劑單劑量中達12拉根的有效量優(yōu)選地在10至1000mcg之間變化，更優(yōu)選地在10至50mcg之間變化。第一和第二藥物制劑的劑型優(yōu)選地含有60個單劑量。本發(fā)明提供了使用以藥劑盒形式呈現(xiàn)的藥物制劑的方法，其用于治療糖尿病，并且特征在于包括(a)含有有效量的艾塞那肽凍干粉和藥學(xué)上可接受的固體賦形劑或稀釋劑的呈劑型的第一藥物制劑；和(b)含有用于注射的有效量達拉根溶液的呈劑型的第二藥物制劑。第二藥物制劑優(yōu)選地含有藥學(xué)上可接受的殺菌劑，所述殺菌劑是間曱酚。所述使用方法的特征是，將單劑量的第一藥物制劑與單劑量的第二藥物制劑混合，形成均勻的溶液，并且將得到的溶液對有其需要的哺乳動物皮下施用。本發(fā)明提供了另一個以藥劑盒形式呈現(xiàn)的藥物制劑的使用方法，其用于治療糖尿病。所述使用方法的特征是，將60個單劑量的第一藥物制劑與60個單劑量的第二藥物制劑混合，形成均勻的溶液，并且將得到的溶液的六十分之一部分對有其需要的哺乳動物皮下施用30天，每天兩次。哺乳動物優(yōu)選是人類。下列實施例證明了本發(fā)明。該實施例僅用于說明，不以任何方式限制本發(fā)明權(quán)利要求的范圍。實施例1這個實施例證明用于增強艾塞那肽治療效果的方法和治療糖尿病的方法。通過以135mg/kg的劑量單次腹膜內(nèi)施用四氧嘧啶，誘導(dǎo)白色小鼠的糖尿病。將7.5mcg/kg劑量的艾塞那肽、8.8mcg/kg劑量的達拉根或7.5mcg/kg劑量的艾塞那肽加8.8mcg/kg劑量的達拉根的組合對小鼠皮下施用30天，每天兩次。對照動物接受鹽水溶液注射。在試驗第31天，在禁食過夜之后測量血糖水平和膽固醇水平。數(shù)據(jù)表示為葡萄糖或膽固醇測量水平的平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差(n-5)。評估治療效果A,之間的差異。為了確定降低葡萄糖水平的治療效果，使用下式為了確定降低膽固醇水平的治療效果，使用下式A膽固醇=膽固醇,—膽固醇對照。使用Student'st-檢驗評價得到的結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)差異。數(shù)據(jù)列在表l和2中。表1四氧嘧啶糖尿病小鼠中的血糖水平藥物葡萄糖，mmol/1A葡萄糖,mmol/1對照11.5±0.90艾塞那肽7.5±0.4*國4.0達拉根10.6±1.3國0.9艾塞那肽+達拉根4.2±0.9*-7.3A相對于對照的統(tǒng)計學(xué)上顯著差異(p0.05)。與未處理的小鼠相比，四氧嘧啶糖尿病小鼠在禁食過夜之后具有顯著升高的血糖水平(11.5±0.9vs.5.3±0.3mmol/1,p<0.05)。在禁食過夜之后，艾塞那肽和，，艾塞那肽+達拉根"的組合顯著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠中的血糖水平。但是，組合的效果(降低7.3mmol/l)比艾塞那肽的效果(降低4.0mmoI/l)實質(zhì)上更大，施用的所述艾塞那肽的量與"艾塞那肽+達拉根"組合中使用的量相同，但是沒有施用達拉根，其它條件相同。以與"艾塞那肽+達拉根"組合中使用的量相同的量分離地施用的達拉根不能有效地降低四氧嘧啶糖尿病小鼠中的血糖水平。因此，達拉根增強與降低病理性升高的血葡萄糖水平相關(guān)的艾塞那肽治療的效果。相應(yīng)地，相對于通過施用艾塞那肽單一治療糖尿病，通過聯(lián)合施用有效量的艾塞那肽和達拉根治療糖尿病具有優(yōu)勢。14表2四氧嘧咬糖尿病小鼠中的血膽固醇水平<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>目對于對照的統(tǒng)計學(xué)上顯著差異(p0.05)。在禁食過夜之后，與未處理的小鼠相比，四氧嘧啶糖尿病小鼠具有顯著升高的血膽固醇水平(2.61±0.25w.1.02±0.37mmo1/1，p<0.05)。在過夜禁食之后，艾塞那肽和"艾塞那肽+達拉根"組合顯著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠中膽固醇水平。但是，組合的效果(降低1.15mmol/l)比艾塞那肽的效果(降低0.46mmol/l)實質(zhì)上更大，艾塞那肽以與"艾塞那肽+達拉根"組合中施用的量相同的量施用，但是沒有施用達拉根，其它條件相同。以與"艾塞那肽+達拉根"組合中使用的量相同的量單獨施用的達拉根不能有效地降低四氧嘧啶糖尿病小鼠中的血膽固醇。因此，達拉根增強與降低病理性升高的血膽固醇水平相關(guān)的艾塞那肽的治療效果。從形態(tài)計量學(xué)上評價試驗小鼠中胰腺P細胞的損傷和死亡。對照組小鼠、用艾塞那肽治療的小鼠和用艾塞那肽和達拉根的組合治療的小鼠中正常完整的細胞的份額分別是大約8%、40%和60%。因此，與以與組合中使用的劑量相同的劑量單獨施用的艾塞那肽相比，艾塞那肽和達拉根的組合實質(zhì)上改善了胰腺細胞的存活和功能，其中其它條件相同。實施例2這個實施例證明治療糖尿病的方法。以與試驗1相同方法誘導(dǎo)小鼠的糖尿病。將艾塞那肽以多種劑量、達拉根以多種劑量或艾塞那肽和達拉根的組合皮下施用給小鼠30天，每天兩次。對照動物接受鹽水注射。在試驗第31天，在禁食過夜之后，測量試驗血糖水平。表3中列出的數(shù)據(jù)為在試驗第31天，在禁食過夜之后，用艾塞那肽和達拉根的組合治療的四氧嘧咬糖尿病小鼠(11=5)中葡萄糖水平與用艾塞那肽以相同劑量單獨施用治療的動物相比的平均降低(a葡萄糖)，其中其它條件相同。為了確定葡萄糖水平的平均降低，使用下式a^^j^i"-，^*艾塞那肽一，g^艾塞那舦+達拉根。表3用有效量的艾塞那肽和達拉根的組合治療的四氧嘧啶糖尿病小鼠_中的血糖水平平均降低(a葡萄糖)_<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>上表證明，在禁食過夜之后，用艾塞那肽以0.03mcg/kg的劑量和達拉才艮以14.3mcg/kg的劑量的組合治療30天的四氧嘧啶糖尿病小鼠中血糖水平比以0.03mcg/kg的劑量用艾塞那肽單獨治療的小鼠的血指標(biāo)低5.3mmol/l(a葡萄糖=-5.3mmol/1)。在禁食過夜之后，使用艾塞那肽以1.4mcg/kg的劑量和達拉沖艮以0.14mcg/kg的劑量的組合治療30天的四氧嗜啶糖尿病小鼠中血糖水平比以1.4mcg/kg的劑量用艾塞那肽單獨治療的小鼠中血指標(biāo)低2.8mmol/1。在禁食過夜之后，使用艾塞那肽以7.5mcg/kg的劑量和達拉根以8.8mcg/kg的劑量的組合治療30天的四氧嘧啶糖尿病小鼠中血糖水平比以7.5mcg/kg的劑量用艾塞那肽單獨治療的小鼠中血指標(biāo)低3.3mmo1/1。因此，相比于與所述組合施用的艾塞那肽的劑量相同劑量的艾塞那肽(如果不用達拉根，單獨施用艾塞那肽)，艾塞那肽和達拉根的組合用于治療糖尿病實質(zhì)上更有效。實施例3這個實施例證明包含艾塞那肽和達拉根的組合在制備用于治療糖尿病的藥物和藥物制劑中的用途。將750ml注射用水、40.15g甘露醇、3.3g間甲酚加入具有攪拌器的燒瓶，攪拌混合物，加入10ml的pH4.7-7.0的緩沖液和含有2-100mg艾塞那肽和10-1000mg達拉根的組合物。攪拌所得溶液，加入注射用水，使體積達到ll。接著使用滅菌過濾，使溶液通過孔徑為0.45jim和0.22fim的過濾器。在無菌條件下，按lml將得到的注射用溶液倒入安瓿，得到950個安瓿。溶液符合國家藥典XI和標(biāo)準(zhǔn)文件對注射用藥物制劑的要求。所述制劑的組成列于表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>含有用于注射的制劑的安瓿被包裝到適合的包裝中。每個包裝含有10個安瓿和藥物制劑用于治療糖尿病的使用說明。使用的方法將安瓿的內(nèi)容物(用于治療糖尿病的制劑的單劑量)皮下施用給需要其的人。在24小時期間可以重復(fù)施用。治療過程可以是一天或更長時間。實施例4這個實施例證明用于治療糖尿病的藥物制劑。如實施例3中所述制備包含艾塞那肽和達拉根的注射用溶液。將含有60個單劑量的注射用溶液放入適于多次取出劑量的燒瓶。實施例5這個實施例證明用于治療糖尿病的藥劑盒中的藥物制劑和其使用方法。第一藥物制劑的制備。加入1000ml的注射用水、40g的甘露醇、2-100mg的艾塞那肽，攪拌混合物，形成均勻的溶液。接著使用滅菌過濾，〗吏溶液通過孔徑為0.45nm和0.22pm的過濾器。在無菌條件下，將得到的注射用溶液倒入燒瓶，凍干，得到950個燒瓶。一個燒瓶含有2-100mcg的艾塞那肽凍干粉和20mg的作為藥學(xué)上可接受的固體賦形劑或稀釋劑的甘露醇。第二藥物制劑的制備。加入1000ml的注射用7JC、10-1000mg的達拉根、150mg的間甲酚、830mg的琥珀酸、使用氫氧化鈉使pH達到4.9-5.3，攪拌混合物，形成均勻的溶液。接著使用滅菌過濾使溶液通過孔徑為0.45jim和0.22jim過濾器。在無菌條件下，將得到的注射用溶液倒入燒瓶，得到950個燒瓶。一個燒瓶含有包含10-1000mcg的達拉根的注射用溶液。將第一和第二藥物制劑包裝到適合的包裝中。每個包裝含有10個燒瓶的各個制劑和藥物制劑用于治療糖尿病的使用說明。使用方法將第一燒瓶的內(nèi)容物溶解在第二燒瓶的內(nèi)容物中，并將得到的均勻的溶液單次皮下施用給罹患糖尿病的人類。實施例6這個實施例證明用于治療糖尿病的藥劑盒中的藥物制劑和其使用方法。第一藥物制劑的制備。將IOml的注射用水、50mg的甘露醇、180.12-6.0mg的艾塞那肽加入燒瓶，攪拌混合物，形成均勻的溶液。接著寸吏用滅菌過濾，4吏溶液通過孔徑為0.45jim和0.22nm的過濾器。在無菌條件下，將得到的注射用溶液將倒入燒瓶，凍千。一個燒瓶含有0.12-6.0mcg的艾塞那肽凍干粉和50mg作為藥學(xué)上可接受的固體賦形劑或稀釋劑的甘露醇。第二藥物制劑的制備。加入3ml的注射用水、0.6-60mg的達拉根、9mg的間甲酚、50mg的琥珀酸，使用氬氧化鈉使pH達到4.9-5.3，攪拌混合物，形成均勻的溶液。接著使用滅菌過濾，使溶液通過孔徑為0.45nm和0.22fim的過濾器。在無菌條件下，將得到的注射用溶液將倒入燒瓶。一個燒瓶含有包含0.6-60mg的達拉根的用于注射的達拉根溶液。將第一和第二藥物制劑包裝到適合的包裝中。每個包裝含有一個燒瓶的各個制劑和藥物制劑用于治療糖尿病的使用說明。使用方法將第一燒瓶的內(nèi)容物溶解在第二燒瓶的內(nèi)容物中，將六十分之一的得到的均勻溶液皮下施用給罹患糖尿病的人類30天，每天兩次。權(quán)利要求1.一種增強艾塞那肽治療效果的方法，其特征在于有其需要的哺乳動物接受與有效量的達拉根組合的有效量的艾塞那肽。2.權(quán)利要求l的方法，其特征在于所述治療效果表現(xiàn)為病理性升高的血葡萄糖水平的降低。3.權(quán)利要求l的方法，其特征在于所述治療效果表現(xiàn)為病理性升高的血膽固醇水平的降低。4.一種治療糖尿病的方法，其特征在于有其需要的哺乳動物接受與有效量的達拉根組合的有效量的艾塞那肽。5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于艾塞那肽的有效量在0.03至7.5mcg/kg哺乳動物體重之間變化。6.權(quán)利要求4的方法，其特征在于達拉根的有效量在0.14至14.3mcg/kg哺乳動物體重之間變化。7.權(quán)利要求4的方法，其特征在于腸胃外施用與有效量的達拉根組合的有效量的艾塞那肽。8.權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述哺乳動物是人類。9.包含艾塞那肽和達拉根的組合在制備用于治療有其需要的哺乳動物的糖尿病的藥物中的用途。10.以艾塞那肽和達拉根的組合為基礎(chǔ)的藥物，其用于治療有其需要的哺乳動物的糖尿病。11.用于治療糖尿病的呈劑型的藥物制劑，其含有有效量的艾塞那肽和藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑，其特征在于其另外含有有效量的達拉根。12.根據(jù)權(quán)利要求ll的藥物制劑，其特征在于單劑量中艾塞那肽的有效量在2至100mcg之間變化。13.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物制劑，其特征在于單劑量中達拉根的有效量在10至1000mcg之間變化。14.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物制劑，其特征在于所述劑型含有60個單劑量。15.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物制劑，其特征在于注射用水是藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑。16.制備藥物制劑的方法或治療糖尿病的方法，其特征在于將艾塞那肽和達拉根與藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑混合，并且使該混合物形成適于使用的形式。17.以藥劑盒形式呈現(xiàn)的用于治療糖尿病的藥物制劑，其特征在于包含(a)呈劑型的第一藥物制劑，其含有有效量的艾塞那肽凍干粉和藥學(xué)上可接受的固體賦形劑或稀釋劑；以及(b)呈劑型的第二藥物制劑，其含有用于注射的有效量達拉根溶液。18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物制劑，其特征在于所述第一藥物制劑單劑量中艾塞那肽的有效量在2至100mcg之間變化。19.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物制劑，其特征在于所述第二藥物制劑單劑量中達拉根的有效量在10至1000mcg之間變化。20.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物制劑，其特征在于所述第一藥物制劑的劑型含有60個單劑量。21.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物制劑，其特征在于所述第二藥物制劑的劑型含有60個單劑量。22.使用根據(jù)權(quán)利要求17的藥物制劑的方法，其特征在于將單劑量的所述第一藥物制劑與單劑量的所述第二藥物制劑混合，形成均勻的溶液，并且將得到的溶液單次皮下施用給有其需要的哺乳動物。23.使用根據(jù)權(quán)利要求17的藥物制劑的方法，其特征在于將60個單劑量的所述第一藥物制劑與60個單劑量的所迷第二藥物制劑混合，形成均勻的溶液，并且將得到的溶液的六十分之一施用給有其需要的哺乳動物，每天兩次，持續(xù)30天。24.根據(jù)權(quán)利要求22和23的使用方法，其特征在于所述哺乳動物是人類。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)，特別涉及內(nèi)分泌學(xué)。本發(fā)明增強艾塞那肽的治療效果的方法在于與有效量的達拉根組合注射有效量的艾塞那肽。本發(fā)明優(yōu)選的治療效果在于降低糖尿病患者血中病理性高水平的葡萄糖和膽固醇。本發(fā)明治療胰腺性糖尿病的方法在于與有效量的達拉根組合注射有效量的艾塞那肽。本發(fā)明公開了艾塞那肽和達拉根組合在制備用于治療胰腺性糖尿病的藥物中的用途。還公開了藥物制劑，其用于治療胰腺性糖尿病并含有有效量的艾塞那肽、有效量的達拉根和藥學(xué)上可接受的載體或溶劑，以及制備該制劑的方法。還公開了藥物制劑，其用于治療胰腺性糖尿病并以含有艾塞那肽和達拉根藥物制劑的裝置的形式呈現(xiàn)，其，并且提供了使用這個藥物制劑的方法。文檔編號A61K38/02GK101631558SQ200780051421公開日2010年1月20日申請日期2007年7月16日優(yōu)先權(quán)日2007年1月18日發(fā)明者K·K·瑟羅夫,L·N·謝爾諾夫,M·I·蒂托夫,V·A·維諾格拉多夫,V·V·涅斯捷魯克申請人:瓦倫塔制藥聯(lián)合股份公司