專利名稱：在聯(lián)合治療中應(yīng)用組蛋白脫乙酰酶抑制劑并監(jiān)測生物標記的方法
在聯(lián)合治療中應(yīng)用組蛋白脫乙酰酶抑制劑并監(jiān)測生物標志物的方法
相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2006年12月26日提交的美國臨時申請第60/871,900號的權(quán)益，所述申請的標題為"在聯(lián)合治療中應(yīng)用組蛋白脫乙酰酶抑制劑并監(jiān)測生物標志物的方法(Method of Using Hi stone DeacetylaseInhibitors and Monitoring Biomarkers in Combination Therapy)"， 其并入本文作為參考。
背景
t002j DNA損傷引起染色體不穩(wěn)定、腫瘤發(fā)生、細胞死亡和細胞的嚴重的機能障礙。DNA修復(fù)系統(tǒng)對活細胞的存活是極其重要的。涉及雙鏈DNA斷裂^多復(fù)的兩個主要的DNA修復(fù)才幾制是同源重組(HR)和非同源末端連接(NHEJ)。真核WZ)5/基因是大腸桿菌(^c/^n'c/na co")RecA的直向同源物，并且其基因產(chǎn)物RAD51蛋白在同源重組中起重要作用。|003許多治療性處理如抗癌劑通過它們對細胞產(chǎn)生DNA損傷的能力而發(fā)揮其療效。如果細胞如癌細胞具有活化的DNA修復(fù)機制，則這些處理的療效可以被損害，并且可能需要高劑量來實現(xiàn)所需療效。
發(fā)明概述在另一實施方式中，能夠損傷細胞DNA的治療包括放射治療。 在另一實施方式中，抗癌劑包括細胞毒性劑/細胞生長抑制劑、抗增殖 劑、異戊二烯-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、氮芥、 亞硝基脲、血管發(fā)生抑制劑、細胞增殖和存活信號途徑抑制劑、凋亡 誘導(dǎo)劑、干擾細胞周期檢查點的藥劑、雙膦酸鹽、或它們的任何組合。012另一方面是治療癌癥的方法，包括
(a) 給予患有癌癥的人類患者治療有效量的至少一種組蛋白脫乙酰酶 抑制劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物；和
(b) 當預(yù)定生物標志物的表達水平在預(yù)定范圍內(nèi)時，給予至少一種其它 抗癌治療。在另一實施方式中，癌癥與DNA非同源末端連接中的缺陷有關(guān)。 在另一實施方式中，DNA非同源末端連接中的缺陷包括選自下列的基 因中的缺陷Ku70 、 Ku80 、 Ku86 、 Ku 、 PRKDC 、 LIG4 、 XRCC4 、 DCLRE1C 和XLF。在另一實施方式中，疾病、病癥或狀況選自伯基特'淋巴瘤、 慢性髓細胞性白血病和B-細胞淋巴瘤。在另一實施方式中，癌癥與 RAD51的過量表達相關(guān)。在另一實施方式中，癌癥與DNA同源重組 的過量表達相關(guān)，或其中癌癥的發(fā)病才幾理涉及DNA的同源重組。在另 一實施方式中，至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑的治療有效量是從約 0.2 mg至約2000 mg。
015]在另一實施方式中，治療有效量足以破壞用于DNA同源重組的 功能性修復(fù)復(fù)合物的裝配。在另一實施方式中，治療有效量足以降低 細胞中的RAD51的細胞水平。在另一實施方式中，治療有效量足以破 壞細胞中RAD51病灶的形成。另一方面是應(yīng)用組蛋白脫乙酰酶抑制的方法，包括
(a) 給予對象治療有效量的至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其藥學(xué) 上可接受的衍生物；
(b) 監(jiān)測所述對象的至少一種細胞中預(yù)定生物標志物表達水平的降低； 和
(c) 當所述生物標志物的表達水平在預(yù)定范圍內(nèi)時，給予至少一種其它 治療性處理。在另一實施方式中，疾病、病癥或狀況選自伯基特淋巴瘤、慢性 髓細胞性白血病和B細胞淋巴瘤。在另一實施方式中，對象患有與 RAD51的過量表達相關(guān)的疾病、病癥或狀況。在另一實施方式中，對 象患有與DNA同源重組的過量表達相關(guān)的疾病、病癥或狀況，或其中 疾病、病癥或狀況的發(fā)病才幾理涉及DNA的同源重組。在另一實施方式 中，疾病、病癥或狀況選自布盧姆綜合征或病毒感染。在另一實施方 式中，至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑的治療有效量是從約0.2 mg至 約2000 mg。
ii022]在另一實施方式中，預(yù)定生物標志物是RAD51。在另一實施方式 中，生物標志物表達水平的預(yù)定范圍與至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制 劑施用前該生物標志物的表達水平相比低于其大約70%。在另一實施 方式中，至少一種其它治療性處理選自放射治療、手術(shù)、基因治療、 siRNA或RNAi治療、給予藥學(xué)上有效量的至少一種抗癌劑、用于癌癥 治療的已知聯(lián)合方案、或它們的任何組合。
023在另一實施方式中，至少一種其它治療性處理包括能夠損傷細胞 DNA的治療。在另一實施方式中，能夠損傷細胞DNA的治療是放射 治療或施用藥學(xué)上有效量的至少一種藥劑，所述藥劑選自拓樸異構(gòu)酶 抑制劑、微管蛋白作用劑、DNA活性劑、DNA-烷化劑和鉑絡(luò)合物。024]在另一實施方式中，至少一種其它治療性處理包括放射治療。在 另一實施方式中，抗癌劑包括細胞毒性劑/細胞生長抑制劑、抗增殖劑、 異戊二烯-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、氮芥、亞硝 基脲、血管發(fā)生抑制劑、細胞增殖和存活信號通路抑制劑、凋亡誘導(dǎo) 劑、干擾細胞周期檢查點的藥劑、雙膦酸鹽、或它們的任何組合。
圖8C示出與凋亡百分數(shù)相關(guān)的RAD51蛋白和mRNA水平降低。068圖8D示出mRNA表達水平與凋亡百分數(shù)的關(guān)聯(lián)圖；最敏感和具有抗性的系由方框(boxes)表明。
在一些實施方式中，本文提供的方法特別針對患有在非同源末端 連接(NHEJ)中有某些缺陷的腫瘤的患者。由于DNA修復(fù)的HR機制是 在NHEJ中有某些缺陷的腫瘤中DNA修復(fù)的主要途徑，所以在一些實 施方式中，這些腫瘤細胞中的HR破壞完全阻斷DNAY奮復(fù)活性并且使 得這些肺瘤細胞對用于隨后治療性處理的DNA活性劑或DNA損傷劑 敏感。例如，在Ku中具有突變的腫瘤細胞對HDAC抑制劑治療高度 敏感，Ku是NHEJ中的關(guān)鍵參與物。077]在其它實施方式中，本文提供的方法也特別針對患有發(fā)病機理涉 及HR的任何疾病的患者。例如，HIV病毒在基因組整合期間應(yīng)用宿主 HR。因此，在一些實施方式中，HDAC抑制劑預(yù)治療在病毒性疾病中 也有用。
定義
078]如果沒有另外聲明，說明書和權(quán)利要求書中應(yīng)用的下列術(shù)語為本 申請目的進行定義，并且具有下列意義
079]在一個實施方式中，"烷基"指1至6個碳原子的線性飽和單價烴 基或3至6個碳原子的支鏈飽和單價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、 2-丙基、丁基(包括所有異構(gòu)體形式)、戊基(包括所有異構(gòu)體形式)等。
如本文所用，"IC,"是指特定測試化合物的含量、濃度或劑量， 其在測定反應(yīng)的試^r中實現(xiàn)所述最大反應(yīng)的50%抑制。
在其它實施方式中，式(A)或式(I)化合物具有不對稱中心。在其它
;消旋^式進行分離。'所有手'性形式:非S:形式、外消旋形式都i述在本文中，除非具體指明具體的立體化學(xué)或異構(gòu)形式。
在一些實施方式中，某些式(A)或式(I)化合物作為互變異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體存在。所有可能的互變異構(gòu)體和順反異構(gòu)體——單獨的和它們的混合物——都意圖被包括在內(nèi)。此外，如本文所用，雖然僅列出少數(shù)的例子，但術(shù)語烷基包括所述烷基的所有可能的異構(gòu)形式。而且，雖然僅列出少數(shù)的例子，但當環(huán)狀基團如芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基被取代時，它們包括所有位置異構(gòu)體。而且，式(A)或式(I)化合物的所有多晶型物和水合物都意圖被包括在內(nèi)。"任選取代的苯基"指用1、 2或3個取代基任選取代的苯環(huán)，所迷取代基獨立選自烷基、卣、烷氧基、烷基硫代、卣烷基、卣烷氧基、雜芳基(其被1或2個獨立選自烷基、卣、羥基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的取代基任選取代)、雜環(huán)烷基(其被1或2個獨立選自烷基、卣、羥基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基的取代基任選取代)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、硝基、亞甲二氧基、氨基羰基、?；被⒘u烷基、烷氧羰基、氨基烷基或羧基；或用5個氟原子任選取代的苯環(huán)。當苯基被取代時，其在本文中稱為"取代的苯基"。
在進一步的實施方式中，"任選取代的雜環(huán)烷基"指3至8個環(huán)原 子的飽和或不飽和單價環(huán)狀基團，其中1或2個環(huán)原子是選自N、 O 或S(O)n的雜原子，其中n是0至2的整數(shù)，其余環(huán)原子是C。在另一 實施方式中，1或2個環(huán)原子任選地被-CO-基團替換。在其它實施方式 中，術(shù)語雜環(huán)烷基包括但不限于吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、哌嗪基、 四氫吡喃基和硫代嗎啉基和它們的衍生物(在雜環(huán)烷基環(huán)被下列取代基 取代時形成)；或它們的從氧化物或保護衍生物。雜環(huán)烷基任選地與芳 基稠合并被1、 2或3個取代基任選取代，所述取代基獨立選自烷基、 環(huán)烷基、面、烷氧基、卣烷基、面烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基 氨基、羥基、氰基、硝基、任選取代的苯基烷基、任選取代的雜芳烷 基氨基羰基、羥烷基、烷氧羰基、氨基烷基或羧基。
—方面，是治療與DNA非同源末端連接中的缺陷有關(guān)的疾病、 病癥或狀況的方法，包括(a)給予患有與DNA'非同源末端連接中的缺 陷有關(guān)的疾病、病癥或狀況的人類患者治療有效量的至少一種藥劑， 所述藥劑抑制RAD51的活性、破壞RAD51病灶的形成、或破壞用于 DNA同源重組的功能性修復(fù)復(fù)合物的裝配；和(b)給予該人類患者治療 有效量的DNA損傷劑。在又一實施方式中，DNA損傷劑是阿霉素。 在一個實施方式中，抑制RAD51的活性、破壞RAD51病灶的形成、 或破壞用于DNA同源重組的功能性修復(fù)復(fù)合物的裝配的至少 一種藥劑 是至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑。在另一實施方式中，給予至少一 種組蛋白脫乙酰酶抑制劑與阿霉素同時施用。在又一實施方式中，給 予至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑和阿霉素具有協(xié)同作用。在另一實 施方式中，所述作用是加和的。在又一實施方式中，疾病、病癥或狀 況是非何杰金淋巴瘤。
0118]RAD51抑制劑還包括但不限于RAD51的肽抑制劑(包括但不限 于p53的氨基酸94-160和264-315以及RAD51抗體；包括但不限于單 鏈抗體)、小分子、核苷酸類似物(包括但不限于ADP類似物、ATPyS)、 小溝DNA結(jié)合性藥物如RAD51抑制劑(包括但不限于偏端霉素及其衍 生物)、已知的對RAD51生物化學(xué)活性的輻射敏化劑(例如，黃嘌呤和 黃嘌呤衍生物，包括咖啡因)、對RAD51的抗原，特別是通過鎖定雜交 (locked hybrid)抑制轉(zhuǎn)錄的那些、和反義分子。在另一實施方式中， 抑制劑直4妻抑制RAD51或通過與至少部分RAD51核酸、RAD51 mRNA 或RAD51蛋白相互作用而間接抑制RAD51。另夕卜，本文的抑制劑被單 獨應(yīng)用或彼此聯(lián)合應(yīng)用。在進一步的實施方式中，在培養(yǎng)的人細胞中，RAD51蛋白在核 質(zhì)中多個分離的病灶中通過免疫熒光抗體進行檢測。DNA損傷后，當 細月包核中形成多個病灶并用抗RAD51抗體清楚染色時，RAD51的定位 顯著改變。 一般地，在DNA損傷后，具有病灶集中RAD51蛋白的細 胞增加說明不定期的DNA-修復(fù)合成。兩種主要類型的RAD51病灶已 得到鑒定，并且用RAD51抗體原位免疫染色表明三種細胞核(1)根本不顯示任何染色的細胞核(沒有病灶)；(2)顯示輕度至中度染色并且 僅顯示幾個病灶的細胞核(I型細胞核)；和(3)顯示強染色并且顯示許 多病灶的細胞核(II型細胞核)。在正常細胞中，I型細胞核一般見于 7-10%的細胞并且II型細胞核見于0.4以下至1%的細胞， 一般地，約 90%的細胞顯示沒有病灶。與之相比，涉及疾病狀態(tài)的一些細胞顯示 RAD51病灶顯著增加。
0121jRAD51病灶以多種方式確定。在一些實施方式中，應(yīng)用與RAD51 結(jié)合的標記的結(jié)合劑顯現(xiàn)病灶。在一個實施方式中，標記被摻入結(jié)合 劑的任何位置。在一些實施方式中，標記是熒光標記或放射性標記。 在另一實施方式中，結(jié)合劑或是直接標記的，或是通過應(yīng)用與笫一結(jié) 合劑結(jié)合的標記的笫二試劑間接標記的。應(yīng)用標準技術(shù),如已知用于 細胞或原位染色那樣制備細胞或組織樣品。
0122j在一些實施方式中，用于檢測RAD51病灶的結(jié)合劑是抗體。在 一個實施方式中，抗體或是多克隆抗體或是單克隆抗體。在一些實施 方式中，應(yīng)用針對處于評價中的具體RAD51的抗體；即，在評價人類 患者中應(yīng)用針對人RAD51的抗體。然而，由于不同哺乳動物RAD51 分子之間的同源性非常高(例如，在人和雞之間的同一性是73%)，所以 可能應(yīng)用針對來自一類動物的RAD51的抗體來評價不同的動物(用小 鼠抗體來評價人組織等)。因此，在一些實施方式中，應(yīng)用針對真核 RAD51產(chǎn)生的抗體。在一些實施方式中，真核RAD51是哺乳動物 RAD51。因此,在一些實施方式中,應(yīng)用針對酵母、人、嚙齒動物、 靈長動物和鳥類RAD51蛋白產(chǎn)生的抗體。此外，用于產(chǎn)生抗體的蛋白 不必是全長蛋白；在一些實施方式中，應(yīng)用片段和衍生物——只要對 樣品RAD51有足夠的免疫反應(yīng)性而能夠檢測。在另一實施方式中，應(yīng) 用會以足夠親和力與RAD51結(jié)合以便能夠顯現(xiàn)的其它結(jié)合劑。
RAD51 mRNA/蛋白患者選擇在一個實施方式中，選擇需要治療的患者的方法還包括根據(jù)表明步驟的結(jié)果開藥或給予至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑。在一個實施方式中，生物樣品中的RAD51 mRNA表達水平或RAD51蛋白水平通過標準免疫檢測方法(例如，蛋白質(zhì)印跡分析、放射免疫分析或ELISA)測定。
36BRCA1和BRCA1調(diào)節(jié)劑BRCA1是屬于被稱為肺瘤阻抑基因的基因類型的人基因，其維持基因組完整性以便防止不受控制的增殖。多因子BRC A1蛋白在DNA損傷修復(fù)、泛素化作用、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)以及其它過程中起作用。該基因中的變化涉及許多遺傳性癌，即，乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。BRCA1蛋白直接參與受損DNA的修復(fù)。在一個實施方式中，來自患者的至少一種癌細胞在DNA的非同源末端連接中有缺陷。BRCA1涉及RAD51的上調(diào)。因此，在一些實施方式中，本文提供了治療疾病(例如癌癥)、病癥或狀況的方法，包括a)給予BRCAl抑制劑；和b)給予能夠損傷細胞DNA的治療，其中BRCA1抑制劑下調(diào)RAD51。在一個實施方式中，BRCA1抑制劑是本文描述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑。在另一實施方式中，抑制劑直接抑制BRCA1，或通過與至少部分BRCA1核酸、BRCA1 mRNA或BRCA1蛋白相互作用而間接抑制BRCA1。在其它實施方式中，本文的抑制劑單獨應(yīng)用或彼此聯(lián)合應(yīng)用。
0131在一個實施方式中，是治療疾病、病癥或狀況的方法，其中至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑干擾涉及BRCA1的DNA修復(fù)機制。
在一個實施方式中，調(diào)節(jié)BRCAl活性的至少一種藥劑是至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。在另 一實施方式中，調(diào)節(jié)BRCAl活性的至少一種藥劑抑制BRCAl的活性。在又一實施方式中，調(diào)節(jié)BRCAl活性的至少一種藥劑降低BRCAl的細胞水平。在另一實施方式中，BRCAl活性上調(diào)RAD51。在又一實施方式中，調(diào)節(jié)BRCAl活性的至少一種藥劑抑制RAD51的活性。在又一實施方式中，調(diào)節(jié)BRCAl活性的至少一種藥劑降低RAD51的細胞水平。在另一實施方式中，疾病、病癥或狀況是癌癥。在又一實施方式中，癌癥是乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌。在一個實施方式中，當BRCAl的表達在預(yù)定范圍內(nèi)時，給予能夠損傷細胞DNA的治療。在又一實施方式中，組蛋白脫乙酰酶抑制劑是從約0.2 mg至約2000 mg。在另一實施方式中，至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑是從約0.2mg至約1000 mg、約1 mg至約200 mg、約5 mg至約100 mg、約5至約50 mg和約5至約20mg。在另一實施方式中，患者是人。在另一實施方式中，組蛋白脫乙酰酶抑制劑具有式(A)、 (B)、 (C) 或(D)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)構(gòu)。在又一實施方式中，組蛋 白脫乙酰酶抑制劑是3-((二曱氨基)甲基)-N-(2-(4-(羥基氨基曱酰基)苯 氧基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺。 —方面是治療與DNA同源重組的過量表達有關(guān)或其中發(fā)病機理 涉及DNA同源重組的疾病、病癥或狀況的方法，包括(a)給予患者 治療有效量的至少一種藥劑，所述藥劑調(diào)節(jié)BRCA1的活性或破壞 BRCA1與RAD51的相互作用、或破壞用于涉及BRCA1的同源重組的 功能性修復(fù)復(fù)合物的裝配，所述患者患有與DNA同源重組的過量表達 有關(guān)或其中發(fā)病才幾理涉及DNA同源重組的疾病、病癥或狀況；和(b)給 予該患者能夠損傷細胞DNA的治療。在另 一實施方式中，藥劑破壞用于DNA同源重組的功能性修復(fù)
40復(fù)合物的裝配。在另一實施方式中，調(diào)節(jié)BRCA1活性的藥劑降低 BRCA1的細胞水平。在另 一實施方式中，能夠損傷細胞DNA的治療包括放射治療、 或給予藥學(xué)上有效量的至少 一 種抗癌劑、用于癌癥治療的已知聯(lián)合方 案、或它們的任何組合。在另一實施方式中，夠損傷細胞DNA的治療 包括放射治療或給予藥學(xué)上有效量的至少 一 種藥劑，所述藥劑選自拓 樸異構(gòu)酶抑制劑、微管蛋白作用劑、DNA活性劑、DNA-烷化劑和鉑絡(luò) 合物。
在另一實施方式中，能夠損傷細胞DNA的治療包括放射治療。在另一 實施方式中，抗癌劑包括細胞毒性劑/細胞生長抑制劑、抗增殖劑、異 戊二烯-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、氮芥、亞硝基 脲、血管發(fā)生抑制劑、細胞增殖和存活信號途徑抑制劑、凋亡誘導(dǎo)劑、 干擾細胞周期檢查點的藥劑、雙膦酸鹽、或它們的任何組合。
HDAC和HDAC抑制劑在一些實施方式中，HDAC抑制劑是可逆抑制劑并且在給予輻射 和/或化療之前和/或期間給予一段時期，并且任選地在輻射和/或化療之 后持續(xù)一段時期。在一些實施方式中，HDAC抑制劑從選自曲古抑菌 素A、 FR、 M344、 SAHA、它們的組合等化合物中選擇。體內(nèi)或體外 確定HDAC活性的方法是已知的。在一些實施方式中，下面是HDAC抑制協(xié)同劑的期望特性低 濃度下的高抑制活性(如具有的IC5o低于約800 ng/ml、約320 ng/ml或 更低、或約60 ng/ml或更低，即，約5ng/ml)、可逆的HDAC抑制、 協(xié)同劑量下的低毒性、給藥結(jié)束后快速清除。這些特性的可接受組合 包括一種或更多種特性的放棄；然而，所述方法和藥物組合物的優(yōu)勢 在這些特性聯(lián)合時得以最佳實現(xiàn)。
0152在一些實施方式中，本文提供的方法包括對細胞或患者加入至少 一種具有式(A)或式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，和確定下列效應(yīng)(l)抑制RAD51 的活性，(2)破壞RAD51病灶的形成，(3)破壞用于DNA同源重組的 功能性修復(fù)復(fù)合物的裝配，(4) DSB修復(fù)，(5)同源重組,(6)對離子 輻射的靈敏度，和/或(7)類別轉(zhuǎn)換重組。
代表性化合物
0153]用于本文所述組合物和方法的選定化合物提供在表I-IV中。式(I) 化合物，其中R^和R"是氫，A—是苯基，并且A一和Y:
式(I)的化合物，其中W是氫，A—是苯基，并且R3、 A—和Y:
<formula>formula see original document page 45</formula>--CH2-CH2-26203-(^-羥基氨基絲-曱氨基曱基)--CH2-CH2-26303-(2-羧基乙基氨基-曱基)--CH2-CH2-2640H(i^)-CH2CH-(笨氧基曱基)-26503-(3-幾基丙氧基曱基)--CH2-CH2-26603-(2-氟苯氧基曱基)--CH2-CH2-267o3-(3-氟苯氧基甲基)- CH2-CH2-26803-(4-氟苯氧基曱基)--CH2-CH2-26903-(2-曱氧基乙氧基曱基)-27003-(吡啶-4-基錄曱基)--CH2-CH2-27103-(2,4,6-三氟苯氧基曱基)--CH2-CH2-27203-(2-氧代吡啶-1-基甲基)--CH2-CH2-CH2-CH2-27403-(4-咪唑-1-基笨氧基曱基)--CH2-CH2-27503-(4-[1.2.4]-三嗪-1-基-苯氧基-曱基)--CH2-CH2-27603-(吡咯烷-1-基曱基)--CH2-CH2-27703-(哌啶-1-基曱基)--CH2-CH2-27803-(4-三氟曱基哌啶-基曱基)--CH2-CH2-27903-(4-曱基哌嗪-1-基-曱基)--CH2-CH2-28003-(3，3,3-三氟丙氧基-甲基)--CH2-CH2-28104-曱基-CH2-CH2-282o3-(4-氟苯基琉曱基)--CH2-CH2-28303 -(4-氟苯基亞疏?；?曱基)--CH2-CH2-28403-(4-氟苯基磺跣基-甲基)--CH2-CH2-28503-(2,2,2-三氟乙氧基-曱基)-(5)-01(乙基)-(:112-286o4-輕基-CH2-CH2-28705-氯(5)-01(乙基)-012-28805-氯(7 )-012-01(甲基)-28904-吡啶-3-基曱氧基-曱基-CH2-CH2-29004-曱氧基-CH2-CH2-29104-(2-曱氧基乙錄)--CH2-CH2-29204-吡啶-3-基曱氧基-CH2-CH2-293NH4-曱氧基 CH2-CH2-29403-(2-曱氧基乙氧基曱基)-(5)-CH(乙基)-CH2.29503-(2-甲氧基乙氧基曱基)-(/ )-012-(:11(曱基)-29603-AW-二乙氨基甲基 CH2-CH2-297o5-(2-甲氧基乙氧基)-(5)-CH(乙基)-CH2陽29805-四氫吡喃-4-基氧基 CH2-CH2-299o5-四氫吡-南-4-基氧基(5)-CH(乙基)-CH2陽30005-四氫吡喃-4-基氧基(i )-CH2-CH(曱基)-30105-(2,2,2-三氟乙氧基)- CH2-CH2-30205陽(2-吡咯烷小基乙氧基)--CH2-CH2誦303o5-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)-(5)-CH(乙基)-CH2-30405-(2-吡咯烷-l-基 乙氧基)-(7 )-012-01(曱基)-30505-(哌啶-4-基氧基)--CH2-CH2-3060H(。-CH(2-CH3S乙基)偶陽307oH(■S)-CH(2-CH3S02乙基)-CHr0156]并且命名為7V-羥基-4-[2-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲 酰胺；1羥基-4-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯曱酰胺；從羥基_4-[2-(1//-吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯曱酰胺；W-羥基-4-[2-(l-曱基 吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯曱酰胺；,羥基-4-[3-(苯并噻吩-2-基羰 基氨基)丙氧基]-苯甲酰胺；W-羥基-4-[3-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)丙氧 基]-苯甲酰胺；1羥基-4-[2^(苯并噻吩-2-基羰基氨基)-3-甲基丁氧基]-苯曱酰胺；W-羥基-4-[2S-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)丁氧基]-苯曱酰胺； iV-羥基-4-[2S-(苯并噻吩-2-基羰基氨基)-丙氧基]-苯甲酰胺；l羥基 -4-[2化(苯并噻吩-2-基羰基氨基)-丙氧基]-苯甲酰胺；A^-羥基-4-[2S-(苯 并呋喃-2-基羰基氨基)丁氧基]-苯甲酰胺；W-羥基-4-[2-(苯并噻吩-2-基 羰基氨基)-l^-曱基乙氧基]-苯曱酰胺；W-羥基-4-[2-(苯并噻吩-2-基羰基 氨基)-lS-甲基乙氧基]-苯曱酰胺；l羥基-4-[2-(苯并呋喃-2-基羰基氨 基)-l化曱基乙氧基]-苯曱酰胺；W-羥基-4-[2-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基羰 基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺；iV-羥基-4-[2-(5-甲基苯并噻吩-2-基羰基氨基) 乙氧基]-苯曱酰胺；1羥基-4-[2-(3-氯苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯曱酰胺；|羥基-4-[2-(5-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰 胺；1羥基-4-[2-(6-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯曱酰胺； 羥基_4_[2_(4_三氟甲基苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯曱酰胺；I 羥基_4-[2-(5-氟苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺；l羥基 _4—[2-(5-甲氧基苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰胺；7V-羥基 -4-[2-(5-氯苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯曱酰胺；|羥基-4-[2-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯曱酰胺；|羥基-4-[2-(5-曱氧 基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯曱酰胺；|羥基-4-{2-[5-(2-甲氧 基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基卜苯甲酰胺；,羥基 -4-{2-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯曱酰 胺；1羥基-4-{2-[5-(吡啶-3-基甲氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；1羥基-4-[2-(3-甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯甲酰 胺；AA-羥基-4-[2-(3-甲基苯并噻吩-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯曱酰胺；I 羥基_4-{2-[5-(2-羥基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰 胺；A^羥基-4-(2-[5-(2-W-二甲氨基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基卜苯曱酰胺；|羥基-4-{2-[6-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰 基氨基]乙氧基}-苯曱酰胺；1羥基-4-{2-[6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯并呋 喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯曱酰胺；1羥基-4-{2-[6-(吡啶-3-基曱氧基) 苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基卜苯曱酰胺；1羥基-4-[2-(3-乙基苯并呋
49喃-2-基羰基氨基)乙氧基]-苯曱酰胺;W-羥基-4-[2-(5-氟吲哚-2-基羰基氨 基)乙氧基]-苯甲酰胺;l羥基-4-[2-(5-甲氧基吲哚-2-基羰基氨基)乙氧 基]-苯曱酰胺；1羥基-4-{2-[3-(曱氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙 氧基)苯甲酰胺；1羥基-4-{2-[3-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基] 乙氧基}苯曱酰胺；N-羥基-4-[2-(5,6-二曱氧基吲哚-2-基羰基氨基)乙氧 基]-苯甲酰胺；1羥基-4-{2-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基] 乙氧基}-苯甲酰胺；A^-羥基-4-口-[3-(W-二甲氨基甲基)苯并呋喃-2-基 羰基氨基]乙氧基}-苯曱酰胺；|羥基-4-{2-[3-(異丙氧基曱基)苯并呋喃 -2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；1羥基-4-{2-[7-(苯氧基甲基)苯并呋 喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯曱酰胺；1羥基-4- {2-[7-(曱氧基曱基)苯并 呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯曱酰胺；|羥基-4-{2-[7-(嗎啉-4-基曱基) 苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；|羥基-4-{2-[7-(^-二甲 氨基曱基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基)-苯甲酰胺；W-羥基 -4-{3-[5-(曱基)苯并噻吩-2-基羰基氨基]丙氧基}-苯曱酰胺；W-羥基 -4_{3_[6-(甲氧基)苯并噻吩-2-基羰基氨基]丙氧基}-苯甲酰胺；l羥基 _4_{3-[7-(曱氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丙氧基}-苯甲酰胺；W-羥基_4-{3-[7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丙氧基}-苯曱酰胺； |羥基-4-{2-[5-(2-曱氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-l仏甲基乙 氧基}苯甲酰胺；1羥基-4-(2^-苯并呋喃-2-基羰基氨基-3-曱基硫丙氧基) 苯甲酰胺；1羥基-4-(2^-苯并呋喃-2-基羰基氨基-3-甲基磺?；趸? 苯甲酰胺；1羥基-4-{2-|>(2-苯乙基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基} 苯甲酰胺；^-羥基-4- {2-[3-(1甲基-iV-,氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨 基]-乙氧基}苯甲酰胺；|羥基-4-{2-[3-(1曱基-W-2-苯乙基氨基曱基) 苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}笨甲酰胺；|羥基-4-{2-[3-(3-羥丙基 硫曱基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯曱酰胺；|羥基_4-{2-[3-(3-羥丙基亞硫?；鶗趸?苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯曱酰胺；琴 羥基_4-{2-[3-(3-羥丙基磺?；谆?苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基} 苯曱酰胺；1羥基-4-{2-[3-(1曱基-12-吲哚-3-基乙基氨基甲基)苯并呋 喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯曱酰胺；|羥基-4-{2-[3-(2-(3-三氟甲基苯 基)乙基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯曱酰胺；W-羥基 -4-{2-[3-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基} 苯甲酰胺；AA-羥基-4-(2-[3-(W-羥基氨基羰基曱氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}苯甲酰胺；1羥基-4-{2-[3-(2-羧基乙基氨基甲基)苯 并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯曱酰胺；iV-羥基-4-[2-(苯并呋喃-2-基 羰基氨基)-1/^-苯氧基曱基乙氧基}-苯甲酰胺；A^羥基-4-(2-[3-(3-羥基 丙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯曱酰胺；W-羥基 -4-{2-[3-(2-氟苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺； |羥基_4-{2-[3-(3-氟苯氧基曱基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯 甲酰胺；1羥基-4-{2-[3-(4-氟苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧 基}-苯甲酰胺；1羥基-4-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰 基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；叢羥基-4-{2-[3-(吡啶-4-基氧基曱基)苯并呋 喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；|羥基-4-{2-[3-(2,4,6-三氟苯氧基 曱基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯曱酰胺；1羥基-4-{2-[3-(2-氧 代吡啶-1-基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；W-羥基 -4-{2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基曱基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯曱 酰胺；//-羥基-4-{2-[3-(4-咪唑-1-基苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨 基〗-乙氧基)苯甲酰胺；1羥基-4-{2-[3-(4-[1.2.4]-三嗪-1-基苯氧基曱基) 苯并呋喃-2-基羰基-氨基]乙氧基}苯甲酰胺；1羥基-4-{2-[3-(吡咯烷-1-甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；1羥基-4-{2-[3-(哌啶 -1-曱基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；,羥基-4-{2-[3-(4-三氟曱基哌啶-1-甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯曱酰胺； 羥基_4_{2-[3-(4-曱基哌嗪-1-甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯 曱酰胺；,羥基-4-{2-[3-(3,3,3-三氟丙氧基曱基)苯并呋喃-2-基羰基氨 基]-乙氧基}苯甲酰胺；l羥基-4-[2-(4-曱基苯并呋喃-2-基羰基氨基)-乙 氧基]苯甲酰胺；1羥基-4-{2-[3-(4-氟苯基硫甲基)苯并呋喃-2-基羰基-氨基]-乙氧基}-苯甲酰胺；1羥基-4-{2-[3-(4-氟苯基亞硫?；谆?苯并 呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯曱酰胺；1羥基-4-{2-[3-(4-氟苯基磺酰 基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-乙氧基}苯甲酰胺；iV-羥基 -4-{2&[3-(2,2,2-三氟乙氧基曱基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-丁氧基}苯 曱酰胺;W-羥基-4-[2-(4-羥基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺； AT-羥基-4-[2S-(5-氯苯并呋喃-2-基羰基氨基)丁氧基]苯甲酰胺；W-羥基 -4-[2-(5-氯苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1^-甲基乙氧基]苯曱酰胺；W-羥基 _4-[2-(4-吡啶-3-基曱氧基甲基苯并呋喃-2-基羰基氨基)-乙氧基]苯甲酰 胺；7V-羥基-4-[2-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基]苯甲酰胺；,羥基_4-{2-[4-(2-曱氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基)乙氧基卜苯 甲酰胺;AA-羥基-4-[2-(4-他啶-3-基甲氧基苯并呋喃-2-基羰基氨基-)-乙氧 基]苯甲酰胺；|羥基-4-[2-(4-甲氧基吲哚-2-基羰基氨基)乙氧基]苯曱酰 胺；AT-羥基-4-(2S-[3-(2-曱氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-丁 氧基}苯甲酰胺；|羥基_4-{2-[3-(2-曱氧基乙氧基曱基)苯并呋喃-2-基羰 基氨基]-1化甲基-乙氧基}苯甲酰胺；1羥基-4-{2-[3-(7/^-二乙氨基甲基) 苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基卜苯甲酰胺；W-羥基-4-(2S-[5-(2-曱氧基 乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯曱酰胺；|羥基_4-{2-[5-(四 氬吡喃-4-基氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；,羥基 -4-{2&[5-(四氫吡喃-4-基氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯曱酰 胺；,羥基-4-{2-[5-(四氬吡喃-4-基氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1仏 甲基-乙氧基)苯曱酰胺；7V-羥基-4-(2-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；1羥基-4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基) 苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺；1羥基-4-{2&[5-(2-吡咯烷 -1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]丁氧基}-苯甲酰胺；AT-羥基 -4-{2-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]-1化甲基-乙氧 基}苯甲酰胺；1羥基-4-{2-[5-(哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-基羰基氨基] 乙氧基}-苯甲酰胺；iV-羥基-4-[2S-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-4-甲基硫丁 氧基]苯甲酰胺和l羥基-4-[2S-(苯并呋喃-2-基羰基氨基)-4-甲基磺?；?丁氧基]苯甲酰胺。在此第I組中
0161(A) —組化合物是其中1^和113是氫，X是-O-并且Y是亞乙
基或正亞丙基。在一個實施方式中，Y是亞乙基。
01621(B)另一組化合物是其中R1和R3是氫，X是-O-并且Y是
-ch(c2h5)ch2-、 -01("(:3117)(^12-或-01((:113)(:112-,并且手性碳處的立
體化學(xué)是(S)。在一個實施方式中，Y是-CH(C2H5)CH2-。 (i)在(A)-(C)組中， 一組化合物是其中A—是亞苯基，其中異 羥肟酸根和X基團彼此呈對位，并且A—是芳基。在一些實施方式中， A一是苯基并且被1個或2個獨立選自下列的取代基任選取代曱氧基、 乙氧基、苯基、甲基、叔丁基、吡咯-l-基、環(huán)已烯-3-氧基、吡啶-3-基、 吡啶-2-基、苯甲?；被⒎?、氯或噻吩-2-基甲氧基。在一些實施方 式中，A—是苯基、4-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-叔丁基苯基、4-吡咯-l-基 苯基、4-(環(huán)已烯-3-氧基)笨基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、
532.4- 二氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、
2.5- 二甲基苯基、2,3-二氯苯基、2,3-二曱基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、 3誦乙氧基苯基、4-曱氧基-2-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-p塞吩-2-基曱氧基苯基、3-噻吩-2-基曱氧基苯基、2-聯(lián)苯基或2-吡咯-l-基苯基。
(ii)在(A)-(C)組中，另一組化合物是其中A—是亞苯基，其中 異羥肟酸根和X基團彼此呈對位，并且A一是反芳基-CH-CH-。在一 些實施方式中，A—是反苯基-CHNCH-并且被烷氧基任選取代。在一個
實施方式中，a—是反笨基-chk:h-，其被曱氧基取代。在一個實施方
式中，Ar2是反苯基-CH-CH-。
01661(iii)在(A)-(C)組中，另一組化合物是其中A—是亞苯基，其中 異羥肟酸根和X基團彼此呈對位，并且A—是雜芳基-CHK:H-。在一 個實施方式中，Ar2是吡啶基-CEHCH-。在一個實施方式中，A—是反 5-溴噻吩-2-基-Ct^CH-或反吲咮-3-基-CH-CH-。 (ix)在(A)-(C)組中，另一組化合物是其中A—是雜亞芳基并且 A一是雜芳基-CH-CH-。在一些實施方式中，A—是5元雜亞芳基環(huán)，
55其含有1、 2或3個獨立選自N、 O或S的雜原子。在一些實施方式中， A—是異嚅唑基，其中異羥肟酸根和X基團位于異-惡唑基環(huán)的5位和3 位，環(huán)中的氧原子是l位，并且A一是吡啶基-CH-CH-。01731(x)在(A)-(C)組中，另一組化合物是其中A—是雜亞芳基并且 A一是雜芳基。在一些實施方式中，Ai^是5元雜亞芳基環(huán)，其含有l(wèi)、 2或3個獨立選自N、 0或S的雜原子。在一些實施方式中，A—是異嚅 唑基，其中異羥肟酸根和X基團位于異哺唑基環(huán)的5位和3位，環(huán)中 的氧原子是l位，并且A—是吡啶-3-基、噻吩-2-基、喹啉-6-基、噻唑 -2-基、苯并噻唑-2-基、苯并嗜唑基-2-基、呋喃基、吡咯-2-基、吲哚-5-基、吲哚-3-基、吲哇-3-基、喹啉-3-基、喹啉-8-基、苯并三唑-4-基、異 p奎啉-l-基、異喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、喹淋-2-基或苯并咪唑-5-基，其 中所述環(huán)被苯基，吡啶-4-基、曱基、曱氧基或二曱氨基甲基任選取代。 f0174(xi)在(A)-(C)組中，另一組化合物是其中A—是雜亞芳基并且 A一是吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基，其被烷基、烷氧基、 面、卣烷基、烷氧基烷氧基、任選取代的雜環(huán)烷基烷氧基、任選取代 的雜芳烷氧基、羥基烷氧基、氨基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷 基、任選取代的苯氧基烷基或任選取代的雜環(huán)烷基烷基任選取代。在 一些實施方式中，A—是5元雜亞芳基環(huán)，其含有1、 2或3個獨立選 自N、 O或S的雜原子。在一些實施方式中，A—是異嶠唑基，其中異 羥將酸根和X基團位于異嚅唑基環(huán)的5位和3位，環(huán)中的氧原子是1 位，并且A—是苯并呋喃-2-基和苯并噻吩-2-基，其被甲氧基、曱基、 氯、三氟甲基、氟、2-甲氧基乙氧基、2-嗎啉-4-基乙氧基、吡啶-3-基 甲氧基、2-羥基乙氧基、2-A^-二甲氨基乙氧基、乙基、曱氧基甲基、 苯氧基曱基、嗎啉-4-基曱基或二甲氨基甲基任選取代并且位于苯并噻 吩-2-基和苯并呋喃-2-基環(huán)的3位。在一個實施方式中，A—是苯并呋喃 -2-基或3-苯氧基甲基苯并呋喃-2-基。在上述第II組和第III組中，在一些實施方式中，A—是亞苯基。
在上述第II組和第III組中，在一些實施方式中，A—是雜亞芳基。
0182]在上述第II組和第III組中，在一些實施方式中，A—是亞苯基。 在一些實施方式中，-CONHOH和X基團位于亞苯基環(huán)的l位和4位。0183IV.第IV組式(I)化合物是其中A—是亞苯基，X是-0-, R1和 113是氫，并且-CONHOH和X基團位于亞苯基環(huán)的l位和4位。
(i)在上述第II、 III和IV組中，以及其中描述的特定組中，在 一些實施方式中，A一是芳基(C2.3)烯基。在一些實施方式中，A一由下 式表示
其中苯基被1個或2個取代基任選取代，所述取代基獨立選自烷基、 烷氧基、亞甲二氧基、二烷基氨基或羥基。在一些實施方式中，取代 基選自烷基、烷氧基、亞曱二氧基或羥基。(iii)在上述笫II、 III和IV組中，以及其中描述的組中，在一些 實施方式中，A—是芳基。在一些實施方式中，芳基環(huán)上的取代基獨立 選自任選取代的苯基、烷基、烷氧基、卣、任選取代的雜芳基、任 選取代的環(huán)烯氧基、任選取代的雜芳烷氧基、任選取代的雜環(huán)烷基、 任選取代的苯基羰基氨基或亞曱二氧基。在一些實施方式中，A一是苯 基、4-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-叔丁基苯基、4-吡咯-l-基苯基、4-(吡啶-3-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(苯曱?；被?苯基、2,4-二氟苯基、 3,4-亞曱二氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二曱氧基苯基、3,4-二氟 苯基、2,5-二甲基苯基、2，3-二氯苯基、2,3-二曱基苯基、4-氯-2-曱氧基 苯基、3-乙氧基苯基、4-甲氧基-2-曱基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-(噻 吩-2-基曱氧基)苯基、3-(噻吩-2-基甲氧基)-苯基、2-聯(lián)苯基、萘-l-基、 2國吡咯-l國基-苯基、4-氟萘-l-基、3-MeO國萘-2-基、2-MeO畫萘-l-基、萘-2國 基、4-(2-吡啶-4-基噻唑-5-基)苯基、4-[2-(4-甲基哌。秦-1-基)噻唑-5-基]-苯基、4-(2-吡啶-4-基氨基噻唑-5-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基、 4-(4-羥基哌啶-l-基)苯基、4-(4-嗎啉-4-基曱基噻唑-2-基)苯基、4-[2-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)噻唑-5-基]苯基、l-甲氧基萘-2-基、3'-(2-羥乙基) 聯(lián)苯_4-基、3'-(2-羥乙基)聯(lián)苯-3-基、2'-(2-羥乙基)聯(lián)苯-4-基、2'-(2-羥乙基)聯(lián)苯-3-基或4-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)噻唑-2-基]苯基。
-三嗪-l-基-苯氧基甲基、2-苯乙基、3-羥基丙氧基甲 基、2-甲氧基乙氧基甲基、吡咯烷-l-基曱基、哌啶-l-基甲基、4-三氟 甲基-哌啶-l-基甲基、4-甲基哌嗪-l-基曱基、3,3,3-三氟丙氧基曱基、4-氟苯基硫曱基、4-氟苯基亞硫?；谆?、4-氟苯基磺?；鶗趸?、2-(3-三氟甲氧基苯乙基)-、W-甲基-A^芐基-氨基曱基、1甲基-12-苯乙基氨 基曱基、3-羥丙基硫甲基、3-羥丙基亞硫?；?曱基、3-羥丙基磺?；鶗?基、W-甲基H吲哚-3-基乙基氨基甲基、2-(4-三氟曱基苯基)乙基、I 羥基氨基羰基-曱氨基甲基或2-羧基乙基氨基-曱基。
在一些實施方式中，A—是苯并呋喃-2-基，其在5位被l-環(huán)丙基 哌啶-4-基氧基、哌啶-4-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基、2，2，2-三氟乙氧基、 2-吡咯烷-l-基乙氧基或l-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧基取代。0203]在一些實施方式中，A一是7-氯-4-曱基苯并呋喃-2-基、4-甲基-苯并呋喃-2-基、7-氟-4-甲基苯并呋喃-2-基或7-氟-4-苯氧基甲基苯并呋 喃-2-基。在上述第n、 III、 IV和V組以及其中描述的組中，在一些實施 方式中，Y是直鏈亞烷基。在一些實施方式中，Y是亞乙基或正亞丙基。 在一些實施方式中，Y是亞乙基。在上述第II、 III、 IV和V組以及其中描述的組中，在一些實施 方式中，Y是支鏈亞烷基。在一些實施方式中，Y是-CH(C2H5)CH2-、 -CH(i-C3H7)CH2-、或-CH(CH3)CH2-,并且手性碳的立體化學(xué)是(5)。在 一些實施方式中，Y是-CH(C2H5)CH2-。在上述笫II、 III、 IV和V組以及其中描述的組中，在一些實施
方式中，y是-CH2CH(CH3)-,并且手性碳的立體化學(xué)是(a)。對上面提出的實施方式的參考意欲包括特定基團的所有組合，除
非另外陳述。 一般合成在一個實施方式中，具有式(A)或式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物通過在如 下所示的反應(yīng)方案中描述的方法進行制備。美國專利申請公開 2005/0187261描述了制備異羥肟酸鹽的方法，該方法通過引用并入本 文。式(I)化合物——其中X是-O-或-S(O)n-,其中n是0到2,和其他基團如本文所述，在一些實施方式中，其通過在下面方案A中圖解
和描述的方法進行制備。
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才黃爿
10217式1的化合物——其中R是烷基，X是-O-或-S-,和A—如本文 所限定——和式2的氨基醇——其中PG是適合的氨基保護基——的反 應(yīng)提供式3的化合物。在適當?shù)挠袡C溶劑例如四氳呋喃等中的三苯膦 和偶氮二羧酸二異丙酯存在的情況下，進行該反應(yīng)。
0218式1的化合物例如4-羥基苯甲酸甲酯、4-巰基苯甲酸甲酯、和 3-羥基異嗜、唑-5-羧酸甲酯是商業(yè)上可獲得的。在一些實施方式中，式2 的化合物從商業(yè)上可獲得的氨基醇通過將胺與適合的氨基保護基例如 節(jié)氧基羰基、炎-丁氧基羰基等在適當?shù)姆磻?yīng)條件下反應(yīng)進行制備。在 一些實施方式中，對于制備它們的適當氨基保護基和反應(yīng)條件的詳細 描述在T. W. Greene,尸ra&c""g Ogam'c 5y"/7z柳's， John Wiley
& Sons, Inc. 1981中可見，其適當?shù)陌被Ｗo基和反應(yīng)條件的列舉作 為參考并入本文。氨基醇例如2-乙醇胺、2-氨基-l-丙醇、2-曱氨基乙 醇、2-氨基-2-甲基-l-丙醇、2-氨基-l-丙醇、4-氨基-2-丁醇和1-氨基-2-丁醇是商業(yè)上可獲得的。在一個實施方式中，式2的化合物是從商業(yè) 上可獲得的氨基酸通過用適當?shù)谋Ｗo基保護氨基，然后用適當?shù)倪€原 劑在標準條件下將酸根還原為羥基進行制備。在一些實施方式中—— 其中式(I)的化合物的X為-302-,相應(yīng)的式3化合物——其中X是-S-——用氧化劑例如OXONE 、間氯過苯甲酸等進行處理。
除去3中的氨基保護基提供式4的化合物。除去氨基保護基使用 的反應(yīng)條件取決于保護基的性質(zhì)。例如，在一些實施方式中，其中保 護基是叔-丁氧基羰基，其在酸性反應(yīng)條件下除去。適當?shù)乃崾窃谶m當 的有機溶劑例如曱醇、二嗜烷、四氫呋喃等中的三氟乙酸、鹽酸等。
在一些實施方式中——其中保護基是節(jié)基或節(jié)氧基羰基，其在催化氫 化反應(yīng)條件下除去。適當?shù)拇呋瘎┦氢Z基催化劑和其它適當?shù)拇呋瘎?在其它實施方式中，用于除去它們的其他的適當反應(yīng)條件見于T. W. Greene,尸ro化c"wg 0ow/2S Syw^ ew、， John Wiley & Sons, Inc.
1981中。反應(yīng)在惰性有機溶劑二氯甲烷、四氫呋喃、二-惡烷等中進行。
4與式Ar2-COZ的酸或酸衍生物(例如?；x)——其中Z是羥基 或卣——的反應(yīng)提供式5的化合物。再一次，使用的反應(yīng)條件取決于Z 基團的性質(zhì)。在一些實施方式中"~~其中Z是羥基， 一般在存在適當 的偶聯(lián)劑例如苯并三唑-l-基氧基三吡咯烷基-鱗六氟磷酸酯(PyBOP⑧)、 0-苯并三唑-l-基-A/iA/iA^，A^四曱基-脲六氟磷酸酯(HBTU)、 0-(7-偶氮苯 并三唑-l-基)-l,l,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、 l-(3-二曱氨基丙 基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)或1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC) 的情況下，任選地在存在l-羥基苯并三唑水合物(HOBt.H20)和堿例如 A^AL二異丙基乙胺、三乙胺、,曱基嗎啉等的情況下進行反應(yīng)。在一些 實施方式中，在約20到30。C下進行反應(yīng)。在一些實施方式中，在約 25。C下進行反應(yīng)，并且需要約2到約24小時來完成。適當?shù)姆磻?yīng)溶劑 是惰性有機溶劑例如卣化有機溶劑(例如，二氯曱烷、氯仿等)、乙腈、 ^W-二甲基甲酰胺、醚溶劑例如四氫呋喃、二哺烷等。在一些實施方式 中，用二氯甲烷或W-二曱基甲酰胺中的HOBt'H20、 EDOHC1進行 反應(yīng)。
0221]當Ar、COZ是酰基卣時，在存在適當?shù)膲A(例如三乙胺、二異丙 基乙胺、吡啶等)的情況下，進行反應(yīng)。適當?shù)姆磻?yīng)溶劑是極性有機溶 劑例如四氫呋喃、乙腈、N,N-二曱基曱酰胺(DMF)、 二氯甲烷或其任何適當?shù)幕旌衔?。在進一步的實施方式中，?；绽珲；韧ㄟ^將相 應(yīng)的酸與卣化劑例如草酰氯、亞硫酰氯、磷酰氯等反應(yīng)制備。在又一
實施方式中，式Ar、COZ的酸或是商業(yè)上可獲得的，或者它們從商業(yè) 上可獲得的原材料通過標準方法而制備。例如，苯曱酸、肉桂酸、苯 乙酸、煙酸、異煙酸、3-甲基苯并呋喃-2-羧酸和苯并呋喃-2-羧酸是商 業(yè)上可獲得的。其他例如3-苯氧基甲基苯并呋喃-2-羧酸，容易從商業(yè) 上可獲得的3-甲基苯并呋喃-2-羧酸通過將其轉(zhuǎn)化為2-溴甲基苯并呋喃 -2-羧酸(用N-溴代琥珀酰亞胺在標準條件下將其溴化)，然后與酚反應(yīng) 而制備。在其它實施方式中，化合物5——其中W是氫——通過將其
二其中R 不是氫。 ；、 、 ；"'在又一實施方式中，將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的其它化合物。 例如，式(I)的化合物——其中A—是亞苯基、X是-O-、 Y是亞乙基、 A—是3-二甲氨基曱基-苯并呋喃-2-基、1^和113是氫——如下制備將 式4的化合物——其中A^是亞苯基、X是-O-、 Y是亞乙基和R是烷 基——與3-甲基苯并呋喃-2-羧酸如上所述反應(yīng)以得到式5的化合物 ——其中A—是3-甲基苯并呋喃-2-基。用適當?shù)匿寤瘎├鏝-溴代琥 珀酰亞胺來溴化曱基，然后與二甲胺反應(yīng)，提供相應(yīng)的3-二曱氨基苯 并呋喃-2-基化合物，然后在上述的反應(yīng)條件下，將其轉(zhuǎn)化為希望的化 合物。
施用和藥物組合物 —般而言，具有式(A)或式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物以治療有效量通過 用于相似應(yīng)用的任何接受的藥劑給藥模式給予。式(A)或式(I)的化合物即活性成分的實際量將取決于許多因素，例如待被治療的疾病、病癥 或狀況的嚴重性、對象的年齡和相對健康狀況、使用的化合物的效力、 給藥途徑和形式以及其他因素。本文提供的是包括本文描述的化合物例如式(A)或式(I)化合物和 藥學(xué)可接受的稀釋劑(一種或多種)、賦形劑(一種或多種)或載體(一種或 多種)的藥物組合物。另外，本文描述的化合物作為藥物組合物給予， 在所述藥物組合物中，本文描述的化合物與其他的活性成分混合作為 聯(lián)合治療。在一些實施方式中，藥物組合物包括其他的醫(yī)學(xué)的或藥學(xué) 的試劑、載體、助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解 促進劑(solution promoter)、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。在其它實施 方式中，藥物組合物也包含其他的治療有用的物質(zhì)。
在某些實施方式中，組合物也包括一種或更多種pH調(diào)節(jié)劑或緩 沖劑，其包括酸例如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸；堿例 如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉和三-羥基 甲氨基曱烷；和緩沖劑例如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氬鈉和氯化銨。這 樣的酸、堿和緩沖劑以保持組合物的pH在可接受范圍內(nèi)所需要的量被 包括。在其它實施方式中，組合物也包4舌一種或更多種鹽，其量為4吏組 合物的重量克分子滲透壓濃度(osmolality)在可接受范圍內(nèi)所需要的量。 這樣的鹽包括具有鈉、鉀、或銨陽離子和氯根、檸檬酸根、抗壞血酸 根、硼酸根、磷酸根、碳酸氬根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氬根陰離子的那些鹽；適當?shù)柠}包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫
酸氫鈉和硫酸銨。
0229j如本文使用的，藥物組合物指本文描述的至少一種化合物例如式 (A)或式(I)的化合物與其他化學(xué)組分例如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散 劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑的混合物。藥物組合物促進將化合物 施用給生物體。在實踐本文提供的治療方法或應(yīng)用中，治療有效量的 本文所述化合物在藥物組合物中施用給患有待凈皮治療的疾病、病癥或 狀況的哺乳動物。在一些實施方式中，哺乳動物是人。治療有效量根 據(jù)疾病、病癥或狀況的嚴重性、對象的年齡和相對健康狀況、使用應(yīng) 用化合物的效力和其它因素而廣泛地改變。在一些實施方式中，化合 物單獨使用，或結(jié)合一種或更多種治療劑作為混合物的組分使用。
在其它實施方式中，本文描述的藥物制劑通過多種給藥途徑施用 給對象，所述給藥途徑包括但不限于，口服(oral)、腸胃夕卜(例如靜脈內(nèi)、 皮下、肌肉內(nèi))、鼻內(nèi)、經(jīng)口(buccal)、局部、直腸、或經(jīng)皮給藥途徑。 本文描述的藥物制劑包括但不限于水性液體分散劑、自乳化分散劑、 固溶體、脂質(zhì)體分散劑、氣溶膠、固體劑型、粉末、速釋制劑、控釋 制劑、速融制劑(fast melt formulation)、片劑、膠嚢、丸劑、延遲釋放 制劑、延長釋放制劑、脈沖釋放制劑(pulsatile release formulation),多 顆粒制劑(multiparticulate formulations)、和混合的速釋和控釋制劑。
如本文使用，"穩(wěn)定狀態(tài)/穩(wěn)態(tài)"是當在一定給藥間隔內(nèi)的給藥量 等于排出藥物量時，產(chǎn)生平臺或恒定血漿藥物暴露。
如本文使用的，術(shù)語"對象"用來指動物，例如哺乳動物，其包括 人或非人。在一些實施方式中，術(shù)語患者和對象可互相交換使用。在 進一步實施方式中，本文描述的藥物組合物——其包括式(A)或式(I)的 化合物，被配制為任何適當?shù)膭┬?，其包括但不限于含水口服分散體、 液體、凝膠劑、糖漿、酏劑、膏劑、懸浮液等，用于被待治療患者口 服攝取，固體口服劑型、氣溶膠、控釋制劑、速融制劑、沸騰制劑、凍干制劑、片劑、粉末、丸劑、錠劑、膠嚢、延遲釋放制劑、延長釋放制劑、脈沖釋放制劑、多顆粒制劑和混合的速釋和控釋制劑。!^藥方法和治療方案的實例在一些實施方式中，其中患者的狀況沒有改善，在醫(yī)生判斷后長期地進行化合物施用，即，持續(xù)延長的時間段，包括在整個患者生命時期內(nèi)給藥，以便改善或其他方式控制或限制患者疾病、病癥或狀況的癥狀。適合于本文描述的化合物的日劑量為約0.01到約2.5 mg/kg體重。在較大的哺乳動物——其包括但不限于人——中，指示的日劑量的范圍為約0.5亳克到約100亳克，其方便地以分開的劑量施用，包括但不限于上至每天四次，或者以延長釋放方式施用。用于口服的適當單位劑型包含約1到約50亳克的活性成分。上述范圍僅僅是建議性的，因為對于個體治療方案，變量的數(shù)目是大量的，并且與這些推薦值具有相當大的偏差不是罕見的。在進一步的實施方式中，根據(jù)多個變量改變這一劑量，所述變量不限于使用的化合物的活性，待治療的疾病、病癥或狀況，纟合藥才莫式，個體對象的要求，；故治療疾病、病癥或狀況的嚴重性和醫(yī)生的判斷。應(yīng)該理解，在一些實施方式中，根據(jù)多種因素，改變治療、預(yù)防或改善尋求減輕的狀況(一種或多種)的給藥方案。這些因素包括對象遭受的病癥，以及對象的年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)學(xué)狀況。如此，在其它實施方式中，實際上使用的給藥方案大大地改變，因此背離本文陳述的給藥方案。
0253具有式(A)或式(I)結(jié)構(gòu)的化合物與其它抗癌劑或化療劑的聯(lián)合旨在^L包括在內(nèi)。在一些實施方式中，這些藥劑的實例見于尸〃'wciip/es 尸r"c"ce o/ (9wco/ogy by V.T. Devita and S. Hellman(editors), 6th edition (February 15， 2001), Lippincott Williams & WilkinsPublishers。這些抗癌劑包括但不限于下列雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、維生素A類受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒劑/細胞生長抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、氮芥、亞硝基脲、血管發(fā)生抑制劑、細胞增殖和存活信號途徑抑制劑、凋亡誘導(dǎo)劑、干擾細胞周期檢查點(細胞周期關(guān)卡)的藥劑、干擾
受體酪氨酸激酶(RTKs)的藥劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、NSAID、 PPAR激動劑、固有多重耐藥(MDR)抑制劑、止吐劑、用于治療貧血的劑、用于治療中性白細胞減少的藥劑、免疫增強藥、雙膦酸鹽、芳香酶抑制劑、誘導(dǎo)贅生細胞/瘤細胞終末分化的藥劑、y分泌酶抑制劑、癌癥疫苗、和其^f壬何組合。"雌激素受體調(diào)節(jié)劑"指干擾或抑制雌激素與受體結(jié)合的化合物，不管機制如何。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括但不限于三苯氧胺、雷洛昔芬、碘昔芬、LY353381、 LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2,2-二曱基-l-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-l-苯并呋喃-3-基]-苯基-2,2-二曱基丙酸酯、4,4'-二羥基二苯酮-2,4-二硝基苯基-腙和SH646。在一些實施方式中，雌激素受體調(diào)節(jié)劑是三苯氧胺和雷洛昔芬。
"維生素A類受體調(diào)節(jié)劑"指干擾或抑制維生素A類與受體結(jié)合的化合物，不管機制如何。這樣的維生素A類受體調(diào)節(jié)劑的實例包括貝沙羅汀、維甲酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、a-二氟曱基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4'-羥基苯基)維曱酰胺和N-4-羧基苯基維曱酰胺。細胞毒劑的實例包括但不限于替拉扎明(tirapazimine)、 sertenef、惡液質(zhì)素、異磷酰胺、他索納明、氯尼達明、卡鉑、六甲密胺、松龍苯芥、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福替目丁、奈達鉑、奧沙利鉑、替莫
唑胺、庚鉑(heptaplatin)、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸鹽、氯乙環(huán)磷 酰胺、嘧啶亞硝脲、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、噪嘧替派、洛 賴、沙鉑、甲基絲裂霉素、順柏、伊羅夫文、右異環(huán)磷酰胺(dexifosfamide)、 順式-胺二氯(2-甲基-吡啶)鉑、節(jié)基鳥噪呤(benzylguanine)、葡磷酰胺、 GPX100、(反式，反式，反式)-二-mu-(己烷-l,6-二胺)-mu-[二胺-鉑(n)] 二[二胺-(氯代)柏(II)]-四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、 l-(ll-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3,7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、 伊達比星、柔紅霉素、雙蒽生(bisantrene)、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘 非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤物、3'-脫氨基-3'-嗎啉基-13-脫氧-10-羥基洋紅霉素、脂質(zhì)體蒽環(huán)霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、 MEN10755和4-去曱氧基-3-脫氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺?；?柔紅霉 素(參見WO 00/50032)。拓樸異構(gòu)酶抑制劑的一些實例是托泊替康、hycaptamine、依立 替康、盧比替康、6-乙氧基丙酰-3',4'-0-夕卜苯亞曱基-教酒菌素、9-曱氧 基-W-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、l-氨基-9-乙棊 -5畫氟-2,3-二氫-9調(diào)羥基-4-甲基-111,1211畫苯并[(16]吡喃[3',4':13,7]-氮茚[1,213] 喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙基氨基)-乙基]-(20S) 喜樹堿、BNP1350、 BNPI1100、 BN80915、 BN80942、磷酸依托泊苷、 鬼臼噻吩甙、索布佐生，2'-二甲氨基-2'-脫氧-依托泊苷、GL331 、 ,[2-(二 甲氨基)乙基]-9-羥基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-l-氨曱酰、 asulacrine 、 (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[Aq2-(二甲氨基)乙基]-TV-甲氨基]乙 基]一5畫[4國羥基-3,5- 二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氫基呋喃并 (3',4':6,7)colchic(2,3-d)-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2,3-(亞甲二氧基)-5國甲 基-7-羥基-8-曱氧基苯并[c]-菲啶錯(phenanthridinium)、 6,9-二[(2-氨基乙
75基)-氨基]苯并[g]異喹啉(isoguinoline)-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨 基)-7,10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基曱基)-614-吡唑并[4,5,1-€16]吖啶-6-酮、Aqi-[2(二乙氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基曱基]甲酰 胺、AK2-(二曱氨基)乙基)吖啶-4-曱酰胺、6-[[2-(二曱氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2-, l-c]喹啉-7-酉同和地美司鈉。W-(3，4-二氯苯基)脲、JV6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-四癸 二烯酰基]-甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖-庚吡喃糖苷基 (manno-heptopyranosyl)]畫腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他濱、4國[2國 氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氬-311-嘧啶[5,4七][1,4]噻嗪-6-基-(8)-乙基]-2，5-噻吩甲酰-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、11-乙?；?8-(氨 基曱酰氧甲基)-4-曱酰-6-甲氧基-14-氧雜-Ul-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)-十 四-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆堿、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、 2'-氰基-2'-脫氧-N4-棕櫚酰-l-B-D-阿糖呋喃基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨硫脲。"抗增殖劑"也包括生長因子的單克隆抗體，其不包括在 "血管發(fā)生抑制劑，，中列出的那些，例如曲妥單抗，以及腫瘤抑制基因例 如p53，在一些實施方式中，其通過重組病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移進行遞送。
"異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑"指抑制異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶 酶的任意一種或任意組合的化合物，所述轉(zhuǎn)移酶包括法呢基-蛋白轉(zhuǎn)移 酶(FPTase)、雙雄?；?geranylgeranyl)-蛋白轉(zhuǎn)移酶I型(GGPTase-I)和雙 櫳牛基-蛋白轉(zhuǎn)移酶II型(GGPTase-II,也稱為Rab GGPTase)。抑制異戊 二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶的化合物實例包括C士)-6-[氨基(4-氯苯基)(l-甲基 國lH-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-l-甲基-2(lH)-喹啉酮、(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(l-曱基-lH-咪唑-5-基)曱基]-4-(3-氯苯基)-l-甲基-2(lH)-喹啉 酮、(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-111-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-曱基-2(lH)-喹啉酮、5(3)-正丁基-1-(2,3-二甲基-苯基)-4-[l-(4-氰基節(jié) 基)-5-咪唑基曱基]-2-哌嗪酮、(5)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基千基)-5-咪 唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)-曱基)-2-哌嗪酮、5(S)-正丁基-l-(2-曱基苯 基)-4-[l-(4-氰基芐基)-5-咪唑基曱基]-2-哌嗪酮、1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基芐基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(2，2- 二苯乙 基)-3-[AL(l-(4-氰基芐基)-lH-咪唑-S-基-乙基)氨基甲?；鵠-哌啶、 4-{5-[4-羥基曱基-4-(4-氯吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基曱基]-2-甲基咪唑-1-基曱基}芐腈、4-{5-[4-羥基曱基-4-(3-氯千基)-哌啶-1-基甲基]-2-曱基咪 唑-l-基甲基〉節(jié)腈、4-(3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)千基]-3H-咪唑-4-基 曱基}芐腈、4-(3-[4-(5-氯-2-氧代-2H-[l,2']二吡啶-5'-基甲基]-3H-咪唑 -4-基甲基}千腈、4-(3-[4-(2-氧代-2H-[l,2']二吡啶-5'-基曱基]-3H-咪唑 -4-基曱基}節(jié)腈、4-[3-(2-氧代-l-苯基-l,2-二氳吡啶-4-基甲基)-3H-咪唑 -4-基甲基}千腈、18,19-二氫-19-氧代-5H,17H-6,10:12,16-二橋亞甲基 (dimetheno)-lH-咪唑[4,3-c][l，ll,4] 二氧雜-氮雜環(huán)十九基 (azacyclononadecine)-9誦腈、(士)-19,20畫二氪-19-氧代-5H-18,21-橋亞乙基 (ethano)-12,14-橋亞乙烯基(etheno)，6,10-橋亞曱基(metheno)-22H-苯并 [d]咪唑[4,3-k][l，6,9，12]-氧雜三氮雜-環(huán)十八基(cyclooctadedne)-9-腈、 19,20-二氫-19-氧代-5H,17H-18,21-橋亞乙基-6,10: 12,16-二橋亞甲基 國22H-咪唑[3,4-h][l,8,ll,14]氧雜三氮雜環(huán)-二十烷-9-腈和(士)-19,20-二氫 國3誦甲基-19國氧代-5H-18,21-橋亞乙基-12,14畫橋亞乙烯基-6，10-橋亞甲基 -22H-苯并[d]咪唑[4,3-k][l,6，9,12]氧雜-三氮雜環(huán)十八基 (cyclooctadecine)-9陽腈。 "HMG-CoA還原酶抑制劑"指3-羥基-3-甲基戊二酰基-CoA-還原 酶的抑制劑。在一些實施方式中，對HMG-CoA還原酶具有抑制活性 的化合物容易通過已知的分析鑒定。術(shù)語"HMG-CoA還原酶抑制劑"和 "HMG-CoA還原酶的抑制劑"當在本文使用時具有相同的意思。0265在一些實施方式中，使用的HMG-CoA還原酶抑制劑的實例包括 但不限于洛伐他汀(MEVACOR⑧)、辛伐他汀(ZOCOR⑧)、帕伐他丁 (PRAVACHOL⑧)、氟伐他汀(LESCOL⑧)、阿伐他汀(LIPITOR⑧)和西立 伐他汀(也稱為西立伐他汀鈉和BAYCHOL )。在一些實施方式中，用 于本方法的這些和另外的HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式在M. Yalpani， "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85 - 89(Feb. 5, 1996)的笫87頁和美國專利號4,782,084和4,885,314中描述。 本文使用的術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑包括所有的藥學(xué)可接受的內(nèi) 酯和開環(huán)酸形式(open-acid forms)(即，其中內(nèi)酯環(huán)-陂打開以形成游離 酸)，以及具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物的鹽和酯形式，因 此這樣的鹽、酯、開環(huán)酸和內(nèi)酯形式的應(yīng)用旨在被包括在內(nèi)。
HIV蛋白酶抑制劑的實例包括安潑那韋、阿巴卡韋、CGP-73547、 CGP-61755、 DMP-450、印地那韋、那非那韋、替拉那韋、利托那韋、 沙奎那韋、ABT-378、 AG 1776和BMS-232,632。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的實 例包括地拉韋定(delaviridine)、依法韋侖、GS-840、 HB Y097、拉米夫 定、奈韋拉平、AZT、 3TC、 ddC和ddl。已經(jīng)報道，HIV蛋白酶抑制 劑例如印地那韋或沙奎那韋具有有效的抗血管生成活性并且促進卡波 西肉瘤的退4亍。"血管發(fā)生抑制劑"指抑制新血管形成的化合物，不管機制如何。 血管發(fā)生抑制劑的實例包括但不限于酪氨酸激酶抑制劑例如酪氨酸 激酶受體Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR20)的抑制劑，表皮源 的、成纖維細胞源的或血小板源的生長因子的抑制劑，MMP(基質(zhì)金屬 蛋白酶)抑制劑，整聯(lián)蛋白阻滯劑，干擾素-a,白細胞介素-12,戊聚糖 多硫酸酯(pentosan poly sulfate),環(huán)氧合酶抑制劑，其包括非甾體抗炎 藥(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬，以及選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑如塞 來考昔、伐地考昔和羅非考昔，羧胺三唑(carboxyamidotriazole),考布 他汀A-4A、角鯊胺、6-0-氯乙?；?羰基)-煙霉醇(fumagiUo1),沙利度 胺，血管他丁，肌4丐蛋白-l，血管緊張素II拮抗劑和VEGF的抗體。
蛙酶、IM862、 5-曱氧基-4-[2-^基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙基]-l-i 雜螺[2,5]辛-6-基(氯乙?；?氨基甲酸酯、acetyldinanaline、 5-氨基 畫l畫[[3,5-二氯-4-(4-氯苯曱?；?苯基]-甲基]-lH-l,2,3-三唑-4-曱酰胺、 CMIOI、角鯊胺、考布他汀、RP14610、 NX31838、硫酸化磷酸甘露戊 糖酯(sulfated mannopentose phosphate) 、 7,7國(羰基隱二[亞氨基-N-甲基 -4,2-吡咯并羰基-亞氨基[1^-曱基-4,2-吡咯]-羰基亞氨基]-二-(1,3-萘二磺 酸酯)和3-[(2,4-二曱基吡咯-5-基)亞甲基]-2-吲哚酮(SU5416)。
"凋亡誘導(dǎo)劑"包括但不限于TNF受體家族成員(包括TRAIL受體) 的活化劑。"干擾細胞周期檢查點的藥劑"指抑制轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞周期檢查點信號 的蛋白質(zhì)激酶的化合物，因此其使癌細胞對DNA損傷劑敏化。這樣的 藥劑包括ATR、 ATM、 Chkl和Chk2激酶的抑制劑，和cdk和cdc激酶 抑制劑，并且具體實例是7-羥基斯他菌素(staurosporin)、夫拉平度 (flavopiridol)、 CYC202 ( Cyclacel)和BMS-387032。
-喹唑啉、AK3-乙炔 基苯基)-6，7-二 (2-曱氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉、BIBX1382 、 2,3,9,10,11,12-六氫-10-(羥基曱基)-10-羥基-9-曱基-9,12-環(huán)氧-lH-二吲 哚[l,2,3-fg:3',2',l'-kl]吡咯并[3,4-i][l,6]苯并二氮芳辛-l-酉同、SH268、染 料木黃酮、ST1571、 CEP2563、 4-(3-氯苯基氨基)-5,6-二曱基-7-H-吡咯 并[2,3-dp危酸嘧啶甲酯(pyrimidinemethane sulfonate)、 4-(3-溴-4-羥基苯 基)氨基-6,7-二曱氧基喹唑啉、4-(4'-羥基苯基)氨基-6,7-二曱氧基喹唑 啉、SU6668、 SU11248、 STI571A、 N-4-氯苯基-4-(4-吡咬基甲基)-l-酞 溱胺和EMD121974。-2-甲基丙酸(在USSN 09/782,856中公開)和 2(11)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色烷-2-羧酸。0279在一些實施方式中，具有式(A)或式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物被用于與 基因療法聯(lián)合治療癌癥。在其它實施方式中，基因療法被用于遞送任 何腫瘤抑制基因。這樣的基因的實例包括但不限于p53——其在一些實 施方式中通過重組病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移遞送、Duc-4、 NF-1、 NF-2、 RB、 WT1、 BRCA1、 BRCA2、 uPA/uPAR拮抗劑。在進一步的實施方式中，具有式(A)或式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物也與 可用于治療中性白細胞減少的藥劑 一起施用。這樣的中性白細胞減少 治療劑是例如調(diào)節(jié)嗜中性粒細胞產(chǎn)生和功能的造血生長因子，例如人 粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。 G-CSF的實例包括非格司亭。0284在一些實施方式中，具有式(A)或式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物也與免疫 增強藥例如左旋咪唑、卡介苗、奧曲肽、異丙肌苷和日達仙一起施用。02851在其它實施方式中，具有式(A)或式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物也可用于 與下列藥物結(jié)合治療或預(yù)防包括骨癌在內(nèi)的癌癥雙膦酸鹽(已知包括 雙膦酸鹽、二膦酸鹽、雙膦酸和二膦酸)。二膦酸鹽的實例包括但不限 于l-羥基-亞乙基-l,l-二膦酸(帝羅奈(Didronel))、氨羥二磷酸二鈉(阿可達)、阿倫膦酸鹽(福善美)、利塞膦酸鹽(利塞膦酸鈉(Actonel))、唑來 磷酸(zoledronate)(擇泰(Zometa))、伊班膦酸鹽(伊班膦酸鈉(Boniva))、 伊卡膦酸鹽或因卡膦酸二鈉(cimadronate)、氯膦酸鹽、EB-1053、米諾 石岸酸(minodronate)、奈立膦酸鹽(neridronate)、 p比膦酸鹽(piridronate)和 替魯膦酸鹽，包括其任何和所有的藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、水合 物和混合物。
在一些實施方式中，具有式(A)或式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物也可用于 與siRNA或RNAi療法組合治療或預(yù)防癌癥。
通常使用的一類放射治療包括光子——能量"包"。x-射線、y射 線都是被用來治療癌癥的光子輻射。依靠它們具有的能量的量，射線 被用來破壞體表或機體深處的癌細胞。在其它實施方式中，射線束的 能量越高，射線進入靶標組織越深。
、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、 轉(zhuǎn)移細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、 胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝臟肝細胞瘤(肝細胞癌)、肝膽管型肝癌、 肝毒細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨骨原性肉瘤(骨肉 瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、惡性淋 巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、 osteochronfroma(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟骨 粘液樣纖維瘤(chondromyxofibroma)、骨樣骨瘤和巨細胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng) 顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、神 經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、腦(星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、神經(jīng)膠 質(zhì)瘤、室管膜瘤、胚組織瘤[松果體瘤]、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、少突神 經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、先天腫瘤)、脊髓(纖維神經(jīng)瘤、 腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(宮頸癌、 瘤前宮頸非典型增生(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巢(卵巢癌[漿液 性嚢腺癌、粘液性嚢腺癌、子宮內(nèi)膜樣腫瘤、celioblastoma、透明細胞 癌、未分類癌(unclassified carcinoma)]、 粒層-膜細胞腫瘤 (granulosa-thecal cell tumors)、卵巢塞-萊二氏細l包瘤(Sertoli - Leydig cell tumors)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內(nèi)癌、腺 癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤 [胚胎性橫紋肌肉瘤])、輸卯管(癌)；血液系統(tǒng)(Hematoloqic):血(髓細胞 性白血病[急性的和慢性的]、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞 性白血病、骨髓增生疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、何 杰金病、非何杰金淋巴瘤[惡性淋巴瘤];皮膚惡性黑色素瘤、基底 細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、痣(moles)、發(fā)育不良痣、脂肪瘤、 血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；和腎上腺成神經(jīng)細胞瘤。0305在一些實施方式中，在單一治療或聯(lián)合治療中，使用具有式(A) 或式(I)結(jié)構(gòu)的化合物治療急性髓細胞性白血病(AML)和/或急性淋巴細 胞性白血病(ALL)。在一些實施方式中，除了癌癥，具有式(A)或式(I) 結(jié)構(gòu)的化合物也有效對抗任何各種超增殖性(hyperproliferative)病癥， 其包括但不限于:自身免疫性疾病、關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、醫(yī)學(xué)過程后 誘導(dǎo)的增殖，所述醫(yī)學(xué)過程包括但不限于手術(shù)、血管成形術(shù)等。 4元沖唐尿病劑在進一步的實施方式中，其他的抗糖尿病劑是口服抗高血糖藥， 例如雙胍，例如二甲雙胍或苯乙雙胍或其鹽。在一些其它的實施方式中，其他抗糖尿病劑是》黃酰脲，例如優(yōu)降 糖(又名格列本脲)、格列美脲(glimepirid)、格列吡嗪、格列齊特或氯磺 丙脲，作用于ATP-依賴性胰腺P細胞通道的其他已知的磺酰脲類或其他 的抗高血糖藥。在又另一實施方式中，抗糖尿病劑也是糖苷酶抑制劑，例如阿卡 波糖或米才各列醇。
0310在進一步的實施方式中，HDAC抑制劑與胰島素敏化劑例如曲格
列酮(Rezulin⑧)、羅西格列酮、匹格列酮、MCC-555、 GL-262570、恩
格列酮(CP-68722)或達格列酮(CP-86325)、 isaglitazone 、 JTT-501 、
L-895645、 R-l 19702、 NN-2344或YM-440聯(lián)合使用。在其它實施方式中，HDAC抑制劑與抗高血糖藥例如胰島素，或
與胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)例如GLP-l(l-36)酰胺、GLP-l(7-36)酰胺、
GLP-l(7-37)以及AC2993和LY-315902聯(lián)合使用。
0312在另一實施方式中，其他抗糖尿病藥是PPAR. a/y雙重激動劑，
例如AR-H039242、 GW-409544 、 KRP297以及由Murakami等在"A Novel
InsulinSensitizerActsAsaColigandfor Peroxisome
Proliferation—Activated Receptor a (PPAR a) and PPAR Effect on PPAR
a Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty
Rats", Dz^etey47, 1841-1847 (1998)中公開的那些。乙基]氨基]乙?；鵠-2-氰基-(S)-吡咯烷)、(色氨酰-1,2,3,4-四氫-異*啉-3-羧酸、2-氰基吡咯烷(2-cyanopyrrolidides)和4-氰基吡咯烷，其 使用在上述參考文獻中列出的劑量。 生長激素促泌劑
0316在另一實施方式中，HDAC抑制劑與一種或更多種生長激素促泌 劑聯(lián)合使用，所述生長激素促泌劑包括但不限于精氨酸、L-3,4-二羥基 苯丙氨酸(l-多巴)、胰高血糖素、抗利尿激素、PACAP(垂體腺苷酸環(huán) 化酶激活肽)、毒蕈堿性受體激動劑和合成的六肽、GHRP(生長激素釋 放肽)。 其他適應(yīng)癥在進一步的實施方式中，HDAC抑制劑用于癌癥以外的疾病，其 包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性疾病和神經(jīng)變性疾病例 如杭廷頓舞蹈病。在其它實施方式中，本文提供的方法和藥物組合物也可用于抑制平滑肌細胞增殖和/或遷移，并且因此可用于例如在血管成形術(shù)和/或支架植入之后預(yù)防和/或治療再狹窄。
實施例給出以下配制物和實例以更清楚地理解和實踐本文描述的方法
和藥物組合物。它們不被認為限制說明書的范圍，而僅僅是說明性的
和代表性的。
生物學(xué)實施例
實施例1:抑制HDAC在熒光平板讀出器中監(jiān)測反應(yīng)。30分鐘滯后時間之后，使用355nm的激發(fā)波長和460 nm的檢測波長在30分鐘時限內(nèi)測量熒光。熒光隨時間的增加被用作反應(yīng)率的量度。使用程序BatchKi (Kuzmic等，2000, Anal. Biochem. 286: 45-50)獲得抑制常數(shù)。
0324研究表明曲古抑菌素A——異羥肟酸組蛋白脫乙酰酶抑制劑，展示隨藥物劑量增加組蛋白乙?；黾印Ｈ欢?，先前的研究提供在相對小劑量的HDAC抑制劑后組蛋白乙?；黾拥淖C據(jù)。參見例如，Buggy等2006, Mo/. C朋cw r/zw, 5: 1309-17。本文描述的化合物在相對最小劑量的化合物和治療期間下提供接近最大組蛋白乙酰化。實施例2:抑制細胞提取物中的HDAC將60|Lig/ml的HeLa核提取物(供應(yīng)商Biomol)和2xl(T8M的放射性標記的肽底物一起溫育。作為測量HDAC活性的底物，使用合成肽即組蛋白H4的氨基酸14-21。底物在NH2-末端部分用6-氨基己酸間隔物生物素化，并且在COOH-端部分用酰胺基保護，特別是在賴氨酸16位置上pH]乙?；?。底物生物素-(6-氨基己酸)-Gly-Ala-(fH]-乙酰基 -Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH2), 4皮加入含有25 mMHepes、 1 M蔗糖、 0.1 mg/mlBSA和0.01% Triton X腸100、 pH7.4的緩沖液中。30分鐘后, 通過加入HC1和乙酸終止脫乙酰反應(yīng)。(終濃度分別為0.035 mM和3.8 mM)。停止反應(yīng)后，用乙酸乙酯提取游離3H-乙酸鹽。在混合和離心后， 上面(有機)相的等分試樣中的放射性在|3計數(shù)器中計算。
對于每一個實驗，對照(包含HeLa核提取物和DMSO,而沒有 化合物)、空白溫育(包含DMSO但沒有HeLa核提取物或化合物)、和 樣品(包含溶于DMSO的化合物和HeLa核提取物)被并行運行。在第一 實例中，在1(T5M濃度下，檢測化合物。當化合物顯示10-SM下活性時， 產(chǎn)生濃度反應(yīng)曲線，其中化合物在10^M和10"M之間的濃度下測驗。 在每個試^r中，從對照和樣品值減去空白值。對照樣品表現(xiàn)100%的底 物脫乙酰。對于每一樣品，放射性被表示為對照的平均值的百分比。 在適當時，使用用于分級數(shù)據(jù)(gmded data)的概率分析計算IC5o值(用來 將代謝物的量減少至對照的5 0 %所需的藥物濃度)。在 一 些實施方式中， 試驗化合物的作用被表示為pIC5o(IC5o值的負log值)。 實施例3:體外細胞增殖分析在體外式(A)或式(I)的化合物抑制肺瘤細胞生長的能力如下確 定在加入產(chǎn)熒光氧化還原指示劑Alamar Blue (BioSource International)后，通過測量熒光評-階細胞增殖。在溫育期結(jié)束前3到4 小時，將10|ul的Alamar BlueTM加入到96孔平板(一個或多個)的每個孔 中。分析平板在熒光平板讀出器(激發(fā)，530 nM;發(fā)射，620 nM)中讀 數(shù)。通過繪制對照熒光百分數(shù)對化合物濃度對數(shù)的圖，確定化合物的 Gl5o值(在該濃度下，腫瘤細胞的生長被抑制50%)。 實施例4:確定對A2780細胞的抗增殖活性在NUNCTM96孔培養(yǎng)板(Life Technologies)中接種細胞，并且使 其粘附到塑料過夜。用于鋪板的密度為每孔1500個細胞，每孔有200 pi 培養(yǎng)基的總體積。細胞粘附于平板之后，更換培養(yǎng)基，并且加入藥物 和/或溶劑至200jil的終體積。溫育4天后，用200 pl新鮮培養(yǎng)基替換 培養(yǎng)基，并且使用基于MTT的分析來評估細胞密度和存活。向每一孔 中加入25 jilMTT溶液，并且在37。C下進一步溫育細胞2小時。然后 小心吸取培養(yǎng)基，并且通過加入25 |Lil甘氨酸緩沖液，然后加入100 pl 的DMSO溶解藍色MTT-曱臘產(chǎn)物。在微量培養(yǎng)板搖床上搖動微量測試 板10分鐘，并且使用Emax 96孔分光光度計(Sopachem)測量在540nm 下的吸光度。在實驗中，每一實驗條件的結(jié)果是3個重復(fù)孔的均值。 為了最初篩選的目的，在l(T6 M的單一固定濃度下檢測化合物。對于 活性化合物，重復(fù)實驗以建立全部濃度反應(yīng)曲線。
為了研究具有式(A)或式(I)結(jié)構(gòu)的測試化合物對雙鏈斷裂修復(fù) (DSBR)的具體作用，我們評價具有改變的DNA修復(fù)通道~~"其來源于 遺傳改變或小分子抑制劑——的細胞系。缺乏Ku86——非同源末端連 接(NHEJ)中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)——的CHO細胞(xrs5)在用不同劑量的測試 化合物處理后，通過產(chǎn)克隆存活進行分析。xrs5細胞系表明當與親本 CH0-K1細胞系相比時，產(chǎn)克隆存活減少8倍。相反，同源重組(HR) 有缺陷的細胞系例如BRCA1突變細胞顯示沒有這樣的差異。使用1,5-異喹啉二醇(IQD)——其失活堿基切除修復(fù)蛋白質(zhì)聚ADP核糖聚合酶 (PARP)——產(chǎn)生損傷，所述損傷被認為由HR修復(fù)。與測試化合物聯(lián)合 給予IQD于Ramos細胞對細胞死亡產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，如通過膜聯(lián)蛋白 V/碘化丙啶陽性細胞所測量的。總之，這些結(jié)果表明測試化合物通過 特異性抑制HR行使作用。這些結(jié)果與Olive等的研究一致，表明本文 描述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑沒有表現(xiàn)影響非同源末端連接，如修復(fù) 動力學(xué)的初速度沒有改變所證明的。
0338]為了進一步研究這一問題，我們通過蛋白質(zhì)印跡法和免疫熒光分 析RAD51——HR中的必需蛋白質(zhì)——的水平。在將HCT116細胞暴露 于劑量范圍0.2jliM到2.0(iM的測試化合物后，在24小時，RAD51水 平減少到對照的20%,但是在6小時保持沒有變化。實時PCR分析表 明，在HCT116細胞和DLD-1細胞中RAD51轉(zhuǎn)錄物水平也減小。最后， 在Y照射后，可見RAD51核病灶。用0.2|tiM的測試化合物預(yù)處理導(dǎo)致 完全抑制RAD51病灶形成和從核完全排除RAD51。
這些》見測表明，測試化合物通過下調(diào)RAD51基因表達以及也通 過影響細胞在損傷位置形成RAD51病灶的能力而抑制HR。這些觀測 表明，在一些實施方式中，與產(chǎn)生HR修復(fù)的損傷的治療劑例如y照射、
RAD51作為預(yù)測臨床效力的生物^志物^的-有用性:'
實施例7:與HDAC抑制劑的抗增殖作用相關(guān)的生物標志物在加入產(chǎn)熒光氧化還原指示劑Alamar Blue (BioSource International)后，通過測量熒光評價細胞增殖。在溫育期結(jié)束前4小時， 將10^1的Alamar Blue"TM加入到96孔平板(一個或多個)的每個孔中。分 析平板在熒光平板讀出器(激發(fā)，530 nM;發(fā)射，620 nM)中讀數(shù)。通
過繪制百分比對照熒光對測試化合物濃度對數(shù)的圖，確定Gl5Q值(在該
濃度下，腫瘤細胞的生長#>抑制50%)。
0342]接下來，確定達到GI5o所需的暴露時間。簡言之，將HCT116 細胞鋪在96孔板中，如對增殖分析所描述的，并且用測試化合物(0.3% 最終DMSO濃度)對HCT116細胞脈沖處理不同的時間長度，洗滌，然 后在不含藥物的培養(yǎng)基中溫育，持續(xù)48小時的分析時期，并計算GIso值。為了理解與測試化合物的抗增殖作用相關(guān)的生化事件，確定乙酰 化微管蛋白、磷酸-H2AX細胞角蛋白18片段氨基酸387-397的細胞水 平。重要地是，乙?；⒐艿鞍资荋DAC抑制的標記，而磷酸-H2AX 和細胞角蛋白18片段氨基酸387-397是細胞凋亡的早期標記。
出于該目的，在24孔平板中，用增加濃度的測試化合物(0.01iLiM、 0.1|iM、 0.5|tiM、 5nM和10inM; 0.2%最終DMSO濃度)對HCT116細胞 脈沖不同的時間長度(即，5分鐘、15分鐘、l小時、2小時、6小時、 12小時和18小時)。處理后，收集細胞，并在含有蛋白酶和磷酸酶抑 制劑的M-Per裂解緩沖液(Pierce)中，按照制造商的說明書裂解細胞。 將溶胞產(chǎn)物(20ug總蛋白)溶解在SDS-PAGE還原樣品緩沖液中，煮沸 并在16%的Tris-甘氨酸凝膠(Invitrogen)中電泳。然后，將該凝膠印跡 在硝酸纖維素(nikocellulose)上(22 um膜；Invikogen),并且用單克隆 抗乙酰化微管蛋白抗體(克隆6-11B-1; Sigma)或多克隆抗磷酸-H2AX 抗體(目錄編號2577,磷酸-組蛋白H2AX、 Serl39抗體；Cell Signaling)對其探測。然后，將用抗乙酰化微管蛋白抗體探測的印跡與抗小鼠過
氧化物酶偶聯(lián)第二抗體(Pierce) —起溫育，并且用SuperSignal West Femto Maximum Sensitivity Substrate(Pierce)，才姿照制造商的說明書對印 跡顯色進行增強的化學(xué)發(fā)光。然后，將用抗磷酸-H2AX抗體探測的印 跡與過氧化物酶偶聯(lián)抗兔笫二抗體一起溫育，并且用SuperSignal West Pico試劑盒(Pierce), 4要照制造商的說明書對印跡顯色進行增強的化學(xué) 發(fā)光。對于細胞角蛋白18片段氨基酸387-397的檢測，使用M30 Apoptosense ELISA i式劑盒(Peviva, Sweden, Alexis Biochemicals發(fā)送), 其中，細胞溶胞產(chǎn)物(5 fig總蛋白)按照制造商的說明書評估。 實施例8:與HDAC抑制劑的抗胖瘤反應(yīng)相關(guān)的早期生物標志物
)中 (Haaf， etal., 1995, ZVoc. A^/.爿cad. "&4 92: 2298-2302)。洗滌 培養(yǎng)的細胞，并重懸于PBS中。將PBS中體細胞的密度調(diào)整到約105 個細胞/ml。在Cytospin (Shandon, Pittsburg)中，以800rpm在清潔載玻 片上離心細胞懸液的等分試樣(0.5 ml)4分鐘。在細胞離心后，立刻將 載玻片固定在-20。C甲醇中30分鐘，然后浸入水冷丙酮數(shù)秒，以透化細 胞進行抗體染色。用PBS洗滌三次后，將配制物在37。C、濕潤培養(yǎng)箱 中與兔抗HsRad51抗血清——用含有0.5%牛血清白蛋白的PBS 1:50 稀釋——一起溫育30分鐘。洗滌載玻片三次，每次持續(xù)IO分鐘，然 后與用PBS 1:20稀釋的異硫氰酸熒光素(FITC)-偶聯(lián)的抗-兔IgG溫育 30分鐘。用PBS洗滌3次后，用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI; 0.1 ug/ml，進行1分鐘)復(fù)染配制物，并且在antifade{90% (vol/vol)甘油/0.1 mtris-HCl pH 8.0)/2.3% 1，4-重氮二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)〉中封片。
用具有熱-電子冷卻的電荷耦合器件(CCD)照相機(型號PM512; Photometries, Tucson, Ariz)的Zeiss落射熒光顯微鏡拍4聶圖像，其由 Apple Macintosh計算機控制。使用用于熒光素和DAPI的濾光片組分 別捕獲灰度源圖象。將灰度源圖象偽彩圖處理，并且使用Oncor Image 和Adobe Photoshop軟件合并。盡管使用CCD成像系統(tǒng)，但是用眼鏡 通過顯微鏡清楚地看見所有的抗體信號。不同細胞系的免疫染色表明 HsRad51被集中在遍及核質(zhì)的小的和不連續(xù)的位置(病灶)，并且大量地 從核仁和細胞質(zhì)排除。
實施例10:通過蛋白質(zhì)印跡法檢測RAD51蛋白的表達水平
tig的蛋白質(zhì)。通過在15V、40 mAmp下，使用Trans-Blot SD Semi-dry Transfer Cell (BioRad;Richmond, Calif.)轉(zhuǎn)移15分鐘，將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素(Protran硝酸纖維素，Schleicher and Schuell; Keene, N.H.)。在4。C下，PBS/0.2%Triton X-100中的5%牛奶中，過夜進行硝酸纖維素濾膜的封閉。最小的封閉時間是10分鐘。丟棄液體，并且加入5ml的抗-RAD51多克隆抗體(Abl,來自O(shè)ncogene Research Products, Calbiochem; Cambridge,Mass.;以1:500稀釋)。室溫下，搖動纖維硝酸膜1小時，在含有0.2% Triton X-100的Tris緩沖鹽水溶液(TBS)中，洗滌3次，5分鐘，并再次用含0.2% TritonX-100的TBS中的5%牛奶封閉10分鐘。將二抗(對于抗RAD51抗體，是1:1000稀釋的山羊抗兔抗體)加入含0.2% Tritan x-100和牛奶的新鮮TBS中，并且搖動20-40分鐘，用含有0.2% Triton X-100的TBS洗滌3次,10分鐘。使用Super Signal (Pierce; Rockford, 111.),根據(jù)試劑盒方案，對蛋白質(zhì)印跡顯影。暴露于Kodak X-OMAT AR膜10秒至1分鐘。
另外的方法
03511蛋白質(zhì)印跡分析細胞系『所有NHL,除了 Jurkat (T-細胞白血病)和K562 (CML)]用PCI-24781處理指定的次數(shù)，并進行裂解，量化總蛋白，并進行蛋白質(zhì)印跡分析。RAD51和肌動蛋白抗體得自Santa Cruz。
膜聯(lián)蛋白V染色為了確定在HCT116細胞中PCI-24781和PARP抑制劑PJ34之間潛在的協(xié)同作用，在用特定劑量的藥劑單獨或聯(lián)合治療96小時后，使用膜聯(lián)蛋白V染色評價細胞毒性。Calcusyn程序(Biosoft)
99被用于產(chǎn)生確定在這兩種藥物之間存在協(xié)同作用、加合性或拮抗作用
的聯(lián)合才旨數(shù)(combination index)。通過蛋白質(zhì)印跡法檢測非何杰金淋巴瘤(NHL)細胞系(參見圖3),并且所有細胞系表達RAD51蛋白質(zhì)，在HH——皮膚T-細胞淋巴瘤細胞系——中具有最低水平。
實施例12: 3-(T二甲氨基)甲基VN-(2-(4-(羥基氨基甲?；?苯氧基)乙基)苯并呋喃-2-曱酰胺抑制通過同源重組進行的DNA修復(fù)和敏化[03561 3-((二甲氨基)甲基)-N-(2-(4-(羥基氨基曱酰基)苯氧基)乙基)苯并呋喃-2-曱酰胺抑制通過同源重組進行的DNA j奮復(fù)，并通過下調(diào)RAD51使細胞對照射和DNA損傷劑敏化，如圖2中所示，圖2中是在體外以及體內(nèi)(沒有示出)、在HCT-116結(jié)腸腫瘤系中的24小時RAD51mRNA(左圖)和蛋白質(zhì)(右圖)水平。3-((二甲氨基)甲基)-N-(2-(4-(羥基氨基曱酰基)苯氧基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺預(yù)處理24小時也導(dǎo)致在照射的HCT-116細胞的核中完全失去RAD51病灶(沒有示出；參見Adimoolam " a/. 2007, PNAS epub Nov. 27,該實驗通過引用并如本文)。實施例13: RAD51組織微陣列圖4中描述的組織微陣列顯示在多種原發(fā)性淋巴瘤肺瘤中的
RAD51過量表達。在來自含有229個原發(fā)腫瘤切片(138個濾泡性淋巴
瘤和91個DLBCL)的組織微陣列(TMA)的人DLBCL胂瘤樣品中，通
過免疫組織化學(xué)染色顯示RAD51表達。在TMA中每種肺瘤類型的78%
的樣品表達中到高水平的RAD51。
實施例14:在淋巴瘤細胞系中下調(diào)RAD51蛋白質(zhì)用3-((二甲氨基)甲基)-N-(2-(4-(羥基氨基甲?；?苯氧基)乙基)苯
并呋喃-2-甲酰胺處理非何杰金細胞系24小時，在沖企測的大多數(shù)細胞系中顯示劑量依賴性方式的RAD51蛋白質(zhì)水平下調(diào)。HH細胞系顯示最 小的作用(參見圖5)。
實施例15:定量RT-PCR分析測定的RAD51轉(zhuǎn)錄物下調(diào)48小時溫育后，在淋巴癌細胞系中，3-((二甲氨基)甲 基)-N-(2—(4-(羥基氨基甲?；?苯氧基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺誘導(dǎo)細 胞凋亡，這通過膜聯(lián)蛋白V-FITC流式細胞儀進行測量。在除HH淋巴 瘤系外的所有細胞系中觀察到凋亡性細胞死亡的劑量依賴性增加；在 所有系中，在24小時，也觀察到低水平的細胞凋亡(參見圖7)。 RAD51 表達水平下降，在藥物治療后超過70%凋亡的五個細胞系的每一個也 顯示RAD51 mRNA超過4倍的減少。相反地，HH系——其具有最小 百分比的凋亡——具有最低預(yù)處理水平的RAD51,并在在處理后具有 最小的減少。因此，腫瘤中RAD51的最初水平以及處理后的減少倍數(shù) 對于3-((二甲氨基)甲基)-N-(2-(4-(羥基氨基甲?；?苯氧基)乙基)苯并呋 喃-2-甲酰胺活性是預(yù)測性的，并且在一些實施方式中被用作筌定患者 最可能對3-((二甲氨基)甲基)-N-(2-(4-(羥基氨基曱?；?苯氧基)乙基)苯 并呋喃-2-甲酰胺響應(yīng)的臨床研究中的生物標志物。 實施例17: RAD51表達生物標志物與凋亡的相關(guān)性 [03611通過不同的方法，測量3-((二曱氨基)甲基)-N-(2-(4-(羥基氨基曱 ?；?苯氧基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺誘導(dǎo)的RAD51的下調(diào)與凋亡百 分比的相關(guān)性。圖8A顯示蛋白質(zhì)印跡測量的基線RAD51表達水平。 在用3-((二曱氨基)甲基)-N-(2-(4-(羥基氨基甲?；?苯氧基)乙基)苯并呋 喃-2-曱酰胺處理的細胞中，測量到RAD51蛋白減少(參見圖8B)。據(jù)確 定，用3-((二甲氨基)曱基)-N-(2-(4-(羥基氨基甲酰基)苯氧基)乙基)苯并 呋喃-2-甲酰胺處理后RAD51蛋白質(zhì)和mRNA減少與凋亡百分比相關(guān)(參見圖8C)。另外，發(fā)現(xiàn)mRNA表達和凋亡百分比的相關(guān)性，如在圖
8D的相關(guān)性圖中所示。
實施例18: HDAC抑制劑和阿霉素的處理
0362同時施用3-((二甲氨基)曱基)-N-(2-(4-(羥基氨基甲酰基)苯氧基) 乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺和阿霉素的聯(lián)合在非何杰金細胞系、DHL-4和 DLCL2中顯示協(xié)同作用，但是在HH細胞系中低于加和(additives),在 其中RAD51水平是低的，并且沒有被3-((二甲氨基)曱基)-N-(2-(4-(羥 基氨基曱酰基)苯氧基)乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺減小。0363在整個說明書、權(quán)利要求書和附圖
中，已經(jīng)描述許多實施方式。 然而，在一些實施方式中，應(yīng)該理解進行多種改變而沒有背離說明書 的精神和范圍。因此，其他的實施方式在以下權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于治療與DNA非同源末端連接中的缺陷有關(guān)的疾病、病癥或狀況的方法，包括(a)給予患有與DNA非同源末端連接中的缺陷有關(guān)的疾病、病癥或狀況的患者治療有效量的至少一種藥劑，所述藥劑抑制RAD51的活性、破壞RAD51病灶的形成、或破壞用于DNA同源重組的功能性修復(fù)復(fù)合物的裝配；和(b)給予所述患者能夠損傷細胞DNA的治療。
2. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述抑制RAD51的活性、破壞 RAD51病灶的形成、或破壞用于DNA同源重組的功能性修復(fù)復(fù)合物的 裝配的至少 一種藥劑是治療有效的至少 一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑或 其藥學(xué)上可接受的衍生物。
3. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述DNA非同源末端連接中的 缺陷包括選自下列的基因中的缺陷Ku70、 Ku80、 Ku86、 Ku、 PRKDC、 LIG4、 XRCC4、 DCLRE1C和XLF。
4. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述疾病、病癥或狀況是選自乳 腺癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、卵 巢癌、前列腺癌、宮頸癌、膀胱癌、胃癌、胃腸間質(zhì)瘤、胰腺癌、生 殖細胞瘤、肥大細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、肥大細胞增生病、睪丸癌、 成膠質(zhì)細胞瘤、星形細胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、急性髓細胞 性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、骨髓增生異常綜合征、 慢性髓細胞性白血病、伯基特淋巴瘤、慢性髓細胞性白血病和B-cell淋 巴瘤的癌癥。
5. 權(quán)利要求l所述的方法，其中當RAD51的表達水平在預(yù)定范圍 內(nèi)時，給予所述能夠損傷細胞DNA的治療。
6. 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述至少一種組蛋白脫乙酰酶抑 制劑的治療有效量是從約0.2 mg至約2000 mg。
7. 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述至少一種組蛋白脫乙酰酶抑 制劑具有式(I)的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 3</formula>其中W是氬或烷基；X是-O-、 -NR、或-S(0)n,其中n是0-2并且RS是氫或烷基；Y是亞烷基，其被環(huán)烷基、任選取代的苯基、烷基硫代、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、任選取代的苯基烷基硫代、任選取代的苯基烷基磺?；?、羥基或任選取代的苯氧基任選取代；A—是亞苯基或雜亞芳基，其中所述A—被一個或兩個獨立選自下列的基團任選取代烷基、卣、羥基、烷氧基、卣烷氧基或卣烷基；R 是氫、烷基、羥烷基或任選取代的苯基；和A一是芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；及各個立體異構(gòu)體、各個幾何異構(gòu)體或它們的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8. 權(quán)利要求5所述的方法，其中所述RAD51表達水平的預(yù)定范圍 與所述至少 一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑施用前RAD51的表達水平相比 低于其大約70°/0。
9. 權(quán)利要求l所述的方法，其中述所能夠損傷細胞DNA的治療包 括放射治療、或給予藥學(xué)上有效量的至少一種抗癌劑、用于癌癥治療 的聯(lián)合方案、或它們的任何組合。
10. 權(quán)利要求9所述的方法，其中所述能夠損傷細胞DNA的治療是 方文射治療。 、
11. 權(quán)利要求9所述的方法，其中所述抗癌劑包括細胞毒性劑/細胞 生長抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原 酶抑制劑、氮芥、亞硝基脲、血管發(fā)生抑制劑、細胞增殖和存活信號 途徑抑制劑、凋亡誘導(dǎo)劑、干擾細胞周期檢查點的藥劑、雙膦酸鹽、或它們的<壬<可組合。
12. 治療癌癥的方法，包^r:(a) 給予患有癌癥的患者治療有效量的至少一種組蛋白脫乙酰酶 抑制劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物；和(b) 當預(yù)定生物標志物的表達水平在預(yù)定范圍內(nèi)時，給予至少一種 其它抗癌治療。
13. 權(quán)利要求12所述的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、結(jié)腸癌、 結(jié)腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、 宮頸癌、膀胱癌、胃癌、胃腸間質(zhì)瘤、胰腺癌、生殖細胞瘤、肥大細 胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、肥大細胞增生病、睪丸癌、成膠質(zhì)細胞瘤、星 形細胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、急性髓細胞性白血病(AML)、急 性淋巴細胞性白血病(ALL)、骨髓增生異常綜合征和慢性髓細胞性白血 病。
14. 4又利要求12所述的方法，其中所述至少一種組蛋白脫乙酰酶抑 制劑具有式(I)的結(jié)構(gòu)W是氫或烷基；X是-O-、 ^112-或-3(0)11,其中n是0-2并且R2是氫或烷基；Y是亞烷基，其被環(huán)烷基、任選取代的苯基、烷基硫代、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、任選取代的苯基烷基硫代、任選取代的苯基烷基磺?；?、羥基或任選取代的苯氧基任選取代；A—是亞苯基或雜亞芳基，其中所述Ar^皮一個或兩個獨立選自下列的基團任選取代烷基、卣、羥基、烷氧基、卣烷氧基或卣烷基；W是氫、烷基、羥烷基或任選取代的苯基；和A一是芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、環(huán)式(I)其中:烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；及各個立體異構(gòu)體、各個幾何異構(gòu)體或它們的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15. 權(quán)利要求12所述的方法，其中所述預(yù)定生物標志物是RAD51。
16. 權(quán)利要求12所述的方法，其中所述預(yù)定生物標志物是RAD51 病灶的破壞。
17. 權(quán)利要求15所述的方法，所述生物標志物表達水平的預(yù)定范圍 與所述至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑施用前所述生物標志物的表達 水平相比低于其大約70%。
18. 權(quán)利要求12所述的方法，其中所述至少一種其它抗癌治療選自 放射治療、手術(shù)、基因治療、siRNA或RNAi治療、給予治療有效量的 至少一種抗癌劑、或它們的任何組合。
19. 用于治療與DNA非同源末端連接中的缺陷有關(guān)的疾病、病癥或 狀況的方法，包括a)給予患有與DNA非同源末端連接中的缺陷有關(guān) 的疾病、病癥或狀況的患者治療有效量的至少一種藥劑，所述藥劑抑 制BRCA1的活性或破壞BRCA1和RAD51的相互作用、或破壞用于涉及 BRCA1的同源重組的功能性修復(fù)復(fù)合物的裝配；和b)給予所述患者能 夠損傷細胞DNA的治療。
20. 應(yīng)用組蛋白脫乙酰酶抑制的方法，包括(a) 給予對象治療有效量的至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其藥 學(xué)上可接受的衍生物；(b) 監(jiān)測所述對象的至少一種細l包中預(yù)定生物標志物表達水平的改 變；和(c) 當所述生物標志物的表達水平在預(yù)定范圍內(nèi)時，給予至少一種 其它治療性處理。
21. 治療其中RAD51過量表達的疾病、病癥或狀況的方法，包括(a) 給予患有與RAD51過量表達有關(guān)的疾病、病癥或狀況的患者治 療有效量的至少一種藥劑，所述藥劑抑制RAD51的活性、破壞RAD51 病灶的形成、或破壞用于DNA同源重組的功能性修復(fù)復(fù)合物的裝配； 和(b) 給予所述患者能夠損傷細胞DNA的治療。
22. 藥物組合物，包括(a) 第一包衣，用于治療有效量的至少一種藥劑的第一釋放，所述藥劑抑制RAD51的活性、破壞RAD51病灶的形成、或破壞用于DNA同源重組的功能性修復(fù)復(fù)合物的裝配；和(b) 第二包衣，用于至少一種其它治療劑的第二釋放。
23. 權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述抑制RAD51的活性的藥劑是至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
24. 權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑具有式(I)的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 6</formula>其中W是氫或烷基；X是-O-、 ^112-或-8(0)11，其中n是0-2并且R2是氫或烷基；Y是亞烷基，其被環(huán)烷基、任選取代的苯基、烷基硫代、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、任選取代的苯基烷基硫代、任選取代的苯基烷基磺?；⒘u基或任選取代的苯氧基任選取代；A—是亞苯基或雜亞芳基，其中所述A^被一個或兩個獨立選自下列的基團任選取代烷基、卣、羥基、烷氧基、卣烷氧基或卣烷基；W是氫、烷基、羥烷基或任選取代的苯基；和A—是芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；及各個立體異構(gòu)體、各個幾何異構(gòu)體或它們的混合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.為需要癌癥治療的患者選擇癌癥治療的方法，包括a)確定來自所述患者的至少一種癌細胞中的RAD51 mRNA表達水平或RAD51蛋白水平；和b)如果所述生物學(xué)樣品中的RAD51 mRNA表達水平或RAD51蛋白水平高于預(yù)定的RAD51 mRNA表達水平或RAD51蛋白水平，則表明至少 一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑對治療有效。
全文摘要
本文提供的是應(yīng)用至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑來降低細胞DNA修復(fù)活性的方法；應(yīng)用至少一種生物標志物監(jiān)測細胞DNA修復(fù)活性降低的方法；通過在聯(lián)合治療中應(yīng)用至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑來降低細胞DNA修復(fù)活性而治療癌癥的方法；聯(lián)合治療方法，其中至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑干擾涉及RAD51的DNA修復(fù)機制；預(yù)測至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑的第一施用和至少一種其它治療性處理的第二施用之間的誘導(dǎo)時期的方法；和用于聯(lián)合治療的藥物組合物。
文檔編號A61P35/00GK101674820SQ200780051772
公開日2010年3月17日 申請日期2007年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月26日
發(fā)明者D·馬達, J·J·巴吉, R·米勒, S·阿迪穆拉姆 申請人:藥品循環(huán)公司