專利名稱：：可用于治療2型糖尿病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及L-卡尼汀或烷?；鵏-卡尼汀與他汀類藥物聯(lián)合用于治療2型糖尿病及其臨床并發(fā)癥的用途。
背景技術(shù)：
：糖尿病是在全世界廣泛分布的疾病并且與涉及微血管區(qū)域和大血管區(qū)域在內(nèi)的主要的臨床并發(fā)癥有關(guān)，微血管區(qū)域的相關(guān)臨床并發(fā)癥例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病變和腎病，大血管區(qū)域的相關(guān)臨床并發(fā)癥例如動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管病變、心肌梗塞和中風(fēng)。作為2型糖尿病及其微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥的特征的胰島素抵抗性還涉及X綜合癥、多囊卵巢綜合癥、肥胖癥、高血壓、高脂血癥和高膽固醇血癥(J.Am.Osteopath.Assoc,2000Oct.,100(10):621-34;Jama，2002Nov.，27;288(20):2579-88)。眾所周知，高脂血癥、高膽固醇血癥和高血壓對(duì)于冠心病(CHD)的發(fā)病起到?jīng)Q定性的作用。公知的是，蛋白質(zhì)糖基化增加與所有上述糖尿病并發(fā)癥有關(guān)(Diabetologia2001Feb,44(2):129-46)。所述并發(fā)癥對(duì)個(gè)體的生命和健康構(gòu)成嚴(yán)重的威脅。已知糖尿病的各種臨床形式，最常見的是2型和1型糖尿病。2型糖尿病的特征在于對(duì)胰島素作用的敏感性降低(胰島素抵抗性)并且引起體內(nèi)胰島素水平升高以圖補(bǔ)償這種不足和抵償隨后的葡萄糖水平升高。血糖水平比正常水平高但是沒有處于糖尿病范圍的人屬于"前驅(qū)糖尿病"。胰島素抵抗性是使發(fā)展為糖尿病的可能性增加的無癥狀情況。在胰島素抵抗性情況中，肌肉、脂肪、和肝細(xì)胞不能適當(dāng)?shù)乩靡葝u素。胰腺試圖通過產(chǎn)生更多的胰島素來滿足對(duì)胰島素的需要。體重過重也有助于胰島素抵抗性，因?yàn)樘嗟闹痉赖K肌肉利用胰島素的能力。缺乏鍛煉進(jìn)一步降低肌肉利用胰島素的能力。胰島素抵抗性和肥胖癥相關(guān)的前驅(qū)糖尿病可能是高血壓(其是心血管疾病的最重要危險(xiǎn)因素之一)的增強(qiáng)的危險(xiǎn)因素，其可以導(dǎo)致心臟病發(fā)作或中風(fēng)。如果未經(jīng)治療，高血壓還可以導(dǎo)致多種其它危及生命的病況，例如腎臟損害和充血性心力衰竭。糖尿病或前驅(qū)糖尿病可以使用以下測(cè)試之一來檢測(cè)-禁食葡萄糖試驗(yàn)，其測(cè)量在整夜未進(jìn)食之后的血糖。這個(gè)試驗(yàn)在上午進(jìn)行時(shí)最可靠。100-125mg/dL的禁食葡萄糖水平是高于正常值，但是沒有足夠高到被稱為糖尿病。這種情況被稱為前驅(qū)糖尿病或禁食葡萄糖異常(IFG)，并且提示患者可能已經(jīng)患胰島素抵抗性有一段時(shí)間。IFG被認(rèn)為是前驅(qū)糖尿病狀態(tài)，意味著該患者很可能發(fā)展為糖尿病但目前尚未患有糖尿病。-葡萄糖耐量試驗(yàn)，其測(cè)量在整夜禁食并且在患者飲用由醫(yī)生或?qū)嶒?yàn)室提供的甜的液體之后2小時(shí)的血糖。如果在飲用該液體2小時(shí)之后患者血糖落入140-199mg/dL范圍，則患者的葡糖耐量大于正常值，但是尚未足夠高到糖尿病的水平。這種情況也是前驅(qū)糖尿病的一種形式，被稱為葡萄糖耐量異常(IGT)，與IFG—樣，其指出了具有胰島素抵抗性歷史和發(fā)展為糖尿病的危險(xiǎn)。胰島素抵抗性可以用禁食胰島素的測(cè)量值來評(píng)價(jià)。許多報(bào)告已經(jīng)證實(shí)了胰島素抵抗性與除2型糖尿病本身之外的許多疾病狀況值的牽連，例如血脂異常、肥胖癥、高動(dòng)脈壓、和作為糖尿病本身的特征的某些大血管和微血管表現(xiàn)形式。胰島素抵抗性與肥胖癥、高血壓和血脂異常的組合被稱為X綜合癥。市場(chǎng)上可用于治療2型糖尿病的藥物包括已經(jīng)使用多年的藥物，例如雙胍類和磺酰脲類藥物。這其中有許多(諸如例如，二甲雙胍)產(chǎn)生如下副作用胃腸機(jī)能紊亂，在腎、心臟、肝臟、肺機(jī)能不全等情況中引起酸中毒的危險(xiǎn)?；酋ｋ孱惥哂械脱堑募毙园l(fā)作作為其可能的副作用。新近引入市場(chǎng)的藥物是噻唑烷二酮類(thiazolidonides)，其具有使人擔(dān)心的副作用，例如肝臟毒性、LDL膽固醇升高、體重增加和水肺。高脂血癥是糖尿病的嚴(yán)重狀態(tài)，其與經(jīng)常發(fā)生的高血壓一起構(gòu)成了動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的危險(xiǎn)因素，所述心血管疾病是糖尿病死亡的主要原因。在高生活水平的發(fā)達(dá)國家，心血管疾病被認(rèn)為是死亡的主要原因。社會(huì)成本是巨大的，無論是在患者的無行為能力和喪失工作能力方面還是在健康機(jī)構(gòu)和保險(xiǎn)的實(shí)際成本方面。血脂異常作為后果也經(jīng)常與糖尿病有關(guān)。在W099/01126中描述了他汀類藥物和烷?；鵏-卡尼汀的組合，可用于治療由于脂類代謝改變引起的疾病。在W00074675中描述了卡尼汀用于降低由于給予他汀類藥物引起的毒性的用途。在ClinTer.1992Jan,140(1Pt2):17-22中描述了L-卡尼汀與辛伐他汀聯(lián)合在腎衰竭患者中的降甘油三酯作用(hypotriglyceridemicaction)。在Atherosclerosis188，2006，455-461中描述了L-卡尼汀與辛伐他汀聯(lián)合在2型糖尿病患者中降低脂蛋白(a)的效力。在MinervaMedica，Vol.80，N。3中描述了L-卡尼汀用于治療2型糖尿病患者的高血壓的用途。在Muscle&Nerves34:August2006，153-162中報(bào)導(dǎo)了在患有包括卡尼汀異常在內(nèi)的脂肪酸氧化缺陷和線粒體病癥的患者中使用他汀類藥物引起代謝性肌肉疾病的發(fā)病率高于預(yù)期的一般人群的發(fā)病率。在這些文獻(xiàn)中，從未提及胰島素抵抗性或減少蛋白質(zhì)糖基化。越來越多的關(guān)注正在致力于被看作是這些疾病的潛在因素的所謂危險(xiǎn)因素，對(duì)于能夠作用于這些病理性情況的各種來源、并且同時(shí)不涉及嚴(yán)重副作用的藥物仍有明顯的需要，所述副作用甚至可能需要中止治療，例如在某些抗糖尿病藥的情況中。發(fā)明簡(jiǎn)述現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了已知具有特定藥理作用的物質(zhì)的某種組合特別地適合用于治療2型糖尿病、用于減少蛋白質(zhì)糖基化和與這些病況有關(guān)的病理學(xué)狀況。本發(fā)明的組合物包括L-卡尼汀和/或一種或多種烷?；鵏-卡尼汀或其藥學(xué)可接受的鹽、和他汀類藥物。L-卡尼汀的藥學(xué)可接受的鹽是指L-卡尼汀與不引起毒性或副作用的酸產(chǎn)生的任何鹽。這些酸為藥理學(xué)家和藥劑學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員所公知的。這種鹽的非限制性實(shí)例為氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、富馬酸鹽和酸式富馬酸鹽、富馬酸鎂鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽和酸式馬來酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、雙羥萘酸鹽、酸式雙羥萘酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂鹽、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂鹽、曱磺酸鹽、膽堿酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、和三氟乙酸鹽。L-卡尼汀的藥學(xué)可接受的鹽還表示由FDA批準(zhǔn)并且列舉在出版物Int.J.ofPharm.33(1986)，201-217中的鹽，所述出版物被并入本文作為參考。本發(fā)明的組合物對(duì)胰島素抵抗性和蛋白質(zhì)糖基化減少發(fā)揮令人驚訝的協(xié)同效應(yīng)，這是基于我們對(duì)其單獨(dú)組分的認(rèn)知所不能預(yù)測(cè)到的。因此，這種組合物的優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。事實(shí)上，其有可能用于治療胰島素抵抗性、用于減少蛋白質(zhì)糖基化和與其有關(guān)的病理學(xué)形式，例如與糖尿病有關(guān)的微血管和大血管并發(fā)癥。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是L-卡尼汀和/或一種或多種烷酰基L-卡尼汀或其一種藥學(xué)可接受的鹽與他汀類藥物組合用于制備藥物的用途，所述烷?；鵏-卡尼汀選自乙酰基、丙酰基、戊?；愇祯；⒍□；⒑彤惗□；鵏-卡尼汀，所述他汀類藥物選自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀和瑞舒伐他汀，優(yōu)選辛伐他汀，所述藥物用于治療2型糖尿病、用于減少蛋白質(zhì)糖基化和與其相關(guān)的病理學(xué)形式。本發(fā)明的組合物還可以包括其它有用的成分，但是其不能顯著損害所述活性。本發(fā)明的組合物還可以配制為食品增補(bǔ)劑，其構(gòu)成了本發(fā)明的另一個(gè)目的。本發(fā)明的其它目的是上述組合物作為藥物的各種用途，特別是用于制備用于治療胰島素抵抗性和2型糖尿病及其由于蛋白質(zhì)糖基化引起的并發(fā)癥的藥物。具體地，本發(fā)明提供上述組合物用于制備藥物的用途，所述藥物可用于治療涉及胰島素抵抗性的疾病，例如2型糖尿病、X綜合癥、多嚢卵巢綜合癥、肥胖癥、高血壓、高脂血癥和高膽固醇血癥。本發(fā)明的藥物可用于治療單獨(dú)的疾病狀態(tài)，或者發(fā)揮針對(duì)它們的預(yù)防或保護(hù)作用，或者治療包括一種或多種上述治療學(xué)方面的復(fù)雜的病理性情況。例如，具有減少蛋白質(zhì)糖基化、治療2型糖尿病和胰島素抵抗性和抗血脂異常以及針對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用的聯(lián)合作用的醫(yī)藥，特別是在與肥胖癥有關(guān)的2型糖尿病的某些嚴(yán)重情況中。發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的組合物包括在醫(yī)療領(lǐng)域已知并且已經(jīng)用于臨床實(shí)踐的活性成分。因此，它們非常容易得到，因?yàn)槭且呀?jīng)上市有一段時(shí)間的產(chǎn)品并且是適合于人或動(dòng)物給藥的等級(jí)。他汀類藥物是用于降低膽固醇水平的已知的藥物類別。他汀類藥物可以購得或者可以根據(jù)在文獻(xiàn)中描述的已知方法來制備。L-卡尼汀及其烷?；苌锸且阎幕衔铮渲苽浞椒枋鲈赨S4，254，053中?？嵬≈委熖悄虿〉膸追N以前的治療用途是已知的。例如，WO98/01128公開了乙酰基L-卡尼汀、異戊酰基L-卡尼汀、丙酰基L-卡尼汀用于提高IGF-1水平的用途。在W098/01128中聲明糖尿病也被包括在可治療的病理學(xué)的長(zhǎng)的列表中。W098/41113描述了用于糖尿病患者的治療用營養(yǎng)組合物，其包括Y亞油酸、乙?；鵏-卡尼汀、無機(jī)鹽和維生素。US4362719描述了L-卡尼汀和乙酰基(aci1)L-卡尼汀用于治療青少年發(fā)病的糖尿病的用途。US5430065描述了L-卡尼汀和亞乙?；鵏-卡尼汀用于非胰島素依賴性糖尿病患者的長(zhǎng)期治療的用途。在JournalofCellularPhysiology203;2005;439-446中報(bào)導(dǎo)了向培養(yǎng)基中添加乙酰基L-卡尼汀顯著影響肌細(xì)胞響應(yīng)胰島素治療的能力。上述出版物中沒有一個(gè)描述了與他汀類藥物組合的L-卡尼汀和/或一種或多種烷?；鵏-卡尼汀已經(jīng)用于制備治療2型糖尿病和由于2型糖尿病引起蛋白質(zhì)糖基化相關(guān)的疾病的藥物。根據(jù)本發(fā)明，還有可能將許多他汀類藥物與一種或多種卡尼汀聯(lián)合，取決于它們的藥理學(xué)特征并且以本領(lǐng)域技術(shù)人員的常識(shí)為基礎(chǔ)。這意味著除了本文中以下顯示的協(xié)同效應(yīng)的原因之外，各組分的劑量和比例可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)的臨床前和臨床試驗(yàn)或者與配制使用飲食產(chǎn)品有關(guān)的常規(guī)考慮來決定。用于制備人用藥物組合物的建議的各化合物用量如下。辛伐他汀5mg-80mg/天，優(yōu)選15-40mg/天，最優(yōu)選20mg/天。L-卡尼汀和/或烷?；鵏-卡尼汀0.5-5g/天，優(yōu)選1.5-3g/天，最優(yōu)選2g/天。所述藥物組合物可以具有單一的形式，其中活性成分作為單一的藥物形式存在(片劑、藥袋、膠嚢、小瓶)，或者可以將活性成分以協(xié)調(diào)的順序方式給藥。在后一種情況中，在單獨(dú)的容器中提供各組分，根據(jù)它們順序給藥的指令來配制藥物組合物。本發(fā)明的組合物完全是常規(guī)的并且通過制藥工業(yè)常規(guī)實(shí)踐的方法得到。根據(jù)所選的給藥途徑，組合物可以是適合于口服、非腸道或靜脈內(nèi)給藥的固體或液體形式。本發(fā)明的組合物包含與活性成分在一起的至少一種藥學(xué)可接受的媒介物或賦形劑。特別有用的可能是制劑助劑，諸如例如，增溶劑、分散劑、懸浮劑和乳化劑。一般參考文獻(xiàn)是Remington'sPharmaceuticalSciencesHandbook,最新版本。如上所述，胰烏素抵抗性和糖尿病可能是高血壓(其是心血管疾病的最重要危險(xiǎn)因素之一)的增強(qiáng)的危險(xiǎn)因素，其可以導(dǎo)致心臟病發(fā)作或中風(fēng)。如果未經(jīng)治療，高血壓還可以導(dǎo)致多種其它危及生命的病況，例如腎臟損害和充血性心力衰竭。本發(fā)明的組合物可以與用于治療高血壓的已知藥物一起給藥，或者與另外的抗糖尿病藥給藥，取決于醫(yī)生的處方和經(jīng)驗(yàn)。以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。具體實(shí)施方案實(shí)施例1在db/db小鼠中的抗糖尿病和降血清脂質(zhì)活性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的突變使得有可能開發(fā)出呈現(xiàn)與肥胖癥、高脂血癥和胰糖尿病化合物的效力的模型(Reed和Scribner,Diabetes,obesityandmetabolism1:75-86，1999)。大量使用的遺傳性糖尿病小鼠模型是C57BL/KsJdb/db小鼠。這種模型的遺傳基礎(chǔ)是引起瘦素抵抗性并且導(dǎo)致食欲過盛、肥胖癥、高胰島素血癥和胰島素抵抗性的瘦素受體基因缺陷，隨后的癥狀是胰島素分泌不足和高血糖(Kodama等人，Diabetologia37:739-7441994;Chen等人,Cell84:491-495，1996)。因?yàn)楦哐前殡S有肥胖癥和胰鳥素抵抗性，所述db/db小鼠具有與人類2型糖尿病患者接近的特征并且可用于試驗(yàn)胰島素敏化化合物。用于實(shí)驗(yàn)的C57BL/KsJdb/db小鼠由JacksonLab提供(通過Ch.River)。給予標(biāo)準(zhǔn)的4RF21飲食(Mucedola)的情況下，在標(biāo)準(zhǔn)條件(22±2n;55±15%濕度；15-20次換氣/小時(shí)；12小時(shí)日照-黑暗循環(huán)，從上午7點(diǎn)到下午7點(diǎn)日照)下適應(yīng)IO天之后，在吸收后條件(從上午8.30到下午4.30禁食)下在Jelco22G導(dǎo)管(JohnsonandJohnson)的幫助下從尾部靜脈取得血樣。檢查血漿中的葡萄糖、胰島素、甘油三酯、膽固醇、游離脂肪酸和尿素水平，以確保小鼠在各治療組中的適當(dāng)分布。在開始治療時(shí)，核對(duì)動(dòng)物的體重并且編制監(jiān)控動(dòng)物的水和伺料消耗量的時(shí)間表。將小鼠分到各組中并且每天兩次口服以下藥物進(jìn)行治療辛伐他汀100mg/kg;L-卡尼汀內(nèi)鹽400mg/kg;乙?；鵏-卡尼汀HC1592mg/kg(相對(duì)于L-卡尼汀為等摩爾的量)；丙?；鵏-卡尼汀HC1627mg/kg(相對(duì)于L-卡尼汀為等摩爾的量)；L-卡尼汀內(nèi)鹽400nig/kg+辛伐他汀100mg/kg;乙?；鵏-卡尼汀HC1592mg/kg+辛伐他汀100mg/kg;丙?；鵏-卡尼汀HC1627mg/kg+辛伐他汀100mg/kg。在實(shí)驗(yàn)過程中，監(jiān)控血清葡萄糖水平、葡糖耐量(OGTT)眾多的脂質(zhì)狀態(tài)變量和體重增加。本發(fā)明的組合物能夠在如下情況中降低血清葡萄糖水平在進(jìn)食情況下(表l)、在吸收后情況下(表2)、在禁食情況下(表3);并且能夠改善葡糖耐量(表4);能夠減少果糖胺水平(表5),所述果糖胺是蛋白質(zhì)糖基化的指示劑，如上所述，蛋白質(zhì)糖基化在糖尿病的微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)展中起到重要作用。本發(fā)明的組合物還表現(xiàn)出降低血清甘油三酯水平(表6)和提高HDL-膽固醇水平(表7)的良好能力。HDL-膽固醇值的升高形成了動(dòng)脈粥樣硬化和心血管并發(fā)癥例如動(dòng)脈粥樣硬化和梗塞的風(fēng)險(xiǎn)降低的指示。表1每天兩次口服表中所示化合物和所示劑量治療、持續(xù)12天的db/db小鼠的血糖水平。在最后一次治療的大約15小時(shí)之后，在進(jìn)食情況下取樣。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>每組的動(dòng)物數(shù)6。表2每天兩次口服表中所示化合物和所示劑量治療、持續(xù)12天的db/db小鼠的血糖水平。在吸收后情況下(從上午9點(diǎn)到下午5點(diǎn)禁食)和最后一次治療8小時(shí)之后取樣。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>每組的動(dòng)物數(shù)6。表3每天兩次口服表中所示化合物和所示劑量治療、持續(xù)18天的db/db小鼠的血糖水平。在禁食18小時(shí)和最后一次治療的5小時(shí)之后取樣。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表4每天兩次口服表中所示化合物和所示劑量治療、持續(xù)18天的db/db小鼠的血液中OGTT的曲線下面積(AUC)。在禁食18小時(shí)和最后一次治療的5小時(shí)之后進(jìn)行小鼠的OGTT試驗(yàn)(葡萄糖3g/kg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表5每天兩次口服表中所示化合物和所示劑量治療、持續(xù)25天的db/db小鼠的血漿果糖胺水平。在吸收后情況下(從上午9點(diǎn)到下午4.30點(diǎn)禁食)和最后一次治療的7.5小時(shí)之后取樣。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>每組的動(dòng)物數(shù)6。表6每天兩次口服表中所示化合物和所示劑量治療、持續(xù)25天的db/db小鼠的血漿甘油三酯水平。在吸收后情況下(從上午9點(diǎn)到下午4.30點(diǎn)禁食)和最后一次治療的7.5小時(shí)之后取樣。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>每組的動(dòng)物數(shù)6。表7每天兩次口服表中所示化合物和所示劑量治療、持續(xù)25天的db/db小鼠的血漿HDL-膽固醇含量。在吸收后情況下(從上午9點(diǎn)到下午4.30點(diǎn)禁食)和最后一次治療的7.5小時(shí)之后取樣。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>每組的動(dòng)物數(shù)6。上述報(bào)告的結(jié)果明確地證明了本發(fā)明的組合物相對(duì)于單個(gè)組分的出乎意料的增效作用。權(quán)利要求1.L-卡尼汀和/或烷?；鵏-卡尼汀或其藥學(xué)可接受的鹽與他汀類藥物聯(lián)合用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療2型糖尿病及其并發(fā)癥。2.權(quán)利要求l的用途，其中烷?；鵏-卡尼汀選自乙酰基L-卡尼汀、丙?；鵏-卡尼汀、戊?；鵏-卡尼汀、異戊?；鵏-卡尼汀、丁酰基L-卡尼汀和異丁?；鵏-卡尼汀。3.權(quán)利要求l的用途，其中L-卡尼汀或烷?；鵏-卡尼汀的藥學(xué)可接受的鹽選自氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、富馬酸鹽和酸式富馬酸鹽、富馬酸鎂鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽和酸式馬來酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、雙羥萘酸鹽、酸式雙羥萘酸鹽、硫酸鹽、酸式疏酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂鹽、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂鹽、甲磺酸鹽、膽堿酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、和三氟乙酸鹽。4.權(quán)利要求1的用途，其中所述他汀類藥物選自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀和瑞舒伐他汀。5.權(quán)利要求l的用途，其中所述他汀類藥物是辛伐他汀。6.權(quán)利要求1的用途，其中2型糖尿病的并發(fā)癥是由于胰島素抵抗性和蛋白質(zhì)糖基化引起的。7.權(quán)利要求6的用途，其中所述并發(fā)癥選自微血管病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病變和腎??；大血管病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管病、心肌梗塞和中風(fēng)；多嚢卵巢綜合癥；X綜合癥；肥胖癥、高血壓和血脂異常。8.權(quán)利要求1的用途，其中用于給藥的藥物包括5mg-80mg/天、優(yōu)選15-40mg/天、最優(yōu)選20mg/天的他汀類藥物；0.5-5g/天、優(yōu)選1.5-3g/天、最優(yōu)選2g/天的卡尼汀和/或其衍生物。9.權(quán)利要求8的用途，其中所述藥物為適合于口服和非腸道給藥的固體或液體形式，為片劑、藥袋、膠嚢或小瓶的形式。10.權(quán)利要求8的用途，其中所述藥物為單一的藥物形式或者是處于分開的容器中用于順序給藥的形式。全文摘要描述了L-卡尼汀和/或烷酰基L-卡尼汀或其藥學(xué)可接受的鹽與他汀類藥物聯(lián)合用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療2型糖尿病。文檔編號(hào)A61K31/205GK101616665SQ200780051841公開日2009年12月30日申請(qǐng)日期2007年11月20日優(yōu)先權(quán)日2007年2月27日發(fā)明者A·瓦瑪尼,F·加埃塔尼申請(qǐng)人:希格馬托制藥工業(yè)公司