專利名稱：：用于治療疼痛的含舒芬太尼的小量口腔跨粘膜劑型的制作方法用于治療疼痛的含舒芬太尼的小量口腔跨粘膜劑型引用的相關申請本申請是2007年11月14日提交的美國專利申請序列號11/985,162和2007年1月5日提交的美國專利申請序列號11/650，174的部分繼續(xù)案，特此將兩者通過引用的方式全文并入。發(fā)明領域本發(fā)明涉及小量含舒芬太尼的藥物劑型(smallvolumesufentanil-containingdrugdosageforms)，以及用于向個體口腔^爭粘膜^合藥的方法和系統(tǒng)。發(fā)明背景口服劑型占市場上所有藥物劑型的約80%。它們是無創(chuàng)的、易于給藥并且具有高度的患者依從性。然而，口服給藥的治療劑必須運輸至胃部和小腸，穿過胃腸(gastrointestinal，GI)粘膜吸收進入血液中?？诜o藥后，藥物吸收的效率由于GI道內(nèi)的代謝以及肝臟中的首過代謝(first-passmetabolism)而處于低水平，導致不適于控制急性疾病的相對冗長的起效時間(onsettime)或不穩(wěn)定吸收的特性。市場上大多數(shù)口月l劑型經(jīng)設計用于GI送遞。設計成經(jīng)口腔粘膜送遞的口服劑型相對較少。口腔跨粘膜送遞提供了許多優(yōu)勢，因為其提供了比口服送遞更短的達到最大血漿濃度(Q^)的起效時間，特別是對于親脂藥物而言。這是因為藥物快速、直接和高效地穿過高度血管化的粘膜組織上皮細胞到達血漿，因此迅速到達循環(huán)系統(tǒng)，從而避免較緩慢的、經(jīng)常不充分且易變的GI吸收。因此當快速起效、一致的T飄和C薩有利時，通過口腔粘膜送遞藥物是有利的。在口腔跨粘膜藥物送遞過程中，藥物經(jīng)過口腔的上皮細胞膜而吸收。然而與口腔;夸粘膜送遞相關的關鍵風險常常是，由于唾液的連續(xù)產(chǎn)生、回流和吞咽而使藥物被吞咽的可能性增加。當所采用的劑型大到足以產(chǎn)生顯著的唾液反應而所述唾液反應反過來引起藥物吞咽和/或劑型對口腔粘膜粘附性(adherence)喪失時，這變得特別危險。已經(jīng)利用各種固體劑型如舌下片劑、藥片、錠劑、錠劑棒(lozenges-on畫a-stick)、咀嚼用口香糖(chewinggums)以及口腔貼片經(jīng)由口腔粘膜組織送遞藥物。固體劑型，如錠劑和片劑，已經(jīng)用于跨粘膜送遞諸如；肖酸甘油舌下片(nitroglycerinsublingualtablets)的藥物?？稍佻F(xiàn)且有效的藥物送遞技術是活躍的研究領域，特別是，當其應用于受控物質例如象舒芬太尼這樣的阿片樣物質時。相關領域未描述將舒芬太尼送遞至口腔粘膜如舌下間隙(sublingualspace)的固體藥物劑型。相對于給藥的常規(guī)方式，如口服途徑和靜脈內(nèi)途徑，使用受控的口腔跨粘膜藥物分配系統(tǒng)，提供了許多優(yōu)勢，其中最重要的是，安全性提高，其他優(yōu)勢是快速穩(wěn)定的起效作用、比現(xiàn)有劑型更穩(wěn)定且可預測的血漿濃度以及更高且更穩(wěn)定的生物利用率。這特別是與疼痛的治療有關，具體來說與急性(即手術后)、間歇性和火暴發(fā)性疼痛(breakthroughpain)有關。因此，需要用于治療疼痛的給予諸如舒芬太尼的阿片樣物質的藥物劑型、方法和系統(tǒng)(如通過患者自控給藥)，其中利用裝置給予藥物劑型，所述裝置提供經(jīng)由口腔粘膜的安全且可控的藥物送遞，而使藥物濫用和/或移用的可能性最小化。本發(fā)明解決了這些需求。發(fā)明概述向個體單次舌下給予公開的舒芬太尼劑型導致下述一種或多種大于50%的生物利用率、變異系數(shù)(coe伍cientofvariation)小于40%的AUCinf、變異系數(shù)小于40%的丁，、C麗和劑型中舒芬太尼的量之間的線性關系，以及AUCinf和劑型中舒芬太尼的量之間的線性關系。向個體舌下重復給予公開的舒芬太尼劑型導致下述一種或多種比向個體單次舌下給藥后的生物利用率更高的生物利用率；重復舌下給藥后的T皿和先前舌下給藥的時間之間的差異，所述時間小于向個體單次時下給藥后的Tmax;以及變異系數(shù)小于40。/。的T,。公開的舒芬太尼劑型在治療疼痛的方法中具有用途。公開了用于將舒芬太尼劑型放置于舌下間隙的分配裝置在治療疼痛方法中的用途，其中，放置/給藥可以是患者自控的。公開的手持分配裝置包括一個或多個下列部件(features):具有分配端(dispensingend)的殼體(housing)，該分配端具有防止或阻礙唾液進入的構件(means);鎖定部件(lock-outfeature);使用者識別部件(identificationfeature);經(jīng)^沒置容納一或多個藥物劑型的一次性藥筒。鎖定部件可以以最少20分鐘的間隔提供重復的舒芬太尼舌下給藥。藥筒可以提供智能藥筒識別系統(tǒng)，包括藥筒上的物理鍵入部件(physicalkeyedfeature)、光檢測部件或模式、藥筒上的條形碼、藥筒上的磁性標簽、藥筒上的RFID標簽、藥筒上的電子微芯片或其組合。附圖簡要說明圖1是舌下給予健康人類志愿者2.5、5、10以及20meg(每10分鐘5mcg，4劑辨芬太尼劑型(緩慢-溶蝕)后，舒芬太尼血漿濃度平均值士標準差(SD)與時間的示意圖。圖2是舌下給予健康人類志愿者2.5、5、10或4x5meg舒芬太尼劑型(緩慢-溶蝕)后，CmaxCf均值士SD)與舒芬太尼劑量的線性的示意圖。圖3是舌下給予健康人類志愿者2.5、5、10或4xl0mcg舒芬太尼劑型(緩慢-溶蝕)后，AUCW(平均值土SD)與舒芬太尼劑量的線性的示意圖。圖4是與靜脈內(nèi)(IV)10分鐘輸注5mcg舒芬太尼相比，每隔10分鐘重復舌下給予健康人類志愿者4次5mcg舒芬太尼劑型(緩慢-溶蝕)后，舒芬太尼血漿濃度(平均值士SD)與時間的示意圖。圖5A和圖5B是在12小時(圖5A)或2.5小時(圖5B)的時間段內(nèi)每隔10分鐘重復舌下給予健康人類志愿者4x5mcg舒芬太尼劑型(緩慢-溶蝕)后，所觀察和預測的舒芬太尼劑型血漿濃度(平均值士SD)與時間的圖示。圖6是舌下給予健康人類志愿者10、40(每20分鐘10mcg，4劑)和80mcg舒芬太尼劑型(更快-溶蝕)后，舒芬太尼血漿濃度(平均值士SD)與時間的示意圖。圖7A和圖7B是在12小時(圖7A)或2.5小時(圖7B)時間段內(nèi)每隔20分鐘重復舌下給予健康人類志愿者4x10mcg舒芬太尼劑型(較快-溶蝕)后，所觀察和預測的舒芬太尼血漿濃度(平均值士SD)與時間的示意圖。圖8是舌下給予健康人類志愿者10、4xl0或80mcg舒芬太尼劑型(更快-溶蝕)后，Q^(平均值土SD)與舒芬太尼劑量(mcg)的線性的圖示。圖9是舌下給予健康人類志愿者10、4xl0或80mcg舒芬太尼劑型(更快-溶蝕)后，AUCinf(平均值士SD)與舒芬太尼劑量的線性的示意圖。圖IOA和圖10B是每隔20分鐘重復舌下給予10mcg劑量的舒芬太尼(圖10A)或每隔20分鐘重復舌下給予10mcg劑量的舒芬太尼(圖10B)后，通過疊加預測的穩(wěn)定態(tài)舒芬太尼血漿濃度與時間的圖示。圖11A-11E是示例性的分配裝置的示意圖，其中所述裝置經(jīng)設計向治療中的患者的口腔粘膜送遞藥物劑型。圖11A-11E圖解完整藥物分配裝置11的進程(progression)(圖11A);藥物分配裝置(11B)的可再次使用的頭部(head)13和一次性主體(body)15;藥物分配裝置(圖IIC)的可再次使用的頭部13、一次性主體15和藥筒17、分配按鈕23以及鼻狀體(proboscis)31;藥物分配裝置11的各個方面，包括可再次使用的頭部13、一次性主體15和藥筒17、鼻狀體31以及打開該裝置的閂(latch)19、轂鎖(hublock)21、遠端密封件(distalseal)33、35以及動力耦合器(powertraincoupling)25(圖11D);以及重新組裝的完整的藥物分配裝置ll(圖IIE)。圖12是示例性分配裝置的示意圖，顯示經(jīng)設計阻斷或阻礙唾液和水分進入的部件。優(yōu)選的實施方案包括具有護罩(shroud)29的分配頭(dispensingtip)，該分配裝置具有一個或多個擦拭密封件/閥(wipingseal/valve)33、35、吸收墊(absorbentpad)39、推桿(pushrod)51、干燥室/水分流通通道43、通道內(nèi)的干燥劑45、含有劑型67的藥筒17以及藥筒內(nèi)的干燥劑47。圖13A和13B是分配頭示例性幾何排列的示意圖。圖14A-14D是分配裝置11示例性鼻狀體31的示意圖，其中鼻狀體31具有S形的53以及包含護罩29和閥。鼻狀體保護閥免遭來自舌和其他粘膜的水分和唾液的進入，并為劑型離開裝置而不粘附于濕潤的遠端岡或護罩區(qū)提供空間。當從口腔間隙中移除裝置時，為了減輕劑型的拖滯，鼻狀體也包含缺口/凹陷(cut-out/relief)55。閥與鼻狀體一起起作用，控制唾液和水分的進入，以及輔助送遞劑型。圖15A-15D提供了一系列示例性裝置使用的流程圖，顯示在裝置使用過程中，推桿/片劑(pushrod/tablet)相互作用的階段，其中圖15A表示裝載性能；圖15B表示校準性能；圖15C表示分配性能；以及圖15D表示拆卸性能。圖16是示例性裝置的示意圖，展示裝置使用過程中，推桿/片劑相互作用的階段。在圖16中，顯示了推桿51、劑型67、運送片劑(shippingtablet)69、彈簧73以及位置傳感器71。在使用過程中，推桿51在也顯示于圖16中的位置57、59、61、63、65以及67之間移動。圖17是結構連接示意圖，說明可包括于藥物分配裝置或系統(tǒng)中的各種組件，包括具有獨立藥物分配裝置頭部13、藥物分配裝置主體15、藥筒17、便攜式對接FOB(portabledockingFOB)113、患者FRID標簽115以及基站(basestation)117的裝置。圖18A，說明藥物分配系統(tǒng)中通訊的一個方面的結構圖，所述藥物分配系統(tǒng)RFID標簽、藥物分配裝置、基站/底座(basestation/dock)以及醫(yī)護人員(healthcareprovider)的個人計算片幾。圖18B是說明藥物分配系統(tǒng)中通訊的另一方面的結構圖，所述藥物分配系統(tǒng)包括FRID標簽、藥物分配裝置、便攜式對接FOB、基站和醫(yī)護人員的個人計算機。圖19A和B是示例性單劑量施藥器的示意圖。圖20A-20C是一種類型的單劑量施藥器和其在向個體送遞劑型中用途的圖解。圖21A-21F是6種其他單劑量施藥器的圖解。圖22是多劑量施藥器的圖解，其中在使用之前，貯備多個單劑量施藥器。圖23A-23C其他單劑量施藥器和多劑量施藥器實施方案的圖解。圖24A-24B是圖解單劑量施藥器一實施方案使用的兩個階段。圖25A-25D單劑量施藥器(singledoseapplicator,SDAs)其他實例的示意圖。圖26A-26D是多劑量施藥器或在使用前儲存多個SDAs的容器以及使用SDAs舌下給予藥物劑型的示意圖。發(fā)明的詳細描述I.介紹提供了用于口腔跨粘膜如舌下給予含舒芬太尼的小量劑型的組合物、方法、系統(tǒng)、試劑盒以及藥物分配裝置?？谇豢缯衬そo予劑型，使唾液反應最小化，因而使藥物向GI道的送遞最小化，以致大多數(shù)藥物得以穿過口腔粘膜送遞。小量劑型具有促進向口腔粘膜粘附的生物粘附特性，因而使由于吞咽而導致的消化和低效率送遞風險最小化。請求保護的小量包含舒芬太尼的劑型，其中的一些實施方案也稱為"舌下舒芬太尼NanoTabsTM(SublingualSufentanilNanoTabsTM)，，，與目前可用的疼痛療法相比，在安全和效率方面都提供了許多優(yōu)勢。下述公開的內(nèi)容提供了組成本發(fā)明的劑型、藥物分配裝置、方法、系統(tǒng)和試劑盒的描述。并未將本發(fā)明限制于本文所述的具體劑型、裝置、方法、系統(tǒng)、試劑盒或醫(yī)學狀態(tài)，因為，它們當然可以變化。也可以理解的是，本文所用的術語，僅是出于描述具體實施方案的目的，并非意圖限制本發(fā)明的范圍。必須指出，如本文以及附加的權利要求所用的，單數(shù)形式"a"、"and"以及"the"包括復數(shù)含義，除非上下文另有明確說明。因此，例如，"藥物制劑"的含義包括多個此類制劑，"藥物送遞裝置"的含義包括包含藥物劑型的系統(tǒng)以及用于容納、儲存和送遞此類劑型的藥物送遞裝置。除非另有說明，本文所用的所有技術和科學術語通常與本發(fā)明所屬
技術領域：
的普通技術人員通常所理解的具有相同的含義。盡管與本文所述的相似或等同的任何方法、裝置以及材料都可以用于實施和檢驗本發(fā)明，但是目前描述的是優(yōu)選的方法、藥物送遞裝置和材料。僅提供了本發(fā)明申請日之前的本文所討論的出版物的公開內(nèi)容。在本文中，無任何內(nèi)容可以解釋為，承認本發(fā)明由于在先發(fā)明而無資格居先于此類公開的內(nèi)容。II.定義術語"活性劑(activeagent)"或"活性的(active)"在本文中可以與"藥物(drug)"交換^使用，意指任何治療性的活性劑。本文所用術語"粘附(adhere)"涉及與表面如粘膜表面接觸并保留于該表面而無需應用外部力量藥物劑型或制劑。術語"粘附"并非意圖暗示任何程度的膠著(sticking)或結合，也不是意圖暗示任何程度的持久性。本文所用術語"鎮(zhèn)痛藥(analgesicdrug)"包括舒芬太尼或舒芬太尼同類物以及包含一種或多種治療性化合物的制劑，所述同類物如阿芬太尼(alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、洛芬太尼(lofentanil)、卡芬太尼(carfentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)、曲芬太尼(trefentanil)或米芬太尼(mirfentanil)。使用短語"舒芬太尼或同類物"并非意圖限于僅使用這些所選的阿片樣物質化合物的一種或者包含僅一種這些所選的阿片樣物質化合物。此外，僅提及舒芬太尼或僅提及一種所選的舒芬太尼同類物，例如提及阿芬太尼應當理解為，僅是適于根據(jù)本發(fā)明方法送遞的藥物的實例，并非以任何方式進行限制。本文所用術語"AUC"意指"曲線下的面積(areaunderthecurve)",在血漿藥物濃度與時間的圖表中，也稱為"AUCinf"。通常給出零時間間隔到無限的AUC，然而，顯然對于患者而言不能將血漿藥物濃度測量為"到無限"，因此用數(shù)學公式由數(shù)量有限的濃度測量值來評估AUC。AUCin尸AUCt+Qast/Xz，其中dast是最后的血漿濃度。在實踐的意義上，AUCmf表示身體吸收的藥物的總量，與吸收速率無關。當試圖測定相同劑量的兩種制劑是否向身體釋放相同劑量的藥物時，其是有用的。與靜脈內(nèi)給予相同劑量的AUCinf相比，5爭粘膜劑型的AUCinf起測量生物藥效率的基礎的作用。本文所用術語"生物粘附"指對生物表面包括粘膜的粘附。本文所用術語"生物利用率"或"F"意指"百分比生物利用率"，且表示與相同藥物靜脈內(nèi)給藥相比，從檢測物品(testarticle)中吸收的藥物的份額(fraction)。其由經(jīng)由既定途徑送遞后檢測物品的AUCm與靜脈內(nèi)給藥后相同藥物的AUCmf來計算。通過下述公式測定舌下給藥的絕對生物利用率。F(%)=AUCinf"/AUC,IVx劑量w/劑量舌下本文所用術語"爆發(fā)性疼痛"是瞬時爆發(fā)的中度到重度疼痛，其發(fā)生于以別的方式可控的疼痛背景下。在短時間內(nèi)，短至1或2分鐘或長至30分鐘或更多，"爆發(fā)性疼痛，，可以是劇烈的。本文所用術語"藥筒"涉及經(jīng)設置容納一個或多個藥物劑型通常最多200個藥物劑型的一次性藥筒。藥筒可以包含具有藥筒上的物理4定入部件、藥筒上的條形碼、藥筒上的磁性標簽、藥筒上的RFID標簽、藥筒上的電子微芯片或其組合的智能藥筒識別系統(tǒng)。藥筒還可以包含一或多個運輸片劑，其中在分配劑型前，分配至少一個運輸片劑。本文所用術語"Cmax"意指給予藥物后所觀察的最大血漿濃度。本文所用術語"同類物"指共有化學結構的許多變體或構型中的一種。術語"崩解(disintegration)"在本文中與"溶蝕"交換使用，意指劑型分解所經(jīng)過的物理過程，并且其^f叉與劑型的物理完整性相關。這可以以許多不同的方式發(fā)生，包括分裂成更小的碎片，并最終成為細微的和大的顆粒，或可選地，由外到里溶蝕，直到劑型消失。本文所用術語"溶解"意指這樣一種過程，即通過該過程，在體外溶劑或者體內(nèi)生理液如唾液存在的情況下，從片劑中溶解活性成分，而與釋放、擴散、溶蝕或溶蝕和擴散的組合的機制無關。術語"分配裝置"、"藥物分配裝置"、"分配器"、"藥物分配器"、"藥物劑量分配器(drugdosagedispenser)"、"裝置，，以及"藥物送遞裝置"在本文中交換使用，指分配藥物劑型的裝置。分配裝置提供了在劑型中配制的藥物活性物質(例如，諸如舒芬太尼的阿片樣物質)的可控且安全的送遞。裝置適合諸如錠劑、丸劑、片劑、膠嚢、膜片(membrane)、條帶(strip)、液體、貼片(patch)、薄膜(film)、凝膠(gel)、噴霧(spray)或其他形式的劑型的存儲和/或送遞。本文所用的有關裝置的術語"分配端"意指裝置的一部分，所述部分包含鼻狀體和護罩，其作用是向個體的口腔粘膜送遞藥物劑型。術語"藥物"、"藥物(medication)"、"藥物活性劑"、"治療劑，，等在本文中交換使用，通常指改變動物的生理機能并可以通過口腔粘膜途徑有效給予的任何物質。術語"溶蝕時間"指固體劑型分解直到該固體劑型消失所需的時間。術語"FOB"指小型便攜式手持電力對接裝置，其協(xié)同藥物分配裝置用來上載數(shù)據(jù)、下載數(shù)據(jù)、控制藥物分配裝置的使用、控制藥物劑型的使用或提高藥物分配裝置的用戶界面，或相反改變該界面。FOB可以以有線或無線的方式與藥物分配裝置通訊或對接?？梢証f吏FOB適合連才妾于繩索，以便允許FOB懸桂于諸如醫(yī)師或護理者(caregiver)的衛(wèi)生保健專業(yè)人員的脖子上，特別是在醫(yī)院環(huán)境中。藥物分配裝置可以經(jīng)由FOB與醫(yī)師或護理者通訊。本文所用術語"制劑(formulation)"和"藥物制劑"指，含有至少一種藥物活性物質的物理組合物，其可以以許多劑型中的任意一種提供，用于送遞于個體。劑型可以以錠劑、丸劑、膠嚢、膜片、條帶、液體、貼片、薄膜、口香糖、噴霧或其他形式，提供給患者。術語"形成水凝膠的制劑(hydrogel-formingpreparation)"意指，在很大程度上無水的固體制劑，其一旦與含水溶液接觸，如體液以及特別是口腔粘膜的體液，便以原位形成水合凝膠(hydratedgelinsitu)的形式吸收水。凝膠的形成遵循獨特的崩解(或溶蝕)動力學，同時允許隨著時間的過去釋放治療劑。另外，術語"形成水凝膠的制劑"描述在很大程度上無水的固體制劑，其一旦與體液以及特別是口腔內(nèi)的體液接觸，則轉變?yōu)獒尫潘幬锏谋∧ぁ４祟惐∧ぴ黾恿怂幬镝尫藕臀账玫谋砻娣e，因此能更快地吸收藥物。本文所用術語"鎖定部件"涉及提供"鎖定時間(lock-outtime)"的裝置的部件。本文所用術語"鎖定時間"時間段，在該時間段內(nèi)，裝置不允許藥物使用，即在"鎖定時間"內(nèi)，不能分配劑型。"鎖定時間"可以是可設置的、固定的時間間隔、預定的間隔、預定的可變間隔、由算法測定的間隔或從遠端計算機或對接站(dockingstation)傳達至裝置的可變間隔。本文所用術語"LogP"意指辛醇和水之間未離子化的化合物的平衡-濃度比值的對數(shù)。P也稱為"辛醇-水分配系數(shù)，，，并起量化給定藥物化學特征的疏水性和親脂性手段的作用。本文所用術語"粘膜粘附(mucoadhesion)",指對粘液如口腔內(nèi)的粘液所覆蓋的粘膜的粘附，且其可以與指對任何生物表面粘附的術語"生物粘附"交換使用。術語"粘膜(mucosalmembrane)"通常指生體內(nèi)粘液包被的任何生物膜。通過口腔粘膜吸收，特別有利。因此，口腔粘膜吸收，即頰、舌下、牙齦以及腭吸收是特別考慮的。本文采用術語"粘膜庫(mucosal-depot)"的最廣泛含義，指粘膜內(nèi)或恰好粘膜下的藥物活性物質的庫存(reservoir)或或儲備(deposit)。本文所用術語"無序顆?；旌衔?或"無序混合物"涉及制劑，其中對于藥物活性劑、和生物粘附材料或粘附促進劑或其他的配制成分而言，該混合物是無序的。另外，該術語還涉及通過包括干混合的過程制備的任何制劑，本文使用該術語，其中不是將藥物顆粒均一地分布于更大載體顆粒(carrierparticles)的表面。這種"無序"混合可以包括以無序的方式干混合顆粒，其中對于加入/混合具體賦形劑與生物粘附材料或生物粘附促進劑和/或崩解劑的順序無要求。此外，在無序混合過程中，對藥物顆粒的大小無限制。藥物顆?？梢源笥?5/mi。另外，"無序混合物"包括任何混合過程，在該過程中，主要載體顆粒(primarycarrierparticles)不在內(nèi)部并入崩解劑。最后，"無序混合物"可以通過^f壬何"濕法混合"過程制備，所述濕法混合過程即在混合過程中加入溶劑或非溶劑的過程，或者以溶液或懸浮液的形式加入藥物的任何混合過程。，本文所用術語"可操作地連接的"意指將組件提供與裝置中，以使_按意圖發(fā)揮作用，實現(xiàn)目標。例如，記憶裝置可操作地連接CPU,后者進一步可操作地連接釋放機構(releasemechanism)意指，一經(jīng)激發(fā)，CPU便與記憶裝置通訊，檢查藥物送遞的狀態(tài)或歷史，并且隨后與釋放機構通訊(如經(jīng)由螺線管和開關)，釋放和分配藥物；本文所用術語"阿片樣物質未實驗的患者(opioidnai:vepatient)"涉及在數(shù)周至數(shù)月的時段內(nèi)沒有重復給予阿片樣物質的患者。本文所用術語"阿片樣物質耐受患者"意指特征為由于長期給，藥阿片樣物質的效果(如鎮(zhèn)痛、惡心或鎮(zhèn)靜)降低的生理狀態(tài)。阿片樣物質是具有與包含鴉片或其衍生物的那些物質類似的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和或催眠效果的藥物、激素或其他化學物質。如果逐漸形成鎮(zhèn)痛耐受性，則增加阿片樣物質的劑量以達到相同水平的鎮(zhèn)痛。這種耐受性可能不會延伸到副作用，隨著劑量的增加，可能無法充分地忍受副作用。術語"口腔跨粘膜劑型"和"藥物劑型"在本文中可以交換使用，并且指含有藥物活性物質如諸如舒芬太尼的藥物的劑型?？诜┬陀糜谕ㄟ^口腔粘膜的方式向循環(huán)系統(tǒng)送遞藥物活性物質，且通常是"舌下劑型"，但在某些情況下，可以使用其他的口腔跨粘膜途徑。該劑型提供穿過口腔粘膜送遞藥物活性物質，并且通過控制配方，可以實現(xiàn)定時釋》文藥物活性物質。該劑型包含藥學上可接受的賦形劑，并且可以稱為NanoTab,美國專利申請序列號11/650,174對此有詳述。該劑型包含制劑，所述制劑既不是泡騰片也不包含粘附于載體顆粒表面的藥物微粒的基本上無水的有序混合物，其中所述載體顆粒比藥物的微粒大的多。本文所用術語"口腔跨粘膜藥物送遞"和"口腔跨粘膜給藥"指基本上經(jīng)由口腔跨粘膜途徑而不經(jīng)由吞咽隨后GI吸收發(fā)生的藥物送遞。其包括經(jīng)由頰、舌下以及齒逸崎粘膜區(qū)。術語"鼻狀體"與術語"分配頭"、"送遞頭"交換使用，指向口腔粘膜(如舌下間隙)送遞劑型的藥物劑型分配器的分配和/或定位頭。術語"射頻識別裝置(radiofrequencyidentificationdevice)"或"RFID"用來指自動化的識別方法，所述方法依賴于利用稱為RFID標簽的裝置々者存并遠距離取回數(shù)據(jù)，其中為了利用無線電波進行識別，將RFID應用于或并入產(chǎn)品或人。一些標簽可以從幾米外和讀者視線外讀取。術語"可替換藥筒"或"一次性藥筒"用來指容納藥物劑型的藥筒，其通常經(jīng)配制容納最多200個藥物劑型，其中藥筒經(jīng)設計即用即棄。本文所用術語"運輸片劑"涉及與含有藥物的劑型大小和形狀相同但不包含藥物活性物質的"預置(initialization)"或"運輸"片劑。"運輸片劑"可以包含不含有藥物活性物質的安慰劑劑型，或可以由塑料或其他材料制成。其是在插入分配裝置后第一個從新藥筒中分配的物品。裝置具有區(qū)分運輸片劑和含有藥物活性物質的劑型的構件。術語"護罩"用于描述裝置分配端的部分或全部覆蓋物，其保護送遞口(deliveryport)免于與口腔內(nèi)的唾液或其他水分接觸，并在裝置、口腔遞的凹陷(relief)和使唾液進入或水分進入最小化或將其排除的疏水或親水內(nèi)部。"護罩"由接觸閥區(qū)和劑型的口腔粘膜形成屏障，輔助劑型分配并阻礙劑型對鼻狀體的粘附。鼻狀體具有圓形的內(nèi)表面或其他的表面形狀，使劑型不能粘附于鼻狀體。鼻狀體限制舌或口腔粘膜與劑型分配區(qū)接觸的能力，由此控制唾液接觸和進入。術語"個體"包括期望治療病癥的任7f可個體，通常是哺乳動物(如人、犬科動物、貓科動物、馬科動物、牛科動物、有蹄類動物等)、成人或兒童。術語"個體"和"患者"在本文中可以交換使用。本文所用術語"包括藥物劑型和分配裝置的系統(tǒng)"指送遞和/或監(jiān)控藥物給予的藥物分配系統(tǒng)。所述系統(tǒng)可以用于監(jiān)控和送遞藥物活性物質，例如，諸如舒芬太尼的阿片樣物質，其中，送遞的藥物的量、相應的效率以及安全性都比當前可用的系統(tǒng)提高了。所述系統(tǒng)可以具有比當前可用的系統(tǒng)提供安全性改善、便于操作的一個或多個部件，包括防止未經(jīng)授權使用儲存的藥物的部件、劑量鎖定部件、為可控的藥物使用識別個別使用者的構件、劑量計算部件、保留劑量送遞信息的記憶構件，以及與使用者、藥筒或諸如計算機的另一個裝置進行雙向信息交換的界面。本文使用術語"小量藥物劑型"或"小量劑型"涉及體積小于100/^1的和質量小于100mg的小量劑型。具體來說，劑型的質量小于100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、30mg、29mg、28mg、27mg、26mg、25mg、24mg、23mg、22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、llmg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg或5mg，或體積小于100/>d、90jal、80/xl、70/xl、60/xl、50/xl、40/il、30/xl、29/xl、28/d、27/il、26/il、25/xl、24/xl、23/xl、22/il、21/xl、20/il、1、18jd、17/il、16jd、15/^1、14jLil、13/il、12/xl、ll/xl、10/il、9jul、8pl、7jd、6/d或5/il。"劑型"可以具有或可以不具有生物粘附特征，并且一旦與含水溶液接觸，便可以形成水凝膠。"劑型，，可以用于送遞可按照經(jīng)由小量劑型給藥的量即0.25/xg-99.9mg、lpg-50mg或1/ig-lOmg的量通過口腔跨粘膜途徑給藥的4壬4可藥物。本文所用術語"小量含舒芬太尼的藥物劑型"涉及含有舒芬太尼劑量的小量劑型，所述舒芬太尼劑量選自約2meg(micrograms,微克)-約200mcg舒芬太尼，如5mcg、10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、80mcg或100mcg舒芬太尼。本文所用術語"固體劑型"或"固體藥物劑型"涉及為固體例如錠劑、丸劑、片劑、膜片或條帶的小量劑型。術語"舌下，，按照字面意義指"在舌之下"，指以經(jīng)由舌下的血管而不是經(jīng)由消化道快速吸收藥物活性物質的方式經(jīng)由口給予藥物劑型。吸收通過高度血管化的舌下粘膜發(fā)生，并允許藥物活性物質更直接地進入血液循環(huán)，提供不受GI影響的直接全身給藥。本文所定義的術語"終末半衰期(terminalhalf-life)"或"t1/2[h]"計算為In(2)/Xz(定義為時間與對數(shù)濃度曲線的線性衰退評估的一級終末速率常數(shù)(firstorderterminalrateconstant),并也在重復劑量研究中，最后一次用藥后測定。本文所用術語"Tmax"意指所觀察的最大血漿濃度的時間點。本文所用術語"T。nset"意指所觀察的"起效時間"，表示血漿藥物濃度達到所觀察的最大血漿濃度即C皿的50%所需的時間。術語"治療有效量"意指有效促進理想的治療效果如疼痛緩解的治療劑的量或治療劑送遞速率(如隨時間的量)。準確的理想治療效果(如疼痛緩解的程度，疼痛源的減輕等)，通常根據(jù)待治療的狀態(tài)、個體的耐受性、待給予的藥物和/或藥物制劑(如治療劑(藥物)的效能、制劑中藥物的濃度等)以及本領域普通技術人員所理解的多種其他因素而變化。術語藥物的"跨粘膜"送遞的意思，包括穿過或通過粘膜的所有形式的送遞。m.藥物劑型與意圖將藥物送遞于口腔的常規(guī)的、較大的劑型相比，請求保護的小量口腔跨粘膜使唾液反應降低?？谇豢缯衬に幬锼瓦f的優(yōu)選位點是舌下區(qū)域，盡管在某些實施方案中，將劑型放置于頰內(nèi)或粘附于口的頂部或齒齦是有利的。與傳統(tǒng)口服劑型以及其他口腔跨粘膜劑型相比，劑型提供了更高百分比(量)的藥物經(jīng)由口腔粘膜送遞，經(jīng)由胃腸(gi)道送遞相應減少。通常，在藥物送遞期，劑型適于粘附于口腔粘膜(即是生物粘附的)，并且直到大多數(shù)或所有藥物已從劑型中送遞至口腔粘膜。具體來說，劑型的質量小于100mg、卯mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、30mg、29mg、28mg、27mg、26mg、25mg、24mg、23mg、22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、llmg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg或5mg或體積小于謂jul、90/il、80/xl、70/il、60m1、50jul、40/il、30/xl、29/il、28jwl、27/il、26/d、25jnl、24/il、23/xl、22/xl、21/^1、20/il、,1、，、17/il、16/xl、15jid、14/xl、13jd、12)Wl、llpl、lOjtil、9pl、8pl、7jd、6/xl或5/zl。在優(yōu)選的實施方案中，請求保護的劑型的質量小于30mg和體積小于30/xl。劑型通常具有生物粘附特性，且一旦與含水溶液接觸便可以形成水溶膠。劑型通常具有約6分鐘或最多25分鐘的溶蝕時間，然而，溶蝕時間可以變化。具體來說，劑型通常具有約5分鐘、6分鐘、7分鐘、8分鐘、9分鐘、10分鐘、11分鐘、12分鐘、13分鐘、14分鐘、15分鐘、16分鐘、17分鐘、18分鐘、19分鐘、20分鐘、21分鐘、22分鐘、23分鐘、24分鐘或25分鐘的溶蝕時間。通常，在給予個體口腔粘膜的劑型中，藥物活性物質總量的至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%是經(jīng)由口腔跨粘膜途徑吸收的。一般來說，劑型可以具有任何形狀，其實例包括具扁平面、凹面、凸面的圓盤，橢圓形，球形，具有三個或多個邊以及平面、凹面或凸面的多邊形。劑型可以是對稱的或不對稱的，并且可以具有允許可控的、便利的、容易的儲存、處理、包裝或用藥的特征或形狀?？谇籭f爭粘膜送遞是簡單的、無創(chuàng)的，并且可由護理者或者患者以不適感最小的方式完成。用于口腔跨粘膜送遞的劑型可以是固體或非固體。在一個優(yōu)選的實施方案中，劑型是與唾液接觸后變成水溶膠的固體。在另一個優(yōu)選的實施方案中，劑型是與唾液接觸后溶蝕而不形成水溶膠的固體。通常，藥物活性物質的口腔跨粘膜送遞利用固體劑型如錠劑或片劑實現(xiàn)，然而，液體、噴霧、凝膠、口香糖、粉劑和薄膜等也可以使用。對某些藥物而言，如經(jīng)由GI道具有很差的生物利用率的藥物，例如，諸如舒芬太尼的親脂性阿片樣物質，口腔跨粘膜送遞是比GI送遞更有效的送遞途徑。對于親脂性藥物而言，口腔跨粘膜送遞比口服GI送遞具有更短的起效時間(即從給藥到治療效果的時間)，并提供了更好的生物利用率和更穩(wěn)定的藥物動力學。請求保護的小量藥物劑型適于減少唾液反應，因而減少被吞咽的藥物的量，由此，經(jīng)由口腔粘膜向個體送遞大量藥物。請求保護的藥物劑型提供了舒芬太尼經(jīng)由口腔粘膜的有效送遞，以及治療窗(therapeuticwindow)內(nèi)穩(wěn)定的血漿7jc平。制備請求保護的劑型的制劑以及它們的制備方法，描述于美國專利申請序列號11/825,251和11/650,227中。示例性的制劑是生物粘附的，并且包含約0.0004%-約0.04%的舒芬太尼，例如0.0005%、0.001%、0.002o/o、0.003o/o、0.004o/o、0.006o/o、0.008o/o、0.01o/o、0.012o/o、0.014o/o或0.016%的舒芬太尼。通常，制劑包含(a)藥學上有效量藥物的無序混合物；(b)提供向個體口腔粘膜粘附的生物粘附物質；以及(c)硬脂酸，其中包含制劑的劑型的溶解獨立于pH,例如約4-8的pH范圍內(nèi)。用于本發(fā)明制劑中的藥物活性劑的特征是，介于0.006和3.382之間的辛醇-水分配系數(shù)的對數(shù)(LogP)。用于口腔跨粘膜送遞的本發(fā)明的藥物劑型可以是固體或非固體。在一個優(yōu)選的實施方案中，劑型是與唾液接觸后轉變成水溶膠的固體。在另一個優(yōu)選的實施方案中，劑型是與唾液接觸后轉變?yōu)樯镎掣奖∧さ墓腆w。在優(yōu)選的實施方案中，此類制劑適于在片劑崩解后形成可見的薄膜。一旦放置于口腔粘膜上，劑型便吸收水，以便其完全水合后，沿著粘膜表面展開，從而轉變成包含活性藥物的生物粘附薄膜。這種轉變使藥物釋放可用的表面積顯著增加，因此加速了藥物從劑型中的擴散和釋放。由于更高的接觸表面積，藥物吸4t^生的更快，導致快速的釋放作用。用于口服劑型的許多適宜的非毒性藥學上可接受的載體，可見于Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物學)，17thEdition(17版)，簡?？梢岳斫猓帽绢I域技術人員通常所用的方法，如直接濃縮、濕法制粒(wetgranulation)等，將制劑轉變成用于送遞至個體的劑型。為了實現(xiàn)均一的高劑量含量，優(yōu)化每種制劑的制備劑型的過程。盡管不期望受限于理論，但在一個示例性的實施方案中，當將藥物劑型放置于舌下腔，優(yōu)選舌系帶任一側的舌下時，其接觸后即粘附。當劑型接觸舌下間隙的水分時，劑型吸收水，導致劑型的溶蝕以及藥物向個體循環(huán)系統(tǒng)的釋放。IV.舒芬太尼阿片樣物質廣泛用于疼痛的治療，并且通常以靜脈內(nèi)、口腔、硬膜、透皮、直腸和肌肉內(nèi)的方式送遞。嗎啡和其類似物通常以靜脈內(nèi)的方式送遞，并且有效地對抗重度慢性和急性疼痛。然而，如果使用不當，它們也具有重度呼吸衰竭作用(respiratorydepressiveeffects),并且也遭受高度濫用可能。純阿片樣物質導致發(fā)病率和死亡率的主要原因，是由于呼吸并發(fā)癥所致。舒芬太尼(N-[(4-(曱氧基曱基-l-(2-(2-噻吩基)乙基)-4-哌啶基)]-N-苯基丙酰胺)用作主要的麻醉劑，在心臟外科手術中產(chǎn)生平穩(wěn)的全面感覺缺失，產(chǎn)程和分娩過程中用于硬膜給藥，并且已經(jīng)以鼻內(nèi)和液體口服制劑的形式進行了實驗性給藥。用于IV送遞的商品形式的舒芬太尼是SUFENTAFORTE⑧制劑。這種液體制劑包含0.075mg/ml舒芬太尼檸檬酸鹽(sufentanilcitrate)(等同于0.05mg舒芬太尼堿(sufentanilbase))和9.0mg/ml氯化鈉水溶液。其具有148分鐘的血漿清除半衰期，以及24小時內(nèi)排泄80%的給藥劑量。臨床上，舒芬太尼的用途主要限于手術室或加護病房內(nèi)的IV給藥。已有用于低劑量鼻內(nèi)給藥的液體舒芬太尼制劑用途研究(Helmersetal.,1989;JacksonK,etal.，JPainSymptomManagement2002:23(6):450-452)以及舌下送遞液體舒芬太尼制劑的病例報告(Gardner-NixJ.,JPainSymptomManagement.2001Aug;22(2):627-30;KunzKM，TheisenJA,SchroederME,JournalofPainandSymptomManagement,8:189-190，1993)。在大多數(shù)這些研究中，成人中舒芬太尼的最小劑量，在阿片樣物質未實驗患者中，為5mcg。給予口腔或鼻粘膜的液體，具有更低的生物利用率，以及可能更短的作用持續(xù)時間，這可由本文所述的動物研究(舌下液體)以及文獻(滴鼻液(nasalliquiddrops)隱Helmersetal.，1989)證明。Gardner-Nix提供了液體舌下舒芬太尼產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛數(shù)據(jù)(不是藥物動力學數(shù)據(jù))，并描述了液體舌下舒芬太尼的鎮(zhèn)痛起效在6分鐘內(nèi)發(fā)生，但疼痛緩解的持續(xù)時間僅為約30分鐘。對于疼痛的治療，目前可以利用許多阿片樣物質的劑型，其中許多包含舒芬太尼。釆用錠劑跨頰給予芬太尼(如Actiq>^，生物利用率是50%,盡管200mcg劑量的人^9@的Tm^范圍為20-120分鐘，由于75%的芬太尼凈皮吞咽的(Acticf包裝說明書)這一事實，導致不穩(wěn)定的GI吸收。有關Actiq的Tmax的最新出版物表明，這些最初的時間向更快速的起效偏斜(芬太尼含片(Fentora)包裝說明書顯示，Actiq的T皿延長最多240分鐘)。芬太尼含片(芬太尼頰片劑)據(jù)報道50%的藥物被吞咽，其顯示了65%的生物利用率。與請求保護的劑型相反，Actiq⑧以及芬太尼含片兩者都有劣勢，即大量以錠劑給予的芬太尼被患者吞咽。作為有效的pt阿片樣物質受體激動劑，舒芬太尼和芬太尼具有許多相似性，然而，已經(jīng)證明它們在許多關鍵方面不同。多項研究已經(jīng)證明，舒芬太尼比芬太尼有效7-24倍(SUFENTA⑧包裝說明書；PaixA，etal.Pain,63:263-69，1995;ReynoldsL,etal"Pain,110:182-188,2004)。因此，舒芬太尼可以利用更小劑型給予，避免更大劑型的唾液反應的增加，由此使吞咽的藥物的量最小。這導致GI吸收最小。另外，芬太尼和其他的鴉片激動劑具有有害副作用的可能性，所述副作用包括呼吸衰竭、惡心、嘔吐以及便秘。有證據(jù)表明，臨床劑量的舒芬太尼比芬太尼和其他阿片樣物質具有更少的呼吸衰竭作用(Vedetal.,1989;Baileyetal.，1990;Contietal.,2004)。由于通過GI途徑芬太尼具有30。/。的生物利用率，因此，吞咽的藥物可明顯地影響Cmax血漿水平，并導致用這些產(chǎn)品所觀察到的不穩(wěn)定Cmax和Tn^。相反，通過GI途徑，舒芬太尼的生物利用率是10-12%,因此，吞咽的藥物不會顯著地影響C皿血漿水平。而且，舒芬太尼的脂質溶解度(辛醇-水分配系數(shù))大于芬太尼(816:l)(vandenHoogenandColpaert,Anesthes.66:186-194,1987)。與芬太尼(80-85%)相比，舒芬太尼也顯示了蛋白結合的增加(91-93%)(分別為SUFENTA和人(^9@的包裝說明書)。舒芬太尼的pKa是8.01,而芬太尼的pKa是8.43(Paradisetal.，TherapeuticDrugMonitoring,24:768-74,2002)。這些差異可以影響各種藥物動力學參數(shù)，例如，已經(jīng)證明舒芬太尼比芬太尼具有更快的起效作用和更快的恢復期(Sanfordetal.,AnesthesiaandAnalgesia,65:259-66，1986)。與芬太尼相比，l吏用舒芬太尼可導致更快速的疼痛緩解，并能用滴定法測量效果和避免過度用藥。重要的是，已經(jīng)證明，舒芬太尼比芬太尼強80,000倍的m阿片樣物質受體的內(nèi)吞作用(Kochetal.，MolecularPharmacology,67:280-87，2005)。這種受體內(nèi)在化的結果是，隨著時間過去，神經(jīng)元繼續(xù)比用芬太尼更強烈地響應舒芬太尼，表明與重復用藥的芬太尼相比，在臨床上逐漸形成對舒芬太尼耐受性的可能性更小。在本發(fā)明人的工作之前，沒有任何形式的有關舌下舒芬太尼的藥物動力學數(shù)據(jù)出版。基于犬和人類的有關眼和鼻內(nèi)跨粘膜送遞舒芬太尼的藥物動力學數(shù)據(jù)已有發(fā)表。Farnsworth等(AnesthAnalg，1998,86:138-140)描述了犬中舒芬太尼的眼跨粘膜吸收和毒性，其中將50meg舒芬太尼在2.5分鐘的時間段內(nèi)給予5只經(jīng)麻醉的犬的結膜(conjuctiva)。5分鐘后，出現(xiàn)Tmax，伴有0.81ng/mL的C隨以及約18分鐘的t1/2。在16例人中鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)給予15mcg舒芬太尼的研究報告，提供了藥物動力學特征比較，其中，鼻內(nèi)舒芬太尼通過按2.5mcg/滴、每個鼻孔3滴送遞。與靜脈內(nèi)送遞相比，基于0-120分鐘的AUC，鼻內(nèi)舒芬太尼的生物利用率為78%。鼻內(nèi)送遞導致10分鐘的Tmax以及0.08ng/mL的C謹。t1/2為約80分鐘。參閱Helmersetal.，CanJAnaesth.6:494-497，1989。在兒科患者中進行的第三項研究描述了，外科手術前，經(jīng)由滴鼻液，對15位兒童按2mcg/kg26舒芬太尼進行鼻內(nèi)用藥，并在15分鐘后開始測量舒芬太尼血漿水平，所述測量太晚，未獲得T皿?；谶@些數(shù)據(jù)的推斷，Cmax為約0.3ng/ml，t1/2為約75分鐘(Haynesetal.，CanJAnaesth.40(3):286,1993)。舒芬太尼劑型請求保護的劑型中的活性劑是單獨的舒芬太尼，或與舒芬太尼同類物如阿芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的組合。在優(yōu)選的實施方案中，舒芬太尼單獨作為活性劑。可將舒芬太尼以許多制劑中的任何一種提供于請求保護的劑型中。舒芬太尼可以以舒芬太尼檸檬酸鹽、舒芬太尼堿或其組合的形式提供。對于舌下送遞，舒芬太尼藥物劑型可以包含約0.25-約200mcg舒芬太尼/劑型。在一個示例性的實施方案中，每個劑型單獨包含約0.25-200mcg舒芬太尼'或一種或多種其他治療劑或藥物的組合。給予兒童(兒科患者)的示例性藥物劑型含有約0.25-約120mcg舒芬太尼/劑型。例如，給予兒童的劑型可以含有約0.25、0.5、1、2.5、4、5、6、8、10、15、20、40、60或120mcg口腔跨粘膜送遞的舒芬太尼。對于兒科患者，示例性的劑型范圍為至少約0.02mcg/kg-約0.5mcg/kg,優(yōu)選的范圍為約0.05to-約0.3mcg/kg。給予成人的示例性藥物劑型含有約2.5-約200mcg舒芬太尼/劑型。例如，給予成人的藥物劑型可以含有約2.5、3、5、7.5、10、15、20、40、60、80、100、120、140、180或200mcg或更多口腔跨粘膜送遞的舒芬太尼。優(yōu)選地，含有舒芬太尼的劑型包含約5-約100/xg的舒芬太尼，例如5mcg、10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、80meg或100mcg舒芬太尼。本領域技術人員應當理解的是，取決于體重，劑量對于兒童而言是低端，對于成人而言為高端，特別是，當長期給予阿片樣物質耐受的成人時。在本發(fā)明人的工作之前，用于口腔跨粘膜藥物送遞的小量包含舒芬太尼的劑型未曾有描述。在各種實施方案中，請求保護的劑型在所有類型的患者包括兒童、中，都提供了有效的疼痛緩解。本發(fā)明在住院病人和門診病人環(huán)境中以及野外都有用途。舒芬太尼同類物在本文所述的組合物、方法和系統(tǒng)中有用途，其實例包括阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。在某些實施方案中，劑型包含至少0.005%至多達99.9%以重量計的阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。活性成分的百分比依賴于劑型的大小和活性成分的特性而變化，經(jīng)優(yōu)化獲得經(jīng)由口腔粘膜途徑的最大送遞。在本發(fā)明的一些方面，可將多于一種活性成分包括于單個劑型中。V.疼痛的治療利用當前的治療方法，嘗試利用許多干預手段控制疼痛，其通常包括患者自控鎮(zhèn)痛(patient-controlledanalgesia,PCA)、連續(xù)石更膜輸注(continuousepiduralinflision,CEI)或其他類型的急性疼痛控制、緩和護理疼痛控制(palliativecarepaincontrol)以及家庭健康患者疼痛控制(homehealthpatientpaincontrol)。這些方法在控制持續(xù)性、便于治療以及與副作用相對的安全性方面取得了不同程度的成功?？焖僦委熂毙蕴弁吹男枰l(fā)生于許多不同的臨床環(huán)境中，包括外科手術后恢復、風濕性關節(jié)炎、背部手術后疼痛(failedback)、晚期癌癥(即爆發(fā)性疼痛)等。外科手術后，例如，患者遭受了最初幾天的重度疼痛隨后數(shù)天的輕度到中度水平的疼痛。用于治療中度到重度外科手術后疼痛的最常見鎮(zhèn)痛藥是IV嗎啡。這通過護士利用IV注射按需要為基礎送遞給患者，或者一般將嗎啡注射器置于PCA泵中，患者通過擠壓具有鎖定部件的按鈕自我給予阿片樣物質。其他的阿片樣物質，如氫嗎啡酮(hydromorphone)和芬太尼也可以以這種方式給藥。急性疼痛的治療對于門診環(huán)境中的患者也是必要的。例如，許多患者患有慢性疼痛并需要每周或每天使用阿片樣物質治療他們的疼痛。盡管他們有長效口服或透皮阿片樣物質制劑來治療他們的慢性基礎性疼痛水平，他們也需要短效的有效阿片樣物質治療他們的重度爆發(fā)性疼痛水平。在高度亞理想條件(highlysub-optimalconditions)下的"野外"，急性疼痛的治療也是必要的。經(jīng)常需要空降部隊的醫(yī)務人員和軍醫(yī)在非無菌環(huán)境下治療重度疼痛，其中IV或IM給藥所用的針可導致無意識的針刺、感染風險等。口服阿片樣物質片劑提供緩解經(jīng)常需要60分鐘，這對處于重度疼痛的人來說太長。在許多臨床環(huán)境中，顯然需要以可滴定的、安全且便利以及無創(chuàng)的方式給予產(chǎn)生有效疼痛緩解的藥物的改良的構件，所述在適當?shù)臅r間段內(nèi)提供急性、重度爆發(fā)性或間歇性疼痛的緩解。請求保護的組合物、方法和系統(tǒng)取決于包含諸如舒芬太尼的藥物活性物質劑型的給予，所述藥物活性物質利用分配裝置有效治療急性疼痛(即外科手術后疼痛)、間歇性疼痛或爆發(fā)性疼痛，所述裝置包括諸如鎖定、給予藥物前用于使用者識別的構件以及保護儲存于分配裝置內(nèi)的劑型的構件的部件。據(jù)此，就安全性和功效兩個方面而言，請求保護的方法和系統(tǒng)提供了優(yōu)于現(xiàn)有治療形式的顯著優(yōu)勢。VI.人體內(nèi)研究基于利用請求保護的小量劑型經(jīng)由舌下途徑給藥的研究，本文提供了在人類中獲得的藥物動力學數(shù)據(jù)。對健康人類志愿者進行了兩項人類臨床研究。第一項研究，其在實施例1中進行了詳述，與5mcg舒芬太尼的10分鐘IV輸注或每隔10分鐘給藥的、含有5mcg舒芬太尼的慢溶蝕舌下舒芬太尼劑型的4此重復劑量相比(表1),利用慢溶蝕舌下舒芬太尼劑型，對12位個體(6男6女)進行第一項研究，所述劑型含有2.5mcg、5mcg或10mcg舒芬太尼堿，分別對應于3.7mcg、7.5mcg或15meg舒芬太尼檸檬酸鹽。第二項研究，其在實施例2中進行了詳述，與10mcg舒芬太尼的IO分鐘IV輸注溶液或50mcg舒芬太尼的20分鐘IV輸注、5mcg舒芬太尼溶液的舌下劑量或間隔20分鐘給藥的、包含10mcg舒芬太尼的快速溶蝕舌下舒芬太尼劑型的4次給藥相比(表2),利用更快溶蝕的舌下舒芬太尼劑型，對11位個體進行，所述劑型包含10mcg或80mcg舒芬太尼堿，分別對應于15mcg或120mgc舒芬太尼檸檬酸鹽。所有賦形劑是"藥物學上可接受的"(無活性的)，并且具有GRAS或"通常認為是安全的(generallyrecognizedassafe,GRAS)"狀態(tài)。將適于舌下使用的舒芬太尼劑型與通過導管給藥作為連續(xù)輸注的IV舒芬太尼進行比較。在遠端位置，從不同的IV導管中取血漿樣品。在高、中以及低質量控制樣品濃度下，分析都表現(xiàn)出優(yōu)良的日間精密度和準確度(inter-dayprecisionandaccuracy)。第一項研究的劑型在所有個體中在15-25分鐘內(nèi)溶蝕，并在文本中稱為"l曼溶蝕"。第二項研究的劑型在所有個體中在6-12分鐘內(nèi)溶蝕，并在本文中稱為"更快溶蝕"。在將每個舒芬太尼劑型置于健康志愿者的舌下間隙后，獲得了顯著穩(wěn)定的藥物動力學特征。與單次給藥和多次IV給藥相比，利用小量舌下劑型給藥的舒芬太尼的生物利用率高，并且變動范圍為60.9。/0(10mcg劑量；更快溶蝕)-97.2%(4x5mcg劑量(慢溶蝕)。利用小量舌下劑型給藥的舒芬太尼的生物利用率比芬太尼產(chǎn)品Actiq和Fentora(分別為47%和65%,Fentora包裝說明書)的生物利用率更高。重要的是，生物利用率與送遞至患者的總藥物的一致性有關。例如，10mcg舒芬太尼劑型的曲線下總血漿藥物面積(AUC0-無限)為0.0705±0.0194hr*ng/ml(平均值+標準差(SD))。該標準差僅僅為總AUC的27.5%。變異系數(shù)(coe伍cientofvariation,CV)是描述SD占平均值的百分比的術語。芬太尼產(chǎn)品的變異系數(shù)，F(xiàn)entora(AUC為45%)和Actiq(AUC為41%;Fentora包裝說明書)，而利用小量舌下劑型給藥的舒芬太尼的生物利用率變異系數(shù)小于40%。因此，對于舒芬太尼劑型來說，送遞于個體的總劑量不^f旦是更生物可利用的，而且是更穩(wěn)定的。盡管這種高生物利用率可能是歸因于包括但不限于溶蝕時間在內(nèi)的許多因素，但很可能是，小量劑型產(chǎn)生的唾液的缺乏限制了藥物的吞咽并避免了為經(jīng)由GI途徑的藥物吸收特點的低生物利用率。Fentora和Actiq的包裝說明書都聲稱經(jīng)由唾液分別吞咽至少50%和75%的藥物劑量，且兩者都表現(xiàn)出比請求保護的劑型低的生物利用率。臨床實驗中所用的劑型的體積為約5/xl(5.5-5.85mg的質量)，即Actiq或Fnetora錠劑尺寸的小部分。因此，少于25%的藥物是吞咽的，這比Fentora或Actiq吞咽的百分比低得多。在給藥的早期，就藥物血漿水平的穩(wěn)定性而言，舒芬太尼舌下劑型也是較高的。用10mcg舒芬太尼劑型獲得的Cmax是27.5士7.7pg/ml。Cmax的變異系數(shù)因而僅是28%。Fentora和Actiq的Cmax因GI藥物吸收的波動而受損。Fentora報道的C麗為1.02±0.42ng/ml，因此C腿的變異系數(shù)為41。/。。Fentora各種劑量變異系數(shù)的變化范圍為41%-56%(包裝"^兌明書)。據(jù)報道，Actiq的Cmax的變異系數(shù)為33%(Fentroa包裝說明書)。除了較高的生物利用率和血漿濃度一致性外，10mcg舒芬太尼劑型的T腿為40.8±13.2分鐘(范圍為19.8-60分鐘)。報道的Fentora的平均T腿為46.8，范圍為20-240分鐘。Actiq的Tmax為90.8分鐘，范圍為35-240分鐘(Fentora的包裝說明書)。因此舒芬太尼劑型鎮(zhèn)痛的起效穩(wěn)定性顯著優(yōu)于Fnetora和Actiq的起效穩(wěn)定性。另外，重復舌下給予請求保護的舒芬太尼劑型后獲得的Tmax值顯著小于給予單次舌下舒芬太尼劑型后所觀察到的值。最值得注意的是，10/ig(4x1Ojiig)舒芬太尼劑型重復用藥(快速溶蝕)所獲得的Tmax在以前(第四)劑量后24.6分鐘出現(xiàn)。圍繞Tmax的變異系數(shù)僅為18%，表明重復舌下給予請求保護的舒芬太尼劑型的Tmax非常穩(wěn)定且可預測。舌下給予請求保護的舒芬太尼劑型后，舒芬太尼血漿水平的線性度從2.5mcg的劑量到80mcg的劑量是穩(wěn)定的。盡然仍然還在研發(fā)，但是公開的數(shù)據(jù)允許將本文提供的舒芬太尼藥物動力學數(shù)據(jù)與Rapinyl(芬太尼舌下速溶錠劑)的進行比較。本文示例的所有三種舒芬太尼劑量(2、5和10mcg)的圍繞AUC的變異系數(shù)平均為28.6%，證明所觀察到的低變異系數(shù)不依賴于劑量。相反，公開的舌下芬太尼產(chǎn)品Rapinyl的生物利用率為約70%(Bredenberg,NewConceptsinAdministrationofDrugsinTabletForm(給予片劑形式藥物的新乂見念)，ActaUniversitatisUpsaliensis,Uppsala，2003)。Rapinyl的AUC的變異系凄史(O-無限)的變化范圍為25-42%，且是劑量依賴性的。另外，Rapinyl的Cmax的變異系數(shù)取決于劑量在34-58%之間變動。如本文提供的數(shù)據(jù)所顯示的，給予10mcg舒芬太尼劑型導致變異系數(shù)僅為28%的Cmax，且2、5和10mcg劑量的平均C匪變異系數(shù)為29.4%,表示依賴于劑量的最小波動。同樣，Rapinyl的Tmax的變異系數(shù)取決于劑量，在43-54%之間變動，而對于我們的舒芬太尼劑型而言，Tmax的這種變異系數(shù)在所有三種劑量強度下平均僅為29%。用舌下舒芬太尼劑型所實現(xiàn)的這種穩(wěn)定的起效作用，與三種比較藥物中的任何一種相比，允許更安全的反復用藥窗(redosingwindow),因為血漿水平的升高限定在更短的時期內(nèi)。另外，與Fentora和Actiq—樣，Rapinyl顯示了比請求保護的舒芬太尼劑型更長的血漿排除半衰期(5.4-6.3小時，取決于劑量)。單次口腔跨粘膜給予人后，舒芬太尼劑型的血漿排除半衰期的變化范圍為1.5-2小時，這允許更好的滴定性并避免用藥過度。如本領域技術人員所理解的，本文所說的所示例的劑型的半衰期，可通過更改用于產(chǎn)生既定劑型的配方中的組分和賦形劑的相對量，進行調(diào)整。在這項人類研究中，也檢測了通過給予重復劑量的舌下舒芬太尼劑型將之滴定到更高血漿水平的能力。本文所述的方法和系統(tǒng)經(jīng)設計，在口腔的獨特環(huán)境中有效發(fā)揮作用，提供比現(xiàn)有系統(tǒng)更高水平的藥物吸收和疼痛緩解。請求保護的方法和系統(tǒng)，經(jīng)設計，通過經(jīng)由舌下粘膜進入循環(huán)，避免靜脈內(nèi)給藥的高峰值血漿水平。請求保護的方法和系統(tǒng)還提供了對生物粘附、劑型崩解(溶蝕)和藥物隨時間的釋放以及給藥，裝置給藥提供安全送遞特性(profile)的。裝置給給予舌下劑型4是供了包括限定量活性劑(如舒芬太尼)的單獨的、重復性劑量:據(jù)此允許患者或護理者準確地滴定送遞的藥物的量并以安全和有效的方式適當?shù)卣{(diào)整量。分配裝置的鎖定部件增加了藥物送遞特征的安全性。此外，用請求保護的組合物、方法和系統(tǒng)進行治療，通過使血漿藥物動力學峰值和谷值的潛在有害的副作用最小化，改善安全性，所述有害副作用是當前治療疼痛的藥物或系統(tǒng)的特點。請求保護的舌下劑型相對于舌下或鼻內(nèi)給藥的各種液體形式的優(yōu)勢包括，從劑型中局部釋放藥物，以及最小限度地經(jīng)由鼻或口腔/GI途徑吞咽液體藥物。由于口腔跨粘膜劑型的小尺寸，隨著時間的過去，在舌下腔(sublingualcavity)中重復放置，是可能的。歸功于小尺寸，出現(xiàn)最小的唾液產(chǎn)生和最小的身體不適，這允許數(shù)日到數(shù)周到數(shù)月的時期內(nèi)重復用藥。鑒于舌下腔的脂質特征，舌下途徑也允許某些藥物如舒芬太尼更慢地釋放入血漿，這可歸因于"庫"作用的發(fā)揮，與頰送遞相比，這種作用進一步穩(wěn)定了血漿水平。經(jīng)設計，可將口服卡粘膜劑型舒適地置于舌下，以便藥物劑型有效緩慢地溶蝕，避免如美國專利第6,759,059號所述現(xiàn)有制劑(Rapinyl)中所觀察到的立即峰值血漿水平隨后顯著降低，其中通過含有400mcg芬太尼的片劑，給予芬太尼，這導致2.5ng/ml的峰值血漿水平，隨后血漿水平立即降低。芬太尼(芬太尼頰片劑)也缺少平臺期，而是具有直達Cmax的陡坡，隨后是血漿水平的顯著降低。VII.小量口腔跨粘膜劑型的用途請求保護的劑型、方法和系統(tǒng)在用于治療疼痛的、經(jīng)由口腔跨粘膜如舌下途徑的舒芬太尼送遞中具有用途。小量口腔跨粘膜劑型的生物利用率高、T皿波動低、C腿波動低以及AUC波動低。該劑型也提供了治療窗內(nèi)血漿水平的延長。具體來說，請求保護的劑型、方法和系統(tǒng)提供了下列優(yōu)勢(a)在給予請求保護的舒芬太尼劑型后個體的舒芬太尼血漿水平和劑型中舒芬太尼的量之間，存在線性關系；(b)向個體單次舌下給予請求保護的舒芬太尼劑型，導致變異系數(shù)小于40%的AUCinf;(c)向個體單次或重復舌下給予請求保護的舒芬太尼劑型，導致變異系數(shù)小于40%的1\^;(d)向個體重復舌下給予請求保護的舒芬太尼劑型，導致比向所述個體單次舌下給藥后的生物利用率更高的生物利用率；(e)重復舌下給予請求保護的舒芬太尼劑型后的T^和先前舌下給藥的時間之間的差異，比向所述個體先前單次舌下給藥后的1\^更短；(f)在C腿和劑型中舒芬太尼的量之間，存在線性關系；(g)在AUCmf和劑型中舒芬太尼的量之間，存在線性關系；(h)多次給予10或15mcg舌下舒芬太尼劑型后的最高預測穩(wěn)定態(tài)舒芬太尼濃度，是可以預測的，這允許準確地測定安全的鎖定時間并因此安全和有效地治療疼痛。在本文詳述的一個示例性實施方案中，劑型在治療患有可能與多種可確認的或不可確認的病因中的任何一種有關的疼痛的個體中有用途。術語疼痛的"治療"或"處置(management)"在本文中用于一般性地描述疼痛的消退、抑制或緩解，以便讓患者更舒服，這可通過例如疼痛評分測定。本發(fā)明既在阿片樣物質未實驗患者又在阿片樣物質耐受患者的治療中有用途。劑型在急性疼痛如手術后疼痛以及其他疼痛如"野外"即高次理想條件下疼痛的治療特別有用。經(jīng)常需要空降部隊的醫(yī)務人員或軍醫(yī)在非無菌的情況下治療重度急性疼痛或其他的傷害或狀況，其中IV或IM給藥所用的針可以導致無意識的針刺感染風險等?？诜⑵瑯游镔|片劑提供緩解經(jīng)常需要60分鐘，這對處于重度疼痛的人來說太長。當劑型用于治療疼痛時，請求保護的方法和系統(tǒng)在向兒科和成人群阿片樣物質未實驗患者群體中有用途。請求保護的方法和系統(tǒng)的應用并不限于任何具體的治療指征。同樣，請求保護的劑型在向兒科和成人群體給予舒芬太尼中以及在人類和非人類哺乳動物的治療中有用途。劑型在兒科應用中有用途，因為劑型舒適和安全的特性允許兒童易于接受這種模式的治療，并且可靠地跨粘膜送遞。具體實例包括但不限于，當途徑IV(IVaccess)不可用或者不方便時兒科急性疼痛的治療、當兒童不能有效地利用吸入給藥途徑時兒科哮喘的治療當兒童不能或不愿意吞咽丸劑時惡心的治療、當兒童是NPO(無允許的口服吸收)時的手術前鎮(zhèn)痛(pre-proceduralsedation)或者需要更快速起效時。劑型還在獸醫(yī)應用中有用途。具體實例包括但不限于，不能容易或不方便進行IV給藥的急性狀況的任何治療，如疼痛緩解、焦慮/壓力緩解、前置程序前鎮(zhèn)靜等。VIII.分配裝置提供了口腔跨粘膜給予小量藥物劑型的分配裝置和系統(tǒng)。分配裝置是手持的、便攜式的，且包含具有分配端的殼體，所述分配端具有帶有護罩的鼻狀體，所述護罩提供阻斷或阻止唾液進入和/或水分控制的構件。分配裝置還提供了安全部件，如鎖定構件和使用者識別構件。請求保護的分配裝置、方法和系統(tǒng)包括將'J、量劑型送遞至口腔粘膜。本發(fā)明并不限于本文所述的具體裝置、系統(tǒng)、方法和劑型，因為它們當然可以變化。還應當理解的是，本文所用的術語僅僅是出于描述具體實施方案的目的，并非意圖限制本發(fā)明的范圍。阻斷/阻礙唾液和水分的ii^在一些實施方案中，請求保護的分配裝置包含使唾液進入和水分進入分配裝置降低到最小限度或者將其排除的構件(l)以避免使其中的劑型濕潤；(2)以其中的劑型保持干燥的方式，隔離進入分配裝置的任何唾液；(3)以劑型保持干燥的方式，吸收或吸附進入分配裝置的唾液；(4)阻斷唾液或水分進入裝置，以保護劑型免遭水汽和液相水分，或(5)其任4可組合。分配裝置可以具有防止和/或控制由于裝置外的環(huán)境狀態(tài)而使水分進入的構件。使水分進入最小化或排除水分進入或防止其他水分進入分配裝置的構件包括但不限于，一種或多種韌性或剛性密封件、一種或多種韌性或剛性擦具(wipers),利用一種或多種吸收材料成分如干燥劑或村墊，可手動或自動開關的門或閂、多階革爻送遞系統(tǒng)(multiplestagedeliverysystems)、正氣壓和氣流或維持于劑型送遞口和口內(nèi)的粘膜組織之間的運輸唾液的氣隙(airgap)或指定的距離或屏障/護罩。護罩限制舌或口腔粘膜接觸劑型分配區(qū)的能力，據(jù)此控制唾液接觸和進入。通過抑制或排除護罩內(nèi)和閥/密封件上的水分，劑型在未在劑型和護罩或閥/密封件之間發(fā)生粘附的情況下^皮分配。為了保護藥物劑型免于接觸水分或者免于濕潤、唾液進入或意外接觸其他基于水的液體，分配裝置以及裝置內(nèi)容納劑型的容器或藥筒包含干燥劑。如果唾液或水分進入裝置，用于捕集或否則隔離唾液或水分的構件包括但不限于，親水燈芯材料(wickingmaterials)或組分、吸收或吸附材料或組分、干燥材料或組分、用于收集水分的分離軌道或通道(separatetrackorchannel)、^吏水分與吸收劑或吸附劑或這些材津?；蚪M分的4壬意組合相通的分離通道。干燥劑是固體、液體或凝膠形式的吸附劑，其具有親水性，并吸收或吸附其周圍的水分，因此控制最接近環(huán)境的水分。可以使用任何商業(yè)干燥劑。商業(yè)干燥劑通常采用顆粒(pellets)、筒(canisters)、包(packets)、膠嚢(capsules)、粉(powders)、固體材料、紙、板(board)、片狀物(tablet)、粘附貼片(adhesivepatches)以及薄膜(films)的形式，并且可以按具體的應用成形，包括注塑模(injectionmoldableplastics)。有許多類型的固體干燥劑，包括珪膠(珪酸鈉，其是固體而不是凝膠)、鋁矽酸鹽、活性氧化鋁、沸石、分子篩、蒙脫粘土(montmorilloniteclay)、氧化鈣、硫酸鈣或其他，它們中的任何一種都可以用于請求保護的分配裝置中。不同的干燥劑對水分或其他物質具有不同的親和性和不同的容量，以及不同的吸收和吸附速率。而且，不同類型的干燥劑在其緊鄰環(huán)境中的不同相對濕度下達到平衡。作為保護分配裝置的劑型和內(nèi)部部分免于水分的構件，一種或多種干燥劑可以用于鼻狀體處；劑型中或鄰近劑型；送遞途徑中或鄰近送遞途徑；劑型、片劑盒(tabletmagazine)或藥筒中或鄰近劑型、片劑盒或藥筒；分配裝置的其他組件中或鄰近分配裝置的其他組件；形成作為分配裝置的注模組件(injectionmoldedcomponent);壓于特定區(qū)域的壓縮干燥劑；或裝置內(nèi)或裝置外的任何其他特定區(qū)域內(nèi)的干燥劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，干燥劑卡在藥筒一側的空腔中。在干燥劑的空腔中有孔，所述孔使干燥劑與劑型堆(dosageformstack)相連，使劑型接觸干燥劑并使它們保持干燥。請求保護的分配裝置依賴于閥、襯墊、密封件、推桿的休止位置、鼻狀體設計和護罩，使在給予劑型的過程中唾液進入和水分最小化或排除其進入分配裝置。用于請求保護的裝置的閥通常是圓蓋/套針型閥，其提供阻止唾液和/或水分進入裝置的足夠密封力(sealingforce)，并通過分配過程中以及劑型^分配后關閉遠端孔，使唾液進入和水分最小化或將其排除。用于請求保護的裝置中的襯墊具有各種表面形狀，其輔助4妻觸推桿或與其相通，以便從推桿表面除去液體。這類襯墊通常包含親水特性，作用是通過從軌道和推桿運走液體使唾液進入或水分進入最小化或將其排除。用于請求保護的裝置中的密封件和擦具經(jīng)設計，在送遞過程中，在藥物劑型和推桿周圍維持均一的密封，它們的特征是韌性材料，所述韌性材料在劑型和推桿周圍給予密封，作用是通過在分配前、分配過程中以及分配后密封和擦試通氣口和推桿，使唾液進入或水分最小化或將其排除。請求保護的裝置中推桿的休止位置的特征是，將推桿放置于遠離藥筒出口且離遠端分配孔近的中間位置，通過允許推桿駐留于含有在劑型分配休止時干燥的干燥劑、吸收劑或通道的位置，起^f吏唾液進入和水分最小化或將其排除的作用。用于請求保護的裝置中的鼻狀體設計的特征是，遠端裝置形，通常為S形，其輔助裝置^f吏用和/或將分配頭置于個體口腔粘膜上。該形狀具有彎曲、角度和幾何圖形，以便其能正確地使用裝置并將劑型放置于個體口腔粘膜上如舌下間隙。請求保護的裝置的護罩具有在裝置和口腔粘膜和舌之間形成屏障的表面形狀、用于劑型送遞的凹陷、疏水或親水的內(nèi)部，并且通過從接觸閥區(qū)的口腔粘膜和劑型間產(chǎn)生屏障、輔助劑型分配并阻攔劑型向護罩的粘附，使唾液進入或水分進入最小化或排除。護罩可以具有圓形內(nèi)表面或其他表面形狀，以減少粘附于護罩的劑型。護罩限制了舌或口腔粘膜接觸劑型分配區(qū)的能力，據(jù)此控制唾液接觸和進入。圖IIA-E提供了藥物分配裝置的一個實施方案的多種方面的示意圖，所述分配裝置經(jīng)設置，容納多個口腔跨粘膜送遞的劑型。圖11A是本發(fā)明完全組裝的或單件分配裝置(singlepiecedispensingdevice)ll的示意圖。在圖IIB中，分配裝置ll包括可再度使用的頭部13和一次性主體15;在圖11C中，分配裝置11還包括藥筒17;在圖11D中，分配裝置ll包括閥33、鼻狀體31、閂按鈕19、動力耦合器25、轂鎖21和分配按鈕23;圖IIE是重新組裝且完整的分配裝置11的示意圖。圖12提供了示例性分配裝置的示意圖，其中分配頭包含所述護罩29,所述護罩29具有一個或多個擦沖"密封閥37、吸收襯墊39、藥物干燥室/水分交換通道43、通道內(nèi)的干燥劑45、含有劑型67的藥筒17以及藥筒內(nèi)的干燥劑47。圖13A和13B是分配頭示例性幾何排列的示意圖，所述分配頭經(jīng)由護罩29防止一個或多個密封件33，35與口腔粘膜的潮或濕表面接觸。圖14A-D是分配裝置11的示例性鼻狀體31的示意圖，其中鼻狀體31包含護罩29、分配劑型67的閥33以及用于將劑型相對口腔粘膜放置且當裝置11在分配后撤回時使劑型不移動的缺口/凹陷55。使唾液進入和水分進入請求保護的裝置最小化的構件，對于在存儲過程中如在口腔跨粘膜給藥前和口腔跨粘膜給藥之間保存劑型的完整性非常重要。請求保護的分配裝置可以用于給予對水分或潮濕敏感的藥物劑型。在此情況下，藥物劑型的藥筒起保護該藥物劑型免于包括濕潤、液體水分、唾液、粘液等在內(nèi)的液相和氣相水分的作用。藥筒可以是圓柱形的、圓盤形的、螺旋形的、直線的、無規(guī)則的，或可以采用藥物劑型的任何集聚形式，所述形式允許藥物分配裝置以可控的方式分配它們。為了防止未用過的藥物劑型在使用前吸收水分或以其他的方式變得接觸水分，藥筒可以提供密封藥物劑型免于接觸水分的構件。這可通過使用含有單個包裝的藥物劑型實現(xiàn)，所述單個包裝的藥物劑型，通過薄的不能滲透的箔片或不能滲透的材料隔開，以便當一種藥物劑型從藥筒中送遞時，保護剩余劑型的密封件保持完整?？蛇x地，劑型可以以兩個或多個劑型一起包裝于每個單個的密封室的方式包裝于藥筒內(nèi)。在一些實施方案中，將藥筒內(nèi)的所有劑型在箔片密封的室內(nèi)一起包裝。在分配裝置內(nèi)容納小量藥物劑型的藥物藥筒可以以隔膜、彈性密封件或閥、滑動、平移、鉸鏈門或閥的方式或通過裝載時封住藥物分配裝置的另一種組件的方式，封住水分。在這種方式下，單個可再次密封的密封件可以獨立地打開或以劑型離開藥筒的方式打開。一旦從藥筒中送遞劑型，可以使藥筒上的再次可密封的密封件密封，以防止水分或其他的污染物破壞藥筒內(nèi)的剩余藥物劑型。藥筒還可以具有非再次可密封的密封件，當將所述非再次可密封的密封件裝填于藥物分配裝置中或從藥筒中送遞第一個藥物劑型時，其是石皮損的。在其他實施方案中，藥筒包含干燥劑或吸收或吸附在使用前或正常使用過程中滲透藥筒的水分的其他吸收或吸附材料。用于請求保護的分配裝置中的藥筒可以包含單獨密封的劑型、多個密封劑型、可再次密封的密封件、非可再次密封的密封件、干燥劑、吸收劑或吸附劑的任何組合。在一個實施方案中，用于分配裝置的藥筒容納足夠l-5天治療的藥物劑型如40個藥物劑型，或者容納足夠提供48-72小時治療的藥物劑型。推械計圖15A-D提供了展示推桿原理的、示例性分配裝置使用的一系列流程圖，其中圖15A展示裝載特征；圖15B展示裝置校準原理流程。參考圖16，推桿51從位置65前移，在位置63處獲得運輸片劑69，并進一步前移至位置61。在位置61處，裝置感受到運輸片劑69和/或推桿51的存在。在這樣做時，裝置得以校準并且知道運輸片劑69和/或推桿51末端的位置，而不管裝配公差(assemblytolerance)、推桿長度的變化以及推桿末端的狀況。校準后，推桿51將運輸片劑69從位置61前移到位置57,在那兒，運輸片劑69從裝置中得以分配。在這種操作過程中，裝置能區(qū)分運輸片劑69、推桿51以及藥物劑型67。這種區(qū)分能使裝置證實藥筒是未用過的，因為在裝置裝備過程中，運輸片劑是第一個被從新藥筒分配的。提供區(qū)分運輸片劑、推桿和劑型67的構件的部件，可以是光線的、物理的、RF、電子的(電阻性的、電容性的或其他的)或i茲的。上文所述推桿51從位置65和位置57的前移，可以是連續(xù)的或間斷的，且在位置61不需要物理停止。推桿51隨后從位置57返回位置59，使裝置ll處于待命位置，同時推桿51位于剩余的劑型67之下。在此位置，推桿51防止劑型因疏忽而從裝置11掉下來。圖15C表示裝置分配原理流程。參考圖16，遵循劑量命令，推桿51從位置59返回位置65，允許劑型67前移進入推桿軌道。推桿51隨后從位置65前移，在位置63獲得劑型，隨后在位置57處從裝置中分配劑型67。在位置63和57之間，劑型67的存在可由位置傳感器在位置61處感知/證實。推桿隨后從位置57返回位置59,使其處于待命的位置，同時推桿51位于剩余劑型67之下。在此位置，允許推桿51在下一次劑型67分配前干燥，以及防止劑型67因疏忽而從裝置11掉下來。圖15D表示裝置拆卸原理流程。遵循"拆卸，，命令，將推桿51推移至位置65。這允許在無推桿干擾的情況下除去任何剩余的劑型67。圖16是示例性分配裝置的示意圖，表示裝置使用過程中推桿/劑型相互作用的場所。在圖16中，展示了推桿51、劑型67、運輸片劑69、彈簧73以及位置傳感器71。在使用過程中，推桿51在位置51、59、61、63和65之間移動，也顯示于圖16中，并在圖15A-D中進一步作了詳述。用藥歷史(dosinghistory)A^饋裝置的其他實施方案包括儲存歷史使用信息的能力以及傳送此類信息的能力。裝置能進行單向(下載)或雙向信息轉移。例如，信息交換可以通過將儲存的信息經(jīng)由物理連接的界面如USB或任何其他的通訊連接下載至計算機實現(xiàn)?？蛇x地，可經(jīng)由無線系統(tǒng)，進行信息通訊。在另一個實施方案中，分配裝置具有劑量計算部件，其可監(jiān)測并儲存藥物使用史。此類信息可以包括歷史使用信息，例如，儲存和分配的劑量的數(shù)量以及分配次數(shù)。校準分配裝置能對分配機構進行自我校準，或可手工校準該裝置。這種過程可以利用具有一個或數(shù)個部件的運輸片劑，所述部件可以使運輸片劑與藥物劑型或推桿以物理方式區(qū)分開來。可以設計這些部件，以便裝置校準精確度高于利用劑型或推桿所達到的精確度。對部件進行區(qū)分可以是物理的、光學的、無線電頻率(radiofrequency,RF)、電子的或磁的。使用者識別特征一方面，分配裝置包含使用者識別檢測構件，如指紋閱讀器(fingerprintreader)、光學視網(wǎng)膜閱讀器(opticalretinalreader)、聲音識別系統(tǒng)、面部識別系統(tǒng)、牙印識別系統(tǒng)(dentalimprintrecognitionsystem)、S見覺識別系統(tǒng)或DNA閱讀器。分配裝置可以使用一種或多種構件識別使用者，使系統(tǒng)確定分配請求是否是以已授權的或未授權的方式做出。確保分配裝置未被未授權的個體意外地或故意地使用，以防止藥物被意外或有意地移用，對于許多可能的藥物或藥物劑型的有效送遞非常重要。這類使用者識別系統(tǒng)可以識別一個或多個使用者，例如在住院病人的情況下，對分配裝置進行編程，以識別開了此裝置處方的患者，以及授權的醫(yī)護人員或醫(yī)師。在門診病人的情況下，例如，分配裝置僅對開了此裝置處方的患者做出響應。分配裝置可以采用使用者識別的任何構件，包括指紋識別，利用手鐲、項鏈、夾子、帶子、皮帶、粘性貼片(adhesivepatch)、植入物或定位或粘附標簽的構件上的主動或被動RFID標簽的RFID檢測，視網(wǎng)膜識別，DNA識別，聲音識別，密碼或代碼進入，物理鑰匙(physicalkey),電子或磁鑰匙、利用人體或衣服作為數(shù)據(jù)或信號管道(conduit)的個人區(qū)域網(wǎng)絡i口、別(personalareanetworkidentification),光學掃4苗葉義或面部i口、另'J,音速亞音速或超音速識別，或識別個體并證實他們身份的任何其他構件。識別使用者的一種方法是利用短距離(近場(nearfiled))被動RFID標簽，其附著于手鐲、項鏈、粘性貼片、衣服標簽、安放于口腔的裝置如同正牙的牙架、帶子、皮帶或它們的一些組合或其另一位置。當RFID標簽在近場中使用時，粗略地限定為接受信號波長的約16%,標簽感應的運轉方式運轉，在閱讀器和標簽天線之間以石茲性方式耦合。近場具有至少兩種特征第一個就是隨著距離，》茲場強度迅速下降，第二個是信號的強方向性。在近場中，信號強度下降迅速，每十倍程距離，信號強度損失約60dB。為了在發(fā)射天線和RFID標簽天線之間誘發(fā)良好的耦合，兩個天線都位于平行的平面上，軸以極為接近的方式穿過每個天線的中部。當裝置非常接近RFID標簽時，提供強信號強度(強使用者識別)。同時，當裝置離標簽比較遠時，提供弱信號，這有助于防止除了使用者以外的試圖使用裝置的一些人未經(jīng)授權使用。優(yōu)選在具有良好天線排列的這種近場區(qū)運轉。此外，優(yōu)選，以對主動識別來說信號強度足夠的非常短的距離運轉，因為如果裝置不是正確地定位且靠近RFID標簽，難以接受信號。為了在天線間獲得短距離和正確的排列，可以設計分配裝置以便正確地定位RFID閱讀器天線，安放于分配裝置中，鄰近RFID標簽天線，例如安放于腕帶(wristband)或手鐲或衣服領子的標簽或手、臂、頰、頸或其他地方的粘附貼片上。此外，腕帶或手鐲上的RFID標簽天線可以通過小粘附貼片的方控制于正確的排列和位置中，所述小粘附貼片防止手鐲在手腕上移動或旋轉。在另一個實施方案中，分配裝置使用高頻RFID閱讀器，用于住院病人(醫(yī)院、臨床等)的情況下，所述高頻RFID閱讀器在13.56MHz頻帶下或該頻帶附近運轉，在患者的一次性手鐲或腕帶上安放了匹配的RFID標簽和天線，所述一次性手鐲或腕帶是如此設計的即如果移除手鐲或腕帶，則RFID標簽、天線或相關電路的另一個組件將損壞或破壞，使得手鐲或腕帶不起作用。在一個實例中，RFID通訊的范圍4艮短，優(yōu)選在0英寸和10英寸之間，更優(yōu)選在0和5英寸之間，以及最優(yōu)選在0和3英寸之間，并且另外可以是有方向性的，允許既定使用者的正確使用是舒適的、可靠的，而同時使另一個個體的非授權使用困難、非常困難或不可分配裝置提供鎖定，要求患者與醫(yī)師或其他授權的護理者通訊在隨后的固定時期打開裝置。以這種方式，由于更好的醫(yī)師監(jiān)視和護理處置，裝置和底座提供了安全的藥物給藥。分配裝置提供了調(diào)節(jié)初始劑量和隨后劑量以及鎖定時間的構件。依賴于患者的反應、治療持續(xù)時間等，初始劑量和鎖定時間可以隨后調(diào)整。請求保護的分配裝置的初始定時鎖定期通常是約1分鐘到約60分鐘、3分鐘到40分鐘或5分鐘到30分鐘，在特定情況下，以1到60分鐘的任一分鐘間隔i殳置，如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39，40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60分鐘。在某些情況下，分配裝置在劑量間具有固定的鎖定，并且在固定時段后顯示關閉。在其他的情況下，鎖定時間是可編程的鎖定時間。鎖定時間也可以是固定時間的鎖定間隔、預定的鎖定間隔、預定的可變鎖定間隔、算法確定的鎖定間隔或與遠端計算機或對接站通訊后的可變鎖定間隔。其他特征分配裝置可以通過檢測和識別藥筒的機械、光學(如條形碼)、電子(如芯片)、磁、無線電頻率、化學或其他方式，提供識別具體藥筒的能力。在一個示例性的實施方案中，包含藥物的藥筒包含有關藥筒的物理鍵控詳情(physicalkeyingdetail),其通過分配裝置中的傳感器或開關或一系列傳感器或開關以物理方式得以;險測。此外，分配裝置可以以單向或者雙向的方式與藥筒通訊，交換信息。這類信息可以包括藥物名稱、劑量強度、用途信息、鎖定期、生產(chǎn)批號、使用說明、副作用、藥物相互作用、生產(chǎn)日期、保質期、序號、藥筒中劑量數(shù)量或任何其他相關信息。分配裝置除了讀取外還可以向藥筒寫入信息，如使用日期、醫(yī)護人員或其他使用者身份、使用的劑量數(shù)量等。分配裝置可以為包含于其中的劑型提供機械保護，防止破壞、破碎、水合等，據(jù)此允許分配包含于其中的未破壞的劑型。這對于小的易碎且脆的劑型特別重要。藥物分配裝置可以由電池、電容器、燃料電池或其他供能源極供能，或可以不需要電能而手動激活。在某些實施方案中，當發(fā)生供能或安全問題時，分配裝置能發(fā)出警才艮或其他通知。警報或其他通知可以觸發(fā)分配裝置、底座或其他外周設備上的或計算機上的警戒狀態(tài)，或通過有線或無線網(wǎng)絡觸發(fā)警戒狀態(tài)，或可以向其他遠端設備報警。警報或通知可以是聽的見的、能觸知的、可一見的，或可以使用通知一個或多個個體的其他方式。對接站在某些實施方案中，裝置包括便攜式或固定的對接站，其可以查詢裝置、在用藥間重設裝置、當未正確使用時鎖定裝置，并控制用藥治療方案。藥物分配裝置可以經(jīng)由底座或通過有線、無線通訊構件與醫(yī)師、護理者通訊。對于不同類型的授權使用者，例如，患者、護士、醫(yī)師、藥劑師或其他授權的醫(yī)療或健康護理人員，分配裝置可以使用一級或多級界面。這些不同的界面可以包括組件，如鍵區(qū)、按鈕、圖形圖標(graphicalicon)和說明書、光、LED，S、單色或彩色圖形或文本展示、觸摸屏、LCD，S、聲音、觸覺反饋、聲音識別界面，以及其他的輸入和輸出裝置和構件。用戶界面的活動或模式可通過分配裝置的運轉模式、通過使用者的登錄或進入活動如密碼或代碼進入、通過使分配裝置與底座、計算機或網(wǎng)絡連接或斷開連接或通過檢測授權的使用鑰匙(accesskey)如鑰匙、和/或RFID標簽或類似組合進行確定。一旦改變了界面模式，就可以改變裝置的功能性，從而激活、失活或改變上文所述的各種界面組件的功能性。通過允許裝置具有一種或多種界面模式，伴有與每個模式有關的不同功能性，可優(yōu)化裝置，用于各種用途。基站在某些實施方案中，藥物分配系統(tǒng)包括在使用中為藥物分配裝置和便攜式對接FOB充電的基站。這個基站允許同時為多個分配裝置和/或FOBs中的電池或燃料電池充電。除了為藥物分配裝置和FOBs充電外，基站可以提供一種或多種下列功能與外圍設備、計算機或網(wǎng)絡的有線或無線連接；有關正在充電設備充電狀態(tài)的反饋；查看、增加、刪除或修改有關藥物分配裝置或FOB的數(shù)據(jù)的界面；使多個藥物送遞裝置和/或FOB之間的數(shù)據(jù)同步的構件；以及指導有關藥物分配裝置和/或FOBs的診斷檢測的構件。單劑量和多劑量施藥器本發(fā)明提供了將包含舒芬太尼的劑型送遞至患者口腔粘膜的一次性施藥器，以便實現(xiàn)向藥物送遞的預定位置(口、舌下間隙等)的應用。在本發(fā)明的一種方法中，利用單劑量施藥器(SDA)，將劑型送遞至口腔粘膜。劑型提供于防兒童藥物分配裝置或包裝中并送遞至例如舌下腔。劑型可以是自我給藥的，或可選地，劑型在裝置輔助或無裝置輔助情況下給藥。在一個實施方案中，單劑量施藥器(singledoseapplicator,SDA)用于藥物劑型，所述劑型是以固體片劑、液體膠嚢、凝膠膠嚢、液體、凝膠、粉、薄膜、條帶、帶狀物(ribbon)、噴霧、霧(mist)、貼片或任何其他適宜的藥物劑型形式提供的。單劑量施藥器(SDA)可以在內(nèi)部包含劑型，可以使藥物劑型附著于或粘貼于其上，可以使劑型溶解其中，并且可以提供防水分、潮濕以及光的密封件。單劑量施藥器可以由患者、醫(yī)護人員、或其他使用者手動操作，將藥物劑型置于藥物送遞的適當位置。在實施本發(fā)明過程中，單劑量施藥器或多劑量施藥器或藥物分配裝置可以用于將片劑或其他劑型送遞至手、口、舌下或其他對于具體藥物遞送需求適當?shù)奈恢?。在一個實施方案中，單劑量施藥器或多劑量施藥器或藥物分配裝置用于將劑型送遞至口腔粘膜如舌下間隙。分配裝置內(nèi)的劑型在分配前保持干燥，分配時，將單次劑型從裝置分配至口如舌下間隙，其中患者的唾液將使片劑濕潤，并允許片劑崩解/-溶蝕和藥物送遞?？梢韵铝行问教峁㏒DA:鑷子、注射器、桿或棒(stickorrod)、吸管(straw)、襯墊、膠嚢、杯狀物(cup)、匙狀物(spoon)、條帶、管狀物(tube)、施藥器、點滴器(dropper)、貼片、粘附襯墊、粘附薄膜、噴霧器(sprayer)、霧化器(atomizer)，或適宜將單次藥物劑型應用于個體的口腔粘膜如舌下間隙的口腔粘膜的任何其他形式。本領域技術人員應當理解，SDA設計可以變化，只要其在分配過程中以保持藥物劑型完整的方式有效地將藥物劑型如片劑放置于口腔粘膜的理想位置如舌下間隙。使用后，處理掉SDA，以便排除唾液或其他污染物污染藥物分配裝置的風險。對于舌下給藥，小量劑型通過利用SDA放置于舌下通常鄰近小系帶的方式給予。劑型可以提供于由模型塑料(moldedplastic)或薄片制品組成的包裝中，所述模型塑料或薄片制品具有在本文中稱為"泡罩包裝(blisterpack)"的壓痕(indentations)("鼓泡(blisters)")，劑型》文置于所述壓痕中。蓋子，通常為層壓的材料或箔片，用于密封模型部分。泡罩包裝可以具有或可以不具有預成型的或模型部分，并且可以用于包裝任何類型的SDA。這類泡罩包裝可以提供于防兒童的多藥物分配器(multipledrugdispenser,MDA)中，所述分配器的作用是分配容納于其中的劑型，或可以用于存儲多個SDAs。圖20A-C、圖21A-F、圖23A-C以及圖24A和B是本發(fā)明SDA示例性實施方案的示意圖。在一種方法中，本發(fā)明提供了包含泡罩包裝151的一次性單劑量施藥器，其包含殼體內(nèi)的藥物劑型67和手柄(handle)131,其中背襯(backing),如箔片密封件135,覆蓋劑型67和手柄131,例如，如圖21B在一個實施方案中，一次性單劑量施藥器，即殼體或管狀物129和手柄131的組合，其形狀為匙形。劑型67的殼體或管狀物129是泡罩包裝151，其容納給予個體的劑型67的單位劑量。劑型67通過箔片或其他類型的密封件135密封于泡罩包裝151中。在某些實施方案中，在給予劑型67之前，移除箔片或其他類型的密封件135，并用手柄135將劑型67放置于靠近個體口腔粘膜的適當位置，以Y更劑型67附著于口腔粘膜。參閱例如，圖21B、21D、21E和21F。在其他的實施方案中，通過在給藥前在穿孔149處折疊施藥器123,將箔片或其他類型的密封件135在給予劑型67前打孔并移除，用手柄135將劑型67放置于靠近個體口腔粘膜的適當位置。參閱例如圖24A和B。這允許一次僅處理單個藥物劑型，并防止其他單獨密封的藥物劑型67接觸唾液、水分等。一次性施藥器123的箔片或其他類型的密封件135,包括手柄131，通常是由單層箔層板(foillaminate)、紙、塑料或其他覆蓋物即施藥器的突出部(applicatortab)147構成，其只跨越殼體或管狀物129的后部或跨越殼體或管狀物129以及手柄131的后部，有效地密封泡罩包裝151或其他容器內(nèi)的劑型67。手柄131能在不接觸劑型67的情況下正確地放置劑型67?？梢蕴峁┒鄠€單劑量施藥器，作為由背襯附著的或容納于多劑量分配器137中的一系列單個單劑量施藥器。圖14A和14B表示單劑量施藥器123的一個實施方案，遞送藥物劑型的分配裝置。圖14A中所示的分配裝置繪示即將分配藥物劑型67的單劑量施藥器123。在該實施方案的一方面，^使用者捏單劑量施藥器125，打開該施藥器，藥物劑型67便如圖14B所示得以分配。圖15A-C表示單劑量施藥器123的一個實施方案，該單劑量施藥器由形如管狀物129的施藥器、塞式密封件(stopperseal)、手柄131(如人性化手柄(ergonomichandle))以及單劑型67組成。圖15A表示使用前，處于密封設置的單劑量施藥器123。圖15B表示塞式密封件127已移除、形成開口并待用的單劑量施藥器123。圖15C表示傾斜以便在口腔粘膜例如舌下間隙分配劑型67的單劑量施藥器123。.圖21A-F表示單劑量施藥器123的幾個可選的實施方案。在所有這些圖中，施藥器密封件127^皮破壞，傾斜施藥器，以便落下鄰近個體口的口腔粘膜例如在舌下的藥物劑型67，進行舌下劑型放置。圖21A表示具有手柄131、如同管狀物的施藥器129，手柄131在軸向上位于管狀物之下。圖21B表示形成為熱塑成型或泡罩包裝(blisterpackage)151的施藥器，其具有箔片密封件135,將所述箔片密封件剝落，以便在放置劑型67之前打開施藥器包裝141。圖21C表示為管狀物的施藥器129，將其破壞以便在放置劑型67前破壞密封件。圖21D表示具有手柄131的泡罩包裝管狀物151型劑型包裝141,以便密封件135向后剝離后，可以容納泡罩包裝151并使之傾斜，以便將藥物劑型67放置于口腔粘膜上。圖21E和21F表示具有形狀分別如同花或動物的手柄131的泡罩包裝151型包裝，用于適用于兒利—吏用的單劑量施藥器。其他單劑量施藥器的形狀包括卡通形、動物、超級英雄或兒科應用的其他適當形狀。0246圖23A表示帶有劑型67的扁平剛性施藥器123，所述劑型67通過例如快速溶解可消化的粘附材料附著于一端，以便將具有劑型的施藥器端放置于舌下時，粘附材料溶解，劑型67置于口腔粘膜如舌下間隙中，且可以將施藥器移除。圖23B表示由能滲透水的材料制成的施藥器123，該材料浸漬有藥物，形成材料和劑型基質。當將這種施藥器123的浸漬端置于口內(nèi)粘膜上時，唾液內(nèi)的水分溶解藥物，并將其進行跨粘膜送遞。圖18C表示溶解的薄膜劑型145以及其中具有多個溶解的薄膜劑型143的劑型包裝。將溶解的薄膜劑型143從包裝141中移除，并放置于口腔粘膜如舌下間隙，其在那兒溶解，并跨粘膜送遞藥物。圖24A-B提供單劑量施藥器123—個實施方案用途的兩個階段的說明。圖24A表示施藥器123使用前的設置，具有兩個施藥器突出部147、兩個穿孔149、以及包含劑型67的泡罩包裝151。為了給予劑型67，將兩個施藥器突出部在穿孔處向下彎曲，形成手柄131，并將密封件135向后剝開，露出泡罩包裝151并允許將劑型67滴于口腔粘膜如舌下間隙。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物分配裝置可以含有在藥筒中或單獨包裝的多個SDA，s，并且可以分配含有供患者、醫(yī)護人員或使用者使用的單次藥物劑型的單個SDA。藥物分配裝置可以以相同的方式和相同的部件分配單個SDA，s，這對本發(fā)明所述的單次藥物劑型的分配是有利的。仍然在另一個實施方案中，多劑量施藥器137是一裝置，其包含一個或多個藥物劑型67或單劑量施藥器123,便攜式供能構件如電池、印刷電路板，數(shù)據(jù)連接構件以及用戶界面。在這個實施方案中，藥物分配裝置可以包括執(zhí)行一個或多個下列功能的能力記錄藥物劑量分配史、通過指紋識別、RFID、聲音識別等方式核查使用者身份、允許將劑量史傳輸至另一個裝置、計算機或網(wǎng)絡，和/或提供劑量分配間的鎖定期。圖22是送遞分配藥物劑型67的示例性多劑量施藥器137的示意圖，所述劑型的每一個都單獨包裝于單劑量施藥器123中。圖25A-D提供單劑量施藥器(SDAs)的其他實例的示意圖，包括鑷子或反交叉型SDA(25A)，其中將藥物劑型67容納于SDA123的兩側153之間，以便當釋放閂19時，藥物劑型67不再由SDA容納，并可以由使用者放置于口腔粘膜上；具有圓形通道的注射器型SDA(25B)，其中當使用者推動155、滑塊(slider)或活塞(plunger)159時，藥物劑型67被推出通道末端；具有矩形通道的推進型SDA(25C),其中當使用者推動155、滑塊159時，藥物劑型67^皮推出通道末端；或滑塊型SDA(25D),其中當使用者拉157、滑塊159時，將藥物劑型67容納于容器(pocket)161中，可以獲得藥物劑型67。圖26A-D提供多劑量施藥器(MAD)137或使用前用于存儲多個SDAsl23的容器的示意圖(26A);其中在實例的實施方案中，在(MDA)137的上蓋中有用于移除單個SDAs123的槽(slot);以l更每個單個的SDA123包含藥物劑型67(26C);以及SDA123促進將藥物劑型67置于舌下間隙的舌下(26D)。IX.利用裝置送遞小量舒芬太尼劑型的方法和系統(tǒng)提供了利用裝置送遞小量包含舒芬太尼劑型的方法和系統(tǒng)。圖17提供了說明各種組件的示意性結構連接圖，所述各種組分包括于送遞'j、藥物劑型的分配裝置或系統(tǒng)中，包括具有單獨頭部13、主體15和藥筒17的裝置、對接FOB113、患者RFID115以及基站117。圖18A提供了說明藥物分配系統(tǒng)中通訊的一個方面的方框圖，所述分配系統(tǒng)包括RFID標簽、藥物分配裝置、基站/底座以及醫(yī)護人員個人計算機系統(tǒng)，其中藥物分配裝置可以經(jīng)由底座或通過有線或無線通訊方法與醫(yī)師或護理者通訊。圖18B提供了說明藥物分配系統(tǒng)中通訊的另一個方面的方框圖，所述分配系統(tǒng)包括RFID標簽、藥物分配裝置、便攜式對接FOB、基站和醫(yī)護人員個人計算機系統(tǒng)。藥物分配裝置可以經(jīng)由FOB或通過有線或無線通訊方法與醫(yī)師或醫(yī)護人員通訊，以便每隔一段時間為醫(yī)師提供使用信息和有關患者呼吸狀態(tài)和血液的信息。FOB適應于附著于繩索，以便允許FOB懸掛于醫(yī)師或護理者的脖子上。分配裝置的示例性部件包括下列所述在一個實施方案中，頭部、主體和藥筒包含裝置的手持部分。這種裝置的組裝具有使頭部和主體斷開的閂，以及供患者使用的分配按鈕。裝置也具有顯示鎖定狀態(tài)、錯誤和電能的燈。在該實施方案中，包含藥物劑型和主體的藥筒僅使用一次。系統(tǒng)可以包含便攜式底座，其是手持的、獨立于患者的裝置并且僅供健康護理專業(yè)人員使用。底座使更高水平的使用性能成為可能，如對患者裝置使用的更深層次的查詢、上傳裝置數(shù)據(jù)能力、打開頭部/主體和系繩、撤銷鎖定向患者用藥、更大的讀取顯示。底座也用于裝配和拆卸患者裝置。系統(tǒng)還可以包含RFID手鐲，其經(jīng)由底座激活并由患者佩戴以對正確的患者并且僅對正確的患者建立和控制用藥。這種部件禁止其他人使用該裝置。系統(tǒng)還可以包含充電基座(rechargingbase)，其用于給底座和頭部充電，當新的軟件可用或者當新使用者被編入程序時，也用于更新頭部和底座。藥物劑型通常提供于一次性藥筒中，所述藥筒在給藥前裝載于裝置中。裝置的示例性安裝說明書包括下列步驟在充電座(rechargingstation)對裝置頭部和底座進4亍充電。將裝置的主體和腕帶從包裝中移除。將裝置的頭部和底座從充電座移除。按所示，通過將藥筒插入裝置主體，將藥筒裝載于主體，以確保藥筒發(fā)出喀噠聲并適當鎖住。將裝置主體(加上藥筒)組裝于頭部。按組裝的裝置上的電源按鈕，以便為系統(tǒng)提供電能。按底座上的電源按鈕，以便為底座提供電能。將組裝的裝置插回底座。為了鎖定底座，健康護理專業(yè)人員掃描他們的指紋或輸入他們獨特的密碼。裝置讀取藥筒上的標記，且底座顯示安裝信息，如藥物名稱、片劑的數(shù)量、藥物濃度、預置鎖定時間、使用的持續(xù)時間(72小時)，以及頭部的電'池纟且狀態(tài)。在從藥筒中讀取了信息并顯示于底座上后，請求健康護理專業(yè)人員證實所有的信息是正確的并且要求目擊者證實信息。底座要求患者的腕帶通過使腕帶靠近裝置與裝置匹配。裝置將讀取腕帶并請求證實腕帶編號；編號的選擇和證實將患者的身份即患者的醫(yī)療記錄編號輸入底座。將腕帶置于患者用于操作裝置的手中。隨后，底座指示其已經(jīng)準備好分配塑料預置片劑或"運輸片劑"。一旦證實，裝置將分配塑料預置片劑或"運輸片劑"。裝置利用這個步驟校準分配機構、啟動供使用的藥筒，并允許健康護理專業(yè)人員證實正確的使用和用"運輸"片劑或安慰劑型片劑訓練患者。一旦塑料預置片劑或"運輸片劑"得以分配，底座將要求健康護理專業(yè)人員證實塑料片劑已被分配。證實后，顯示器將顯示裝置準備好使用。在一些情況下，可以將系繩經(jīng)由底座連接于裝置。底座將允許健康護理專業(yè)人員按要求鎖上或打開系繩。如果患者利用裝置自我給予藥物劑型，則使用前，對患者進行培訓。請求保護的裝置和系統(tǒng)的示例性用途提供于實施例6-8中。為了闡明本發(fā)明，提供了下列實施例，其并非意圖限制上文或下文的權利要求書所闡述的本發(fā)明的任何方面。實施例為了闡明本發(fā)明，提供了下列實施例，其并非意圖限制上文或下文的權利要求所闡述的本發(fā)明的任何方面。評估了兩種不同的舌下舒芬太尼制劑，包括較慢溶蝕型(溶蝕時間約為15-25分鐘；實施例1A和1B)和更快溶蝕型(溶蝕時間約6-12分鐘，實施例2A和2B)?；颊哂胘Lt阿片樣物質受體拮抗物環(huán)丙曱羥二羥嗎啡酮(口月良50mg，每天兩次)進4亍加強。分析有關時間的舒芬太尼血漿濃度，并制成表格?？偨Y每個劑量組的血漿中最大舒芬太尼濃度(Cmax)、到達C腿的時間以及末期t1/2。重復劑量研究的最終用藥后，測定舒芬太尼的t1/2。比較與IV相比的每個單次給予舌下舒芬太尼劑量的曲線下面積(areaunderthecurve,AUC)。比較與IV和舌下給予舒芬太尼液體的C腿、Tmax以及t1/2。實施例1:舌下給予小量舒芬太尼劑型后的生物利用率和藥物動力學評估實施例1A:所有個體接受10分鐘5meg舒芬太尼IV輸注。1天的清除期(l-daywashoutperiod)后，每個個體隨后接受單次舌下給予含有2.5mcg舒芬太尼的劑型(包含慢溶蝕制劑)。在隨后的兩個研究日，逐步增加劑量，且每個個體接受包含5和10mcg舒芬太尼的劑型(包含慢溶蝕制劑)。實施例IB:所有個體接受包含5mcg舒芬太尼的劑型(包含慢溶蝕制劑)的四次重復的舌下劑量，每隔10分鐘1次。包含10meg舒芬太尼的慢溶蝕舌下舒芬太尼制劑提供如下<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>單次舌下給予2.5、5或10mcg舒芬太尼劑型(慢溶蝕)或每隔10分鐘4次給藥5mcg舒芬太尼劑型(慢溶蝕)后，各種時間點的舒芬太尼血漿濃度顯示于圖1中?；趧┝炕蚪o藥途徑，所有舒芬太尼劑量的平均舒芬太尼t(yī)1/2相似，在1.56小時(5mcg舌下劑型)至1.97小時(IOmcg舌下劑型)之間變動，沒有明顯的差異(表l)。平均舒芬太尼C腿和AUCM隨著劑量增加，且與劑量成比例。單次舌下給予舒芬太尼后的Tmax的變化范圍為0.68-0.77小時。舌下給藥后的生物利用率在給藥5mcg舒芬太尼劑型的患者中的74.5%至給藥10mcg舒芬太尼劑型的患者中的95.5%之間變動。表1提供了包括C麗、T腿、AUQnf、F和t!/2在內(nèi)的藥物動力學參數(shù)一覽。多次舌下用藥后的C鵬為43.36pg/mL。平均AUCinf隨著舒芬太尼的多次舌下用藥而增加，且與單次舌下給藥相比，通常與劑量成比例。多次舌下用藥后的生物利用率(97.2%)比相同劑量水平的單次給藥后的生物利用率(74,5%)高。表l.舒芬太尼藥物動力學參數(shù)一覽<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>*利用5mcgIVAUC計算的。/oF在對10mcg舌下劑量標準化后，進行平均舒芬太尼C麗和AUCinf參數(shù)的配對t檢驗比較。結果顯示于表2A和2B中。結果表明，在2.5-10mcg之間，C隨和AUCinf與劑量成比例。C隨和AUCmf劑量-比例的支持數(shù)據(jù)分別顯示于圖2和3中。表2A:劑量標準化為10mcg(2.5mcg慢溶蝕劑型)的舒芬太尼藥物動力學參數(shù)的比較n=122.5meg10meg差異標準差t值p值C麗(pg/mL)27.2427.45-0.2110.24-0.070.946AUCinf(hr*pg/mL)71.8571.18-0.6716.310.140.89表2B:標準化為10mcg(5mcg慢溶蝕劑型)的舒芬太尼藥物動力學參數(shù)n=125meg10meg差異標準差t值p值C腿(pg/mL)21.8127.45-5.6510.99-1.780.10AUCinf(hr*pg/mL)54.8571.18-16.3317.94-3.150，**^p值〈0.05，統(tǒng)計學上顯著的與在10分鐘內(nèi)輸注5mcg舒芬太尼相比，每隔10分鐘給#:康人類志愿者重復舌下給藥4x5mcg舒芬太尼劑型(慢溶蝕)后，相對時間的平均舒芬太尼血漿濃度(士SD)顯示于圖4中。用模擬評估每隔IO分鐘給藥給予4x5mcg舒芬太尼劑型(慢溶蝕)后的舒芬太尼血漿濃度。通過在單次給予5mcg舒芬太尼劑型(慢溶蝕)時間譜(timeprofile)內(nèi)疊加平均血漿濃度，進行模擬。在12小時的時萃爻(圖5A)和2.5小時時段(圖5B)內(nèi)，比較與時間相比的模擬預測和觀察的平均(土SE)舒芬太尼血漿濃度?；谀M，預測的舒芬太尼濃度緊密地追隨所觀察的隨時間的舒芬太尼劑血漿濃度。實施例2:舌下給予小量劑型后，舒芬太尼生物利用率和藥物動力學的進一步評估實施例2A:經(jīng)由舌下途徑給予個體(n-2)5mcg舒芬太尼劑溶液，或5mcg舒芬太尼劑的10分鐘輸注(N40),單次舌下給藥包含10mcg舒芬太尼的劑型(更快溶蝕制劑)以及，每隔20分鐘給藥，包含10mcg舒芬太尼的劑型(更快溶蝕制劑)的4次重復舌下劑量。實施例2B:給予所有個體20分鐘的50mcg舒芬太尼IV輸注以及包含80mcg舒芬太尼劑型(更快溶蝕制劑)的單次舌下給藥。包含10mcg舒芬太尼的快速溶蝕舌下舒芬太尼劑制劑提供如下組分量舒芬太尼檸檬酸鹽0.26%甘露醇SD10070.64%二水磷酸氫4丐20.00%<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>單次舌下給予10mcg和80mcg舒芬太尼劑型以及每隔20分鐘4次給予10mcg舒芬太尼劑型(更快溶蝕)后，各時間點的舒芬太尼血漿濃度(平均值士SD)顯示于圖6中。單次舒芬太尼給藥的平均t!,2相似，且在1.72小時(5mcgIV)至1.67小時(IOmcgIV)之間變動。單次和多次舌下舒芬太尼給藥后，平均舒芬太尼AUCinf隨著劑量增加。在用10mcg舌下舒芬太尼劑型(快速溶蝕)治療的患者中，生物利用率為60.9%，且多次(4xl0mcg)舌下舒芬太尼給藥后為87.8%。用模擬評估間隔20分鐘給藥，給予4x10mcg舌下舒芬太尼劑型(更快溶蝕)后舒芬太尼血漿濃度。通過單次給予10mcg舒芬太尼劑型(更快溶蝕)的時間特征內(nèi)平均血漿濃度的疊加，進行模擬。在12小時(圖7A)的時段內(nèi)和2.5小時(圖7B)的時段內(nèi)，比較相對時間的模擬預測和觀察的平均(士SE)舒芬太尼血漿濃度。所觀察的舒芬太尼血漿濃度隨時間大于預測的舒芬太尼血漿濃度(基于模擬)。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>*利用5mcgIVAUC計算的％F舌下給予80mcg舒芬太尼劑型(更快溶蝕)后的生物利用率為70.1%。在對10mcg舌下劑型進行標準化后，進行平均舒芬太尼Q^和AUCmf參數(shù)的配對t檢驗比較。表4所示的結果表明C隨和AUcinf在10-80mcg之間與劑量成比例。C皿和AUa。f的劑量比例的支持數(shù)據(jù)分別顯示于圖8和圖9中。表4:對10meg(80mcg更快溶蝕劑型)進行劑量標準化的舒芬太尼藥物動力學參數(shù)的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>每隔20分鐘給藥，多次給藥IO或15mcg舒芬太尼劑型(慢溶蝕)后，進行舒芬太尼濃度模擬。包含慢溶蝕制劑的劑型產(chǎn)生大于95%的生物利用率，并因此起評估多次給予10或15mcg舌下舒芬太尼劑型后最高預測的穩(wěn)定態(tài)舒芬太尼濃度基礎的作用。每隔20分鐘重復舌下劑量后大約12小時后，達到穩(wěn)定態(tài)舒芬太尼濃度。每隔20分鐘給予10mcg舒芬太尼的200pg/mL模擬預測的穩(wěn)定態(tài)舒芬太尼濃度和給每隔IO分鐘給予15mcg舒芬太尼的300pg/mL的模擬預測的穩(wěn)定態(tài)舒芬太尼濃度，分別顯示于圖IOA和10B中。模擬表明，20分鐘的最小再次用藥間隔是安全的。實施例3:通過利用裝置給藥包含舒芬太尼的劑量對門診病人的急性疼痛的處置藥劑師為分配裝置裝載包含40個舒芬太尼劑型的藥物藥筒。每個藥筒都具有兩個有色的預置片劑(稱為"運輸片劑")，安排該預置片劑作為首先分配的兩個片劑。裝置具有裝載藥筒的構件，所述構件是安全且未授權使用者不能使用的口(port)、小門(hatch)或門(door)。一旦藥劑師將筒裝到裝置上，他便將進入裝置的口、小門或門鎖住。藥劑師隨后第一次將分配裝置于連接于個人計算機或其他計算機的底座對接，利用對接連接器(dockingconnector),隨后為裝置"i殳計程序。程序設計包括上載劑型的劑量強度、裝載于裝置中的劑型編號、劑型用途用法的指定頻率、每天所用劑型的編號、當前的日期和時間、優(yōu)選的語言、有效拇指指紋或用于確定患者的其他證明，以及裝置丟失并^^現(xiàn)時醫(yī)師的身份信息。一旦為裝置設計了程序，藥劑師示范正確的使用，并通過分配單次運輸片劑檢測裝置。藥劑師隨后把分配裝置給患者，并觀察患者分配片劑，以確保正確使用和功能。隨同分配裝置，藥劑師提供患者射頻識別(RFID)標簽，該標簽必須位于離裝置約5英寸的范圍內(nèi)，以允許分配裝置運轉。當患者想給予一劑藥物時，他或她握住分配裝置，按動任何按鈕從休眠模式激活裝置。裝置將查詢使用者的拇指指紋閱讀或個人識別編號(PIN)。隨后裝置將在范圍內(nèi)搜索有效的FRID密碼。一旦滿足了這些條件，分配裝置將查詢其內(nèi)部記憶和時鐘，確保當前的使用請求未違反藥劑師編程設計的劑量治療方案。這時，裝置顯示狀態(tài)信息，如日期和時間，剩余劑量編號，使用劑量的最近時間、患者的姓名等，且藥劑師通過可視和/聽的見的信號通知患者，裝置已經(jīng)為分配劑型做好準備?；颊邔⒀b置的分配端保持于他或她的舌下，并壓分配桿。當劑型被分配時，將發(fā)出聲音，通知患者劑型已正確地送遞。此時，裝置將鎖定，以防止進一步分配，直到預編程^沒計的鎖定時間已過，在該鎖定時間，裝置將為再次使用做好準備。實施例4:通過利用裝置給予包含舒芬太尼的劑型對住院病人的急性疼痛的處置手術后的患者在外科手術后需要急性疼痛治療。外科醫(yī)生開出利用藥物分配裝置給藥的口腔跨粘膜舒芬太尼。隨訪護士(attendingnurse)拿著處方單去找藥劑師或自動化的藥品庫存管理系統(tǒng)(如Pyxis),獲得舌下送遞的包含舒芬太尼的藥物藥筒。藥筒貼有標記并裝備有包含藥物標記信息的RFID電子標簽。藥筒貼有標記并裝備有包含藥物標記信息的FRID電子標簽。護士隨后從庫存中獲得藥物分配裝置的一次性分配部分，并到基站獲得藥物分配裝置的可再次使用的控制器部分(controllerportion),該控制器部分已經(jīng)完成再充電循環(huán)并且已準備好使用。護士將藥物藥筒插入一次性分配部分，隨后將其附著于藥物分配裝置的可再次使用的控制器部分，并將一次性部分鎖入藥物分配裝置的可再次使用的部分。此時，裝置讀取藥物藥筒上的RFID標簽，并上傳適當?shù)乃幬镄畔ⅲㄋ幬镱愋?、劑量強度、劑量間編程設計的鎖定期等。護士證實，藥物分配裝置已讀取了正確的藥物藥筒信息，并將藥物分配裝置給患者，以便患者控制疼痛藥物的分配。當患者需要疼痛藥物時，她將藥物分配裝置拿在手中，并將分配頭置于她的口中舌下，并且按壓分配按鈕。藥物分配裝置隨后進行內(nèi)部核查，確保最近劑量分配后正確的鎖定期已過。此時，藥物分配裝置在患者的舌下分配劑型，并提供用藥成功的反饋?；颊邚目谥幸瞥幬锓峙溲b置，并允許舌下劑型在舌下溶解?；颊呖梢試L試按其期望的頻率分配，但是藥物分配裝置僅在適當?shù)逆i定期已過后允許成功地用藥。藥物分配裝置以電子方式在其用藥歷史中記錄分配嘗試和成功的分配。護士定期檢查患者和藥物分配裝置。在此檢查過程中，護士檢查藥物分配裝置，察看有沒有錯誤，并檢查藥物分配裝置中剩余劑型的數(shù)量，并將其還給患者。當患者出院時，護士拿走分配裝置并將可再次使用部分v^人一次性部分解開，處理掉藥筒和藥物分配裝置的一次性部分。護士隨后將裝置的可再次使用部分連接于計算機，并將來自藥物分配裝置的患者使用信息上傳至計算機，輸入患者的醫(yī)療記錄中。護士對可再次使用的控制器部分進行清潔，并將其歸還給基站，進行再充電。實施例5:通過利用裝置和便攜式底座給予包含舒芬太尼的劑型對住院病人的急性疼痛的處置手術后的患者在外科手術后需要急性疼痛治療。外科醫(yī)生開出利用藥物分配裝置給藥的口腔跨粘膜舒芬太尼。隨訪護士拿著處方單去找藥劑師或自動化的藥品庫存管理系統(tǒng)(如Pyxis),獲得舌下送遞的包含舒芬太尼的藥物藥筒。藥筒貼有標記并裝備有包含藥物標記信息的RFID電子標簽。藥筒貼有標記并裝備有包含藥物標記信息的FRID電子標簽。藥筒包括為劑型層積的分配位置的運輸片劑和預置片劑。護士隨后從庫存中獲得藥物分配裝置的一次性分配部分，并到基站獲得藥物分配裝置的可再次使用的控制器部分，該控制器部分已經(jīng)完成再充電循環(huán)并且已準備好使用。護士將藥物藥筒插入一次性分配部分，隨后將其附著于藥物分配裝置的可再次使用的控制器部分。接下來，護士從基站獲得便攜式底座(或對接FOB)，在所述基站，其已經(jīng)再次充電，并將組裝的藥物分配裝置與便攜式底座對接。便攜式底座和組裝的藥物分配裝置以電子方式通訊，并且設置菜單出現(xiàn)于便攜式底座中，用于設置藥物分配裝置。此時，裝置將可再次使用的部分和一次性部分鎖在一起，讀取藥物藥筒上的RIFD標簽，并上傳適當?shù)乃幬镄畔?，包括藥物類型，劑量強度，劑量間的鎖定期等。分配裝置將編碼寫入藥筒上的RFID標簽，確定其為已用的藥筒。護士將其指紋輸入便攜式底座上的指紋閱讀器，獲得安全訪問，并繼續(xù)設置使用的藥物分配裝置。設置程序包括輸入使用者身份驗證、護士身份驗證，證實有關裝置的正確時間，并證實正確的藥物藥筒信息。護士隨后獲得一次性RFID手鐲并將其置于藥物分配裝置附近，此時，藥物分配裝置讀取標簽，且護士證實正確的手鐲標簽已凈皮讀取。護士隨后通過按壓一次分配按鈕證實藥物分配裝置設置正確。分配裝置發(fā)動，將運輸片劑復制品(facsimile)分配于護士的手中，證實運轉正常。藥物分配裝置檢測運輸片劑的分配，允許正常運轉的內(nèi)部系統(tǒng)檢查和新組裝系統(tǒng)的內(nèi)部校準。如果內(nèi)部分配檢查成功，則便攜式底座詢問護士證實運輸片劑已正確分配，護士證實正確設置。護士隨后從便攜式底座取下藥物分配裝置，走到患者的床邊，進行最后的設置步驟。護士將RFID手鐲置于患者的手腕上，并將防盜系繩(theftresistanttether)固定于患者的床，另一端固定于藥物分配裝置。護士隨后指導患者正確地使用舌下藥物分配裝置，并將藥物分配裝置給予患者，以便讓患者控制舒芬太尼的分配。當患者需要疼痛藥物時，她將藥物分配裝置拿在手中，將分配頭置于其口內(nèi)，舌下。并按壓分配按鈕。藥物分配裝置隨后進行內(nèi)部檢查，確保最近一次劑量分配后正確的鎖定期已過，且患者的RFID手鐲存在且是可讀取的。這時，藥物分配裝置在患者的舌下分配劑型，并提供用藥成功的反饋?；颊邚钠淇谥幸迫ニ幬锓峙溲b置，并允許舌下劑型在其舌下溶解?；颊呖梢試L試按其期望的頻率分配，但是藥物分配裝置僅在適當?shù)逆i定期已過后允許成功地用藥。藥物分配裝置以電子方式在其用藥歷史中記錄分配行為和成功的分配。護士定期^^查患者和藥物分配裝置。在此患者4企查過程中，護士攜帶便攜式對接FOB,并將裝置與FOB對接。電子連接可以使護士將來自藥物分配裝置的信息下載至FOB。這種信息包括使用歷史、藥物信息、剩余劑型的數(shù)量以及初始設置后的使用持續(xù)時間。護士隨后向指紋掃描儀輸入其指紋，獲得信息和藥物分配裝置。因為在鎖定期屆滿時，患者要求其他的藥物劑量，護士則使鎖定期失效，隨后將藥物分配裝置還給患者，此時，患者能服用另一劑量。護士帶著便攜式對接FOB離開患者的房間，并返回護士站，在患者的記錄中記錄用藥歷史。當完成后，護士將FOB還給基站再充電。當患者使用了藥物分配裝置中的所有劑型后，護士將便攜式對接FOB帶入患者的房間，并將藥物分配裝置與FOB對接。護士隨后將其指紋輸入FOB上的指紋掃描儀，獲得對藥物分配裝置的安全許可。接下來，護士打開安全系繩，斷開藥物分配裝置與床的連接。她隨后打開藥物分配裝置并將其從FOB移去，進行拆分。護士斷開一次性部分與可再次^f吏用部分的鏈接，并從一次性部分移去藥筒。護士處理掉一次性部分和藥筒，并用消過毒的濕紙巾(wipe)擦拭可再次使用的控制器部分，以便在將其還給基站前進行清洗。要求護士將可再次使用的控制器部分還給基站，在那兒，其再充電，并在為再次使用做好準備前運行內(nèi)部診斷檢觀'J。護士隨后按上文所述繼續(xù)設置新的藥物分配裝置，并將其提供給患者。盡管出于清楚和理解之目的，通過圖解和實例對前述發(fā)明做了相當詳細的描述，然而對本領域技術人員顯而易見的是，可以實施某些變化和修改。本發(fā)明的各個方面已由一系列實驗實現(xiàn)，其中的一些方面通過下述的非限制性實例做了說明。因此，說明和實例不應當解釋為限制由附加的示例性實施方案的說明所敘述的本發(fā)明的范圍。權利要求1.用于向個體口腔跨粘膜給藥的劑型，包含約5μg-約100μg(mcg)的舒芬太尼和生物粘附材料，其中所述生物粘附材料提供對所述個體口腔粘膜的粘附，且所述劑型的體積小于30μl或質量小于30mg。2.如權利要求1所述的藥物劑型，其中所述劑型包含選自5mcg、10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、80mcg和100mcg的舒芬太尼劑量。3.如權利要求l所述的劑型，其中所述劑型的質量小于10mg或體積小于10/il。4.如權利要求l所述的劑型，其中所述口腔跨粘膜給藥是舌下給藥。5.如權利要求1所述的劑型，其中所述口腔跨粘膜給藥是頰給藥。6.如權利要求1所述的劑型，所述劑型的溶蝕時間是為從30秒至最多選自5分鐘、IO分鐘、15分鐘和30分鐘的時間。7.如權利要求4所述的藥物劑型，其中所述劑型的溶蝕在向所述個體舌下給藥后約6分鐘-約25分鐘內(nèi)完成。8.如權利要求4所述的藥物劑型，其中所述劑型經(jīng)由舌下途徑有效遞送所述劑型中舒芬太尼總量的至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%。9.如權利要求4所述的藥物劑型，其中向個體單次舌下給予所述劑型導致大于50%的生物利用率。10.如權利要求4所述的劑型，型導致大于60%的生物利用率。11.如權利要求4所述的劑型，型導致大于70%的生物利用率。12.如權利要求4所述的劑型，型導致大于80%的生物利用率。其中向個體單次舌下給予所述劑其中向個體單次舌下給予所述劑其中向個體單次舌下給予所述劑13.如權利要求4所述的藥物劑型，其中向個體單次舌下給予所述劑型導致變異系數(shù)小于40%的AUCinf。14.如權利要求4所述的藥物劑型，其中向個體單次舌下給予所述劑型導致變異系數(shù)小于40%的Tmax。15.如權利要求4所述的藥物劑型，其中舌下給予所述劑型后，在Cmax和所述劑型中舒芬太尼的量之間存在線性關系。16.如權利要求4所述的藥物劑型，其中舌下給予所述劑型后，在AUCinf和所述劑型中舒芬太尼的量之間存在線性關系。17.如權利要求4所述的藥物劑型，其中向個體重復舌下給予所述劑型后，生物利用率大于向所述個體單次舌下給藥后的生物利用率。18.如權利要求4所述的藥物劑型，其中重復舌下給藥后的Tmax和先前舌下給藥的時間之間的差異，小于向個體單次舌下給藥后的19.如權利要求4所述的藥物劑型，其中向個體重復舌下給予所述劑型導致變異系數(shù)小于40%的Tmax。20.如權利要求1所述的制劑，其中所述劑型選自錠劑、丸劑、片劑、膜片和條帶。21.如權利要求20所述的劑型，其中所述劑型是片劑。22.單劑量施藥器(SDA)，包含權利要求1所述的劑型。23.單劑量施藥器(SDA)，包含權利要求9所述的劑型。24.單劑量施藥器(SDA),包含權利要求17所述的劑型。25.單劑量施藥器(SDA),包含權利要求18所述的劑型。26.藥物分配裝置，包含權利要求1所述的劑型。27.如權利要求26所述的藥物分配裝置，其中所述的藥物分配裝置具有防止或者阻礙唾液或水分進入的構件以及鎖定部件。28.藥物分配裝置，包含權利要求9所述的劑型。29.如權利要求28所述的藥物分配裝置，其中所述藥物分配裝置具有防止或阻礙唾液和水分進入的構件以及鎖定部件。30.藥物分配裝置，包含權利要求17所述的劑型。31.如權利要求30所述的藥物分配裝置，其中所述藥物分配裝置具有防止或阻礙唾液和水分進入的構件以及鎖定部件。32.藥物分配裝置，包含權利要求18所述的劑型。33.如權利要求32所述的藥物分配裝置，其中所述藥物分配裝置具有防止或阻礙唾液和水分進入的構件以及鎖定部件。34.通過向個體給予權利要求4所述的藥物劑型治療疼痛的方法，其中，舌下給予所述藥物劑型后，在Cmax和所述劑型中舒芬太尼的量之間存在線性關系。35.通過向個體給予權利要求4所述的藥物劑型治療疼痛的方法，/8的36.通過向個體給予權利要求4所述的藥物劑型治療疼痛的方法，其中向所述個體單次舌下給予所述藥物劑型，導致變異系數(shù)小于40%的T醒。37.通過向個體給予權利要求4所述的藥物劑型治療疼痛的方法，其中向所述個體重復舌下給予所述藥物劑型后，生物利用率大于單次舌下給藥后的生物利用率。38.通過向個體給予權利要求4所述的藥物劑型治療疼痛的方法，其中重復舌下給藥后的Tmax和先前舌下給藥的時間之間的差異，小于向所述個體單次舌下給藥后的Tmax。39.通過向個體給予權利要求4所述的藥物劑型治療疼痛的方法，其中向個體重復舌下給予所述藥物劑型導致變異系數(shù)小于40%的T40.治療疼痛的方法，包括將權利要求1所述的藥物劑型置于口腔粘膜上，其中所述藥物劑型利用藥物分配裝置進行放置。41.如權利要求40所述的方法，其中所述口腔粘膜位于舌下間隙。42.如權利要求40所述的方法，其中所述口腔粘膜是頰膜。43.如權利要求40所述的方法，其中所述分配裝置是手持的。44.如權利要求40所述的方法，其中所述藥物劑型的放置是患者控制的。45.如權利要求40所述的方法，其中所述分配裝置包含帶有防止或者阻礙唾液進入的構件和鎖定部件的分配端。46.如權利要求35所述的治療疼痛的方法，其中所述給藥后，所述個體的疼痛緩解明顯。47.如權利要求46所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、爆發(fā)性疼痛或手術后疼痛。48.如權利要求37所述的治療疼痛的方法，其中所述給藥后，所述個體的疼痛緩解明顯。49.如權利要求48所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、爆發(fā)性疼痛或手術后疼痛。50.如權利要求38所述的治療疼痛的方法，其中所述給藥后，所述個體的疼痛緩解明顯。51.如利要求50所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、爆發(fā)性疼痛或手術后疼痛。52.如權利要求40所述的治療疼痛的方法，其中所述藥物分配裝置是單劑量施藥器(SDA)。53.如權利要求41所述的治療疼痛的方法，其中所述藥物分配裝置是單劑量施藥器(SDA)。54.將生物粘附藥物劑型置于個體舌下粘膜上的方法，包括(a)獲得權利要求1所述的藥物劑型；以及(b)將所述藥物劑型置于所述舌下粘膜上，其中所述藥物劑型粘附于所述粘膜。55.如權利要求48所述的方法，其中所述放置在無裝置的情況下進行。56.如權利要求48所述的方法，其中所述放置利用裝置進行。57.如權利要求50所述的方法，其中所述裝置是單劑量施藥器。58.作為固體藥物劑型向個體舌下給藥的、生物粘附的、包含舒芬太尼的制劑，包含(a)制藥學上有效量的藥物的無序混合物；以及(b)生物粘附材料，所述生物粘附材料提供對所述個體口腔粘膜的粘附，其中所述藥物劑型的溶解不依賴pH。59.如權利要求52所述的制劑，其中所述藥物劑型的溶解不依賴pH范圍為約4-8的pH。60.如權利要求52所述的制劑，其中所述制劑還包含硬脂酸。61.如權利要求52所述的制劑，其中所述藥物劑型選自錠劑、丸劑、片劑、膜片和條帶。62.如權利要求55所述的制劑，其中所述藥物劑型是片劑。63.如權利要求52所述的制劑，其中所述制劑包含約0.0004%-約0.04%的舒芬太尼，例如0.0005%，0.001%、0.002%、0.003%、0.004%、0.006%、0.008%、0.01%、0.012%、0.014%或0.016%的舒芬太尼。全文摘要討論了用于向個體口腔粘膜給予小量包含舒芬太尼的藥物劑型的組合物、方法和系統(tǒng)。文檔編號A61K9/70GK101621994SQ200780051982公開日2010年1月6日申請日期2007年12月28日優(yōu)先權日2007年1月5日發(fā)明者安德魯·I·普替亞廷,布魯斯·愛德華茲,帕米拉·帕爾梅,托馬斯·斯科瑞克,拉利·海梅爾,斯泰里奧斯·查尼斯,查爾斯·瑞姆珀索德申請人:阿塞爾Rx制藥有限公司