專利名稱：：含有鋅結(jié)合半族的Raf激酶抑制劑的制作方法含有辭結(jié)合半族的Raf激酶抑制劑相關(guān)申請本申請要求享有申請曰為2007年3月20曰的美國臨時申請No.60/895910的4又益。上述申i青中的全部教導在本文中4皮引入作為參考。
背景技術(shù)：
：Raf是一種表達癌基因蛋白激酶的多基因家族A-Raf，B-Raf以及C-Raf(也#:稱為Raf-l),并且由mRNA的差異剪4妄而產(chǎn)生的亞型變體是已知的(參見McCubrey,JA等人于1998年在Leukemia《白血病》12(12):1903-1929中發(fā)表的文章；Ikawa等人于1988年在Mol.andCell.Biol.《分子與纟田胞生物化學》8(6):2651-2654中發(fā)表的文章；Sitha薩dam等人于1990年在Oncogene《至爻癌基因》5，1775-1780中發(fā)表的文章；Konishi等人于1995年在Biochem.andBiophys.Res.Comm.《生物4匕學與生物物理學研究通訊》216(2):526-534中發(fā)表的文章)。三種Raf激酶全部功能性的存在于某些特定的人類造血細胞中，并且它們的異常表達能夠?qū)е聦毎蜃右蕾囆缘亩窒Ｓ捎贑-Raf與A-Raf為了獲^尋完全的活性而在所述的^敫酶結(jié)構(gòu)^^的N區(qū)域中需要額外的絲氨酸磷酸化以及酪氨酸磷酸化，因此三種Raf激酶的調(diào)節(jié)才幾制存在差異(參見Mason等人于1999年在EMBOJ《歐洲分子生物學學會雜志》18，2137-2148中發(fā)表的文章)，并且B-Raf比A-Raf或者C-Raf具有高的多的基礎(chǔ)激酶活性。所述的三種Raf癌基因蛋白在有絲分裂原信號以及抗細胞凋亡信號的傳遞過程中起到了至關(guān)重要的作用。近來，已經(jīng)表明B-Raf在各種人類癌癥中發(fā)生了頻繁的突變(參見Wan等人于2004年在Cell《細胞》116,855-867中發(fā)表的文章)，而野生型C-Raf在不同的人類固體肺瘤中通常是過度活化的(參見Wilhelm等人于2006年在NatureReviewsDrugDiscovery《藥凈勿發(fā)J見自然i平i侖》5,835_844中發(fā)表的文章)。研究表明，在皮膚痣中B-Raf的突變是形成黑素瘤的一個至關(guān)重要的步驟(參見p0llock等人于2002年在NatureGenetics《自然遺傳學》25:1-2中發(fā)表的文章)。除此之外，研究已經(jīng)7>開，在大約66°/。的惡性黑素瘤中、12%的結(jié)腸癌中以及14%的肝癌中，在所述的B-Raf的激酶結(jié)構(gòu)域中發(fā)生了激活突變(參見Davies等人于2002年在Nautre《自然》417:949-954中發(fā)表的文章；Yuen等人于2002年在CancerResearch《癌癥研究》62，6451-6455中發(fā)表的文章；Brose等人于2002年在CancerResearch《癌癥研究》62，6997-7000中發(fā)表的文章)。在另外一個方面，C-Raf的過度活化在腎臟細胞癌(50%)、肝細胞癌(100%)、卵巢癌以及雄性激素前列腺癌中是常見的(參見Wilhelm等人于2006年在NatureReviewsDrugDiscovery《藥物發(fā)現(xiàn)自然評論》5,835-844中發(fā)表的文章)。在各種不同的人類癌癥中對B-Raf的突變以及C-Raf的過度活化所進行的探測，對野生型Raf以及突變型Raf作為腫瘤抗原的定義，以及用以)寸所述的Raf承卩制劑Nexavar(Sorafenib，BAY43-9006)進4亍i平《介的臨床試馬全的積才及成果，都在科學界引起了廣泛的興趣。對用于進4于抗癌癥治療的所述Raf7減f史分裂特異性激酶(MEK)/細月包外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)途徑的小分子抑制劑進4亍了研究(參見Thompson等人于2005年在CurrentOpinioninPharmacology《藥理學的現(xiàn)^R^見點》5，1-7中發(fā)表的文章；2003/0216446的美國公開申請)。已經(jīng)提議將Raf激酶抑制劑用于進行肺瘤細月包生長的石皮壞并且因此被用于癌癥的治療之中，所述的癌癥是例如，組織細胞性淋巴瘤，肺腺癌，小細胞肺癌，胰腺癌以及乳腺癌。Raf激酶抑制劑還可以有效的用于治療和/或預防與神經(jīng)元退行性病變相關(guān)的障礙，其中所述的神經(jīng)元退行性病變是由缺血性事件引起的，包括心搏停止、腦卒中以及多發(fā)性腦梗塞性癡呆之后的大腦缺血，以及那些大腦缺血后發(fā)生的事件，例如那些由頭部損傷，外科手術(shù)和/或在分娩過程中(神經(jīng)創(chuàng)傷)引起的事件。對于各種疾病的復雜性質(zhì)以及多因素的性質(zhì)的闡述表明，與單一治療相比，多靶向的治療可能是有利的，其中所述的復雜性質(zhì)以及多因素的性質(zhì)包括多種致病途徑以及眾多分子成分。近來，^f于腫瘤學、傳染性疾病、心血管病以及其4也復雜的病理學領(lǐng)域中的許多這樣的疾病進行的兩種或者多種試劑的組合治療證明了這種組合的方式能夠提供涉及下述方面的優(yōu)點克服藥物抗性，降低毒性以及在某些情況下，相較于單獨的組分而言，提供一種協(xié)同的治療歲文應。已經(jīng)利用這樣一種組合的方式對某些癌癥進行了有效的治療；然而，<吏用細月包毒素藥物的雞尾酒療法的治療方案常常受到劑量限制性毒性以及藥物與藥物間的相互作用的限制。最近，分子靶向藥物的進展為癌癥的組合治療提供了新的方式，允許同時4吏用多乾向試劑，或者將這些新的治療方法與標準的化學治療方法或者方文射學方法進行組合，從而在不達到劑量限制性毒性的同時改善結(jié)果。然而，在當前，使用這種組合的能力受到限制，只能限制在表現(xiàn)出具有相容的藥理學性質(zhì)以及藥歲文學性質(zhì)的藥物上。除此之外，與相應的單一試劑的試-瞼相比，用來證明組合治療的安全性以及有效性的常^L需求可能更加昂貴以及冗長。一旦得到"i正實，組合方案同樣可能涉及到增加患者的成本，以及降^氐患者的順從性，這是因為需要進行更加復雜的劑量示范。15在基于蛋白以及基于多肽的治療領(lǐng)域中，制備共軛蛋白或者融合蛋白已經(jīng)變成一種平常的啦文法，其中所述的共扼蛋白或者融合蛋白中含有兩種不同的蛋白/多肽的大部分氨基酸序列或者全部的氨基酸序列，并且保留了所述單獨的蛋白/多肽的各自的結(jié)合活性。所述的組分蛋白結(jié)構(gòu)域的獨立折疊以及所述共軛物的大尺寸使得這種方式成為可能，其中所述的共軛物的大尺寸允許所述的組分以一種本質(zhì)上獨立的方式與它們的細胞靶向進行結(jié)合。然而，這樣一種方式在小分子治療方法的情形中不是通?？尚械模谒龅男》肿又委煼椒ǖ那樾沃?，即使次要結(jié)構(gòu)的修飾也能夠?qū)е滤龅玫降男》肿釉诎邢蚪Y(jié)合和/或藥物動力學/藥效學性質(zhì)上的主要變化。組蛋白的乙?；且环N可逆的4奮飾，通過一種,皮稱為組蛋白去乙?；?HDAC)的酶家族的催化來進行去乙?；?。組蛋白去乙?；冈谌祟愔欣肵基因進行代表并且被劃分為四種不同的類型(參見2004年在JMolBiol《分子生物學雜志》338:1,17-31中發(fā)表的文章)。在哺乳動物中，第1類組蛋白去乙?；?組蛋白去乙酰化酶1-3，以及組蛋白去乙?；?)涉及酵母RPD3組蛋白去乙?；?，第2類(組蛋白去乙?；?-7，組蛋白去乙?；?以及組蛋白去乙酰化酶10)涉及酵母HDA1,第4類(組蛋白去乙?；?1),以及第3類(一種包括抗衰老酶在內(nèi)的截然不同的種類，涉及酵母Sir2)。Csordas于1990年在Biochem丄《生物4匕學雜志》286:23-28發(fā)表的文章中教導了對組蛋白進行N-末端賴氨酸殘基中的e-氨基基團的轉(zhuǎn)譯后乙?；磻?，這種反應受到組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT1)的催化。乙?；磻泻土怂龅馁嚢彼醾?cè)鏈的正電荷，并且被認為影響了染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。事實上，組蛋白的過度乙酰化促進了轉(zhuǎn)錄因子向染色質(zhì)模板中的進入，并且在所述的染16色體組的轉(zhuǎn)錄沉默區(qū)域中發(fā)現(xiàn)了未脫乙酰4匕的組蛋白H4的富集(參見Taimton等人于1996年在Science《科學》272:408-411中發(fā)表的文章)。在腫瘤抑制基因的情形中，由于組蛋白的^務飾而導致的轉(zhuǎn)錄沉默能夠引發(fā)致癌性的轉(zhuǎn)化以及癌癥。目前，臨床調(diào)查員對幾種類型的組蛋白去乙?；敢种苿┻M行了^H介。首先通過FDA(美國耳關(guān)邦食品和藥品管理局)i正實的組蛋白去乙?；敢种苿┦切炼１桨樊惲u將酸(SAHA,伏力諾他Zolinza⑧)，用于進行皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)的治療。其他的組蛋白去乙?；敢种苿┌ó惲u肝酸衍生物，PXD101以及LAQ824，目前正處于臨床研究之中。在所述的苯甲酰胺類型的組蛋白去乙酰化酶抑制劑中，MS-275,MGCD0103以及CI-994已經(jīng)達到了臨床試驗。Mo腿e等人(于2005年在AACR《美國腫瘤研究協(xié)會》會議摘要Abstract#4725中發(fā)表的內(nèi)容)已經(jīng)證明，苯曱酰胺的苯石克基》務飾顯著的增強了作用于組蛋白去乙?；?的組蛋白去乙酰化酶抑制活性。上文中描述的當前的治療方案類型嘗試通過多種試劑的施用致力于解決所述的藥物抗性的問題。然而，所述的多種試劑的組合毒性常常限制了這種方式的有效性，所述的組合毒性歸因于脫離輩a向的副4乍用以及藥物與藥物間的相互4乍用。而且，^j奪具有不同的藥物動力學的化合物組合成為一種單一的劑量形式通常是困難的，并且隨之而來的在不同的時間間隔進4亍多種藥物治療的需求引發(fā)了患者順從'性的問題，從而能夠破壞所迷的藥物組合的功效。除此之夕卜，所述的組合治療的醫(yī)療保健成本可能要高于單一分子的治療。此夕卜，獲得組合治療的監(jiān)管批準可能更加困難，這是因為證明兩種試劑的組合所產(chǎn)生的活性/安全性的負擔比證明單一試劑的負4旦更重(參見DanceyJ&ChenH于2006年在Nat.Rev.DrugDis.《藥物發(fā)i見自然i平i侖》5:649中發(fā)表的文章)。不依靠交叉反應性進行選擇，而是通過合理的i殳計進4于選才奪的新型試劑的研發(fā)將能夠幫助改善患者的結(jié)果同時避免這些限制，其中所述的新型試劑以多種治療草巴向為耙向。因此，仍然需要將巨大的努力貫注在選^奪性的抗癌癥藥物的研發(fā)以及已知的抗癌癥藥物的新型組合以及更加有效的組合方面。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及以含有鋅結(jié)合半族的Raf激酶抑制劑為基礎(chǔ)的衍生物，所述的右f生物具有增強的以及意想不到的Raf激酶抑制劑性質(zhì)，以及它們用于治療與Raf相關(guān)的疾病以及障石尋的應用，其中所述的疾病以及障^尋是例如癌癥。本發(fā)明所述的化合物能夠依靠它們結(jié)合鋅離子的能力來作為組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑或者基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑而進一步的發(fā)揮作用。令人驚訝的是，這些化合物在多個治療乾^f立上具有活性并且能夠有^:的治療疾病。而且，在一些情況中，我們甚至更加驚訝的發(fā)現(xiàn)，當與具有所述的Raf以及組蛋白去乙?；富钚缘母鞣N單獨的分子所具有的活性的組合相比，所述的化合物具有增強的活性。換句話4兌，與單獨的藥效團相比，所述的藥歲文團組合而成的單一分子能夠^是供一種協(xié)同效應。更具體的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，制備同時含有一種分子的第一部分以及一種分子的至少第二部分的化合物是可能的，其中所述的第一部分與辭離子進;f亍結(jié)合，因而允許對組蛋白去乙酰^f匕酶和/或基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的活性進行抑制，并且所述的至少第二部分允許與一種抑制Raf的單獨的并且是不同的耙向進行結(jié)合，因而提供治療效應。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的化合物同時抑制Raf以及組蛋白去乙?；傅幕钚?。因此，本發(fā)明提供了一種化合物，所述的化合物具有下述的一力殳結(jié)構(gòu)式I以及一^:結(jié)構(gòu)式II所示的結(jié)構(gòu)或者是上述化合物的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，夕卜消i走體，藥物可4妄受性鹽，前體藥物以及溶劑化物，其中Ar是芳基，被取代的芳基，異芳基或者被取代的異芳基；C選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(a)—7;其中W是O或者是S;Y是空4建，N,或者是CH;Z是N或者是CH;R7以及R9各自獨立的是氫，OR',脂肪族或者被取代的脂肪族，其中R，是氫，脂肪族，被取代的脂肪族或者酰基；假設(shè)如果R7以及R9均存在，則R7或者R9其中之一必須是OR',并且如果Y是空鍵，R9必須是OR;并且Rg是氫，?；?，脂肪力矣或者#:耳又^^的脂肪族；(b)J;其中W是O或者是S;J是O,NH或者NCH3;并且Rw是氫或者是低級烷基；H。、人丫A(c);其中W是O或者是S;Yi以及Z!各自獨立的是N，C或者是CH;以及、a,1;其中Z,Y，以及W如先前所定義；Ru以及Ru各自獨立的選自氫或者脂肪族；Rl5R2以及R3各自獨立的選自氬，羥基，氨基，卣素，烷氧基，被取代的烷氧基，烷基氨基，被取代的烷基氨基，二烷基氨基，被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基石黃?；?，CF3,CN，N02，N3，石黃?；；?，月旨肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，異芳基，被取代的異芳基，雜環(huán)，以及;f皮耳又代的雜環(huán)；B是一種直接的鍵或者是直鏈或者支鏈的，被取代的或者未被取代的烷基，被取代的或者未被取代的烯基，被取代的或者未被取代的炔基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基，異芳基烷基，異芳基烯基，異芳基炔基，雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基，雜環(huán)炔基，芳基，異芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，環(huán)烯基，烷基芳基烷基，烷基芳基烯基，烷基芳基炔基，烯基芳基烷基，烯基芳基烯基，烯基芳基炔基，炔基芳基烷基，炔基芳基烯基，炔基芳基炔基，烷基異芳義ZIR20基烷基，烷基異芳基烯基，烷基異芳基炔基，烯基異芳基烷基，烯基異芳基烯基，烯基異芳基炔基，炔基異芳基烷基，炔基異芳基烯基，炔基異芳基炔基，烷基雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烯基，烷基雜環(huán)炔基，烯基雜環(huán)烷基，晞基雜環(huán)烯基，烯基雜環(huán)炔基，炔基雜環(huán)烷基，炔基雜環(huán)烯基，炔基雜環(huán)炔基，烷基芳基，烯基芳基，炔基芳基，烷基異芳基，烯基異芳基，炔基異芳基，其中一個或者多個亞曱基可以-故下述基團進4亍阻斷或者終止O,S,S(O),so2，n(r8),c(o)，祐:耳又代的或者未一皮耳又代的芳基，祐:耳又代的或者未被取代的異芳基，被取代的或者未被取代的雜環(huán)；其中r8是氫，脂肪族，被取代的脂肪族；在一種實施方式中，所述的連接物b具有1-24個原子，優(yōu)選具有4-24個原子，優(yōu)選具有4-18個原子，更加優(yōu)選具有4-12個原子，并且最優(yōu)選具有大約4-10個原子。U是N或者是C;Ar是芳基，被取代的芳基，異芳基，被取代的異芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，雜環(huán)或者被取代的雜環(huán)；Q是O,S,SO，S02，NH，；故取代的或者未被耳又代的烷基氨基，或者一皮取代的或者未被取代的d-C3烷基；Y!是O，S或者是NH;X！以及Zi各自獨立的是NH，^皮取代的或者未凈皮耳又代的烷基氨基，或者被取代的或者未被取代的C,-C3烷基；Cy是芳基，被取代的芳基，異芳基，被取代的異芳基，環(huán)烷基，或者雜環(huán)烷基；21R^獨立的選自氫，鞋基，氨基，卣素，凈皮耳又代的或者未洋皮取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺?；?，CF3,CN,N02，N3,磺?；?，?；蓟?，被取代的芳基，異芳基，被取代的異芳基，雜環(huán)，被耳又代的雜環(huán)，月旨肪族，以及被取代的脂肪族。具體實施例方式在本發(fā)明所述的化合物的第一種實施方式中，描述了一種如上所述的由式(I)以及式(II)所表示的化合物，或者是所述化合物的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，外消i走體，藥物可接受性鹽，前體藥物以及溶劑化物。在本發(fā)明所述的化合物的第二種實施方式中，描述了一種如下所述的由式(m)以及式(iv)所表示的化合物，或者是所述化合物的幾^r異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，外消》走體，藥物可^妻受性鹽，前體藥物以及溶劑化物其中R24以及1125各自獨立的選自氫，羥基，氨基，鹵素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN,N02,N3,石黃?；?，?；轮挤咀?，以及被耳又代的脂肪族；當Rm與R25彼此相鄰時，它們可以通過與它們相連接的碳原子而4皮連4妄在一起，乂人而形成一種飽和的或者不俯^口的稠和環(huán)，所述的稠和環(huán)任選被1-3個雜原子進行了取代；R22-R25分別為R2；B,Y,W,Z，R7-R9,Q,Xi,YpZi以及R2i如前述所定義。在本發(fā)明所述的化合物的第三種實施方式中，描述了一種如下所述的由式(V)以及式(VI)所表示的化合物，或者是所述化合物的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，外消旋體，藥物可4姿受性鹽，前體藥物以及溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R24以及1125各自獨立的選自氫，羥基，氨基，鹵素，被取代的或者未^皮取代的烷氧基，#皮取代的或者未被耳又代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺?；?，CF3,CN,N02,N3，磺酰基，?；蓟?，被取代的芳基，異芳基，被取代的異芳基，雜環(huán)，被取代的雜環(huán)，脂肪族，以及被取代的脂肪族；當Rm與R25《皮此相鄰時，它們可以通過與它們相連4妄的碳原子而#1連接在一起，從而形成一種飽和的或者不々包和的稠和環(huán)，所述的稠和環(huán)任選被1-3個雜原子進行了取代；B,Y,R7，R8,Q,Xi以及R2廣R23如前述所定義。在本發(fā)明所述的化合物的第四種實施方式中，描述了一種如下所述的由式(VII)以及式(VIII)所表示的化合物，或者是所述化合物的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，外消旋體，藥物可4妻受性鹽，前體藥物以及〉容劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R24以及R25各自獨立的選自氫，羥基，氨基，卣素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺?；?，CF3，CN，N02,N3，石黃?；；咀?，以及4皮耳又代的脂肪族；當1124與R2"皮jt匕相鄰時，它們可以通過與它們相連4妄的石灰原子而被連4秦在一起，從而形成一種飽和的或者不々包和的稠和環(huán)，所述的稠和環(huán)任選,皮1-3個雜原子進4亍了耳又代；B!是空4建，O，S，SO，S02，NH,烷基氨基，d-do烷基，C2-Qo烯基，C2-Qo炔基，或者是C-O;B2是空鍵，NH,烷基氨基，d-do烷基，C2-CK)烯基，C2-d。炔基，芳基，異芳基，雜環(huán)或者是C=0;B3是空鍵或者是C廣Cio烷基，C2-do烯基，CVdo炔基，芳基，異芳基或者雜環(huán)；B4是玄鍵或者是C1-C10坑基，C2-Ci。婦基，C2-C10炔基，芳基，異芳基或者雜環(huán)；Q，R',Rb以及1123:^前述所定義。在本發(fā)明所述的化合物的第五種實施方式中，描述了一種如下所述的由式(IX)以及式(X)所表示的化合物，或者是所述化合物的幾〗可異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，外消旋體，藥物可接受性鹽，前體藥物以及溶劑化物R3(X)或者是所述化合物的幾<可異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，夕卜消》走體，藥物可4妾受性鹽，前體藥物以及溶劑化物，其中R24以及R25各自獨立的選自氫，羥基，氨基，卣素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，#皮取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被JF又代的或者未祐:取代的烷基石黃酰基，CF3,CN,N02，25N3，磺?；?，?；?，脂肪族，以及#皮取代的脂肪族；當R24與R25彼此相鄰時，它們可以通過與它們相連接的碳原子而被連接在一起，從而形成一種飽和的或者不飽和的稠和環(huán)，所述的稠和環(huán)任選被1-3個雜原子進行了取代；Bi是空鍵，O,S,SO，S02,NH，烷基氨基，d-Cio烷基，C2隱do晞基，C2畫do炔基，或者是C=0;B2是空鍵，NH,烷基氨基，d-do烷基，C2-do埽基，C2-Cw炔基，芳基，異芳基，雜環(huán)或者是C-O;B3是空鍵或者是C廠Ck)坑基，C2-do烯基，C2-Qo炔基，芳基，異芳基或者雜環(huán)；B4是空鍵或者是C廣Qo烷基，C2-do蹄基，C2-do炔基，芳基，異芳基或者雜環(huán)；Q，R'，R廣R3，R22以及R23如前述所定義。依照本發(fā)明所述的代表性的化合物是那些選自下文中的表格A中的化合物，或者是所述化合物的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，外消旋體，藥物可接受性鹽，前體藥物以及溶劑化物<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>131415CT]o16171819。tS"°YV^k^"""Yn、oh"入"lN°HH20O、zi^工〉z工21CF3022"ti」N2324CF3oo25CF326HHo028<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>本發(fā)明進一步4是供了用于預防或者治療疾病或者病癥的方法，其中所述的疾病或者病癥涉及到細力包的異常增殖，分化或者存活。在一種實施方式中，本發(fā)明進一步提供了本發(fā)明所述的一種或者多種化合物用于制備藥物制劑的用途，其中所述的藥物制劑用于終止或者減輕疾病，所述的疾病涉及到細力包的異常增殖，分化或者存活。在優(yōu)選的實施方式中，所述的疾病是癌癥。在一種實施方式中，本發(fā)明涉及一種為需要4妄受治療的宿主治療癌癥的方法，所述的方法包4舌為所述的宿主施用治療有歲支劑量的本發(fā)明所述的4匕合物。所迷的術(shù)語"癌癥"指的是由惡性新生細胞的增殖而引發(fā)的任何癌癥，例如腫瘤，贅生物，惡瘤，肉瘤，白血病，淋巴瘤以及類似癌癥。例如，癌癥包4舌，Y旦不局限于，間皮瘤，白血病以及淋巴瘤例如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL),非皮膚外周T細胞淋巴瘤，淋巴瘤相關(guān)性人類T細胞淋巴營養(yǎng)病毒(HTLV)例如成人T細月包白血病/'淋巴瘤(ATLL)，B細月包、淋巴瘤，急性非'淋巴細胞白血病，慢性淋巴細胞白血病，慢性骨髓性白血病，急性骨髓性白血病，淋巴瘤，以及多發(fā)性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤，急性淋巴性白血病(ALL)，慢性淋巴性白血病(CLL),霍奇金氏淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，成人T細胞白血病淋巴瘤，急性骨髓性白血病(AML),慢性骨髓性白血病(CML)，或者肝細胞癌。進一步的例子包括骨髓異常增生綜合癥，兒童固體肺瘤例如腦瘤，成神經(jīng)細胞瘤，視網(wǎng)膜母細胞瘤，腎母細胞瘤，骨瘤，以及軟組織肉瘤，常見的成人固體胂瘤例如頭頸部癌癥(例如，口部，喉部，鼻咽部以及食道部)，泌尿生殖器癌癥(例如，前列H膀胱，腎臟，子宮，卵巢，睪丸)，肺癌(例如，小細力包癌以及非小細胞癌)，乳腺癌，胰腺癌，惡性黑素瘤以及其他皮膚癌，胃癌，腦瘤，涉及到痣樣基底細胞癌綜合癥的腫瘤(例如，成神經(jīng)管細力包瘤，腦力莫瘤，等等)，以及肝癌。可以利用所述的主題化合物進行治療的癌癥的其他范例性的形式包括，但不局限于，骨骼或者平滑月幾癌癥，胃癌，小腸癌，直腸癌，唾液月泉癌，子宮內(nèi)膜癌，腎上&，癌，膽門癌，直腸癌，副曱狀^^癌，以及垂體癌?？梢?吏用這里所描述的所述化合物對其進4于有歲文的預防、治療以及研究的其他癌癥是，例如，結(jié)腸癌，家族性腺瘤性息肉病癌以及遺〗專性非息肉型結(jié)腸直腸癌，或者惡性黑素瘤。進一步的，癌癥包4舌，但不局限于，唇癌，喉癌，喉咽癌，舌癌，唾液腺癌，胃癌，腺癌，曱狀腺癌(骨髓性以及乳突狀曱狀腺癌)，腎癌，腎臟壽欠組織癌，子宮頸癌，子宮體癌，子宮內(nèi)膜癌，絨毛膜癌，睪丸癌，泌尿器癌，惡性黑素瘤，腦瘤例如力交質(zhì)母細"包瘤，星形細月包瘤，腦^莫瘤，成一中經(jīng)管細"包瘤，外周一中經(jīng)外胚層紳瘤，"旦嚢癌，支氣管癌，多發(fā)性骨髓瘤，基底細力包癌，畸胎瘤，一見網(wǎng)月莫母細胞瘤，脈絡(luò)膜惡性黑素瘤，精原細胞瘤，橫紋肌肉瘤，腦咽瘤，骨肉瘤，壽欠骨肉瘤，月幾肉瘤，脂肪肉瘤，纖維肉瘤，尤文氏(Ewing)肉瘤，以及漿細胞瘤。在本發(fā)明中的一個方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明所述的一種或者多種化合物用于制備治療癌癥的藥物制劑的用途。在一種實施方式中，本發(fā)明包4舌本發(fā)明所述的一種或者多種化合物用于制備藥物制劑的用途，其中所述的藥物制劑能夠防止細胞發(fā)生進一步的異常增殖，分化，或者存活。例如，本發(fā)明所述的化合物能夠有效的用于防止腫瘤發(fā)生尺寸上的增長或者防止腫瘤達到轉(zhuǎn)移性的狀態(tài)?？梢允┯盟龅闹黝}化合物(subjectcompounds)來終止所述癌癥的惡化或者發(fā)展，或者i秀導肺瘤的細胞凋亡或者抑制腫瘤的血管生成。除此之外，本發(fā)明包括所述的主題化合物用于防止癌癥的復發(fā)的用途。本發(fā)明進一步的包含細胞增殖性障礙的治療或者預防，所述的細胞增殖性障礙是例如增生，發(fā)育異常以及癌前損傷。發(fā)育異常是病理學者在活組織切片一企查中能夠識別出來的最早形式的癌前損傷?？梢允┯盟龅闹黝}化合物，其目的在于防止所述的增生，發(fā)育異?；蛘甙┣皳p傷發(fā)生持續(xù)擴張或者發(fā)生癌變。癌前損傷的例子可以發(fā)生在皮膚，食管組織，乳房以及子宮頸上皮內(nèi)纟且織中。31"組合治療"包括將所述的主題化合物的施用與其他生物活性成分(例如，夂f旦不局限于，另外一種不同的抗腫瘤試劑)以及非藥物治療(例如，zf旦不局限于，外一牛手術(shù)或者方欠射性治療)進行進一步的組合。例如，可以將本發(fā)明所述的化合物與其他藥理學活性化合物進4亍組合〗吏用，優(yōu)選那些能夠增強本發(fā)明所述化合物的功效的化合物。本發(fā)明所述的化合物可以與所述的其他藥物的治療同時施用(以一種單一制劑的形式或者以單獨的制劑形式)或者按順序施用。一般而言，組合治療設(shè)想的是在一個治療周期或者治療過禾呈中進^f亍兩種或者多種藥物的施用。在本發(fā)明中的一個方面，可以將所述的主題化合物與一種或者多種單獨的試劑進;f亍組合施用，其中所述的單獨的試劑能夠?qū)υ诟鞣N疾病狀態(tài)中涉及到的蛋白激酶進行調(diào)節(jié)。這些激酶的例子包括，^f旦不局限于，絲氨酸/蘇氨酸特異性激酶，受體酪氨酸特異性激酶以及非受體酪氨酸特異性激酶。絲氨酸/蘇氨酸激酶包括有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，減lt分裂特異性激酶(MEK)，RAF以及極光激酶。受體激酶家族的例子包括表皮生長因子受體(EGFR)(例如，人類表皮生長因子受體2(HER2)/neu,人類表皮生長因子受體3，人類表皮生長因子受體4，ErbB,ErbB2，ErbB3，ErbB4，Xmrk,DER,Let23);成纖維細月包生長因子(FGF)受體(例如，成纖維細胞生長因子受體1，成纖維細胞生長因子受體2/BEK/CEK3,成纖維細胞生長因子受體3/CEK2,成纖維細月包生長因子受體4/TKF,角質(zhì)細月包生長因子受體)；肝細月包生長/擴散因子受體(HGFR)(例如，MET,RON,SEA,SEX);月夷島素受體(例如，月夷島素4羊生長因子1受體)；Eph(例如，CEK5，CEK8，EBK,ECK,EEK,EHK匿l,EHK-2,ELK,EPH，ERK,HEK,MDK2，MDK5，SEK);Axl(侈寸長口，Mer/Nyk,Rse);RET;以及血小4反彩亍生生長因子受體(PDGFR)(例如，血小板衍生生長因子oc受體，血小板衍生生長因子P受體，集落刺32激因子(CSF)1受體/FMS，干細胞生長因子(SCF)受體/C-KIT，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體/FLT，NEK/FLK1,FLT3/FLK2/STK-1)。非受體酪氨酸激酶家族包括，^f旦不局限于，BCR-ABL(例^口，p43abl,ARG);BTK(例^口，ITK/EMT，TEC);CSK,FAK，F(xiàn)PS,JAK,SRC,BMX,FER,CDK以及SYK。在本發(fā)明中的另外一個方面，可以將所述的主題化合物與一種或者多種單獨的試劑進行組合施用，其中所述的單獨的試劑能夠?qū)Ψ羌っ干飳W靶向或者過程進行調(diào)節(jié)。這樣的靶向包括組蛋白去乙?；?HDAC)，DNA曱基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)，熱休克蛋白(侈'j長口^W木克蛋白90),以及蛋白體。在一種優(yōu)選的實施方式中，可以將主題化合物與抗胂瘤試劑(例如，小分子，單克隆抗體，反義RNA,以及融合蛋白)進行組合，其中所述的抗肺瘤試劑能夠抑制一種或者多種生物學耙向，其例3。是Y犬力i若j也(Zolinza)，它賽瓦(Tarceva)，易瑞沙(Iressa),Tykerb(^立帕替尼)，才各列衛(wèi)(Gleevec),索坦(Sutent),樸瑞賽(Sprycel),多吉美(Nexavar),索^立非尼(Sorafinib),CNF2024,RG108，BMS387032,Affinitak,阿瓦斯汀(Avastin),赫塞打(Herceptin),艾比特斯(Erbitux),AG24322,PD325901，ZD6474，PD184322，Obatodax,ABT737以及AEE788。這樣的組合能夠增強治療效應，所得到的治療效應超過了由所述的任何一種試劑單獨耳又得的效應，并且能夠防止或者延IC所述的抗性突變變體的出現(xiàn)。在某些伊乙選的實施方式中，3奪本發(fā)明所述的〗匕合物與一種4匕學治療試劑進行組合施用?；瘜W治療試劑涵蓋了存在于腫瘤學領(lǐng)域中的4艮大范圍的治療方法。這些試劑在所述疾病的各種不同的階l殳一皮進行施用，其目的在于縮減腫瘤，摧毀在經(jīng)過外科手術(shù)之后存留下來的剩余的癌細月包，i秀導纟爰解，維持纟爰解和/或減輕與所述的癌癥及其治療相關(guān)的癥狀。這樣的試劑的例子包括，但不局限于，烷基化試劑例如芥子氣衍生物(二氯曱基二乙胺，環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥，美法侖，異環(huán)-疇酰胺)，乙撐亞胺O塞替派，六曱基三聚氰胺)，烷基磺酸鹽(白消安)，肼以及三。秦(六曱基嘧胺，曱基芐肼，達卡巴仁以及替莫唑胺)，亞硝基脲(卡莫司汀，洛莫司汀以及《連脲霉素)，異環(huán)石粦酰胺及其金屬鹽(卡鉑，順鉑，以及奧沙利鉑)；才直物生物石成例如足葉草毒素(依托泊戒以及Tenisopide),紫杉烷類(紫杉醇Paclitaxel以及多西他賽)，長春花生物石威(長春新石咸，長春石咸，長春地辛以及長春瑞濱)，以及喜數(shù)堿類似物(伊立替康以及拓樸替康)；抗肺瘤性抗生素例如色霉素(更生霉素以及普卡霉素)，蒽環(huán)類(多柔比星，道諾霉素，表柔比星，米托蒽醌，戊柔比星，伊達比星)，以及各種混雜的抗生素例如絲裂霉素，放線菌素以及博來霉素；抗代謝物例如葉酸拮抗劑(曱氨蝶呤，培美曲塞，雷替曲塞，氨蝶呤，嘧咬拮抗劑(5-氟尿嘧咬，氟尿苷，阿糖胞苷，卡培他濱，以及吉西他濱)，。票呤拮抗劑(6-巰基噪呤以及6-石危鳥嘌呤)以及&泉苷脫氨酶抑制劑(克拉利賓，氟達拉濱，巰基。票呤，氯法拉濱，石克鳥嘌呤，奈4立濱以及噴司他丁)；拓樸異構(gòu)酶抑制劑例如拓樸異構(gòu)酶I抑制劑(伊立替康，拓樸替康)以及拓樸異構(gòu)酶II抑制齊J(安口丫口定，依4乇泊戒，石粦@菱依4乇泊戒，teniposide);單克隆4元體(阿侖單抗，吉妥珠單抗奧唑米星，利妥昔單抗，曲妥珠單抗，伊莫替康，西妥昔單抗，帕尼單抗，托西莫單抗，貝伐單抗)；以及各種混雜的抗腫瘤劑例如核糖核苷酸還原酶抑制劑(羥基脲)；腎上腺皮質(zhì)類固醇抑制劑(米托坦)；酶(天冬酰胺酶以及培門冬酶)；抗微管試劑(雌氮芥)；以及類維生素A(視黃醛，異維A酸，維A酸(ATRA)。在某些優(yōu)選的實施方式中，將本發(fā)明所述的化合物與一種化學^f呆護試劑進行組合施用?；瘜W保護試劑的作用是^f呆護所述的積j體或者使所述化學治療的副作用最小化。這樣的試劑包括，但不局限于，阿米福汀，美司那，以及右雷佐生。在本發(fā)明中的一個方面，將所述的主題化合物與放射性治療進行組合施用。放射物通常是從使用光子(X射線或者Y射線)放射或者例子放射的機器中進行內(nèi)部傳遞(在癌癥位點附近植入;改射性原并+)或者外部傳遞的。當所述的組合治療中進一步包括「;故射性治療時，所述的》文射性治療可以在4壬4可適當?shù)臅r4幾來寺丸行，只要所述的治療試劑以及》文射性治療的組合的共同作用得到有益的效果即可。例如，在適宜的情形下，當將所述的放射性治療/人所述的治療劑的施用過程中臨時移除時，仍然能夠取J尋所述的有益效果，其中所述的移除或許是幾天甚至是幾周?？梢灶A期的是，可以將本發(fā)明所述的化合物與一種免疫治療試劑進行組合使用。免疫治療的一種形式是通過在遠離所述腫瘤的4立點處施用一種疫苗纟且合物，乂人而產(chǎn)生一種起源于宿主的活性系統(tǒng)性肺瘤特異性免疫應答。已經(jīng)提議使用各種不同類型的疫苗，包括經(jīng)過分離的腫瘤抗原疫苗以及基因型抗獨特型疫苗。另外一種方法是4吏用來自于需要4妻受治療的宿主的腫瘤細^0或者4吏用這些細月包的書亍生物(在Schirrmacher等人于1995年在J.CancerRes.Clin.Oncol.《癌癥研究以及臨床腫瘤學雜志》121:487中發(fā)表的文章中進4亍了評i侖)。在HannaJr等人的美國專利No.5484596中"i青求4呆護一種治療可切除性癌乂人而防止其復發(fā)或者專爭移的方法，包纟舌以外一牛手術(shù)的方法除去所述的"中瘤，-使用"交原酶對所述的細胞進行分散，對所述的細胞進行照射，并且以大約107個細胞的至少三個連續(xù)劑量對所述的患者進行4妻種?？梢灶A期的是，可以將本發(fā)明所述的化合物有利的與一種或者多種附屬的治療試劑進行聯(lián)合使用。用于進行附屬治療的適合的試劑的例子包4舌5-羥色胺(HT)i激動劑，例如曲坦類(例如，35舒馬曲坦或者那4立曲坦)；腺苷A1激動劑；EP配位體；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)調(diào)節(jié)劑，例如甘氨酸拮抗劑；鈉通道阻滯劑(例如，^立莫三n秦)；P物質(zhì)拮抗劑(例如，神經(jīng)^t肽(NK)i拮抗劑)；大麻類；對乙酰氨基酚或者非那西汀；5-脂氧合酶抑制劑；白三烯受體拮抗劑；緩解病情抗風濕藥(DMARD)(例如，曱氨蝶呤)；加巴噴丁以及相關(guān)化合物；三環(huán)類抗抑郁藥(例如，阿密曲替林)；神經(jīng)元穩(wěn)定化抗癲癇藥物；單胺能吸收抑制劑(例如，文拉法辛)；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；一氧化氮合酶(NOS)抑制劑，例如i秀導型一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑或者神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)抑制劑；腫瘤壞死因子a的釋》文抑制劑或者活^b承卩制劑；纟A體治療，例如單克隆抗體治療；坑病毒i式劑，例如核苦抑制劑(例如，拉米夫定)或者免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑(例如，干擾素)；以及阿片才羊止痛劑；局部麻醉劑；刺激物，包括咖啡因；氫拮抗劑(例如，雷尼替丁)；質(zhì)子泵抑制劑(例如，奧美拉唑)；抗酸劑(例如，氫氧化鋁或者氫氧化4美)；排氣劑(例如，二甲基石圭油)；解充血藥(例如，苯腎上&泉素，苯丙醇胺，偽麻黃堿，羥曱唑啉，腎上腺素，萘曱唑啉，塞洛唑啉，丙己君，或者左S走脫氧麻黃石成)；止咳藥(例如，可待因，氫可酮，卡臘米芬，噴托維林，或者右美沙芬)；利尿劑，或者鎮(zhèn)靜劑類抗組胺劑或者非鎮(zhèn)靜劑類抗組胺劑?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一種鋅依賴性中性肽鏈內(nèi)切酶家族，所述的中性肽鏈內(nèi)切酶家族全部能夠在本質(zhì)上對所有的基質(zhì)組分進4亍降解。在藥物學的研發(fā)中具有超過20中基質(zhì)金屬蛋白酶調(diào)節(jié)試劑，其中將近一半是用于癌癥的。多4侖多大學的研究者已經(jīng)報道了組蛋白去乙酰化酶能夠調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶在3T3細胞中的表達以及活性。特別的，曲古抑菌素A(TSA)對于組蛋白去乙酰化酶的抑制已經(jīng)凈皮表明能夠防止肺瘤的發(fā)生以及轉(zhuǎn)移，能夠降低mRNA以及明月交酶A(基質(zhì)金屬蛋白酶2;IV型膠原酶)的酶譜活性，其中所述的明月交酶A是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，其本身^皮暗含在腫瘤的發(fā)生以及轉(zhuǎn)移中(參見AilenbergM，SilvermanM于2002年在BiochemBiophysResCommun.《生物化學以及生物物理學研究通訊》298:110-115中發(fā)表的文章)。對所述的組蛋白去乙?；概c基質(zhì)金屬蛋白酶之間的關(guān)系進行了討^侖的另外一篇近期的文章可以在YoungD.A.等人于2005年在ArthritisResearch&Therapy《關(guān)節(jié)炎的研究與治療》7:503中找到。進一步的，在所述的組蛋白去乙酰化酶抑制劑以及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑之間存在的通用性是它們的鋅結(jié)合功能。因此，在本發(fā)明中的一個方面，本發(fā)明所述的4匕合物可以作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑來進行使用，并且可以被用于治療涉及基質(zhì)金屬蛋白酶的調(diào)節(jié)異?；蛘吲c基質(zhì)金屬蛋白酶的調(diào)節(jié)異常相關(guān)的障礙。已知所述的基質(zhì)金屬蛋白酶的過表達以及活化能夠誘導組織毀壞并且還與i午多特異性的疾病相關(guān)，所述的特異性的疾病包4舌風濕性關(guān)節(jié)炎，牙周疾病，癌癥以及動l永石更4匕癥。所述的化合物還可以#皮用來對包括、涉及組蛋白去乙?；?HDAC)的調(diào)節(jié)異常、或者與組蛋白去乙酰4匕酶(HDAC)的調(diào)節(jié)異常相關(guān)的障礙進;f亍治療。已經(jīng)已知或者已經(jīng)暗示了有許多障礙至少部分的受到組蛋白去乙?；富钚缘恼{(diào)節(jié)，在所述的障礙中已知組蛋白去乙?；傅幕钚栽谟|發(fā)疾病的發(fā)作發(fā)面發(fā)揮了作用，或者已知所述的障礙的癥狀^^皮組蛋白去乙酰化酶抑制劑進行了II解，或者已經(jīng)表現(xiàn)出組蛋白去乙?；笇λ稣系K的癥狀進行了緩解。預期能夠順應于本發(fā)明所述的化合物的治療的這種類型的障礙包括〗旦不局限于下述障礙抗增殖性障礙(例如，癌癥)；神經(jīng)元退4亍性疾病包4舌亨丁頓舞蹈癥，聚谷氨酰胺疾病，帕金森氏病，阿爾茨海默氏癥，癲癇，紋狀體黑質(zhì)變性，進行性核上性麻痹，扭轉(zhuǎn)性力幾張力障礙，痙攣性斜頸以及運動功能障礙，家族性震顫，抽動穢語綜合癥，彌漫性萊維小體病，進行性核上性麻痹，匹克病，顱內(nèi)出血，原發(fā)性脊側(cè)索硬化，脊髓月幾肉萎縮，肌萎縮性脊側(cè)索石更化，肥大性間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病，色素性-見網(wǎng)膜炎，遺傳性^L神經(jīng)萎縮，遺傳性痙攣性截癱，進^f于性共濟失調(diào)以及Shy-Drager特發(fā)性直立性低血壓綜合癥；代謝性疾病包括2型糖尿?。荒眶薏康耐诵行圆∽儼ㄇ喙庋?，與年齡相關(guān)的黃斑變性，Rubeoticglaucoma;炎性疾病和/或免疫系統(tǒng)障;礙包括風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，骨關(guān)節(jié)炎，青少年慢性關(guān)節(jié)炎，移植物抗宿主疾病，4艮屑病，譯喘，脊柱關(guān)節(jié)病，克羅恩氏病，炎性腸疾病潰疬性大腸炎，酒精性肝炎，糖尿病，干燥綜合癥，多發(fā)性硬化癥，強直性脊柱炎，膜狀腎小球病，推間盤源性疼痛，系統(tǒng)性紅斑狼癡；涉及到血管生成的疾病包括癌癥，銀屑病，風濕性關(guān)節(jié)炎；心理性障；尋包括^又向疾病，津f-中分裂癥，狂^喿癥，沮喪以及癡呆；心血管疾病包4舌心力衰竭，再狹窄以及動力永石更^匕癥；纖維化疾病包括肝臟纖維化，嚢腫性纖維化以及血管纖維瘤；傳染性疾病包:括真菌性感染，例如白4艮絲酵母菌，細菌性感染，病毒性感染，例如單純皰滲病毒，原生動物性感染，例如癡疾，利什曼原蟲性感染，布氏錐蟲性感染，弓形體病以及球蟲病以及造血性障礙包括;也中海貧血癥，貧血癥以及鐮刀細J包貧血癥。在一種實施方式中，本發(fā)明所述的化合物可以^皮用來誘導或者抑制細胞凋亡，細胞凋亡是一種對于正常的發(fā)展以及自我平銜-而言至關(guān)重要的生理學的細胞死亡過程。細胞凋亡途徑的改變構(gòu)成了各種人類疾病的發(fā)病機理。本發(fā)明所述的化合物，作為細胞凋亡的調(diào)節(jié)劑，將可以凈皮有效的用于各種人類疾病的治療之中，其中所述的疾病中存在細胞凋亡方面的異常，包括癌癥(具體的，但不局限于，濾泡性淋巴瘤，存在p53突變的癌，乳腺、前列腺以及卵巢的激素依賴性腫瘤，以及癌前損傷例如家力矣性&，瘤性息肉病)，病毒'性感染(包4舌，Y旦不局限于，皰滲病毒，痘病毒，EB病毒，辛德畢斯病毒以及腺病毒)，自身免疫性疾病(包括，但不局限于，系統(tǒng)性紅斑狼齊，免疫介導的血管球性腎炎，風濕性關(guān)節(jié)炎，4艮屑病，炎性腸疾病，以及自身免疫性^f唐尿病)，^申經(jīng)元退行性障礙(包括，^旦不局限于，阿爾茨海默氏癥，與獲4尋性免疫缺乏綜合癥相關(guān)的癡呆，帕金森病，肌萎縮性脊側(cè)索硬化，色素性視網(wǎng)膜炎，脊髓肌肉萎縮以及小腦退行性病變)，獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)，骨髓增生異常綜合癥，再生障礙性貧血，與局部缺血性麻痹相關(guān)的心肌梗塞，腦卒中以及再灌注損傷，心律不齊，毒性謙導的或者酒精誘導的肝病，造血性疾病(包括，但不局限于，t曼性貧血癥以及再生障礙性貧血)，月幾骨骼系統(tǒng)的退^f亍性病變(包^",j旦不局限于，骨質(zhì)疏+>癥以及關(guān)節(jié)炎)，阿司匹林壽丈感型鼻竇炎，嚢肺性纖維化，多發(fā)性石更化癥，腎臟疾病，以及癌癥疼痛。在一個方面，本發(fā)明纟是供了本發(fā)明所述的化合物用于治療和對排斥反應進^f于預防或者治療，所述的排斥反應是在合成性或者器官性移才直材坤+，細胞，器官或者組織的移才直之后產(chǎn)生的，所述的移植用來代所述組織的全部功能或者部分功能，所述的組織是例如心臟，腎臟，肝臟，骨髓，皮膚，角膜，血管，肺臟，胰腺，腸，四月支，月幾肉，神經(jīng)組織，十二指腸，小腸，胰島細胞，所述的移植包括異種移植物等等；用來治療或者預防移植物抗宿主疾病，自身免疫性疾病，例如風濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，曱狀腺炎，橋本曱狀腺炎，多發(fā)性硬化癥，重癥肌無力，I型糖尿病，青少年發(fā)作型或者近期發(fā)作型糖尿病，葡萄膜炎，曱狀腺機能亢進，銀屑病，遺傳性過敏性皮炎，克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，力永管炎，自身抗體介導的疾病，再生障;礙性貧血癥，4尹文癥候群，自身免疫性溶血性貧血，以及類似的疾?。徊⑶疫M一步用于治療能夠引起異常的免疫應答和/或活化的傳染性疾病，例如由外傷或者病原體i秀導的免疫調(diào)節(jié)異常，包括例如，由B型肝炎以及C型肝炎的感染引起的，人類免疫缺陷病毒(HIV),金黃色葡萄球菌感染，病毒性腦炎，膿血癥，寄生蟲病，其中所述的損傷是由炎性應答(例如麻風病)誘導的；并且用于預防或者治療循J不寸生疾病，例^動月永石更^f匕(arteriosclerosis)，動月7^石更4匕癥(atherosclerosis),脈管炎，結(jié)節(jié)性多動脈炎以及心肌炎。除此之外，本發(fā)明可以;故用來預防/抑制與基因療法的治療相關(guān)的免疫應答，所述的基因療法是例如外源基因向自身同源性細胞中的導入以及所述的編碼產(chǎn)物的表達。因此在一種實施方式中，本發(fā)明涉及一種為需要接受治療的宿主治療免疫應答性疾病或者障礙或者由免疫介導的應答或者障)礙的方法，所述的方法包4舌纟會所述的宿主施用治療有歲支劑量的本發(fā)明所述的化合物。在一個方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明所述的化合物在治療各種神經(jīng)元退行性疾病中的用途，所述的神經(jīng)元退行性疾病的非窮舉性的列表包括I.在不存在其他突出的神經(jīng)性跡象的情況下，以進行性癡呆為特4正的障礙，例如阿爾茨海默氏癥；阿爾茨海默氏癥類型的老年性癡呆；以及匹克病(腦葉萎縮)；II.結(jié)合了進4亍性癡呆與其他突出的神經(jīng)性異常的綜合癥，例如A)主要在成人中出現(xiàn)的綜合癥(例如，亨丁頓舞蹈癥，癡呆與共濟失調(diào)相結(jié)合的多發(fā)性系統(tǒng)性萎縮和/或帕金森病的表現(xiàn)，進行性核上性麻痹(Steel-Richardson-Olszewski),彌散性萊維小體病，以及皮質(zhì)基底節(jié)變性)；以及B)主要在兒童或者青少年中出現(xiàn)的綜合癥(例如，蒼白3求黑質(zhì)紅核色素變性以及進4于性家力灸性月幾陣攣性癲癇)；III.姿勢以及運動逐漸形成的異常的綜合癥，例如震顫麻痹(帕金森病)，紋狀體黑質(zhì)變性，進4于性核上性麻痹，扭轉(zhuǎn)性"幾張力障礙(扭轉(zhuǎn)性痙攣，變形性月幾張力不全)，痙攣性名牛頸以及其他運動功能障石尋，家族性震顫，以及抽動穢語綜合癥；IV.進4亍性共濟失調(diào)綜合癥，例如小腦退4于性病變(例如，小腦皮層退4亍性病變以及橄欖橋小腦萎縮(OPCA));以及脊髓小腦退行性病變(弗里德賴西共濟失調(diào)及其相關(guān)性障礙)；V.中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)衰竭綜合癥(特發(fā)性直立性低血壓)；VI.在沒有感官變化的條件下的肌肉軟弱以及消瘦綜合癥(運動神經(jīng)元疾病例如肌萎縮性脊側(cè)索硬化，脊髓肌肉萎縮(例如，嬰兒脊髓肌肉萎縮(韋德尼格-霍夫曼綜合癥)，青少年脊髓肌肉萎縮(沃-庫-韋綜合癥)以及其他類型的家族性脊髓肌肉萎縮)，原發(fā)性脊側(cè)索硬化，以及遺傳性痙攣性截癱；VII.結(jié)合有感官變化的肌肉軟弱以及消瘦綜合癥(進行性神經(jīng)系統(tǒng)肌肉萎縮；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)例如腓骨肌肉萎縮(恰克-馬利-杜斯氏癥)，肥大性間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病(德熱里那-索;荅斯氏癥)，以及各種混雜形式的慢性進行性神經(jīng)?。籚III.進行性視覺缺損綜合癥，例如一見網(wǎng)膜色素性病變(視網(wǎng)膜色素變性)，以及遺傳性視神經(jīng)萎縮(利伯病)。進一步的，本發(fā)明所述的化合物可以#皮〗吏用在染色質(zhì)的重新構(gòu)建中。本發(fā)明涵蓋了包括如上所述的本發(fā)明所述化合物的藥物可接受性鹽在內(nèi)的藥物組合物。本發(fā)明同樣涵蓋了包括本發(fā)明所述化合物的水合物在內(nèi)的藥物組合物。所述的術(shù)"i吾"水合物"包括^旦不局限于半水合物，一水合物，二水合物，三水合物以及類似、的水合物。本發(fā)明進一步涵蓋了包括本發(fā)明所述化合物的任意固體物理形式或者液體物理形式在內(nèi)的藥物組合物。例如，所述的化合物可以是以一種晶體形式存在，以無定形形式存在，并且可以具有任意的顆粒尺寸。所述的顆?？梢允墙?jīng)過微粉化的或者可以是聚集的，微粒狀的顆粒，粉末，油，油狀懸浮液或者任何其他類型的固體物理形式或者液體物理形式?？梢詫⒈景l(fā)明所述的化合物，以及所述化合物的衍生物，片段，類似物，同系物，藥物可接受性鹽或者水合物與藥物可接受性載體或者賦形劑一同導入到適合進行施用的藥物組合物中。這樣的組合物通常包括治療有效劑量的上述化合物中的任何一種，41以及一種藥物可4妾受性載體。優(yōu)選的，當用于治療癌癥時，所述的有效劑量是一種能夠有效的選4奪性的誘導適當?shù)男律毎l(fā)生末端分化的劑量，并且所述的劑量低于能夠在患者體內(nèi)引發(fā)毒性的劑量。本發(fā)明所述的化合物可以以任何適當?shù)姆绞竭M行施用，所述的方式包括，但不局限于，腸胃外，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，皮下，灌注，口服，舌下腺，口腔，鼻腔，肺部，透皮，局部，陰道，直腸，以及透黏膜施用或者類似的施用方式。局部施用同樣能夠包括透皮施用的4吏用，其中所述的透皮施用是例如透皮貼劑或者離子電滲療法裝置。藥物制劑包括含有本發(fā)明所述的化合物作為活性成分的固體制劑，半固體制劑或者液體制劑(片劑，球劑，藥片，膠嚢劑，栓劑，霜劑，藥膏，氣霧劑，粉末，液體，乳狀液，懸浮液，糖漿，注射劑等等)，所述的制劑能夠適合對施用模式所進4于的選擇。在一種實施方式中，所述的藥物組合物是通過口服施用的，并且因此將其配制成一種適合口服施用的形式，即，成為一種固體制劑或者一種液體制劑。適當?shù)墓腆w口服制劑包括片劑，膠嚢劑，丸劑，顆粒劑，球劑，袋裝劑以及泡騰劑，粉末，以及類似的制劑。適當?shù)囊后w口服制劑包括溶液，懸浮液，分散液，乳狀液，油以及類似的制劑。在本發(fā)明的一種實施方式中，所述的組合物一皮配制成月交嚢劑。才艮據(jù)這種實施方式，本發(fā)明所述的組合物中除了包4舌所述的活'性合物以及所述的惰性載體或者稀釋劑之外，還包括一種硬凝膠膠嚢。通常作為載體或者稀釋劑進行使用的任意惰性賦形劑可以被用在本發(fā)明所述的制劑中，所述的惰性賦形劑是例如膠體，淀粉，并唐，纖維物質(zhì)，丙烯酸鹽，或者上述物質(zhì)的混合物。一種^尤選的稀釋劑是微晶纖維素。所述的組合物中可以進一步的包括一種裂解劑(例如，交4關(guān)羧曱基纖維素鈉)以及一種潤滑劑(例如硬脂酸4美)，并且可以另外包括一種或者多種選自下述物質(zhì)中的添加劑粘合劑，緩沖劑，蛋白酶抑制劑，表面活性劑，增溶劑，增塑劑，乳化劑，穩(wěn)定劑，粘性增強劑，甜味劑，成膜劑，或者上述物質(zhì)的4壬意組合。進一步的，本發(fā)明所述的組合物可以是以所述的控釋制劑形式或者立即釋放的制劑形式存在的。對于液體制劑而言，藥物可接受性載體可以是水性溶液或者非水性溶液，懸浮液，乳狀液或者油。非水性溶劑的例子是丙二醇，聚乙二醇，以及注射型有機酯例如油S交乙酯。水性載體包括水，乙醇/水溶液，乳狀液或者懸浮液，包括生理鹽水以及緩沖介質(zhì)。油的例子是那些來源于石油，動物，一直物，或者人造來源的油，例3。，花生油，大豆油，石戶物油，橄4覽油，向日葵油，以及魚肝油。；容液或者懸浮液中還可以包括下述組分無菌稀釋劑例如注射用水，生理鹽水:容液，不4軍發(fā)性油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或者其他的合成溶劑；抗細菌試劑例如苯甲醇或者二十六烷酸曱酯；抗氧化劑例如抗壞血酸或者亞硫酸氪鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸(EDTA);緩沖劑例如醋酸鹽，檸檬酸鹽或者磷S殳鹽，以及用于對緊張度(tonicity)進4亍調(diào)整的試劑例如氯化鈉或者葡萄#唐。可以-使用S交或者石咸對所述的pH進4亍調(diào)整，所述的S吏或者石威是例如鹽酸或者氫氧化鈉。除jt匕之夕卜，所述的纟且合物中可以進一步的包4舌粘合劑(例3口，阿拉伯樹膠，玉米淀粉，凝膠，卡波姆，乙基纖維素，瓜爾膠，羥丙基纖維素，羥丙基曱基纖維素，聚維酮)，裂解劑(例如，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，褐藻酸，二氧化硅，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，瓜爾膠，羥基乙酸淀粉鈉，羧曱基淀粉鈉)，具有不同pH以及離子強度的》爰沖劑(例戈口，tris鹽S交，醋酉臾鹽，磷酸鹽)，能夠防止被吸收至表面的添加劑例如白蛋白或者凝膠，去垢劑(例如，吐溫20,吐溫80,Pluronic(聚丙二醇與環(huán)氧乙烷共聚物)F68，膽汁酸鹽)，蛋白酶抑制劑，表面活性劑(例3口，十二烷基硫酸鈉)，滲透促進劑，增溶劑(例如，甘油，聚乙二醇)，助流劑(例如，膠體二氧化硅)，抗氧化劑(例如，抗壞血酸，偏亞碌bS臾氫鈉，丁基化羥基苯甲醚)，穩(wěn)、定劑(例如，羥丙基纖維素，羥丙基曱基纖維素)，粘性增強劑(例如，卡波姆，膠體二氧化硅，乙基纖維素，瓜爾膠)，甜味劑(例如，蔗糖，阿斯巴甜，一寧4蒙酸)，風p未劑(例如，薄荷油，甲基水楊酸鹽，或者橙味香精)，防腐劑(例如，硫柳汞，苯曱醇，對羥基苯曱酸酯)，潤滑劑(例如，硬脂酸，硬脂酸4美，聚乙二醇，十二烷基碌L酸鈉)，流動助劑(例如，膠體二氧化^圭)，增塑劑(例如，酞酸二乙酯，4寧碎蒙酸三乙酯)，乳化劑(例如，卡波姆，羥丙基纖維素，十二烷基硫酸鈉)，聚合物涂層(例如，泊洛沙姆或者泊洛沙胺)，成涂層以及成膜劑(例如，乙基纖維素，丙烯酸鹽，聚曱基丙烯酸酯)和/或佐劑。在一種實施方式中，將所述的活性化合物與載體一同進4亍制備，其中所述的載體能夠避免所述的化合物從所述的機體中迅速的消除，制成例如一種控釋制劑，包括植入以及樣o交嚢遞送系統(tǒng)?？梢?使用生物可降解性、生物可兼容性的聚合物，所述的聚合物是例如乙烯醋酸乙烯酯，聚酸酐，聚乙二醇g吏，骨月交原，聚原酸酯，以及聚乳酸。制備這樣的制劑的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。所述的原料也可以從Alza公司以及Nova制藥公司處購買獲得。也可以用脂質(zhì)體懸浮液(包括以被感染細胞作為耙向的脂質(zhì)體，其中所述的纟皮感染細胞帶有針對病毒抗原的單克隆抗體)作為藥物可接受性載體來使用。這樣的脂質(zhì)體懸浮液可以依照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備，所述的已知方法是例如，美國專利No.4522811中所描述的。為了便于施用并且保持劑量的均一，以劑量單元的形式配制口服組合物是特別有利的。這里所使用的劑量單元形式指的是適合于向4妄受治療的宿主以整體劑量的形式?jīng)_是供物理上不連續(xù)的單元；每個單元中含有預先確定的量的活性化合物，所述的量是經(jīng)過計算能夠與所述的需要的藥物載體一同生成所期望的治療效果的量。本發(fā)明所述的劑量單元形式的具體規(guī)格由下列因素決定并且直4妻依賴于下列因素所述的活性4b合物的獨特性質(zhì)以及所要達到的所述特定的治療效果，以及將這樣一種活性化合物用于組成對所述個體的治療本身所固有的限制。可以將所述的藥物組合物與施用說明書一起被容納在容器，包裹，或者分配器中。可以重復進行每日的施用，并持續(xù)幾天至幾年的時間?？谠耝治療可以持續(xù)一周至所述患者的一生。優(yōu)選的是，所述的施用可以連續(xù)進行五天，在此之后可以對所述的患者進行評估，從而確定是否需要接受進一步的施用。所述的施用可以是連續(xù)的或者是間歇的，例如，進行一段時間的連續(xù)治療，在此之后進行一^殳時間的4亭歇。本發(fā)明所述的化合物可以在所述治療的第一天通過"l爭脈內(nèi)進行施用，在所述的第二天以及其后的全部連續(xù)作業(yè)日進行口月良施用。含有活性組分的藥物組合物的制備是所述領(lǐng)域中4艮了解的，例如，通過混合，造粒，或者形成片劑的過程。所述的活性治療成分通常與藥物可4姿受性的以及與所述的活性成分具有相容性的賦形劑進行混合。對于口服施用而言，將所述的活性試劑與慣常用于實現(xiàn)該目的的添力口劑進行混合，所述的添加劑是例如溶媒，穩(wěn)定劑，或者惰性稀釋劑，并且利用慣常的方法將其轉(zhuǎn)化成適合施用的形式，例如片劑，包衣片劑，硬凝膠膠嚢或者軟凝膠膠嚢，水溶液，酒精溶液或者油溶液以及上文中詳細描述的類似形式。給所述的患者施用的所述化合物的劑量低于能夠在所述的患者體內(nèi)引發(fā)毒性的劑量。在某些實施方式中，給所述的患者施用的所述化合物的劑量低于能夠使得在所述患者血漿中的所述化合物的濃度等于或者高于所述化合物的毒性水平的劑量。優(yōu)選的，將存在于所述患者的血漿中的所述化合物的濃度維持在大約IO納摩。在一種實施方式中，將存在于所述患者的血漿中的所述化合物的濃度維持在大約25納摩。在一種實施方式中，將存在于所述患者的血漿中的所述化合物的濃度維持在大約50納摩。在一種實施方式中，將存在于所述患者的血漿中的所述化合物的濃度維持在大約100納摩。在一種實施方式中，將存在于所述患者的血漿中的所述化合物的濃度維持在大約500納摩。在一種實施方式中，將存在于所述患者的血漿中的所述化合物的濃度維持在大約1000納摩。在一種實施方式中，一夸存在于所述患者的血漿中的所述化合物的濃度維持在大約2500納摩。在一種實施方式中，將存在于所述患者的血漿中的所述化合物的濃度維持在大約5000纟內(nèi)摩。在本發(fā)明的實踐中，應當給所述的患者施用的所述化合物的最佳劑量將耳又決于所使用的特定化合物以及需要治療的癌癥的類型。定義下文中列出的是用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的定義。除非在具體的情形中進4亍另外的限定，這些定義將應用于在整個說明書以及權(quán)利要求中所使用的這些術(shù)語中，無論所述的術(shù)語是單獨使用還是作為更大的詞組中的一部分來使用的。46"脂肪族基團"或者"脂肪族"是一種非芳香性的半族，它可以是々包和的(例如，單4建)或者含有一個或者多個不飽和單元，例如，雙4定和/或三4建。脂肪族基團可以是直鏈的，支鏈的或者環(huán)狀的，含有破，氫或者任選的，含有一個或者多個雜原子并且可以是^皮耳又^C的或者未一皮耳又代的。脂肪族基團優(yōu)選含有大約1個至大約24個原子，更加優(yōu)選具有大約4個至大約24個原子，更加優(yōu)選具有大約4-12個原子，更加典型的具有大約4個至大約8個原子。所述的術(shù)語"?；?指的是被下述基團所耳又代的羰基基團氫，烷基，部分4包和的或者完全々包和的環(huán)烷基，部分々包和的或者完全飽和的雜環(huán)，芳基，以及異芳基。例如，?；ɡ缦率龌鶊F(d-C6)烷醇基(例如，曱?；?，乙酰基，丙?；□；?，戊酰基，己?；?，叔丁基乙酰基，等等)，(C3-Q)環(huán)烷基羰基(例如，環(huán)丙基羰基，環(huán)丁基羰基，環(huán)戊基羰基，環(huán)己基羰基，等等)，雜環(huán)羰基(例如，吡咯烷基羰基，2-吡咯烷酮-5-羰基，哌啶基羰基，哌溱基羰基，四氫呋喃基羰基，等等)，芳?；?例如，苯曱?；?以及異芳?；?例如，硫基苯基-2-羰基，硫基苯基-3-羰基，呋喃基-2-羰基，呋喃基-3-羰基，1H-吡咯基-2-羰基，lH-吡咯基-3-羰基，苯并[b]硫基苯基-2-羰基，等等)。除此之外，所述的?；鶊F中的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)，芳基以及異芳基部分可以是在上述基團的各自定義中所描述的任何一種基團。當被表示為"任選取代的"時，所述的?；鶊F可以是未被取代的或者是任選被一個或者多個取代基(典型的，一個至三個耳又代基)所取代的，其中所述的取代基各自獨立的選自下述對于"被取代的"的定義中所列出的取代基基團，或者所述的?；鶊F中的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)，芳基以及異芳基部分可以是凈皮耳又代的，其中所述的取代依照上文中分別在取代基的優(yōu)選列表以及更優(yōu)選列表中所描述的。所述的術(shù)語"烷基"包含具有一個至大約二十個碳原子的線性自由基或者支鏈自由基，或者優(yōu)選的，其具有一個至大約十二個碳原子。更加優(yōu)選的烷基自由基是"低級烷基"自由基，其具有一個至大約十個碳原子。最優(yōu)選的是具有一個至大約八個石灰原子的低級烷基自由基。這樣的自由基的例子包括曱基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基以及類似的自由基。所述的術(shù)語"烯基"包含具有至少一種-灰J友雙《建的兩個至大約二十個碳原子的線性自由基或者支鏈自由基，或者優(yōu)選的，其具有兩個至大約十二個碳原子。更加優(yōu)選的烯基自由基是"低級烯基，，自由基，其具有兩個至大約十個碳原子并且更加優(yōu)選的具有大約兩個至大約八個碳原子。烯基自由基的例子包括乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基以及4-甲基丁烯基。所述的術(shù)語"烯基，，以及"低級烯基，，包含具有"順式，，或者"反式，，方向、或者"E，，以及"z"方向的自由基。所述的術(shù)語"炔基"包含具有至少一種碳-石友三鍵的兩個至大約二十個碳原子的線性自由基或者支鏈自由基，或者優(yōu)選的，其具有兩個至大約十二個石友原子。更加優(yōu)選的炔基自由基是1氐級炔基"自由基，其具有兩個至大約十個碳原子并且更加優(yōu)選的具有大約兩個至大約八個碳原子。炔基自由基的例子包括炔丙基，l-丙炔基，2-丙炔基，l-丁炔，2-丁炔基以及l(fā)-戊炔基。所述的術(shù)語"環(huán)烷基"包含具有三個至大約十二個碳原子的々包和的》友環(huán)自由基。所述的術(shù)語"環(huán)烷基"包含具有三個至大約十二個碳原子的飽和的碳環(huán)自由基。更加優(yōu)選的環(huán)烷基自由基是"低級環(huán)烷基"自由基，其具有三個至大約八個碳原子。這樣的自由基的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基以及環(huán)己基。所述的術(shù)語"環(huán)烯基"包含具有三個至十二個碳原子的部分不飽和的碳環(huán)自由基。含有兩個雙鍵(可以是或者不是共軛的)的部分不飽和的碳環(huán)自由基，這樣的環(huán)烯基自由基可以被叫做"環(huán)亞烷基"。更加優(yōu)選的環(huán)烯基自由基是"低級環(huán)烯基"自由基，其具有四個至大約八個碳原子。這樣的自由基的例子包括環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基以及環(huán)己烯基。所述的術(shù)語"烷氧基"包含具有一個至大約二十個碳原子的線性或者支鏈的含有氧的自由基，其中每個含有氧的自由基中都含有烷基部分，或者優(yōu)選的，其具有一個至大約十二個碳原子。更加優(yōu)選的烷氧基自由基是"低級烷氧基"自由基，其具有一個至大約十個-灰原子并且更加優(yōu)選的具有一個至大約,\個碳原子。這樣的自由基的例子包括曱氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基以及叔丁氧基。所述的術(shù)語"烷氧基烷基"包含具有一個或者多個烷氧基自由基的烷基自由基，其中所述的烷氧基自由基與所述的烷基自由基發(fā)生了連接，這樣一來，形成了單烷氧基烷基自由基以及二烷氧基烷基自由基。單獨使用或者組合使用的所述術(shù)語"芳基"，指的是含有一個，兩個或者三個環(huán)的石友環(huán)芳香力矣體系，其中所述的環(huán)可以以一種未定的方式連4妻在一起，或者可以是稠和的。所述的術(shù)i吾"芳基"包含芳香族自由基，例如苯基，萘基，四氫萘基，茚滿基以及二苯基。所述的術(shù)語"^炭基"，無i侖單獨4吏用還是與其他術(shù)語一同^f吏用，例如"烷氧基羰基"，均表示(c=o)。所述的術(shù)語"氨基曱?；?，，無i侖單獨^吏用還是與其他術(shù)語一同使用，例如"芳基氨基曱?；榛?，均表示C(O)NH。所述的術(shù)i吾"雜環(huán)"包含含有雜原子的々包和的、部分不々包和的以及不々包和的環(huán)形自由基，其也可以相應的一皮叫估爻"雜環(huán)步克基"，"雜環(huán)烯基"以及"異芳基"，其中所述的雜原子可以選自氮，硫以及氧。飽和的雜環(huán)烷基自由基的例子包括飽和的、含有3至6個成員的雜單環(huán)基團，所述的雜單環(huán)基團中含有1至4個氮原子(例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌溱基，等等)；一炮和的、含有3至6個成員的雜單環(huán)基團，所述的雜單環(huán)基團中含有1至2個氧原子以及1至3個氮原子(例如，嗎啉基，等等)；々包和的、含有3至6個成員的雜單環(huán)基團，所述的雜單環(huán)基團中含有1至2個碌^原子以及1至3個氮原子(例如，瘞唑基，等等)。部分不飽和的雜環(huán)烷基自由基的例子包括二氫瘞吩，二氬吡喃，二氫p夫喃以及二氫p塞哇。雜環(huán)纟克基自由基可以包4舌一個五〗介的氮，例如在四峻以及吡。定自由基中。所述的術(shù)i吾"雜環(huán)，，同才羊包含與芳基自由基或者環(huán)烷基自由基發(fā)生稠和的雜環(huán)烷基自由基。這樣的稠和的雙環(huán)自由基的例子包括苯并呋喃，苯并p塞吩，以及類似的自由基。所述的術(shù)語"異芳基"包含不飽和的雜環(huán)自由基。異芳基自由基的例子包4舌不々包和的、含有3至6個成員的雜單環(huán)基團，所述的雜單環(huán)基團中含有1至4個氮原子，例如，p比p各基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡"定基，嘧啶基，吡。秦基，噠。秦基，三唑基(侈'J長口，4H-1，2，4-三口坐基，1H-1,2，3畫三口坐基，2H-1，2,3-三唾基，等等)，四哇基(例如，1H-四唑基，2H-四唑基，等等)，等等；不々包和的、稠和的雜環(huán)烷基基團，所述的雜環(huán)烷基基團中含有1至5個氮原子，例如，p引哚基，異p引咮基，p引咮啉基，苯并咪唑基，喹啉基，異壹啉基，p引唑基，苯并三唑基，四唑基噠n秦基(例如，四唑基[l，5-b]。達噪基，等等)，等等；不飽和的、含有3至6個成員的雜單環(huán)基團，所述的雜單環(huán)基團中含有1個氧原子，例如，吡喃基，呋喃基，等等；不飽和的、含有3至6個成員的雜單環(huán)基團，所述的雜單環(huán)基團中含有1個A乾原子，例如，噻吩基，等等；不飽和的、含有3至6個成員的雜單環(huán)基團，所述的雜單環(huán)基團中含有1至2個氧原子以及1至3個氮原子，例如，惡唑基，異惡唑基，惡二唑基(例如，1,2,4-惡二唑基，1,3,4-惡二唑基，1,2，5-惡二唑基，等等)等等；不飽和的、稠和的雜環(huán)烷基基團，所述的雜環(huán)烷基基團中含有1至2個氧原子以及1至3個氮原子(例如，苯并惡唑基，苯并惡二唑基，等等)；不飽和的、含有3至6個成員的雜環(huán)烷基基團，所述的雜環(huán)烷基基團中含有1至2個硫原子以及1至3個氮原子，侈寸^口，p塞p坐基，p塞二p坐基(侈'J^口，1，2,4-p塞二p坐基，1，3,4-噻二唑基，1，2，5』塞二唑基，等等)等等；不々包和的、稠和的雜環(huán)烷基基團，所述的雜環(huán)烷基基團中含有1至2個石克原子以及l(fā)至3個氮原子(例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，等等)以及類如乂的基團。所述的術(shù)語"雜環(huán)烷基"包含具有雜環(huán)取代的烷基自由基。更加優(yōu)選的雜環(huán)烷基自由基是"低級雜環(huán)烷基，，自由基，其中在所述的雜環(huán)自由基中具有一個至六個碳原子。所述的術(shù)語"烷基石?；?包含具有一個至大約十個碳原子的、含有一個線性或者支鏈的烷基自由基的自由基，其中所述的烷基自由基與一個二價的硫原子發(fā)生連接。優(yōu)選的烷基硫基自由基中含有的烷基自由基是具有一個至大約二十個碳原子的，或者優(yōu)選的，其具有一個至大約十二個碳原子。更加優(yōu)選的含有烷基自由基的烷基硫基自由基是"低級烷基硫基，，自由基，其具有一個至大約十個碳原子。最優(yōu)選的烷基硫基自由基是具有一個至大約八51個碳原子的低級烷基自由基的烷基硫基自由基。這樣的低級烷基硫基自由基的例子是曱基硫基，乙基硫基，丙基硫基，丁基硫基以及己基碌u基。所述的術(shù)語"芳烷基"或者"芳基烷基"包含具有芳基取代的烷基自由基，例如苯甲基，二苯基曱基，三苯基曱基，苯基乙基，以及二苯基乙基。所述的術(shù)語"芳氧基"包含通過一個氧原子與其他的自由基發(fā)生連接的芳基自由基。所述的術(shù)語"芳烷氧基"或者"芳基烷氧基"包含通過一種氧原子與其他的自由基發(fā)生連接的芳烷基自由基。所述的術(shù)語"氨基烷基"包含具有氨基自由基取代的烷基自由基。優(yōu)選的氨基烷基自由基中含有的烷基自由基具有大約一個至大約二十個碳原子，或者優(yōu)選的，具有一個至大約十二個碳原子。更加優(yōu)選的氨基烷基自由基是"低級氨基烷基"，其含有的烷基自由基具有一個至大約十個碳原子。最優(yōu)選的是含有低級烷基自由基的氨基烷基自由基，其中所述的低級烷基自由基具有一個至八個碳原子。這樣的自由基的例子包括氨基曱基，氨基乙基，以及類合乂的自由基。所述的術(shù)語"烷基氨基"表示的是具有一個或者兩個烷基自由基取代的氨基基團。優(yōu)選的烷基氨基自由基中含有的烷基自由基具有大約一個至大約二十個碳原子，或者優(yōu)選的，具有一個至大約十二個碳原子。更加優(yōu)選的烷基氨基自由基是"低級烷基氨基"，其含有的烷基自由基具有一個至大約十個碳原子。最優(yōu)選的是含有低級烷基自由基的烷基氨基自由基，其中所述的低級烷基自由基具有一個至大約八個碳原子。適當?shù)牡图壨榛被梢允前l(fā)生單取代的N-烷基氨基或者發(fā)生二取代的N,N-烷基氨基，例如N-曱基氨基，N-乙基氨基，N，N-二曱基氨基，N,N-二乙基氨基或者類似的自由基。所述的術(shù)語"連接物(linker)"指的是連接一個化合物的兩部分的有4幾半力矣。連4姿物通常包凌舌直沖妄的4建或者一種原子例如氧原子或者碌u原子，一種單元例如NRs，C(O)，C(O)NH,SO，SO2，S02NH或者一連串的原子，例如一皮取代的或者未蜂皮取代的烷基，被取代的或者未被取代的烯基，被取代的或者未被取代的炔基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基，異芳基烷基，異芳基烯基，異芳基炔基，雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基，雜環(huán)炔基，芳基，異芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，環(huán)烯基，烷基芳基烷基，烷基芳基烯基，烷基芳基炔基，烯基芳基烷基，烯基芳基烯基，烯基芳基炔基，炔基芳基烷基，炔基芳基烯基，炔基芳基炔基，烷基異芳基烷基，烷基異芳基烯基，烷基異芳基炔基，烯基異芳基烷基，烯基異芳基烯基，烯基異芳基炔基，炔基異芳基烷基，炔基異芳基烯基，炔基異芳基炔基，烷基雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烯基，烷基雜環(huán)炔基，烯基雜環(huán)烷基，烯基雜環(huán)烯基，烯基雜環(huán)炔基，炔基雜環(huán)烷基，炔基雜環(huán)烯基，炔基雜環(huán)炔基，烷基芳基，烯基芳基，炔基芳基，烷基異芳基，烯基異芳基，炔基異芳基，其中一個或者多個亞曱基可以-故下述基團進行阻斷或者終止O，S,S(O)，S02,N(R8)，C(O)，被取代的或者未被取代的芳基，被取代的或者未被取代的異芳基，被取代的或者未被取代的雜環(huán)；其中Rs是氫，酰基，脂肪族或者^皮耳又^的脂肪族。在一種實施方式中，所述的連4妄物B具有1-24個原子，優(yōu)選具有4-24個原子，優(yōu)選具有4-18個原子，更加優(yōu)選具有4-12個原子，并且最優(yōu)選具有大約4-10個原子?；杂苫鶎σ粋€給定結(jié)構(gòu)中的一個或者多個氫自由基進行替代，其中所述的指定的取代基自由基包括，但不局限于鹵素，烷基，烯基，炔基，芳基，雜環(huán)，石克基，烷基硫基，芳基石?；?，烷基硫基烷基，芳基硫基芳基，烷基-黃?；?，烷基磺?；榛?，芳基》黃?；榛?，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基羰基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，囟素烷基，氨基，三氟甲基，氰基，硝基，烷基氨基，芳基氨基，烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，氨基烷基氨基，羥基，烷氧基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，氨基羰基烷基，酰基，芳基烷氧基羰基，羧酸，磺酸，石黃?；?，膦酸，芳基，異芳基，雜環(huán)，以及脂肪力矣?？梢岳斫獾氖牵龅娜〈梢园l(fā)生進一步的取代。出于簡便的目的，在適宜的結(jié)構(gòu)情況中被定義以及所指的化學半族可以是單價的化學半族(例如，烷基，芳基，等等)或者是多1"介的半族，其中所述的適宜的結(jié)構(gòu)情況是本4頁i或沖支術(shù)人員所明了的。例如，"烷基"半族可以指的是一個單價的自由基(例如，CH3-CH2-)，或者在其他的情形中，"烷基"可以是一個二^介的連4妄半力臭，在這種情況下本領(lǐng)域:技術(shù)人員將能夠理解所述的烷基是一種二價的自由基(例如，-CH2-CH2-)，其等價于所述的術(shù)語"烯基"。類似的，在某些需要出現(xiàn)二價半族并且所述的二價半族被稱為"烷氧基"，"烷基氨基"，"芳氧基"，"烷基硫基"，"芳基"，"異芳基，，，"雜環(huán)"，"烷基"，"烯基"，"炔基"，"脂肪族"，或者"環(huán)烷基"的情形中，本領(lǐng)域才支術(shù)人員將能夠理解所述的術(shù)語"烷氧基"，"烷基氨基"，"芳氧基"，"烷基硫基，，，這里所使用的所述術(shù)語"卣素，，指的是選自氟，氯，溴以及-碘的原子。這里所-使用的所述術(shù)語"異常增殖"指的是異常的細胞生長。所述的術(shù)語"附屬的治療"包含使用試劑對宿主進行的治療，其中所述的試劑能夠減輕或者避免與本發(fā)明中所述的組合治療相關(guān)的副作用，所述的試劑包括，^旦不局限于，例如那些能夠減輕所述的抗癌癥藥物的毒性作用的試劑，例如，骨再吸收抑制劑，心臟保護試劑；能夠預防或者減輕與化學治療、》丈射性治療或者手術(shù)相關(guān)的惡心以及嘔吐的發(fā)生率的試劑；或者能夠減輕與骨髓抑制性抗癌癥藥物的施用相關(guān)的感染的發(fā)生率的試劑。這里所〗吏用的所述術(shù)語"血管生成，，指的是所述血管的形成。具體的，血管生成是一種多步艱《的過禾呈，在所述的過程中內(nèi)皮細胞發(fā)生集中的降解并且侵襲進入它們自身的基底膜，穿過間質(zhì)基質(zhì)向血管生成刺激因子處遷移，在距離所述遷移末梢(migratingtip)的最接近段進行增殖，編組(organize)進血管內(nèi)，并且與新合成的基底膜進行重新連接(參見Folkman等人于1985年在Adv.CancerRes.《癌癥研究進展》第43巻第175-203頁中發(fā)表的文章)?？寡苌稍噭@個過程進4于干擾。能夠?qū)@些步素，內(nèi)皮抑素，干擾素ot以及能夠阻滯所述的酶發(fā)揮作用的化合物，例如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，其中所述的酶的作用是能夠為新形成的血管清除并且創(chuàng)建途徑；能夠?qū)ρ芗毎脕碓谀副狙芤约澳[瘤之間建立橋接的分子進行干擾的化合物，例如，ocv.(33水卩制劑；能夠防止所述的細力包生長直至形成新血管的試劑，例如特異性環(huán)氧化物酶-2(COX-2)抑制劑；以及能夠同時對這些輩巴向中的幾種同時產(chǎn)生干護C的基于蛋白的化合物。這里所使用的所述術(shù)語"細胞凋亡"指的是程序細胞的死亡，所述的死亡是由具有正常才幾能的人類細胞以及動物細胞的細胞核發(fā)出信號的，所述的信號的發(fā)出是由細胞的年齡或者細胞的健康以及病癥狀況所指定的。"細胞凋亡誘導試劑，，能夠觸發(fā)所述的程序細月包的死亡過程。這里所'使用的所述術(shù)語"癌癥"表示的是一種類型的疾病或者障礙，其特征在于細胞分化的失控以及這些細胞4曼襲其他組織的能力，所述的侵襲指的是這些細胞通過侵襲作用直接在鄰近的組織內(nèi)進行生長，或者這些細胞通過轉(zhuǎn)移作用在遠端的位點處植入。所述的術(shù)語"化合物"在這里一皮定義為包括具有本發(fā)明中所列出的結(jié)構(gòu)式的化合物的藥物可接受性鹽，溶劑化物，水合物，多形體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，外消S走體以及類似形式。所述的術(shù)語"裝置"指的是纟皮:沒計用來完成一種特定的功能的任意器具，通常是機械性的或者是電的。這里所使用的所述術(shù)語"發(fā)育異常"指的是異常的細胞生長，并且通常指的是病理學者在活組織切片4企查中能夠識別出來的最早形式的癌前損傷。這里所〗吏用的所述術(shù)語"過度增殖"指的是過度的細胞分化或者生長。所述的術(shù)語"免疫治療試劑"指的是通過4妻種作用將免疫供體的免疫性轉(zhuǎn)移至宿主所使用的試劑，其中所述的免疫供體是例如，另外一個人或者動物。所述的術(shù)i吾包含了下述物質(zhì)的4吏用含有執(zhí)行抗體的血清或者Y球蛋白，其中所述的執(zhí)行抗體是由另外一個個體或者動物生成的；非特異性系統(tǒng)性刺激；佐劑；活性特異性免疫治療；以及一皮動的(adopted)免疫治療。一皮動的免疫治療指的是通過治療方法或者試劑對疾病進4于的治療，所述的治療包括致敏淋巴細胞、轉(zhuǎn)移因子、免疫RNA、或者存在于血清或者YJ求蛋白中的4元體的宿主4妾種。在瘤形成、腫瘤的生長或者肺瘤細l包的生長的情形中，可以通過下述的方面對所述的術(shù)語"抑制"進行評價除了其他情形以外，原發(fā)性腫瘤或者次生性腫瘤的出現(xiàn)的延遲，原發(fā)性肺瘤或者次生性肺瘤的形成的減'f曼，原發(fā)性肺瘤或者次生性腫瘤的發(fā)病率的降4氐，疾病的次生歲丈應的嚴重性的減'f曼或者減輕，腫瘤生長的停止以及肺瘤的衰退。在才及端的情況下，完全抑制，在這里指的是預防或者化學保護。這里所使用的所述術(shù)語"轉(zhuǎn)移"指的是所述的癌細胞從所述的原始肺瘤4立點處經(jīng)由血'液以及淋巴導管發(fā)生的遷移，/人而在其他組織中形成癌癥。轉(zhuǎn)移也用于描述次生性癌癥在一個遠端位點處的生長。這里所使用的所述術(shù)語"贅生物"指的是由過度的細胞分化所產(chǎn)生的組織的異常肺塊。贅生物可以是良性的(不屬于癌性)或者是惡性的(癌性)并且還可以^皮叫估丈腫瘤。所述的術(shù)語"瘤形成"是導致腫瘤形成的病理學過程。這里所〗吏用的所述術(shù)語"癌前"指的是這樣的一種狀況所述的狀況不是惡性的，但如果不對其進行治療，其有成為惡性的可能性。所述的術(shù)i吾"增殖"指的是經(jīng)歷有絲分裂的細月包。所述的術(shù)語"與Raf相關(guān)的疾病或者障礙，，指的是以不恰當?shù)腞af活性為特征的疾病或者障礙，或者是以Raf的過度活化(或者過度激活)為特征的疾病或者障礙。不恰當?shù)幕钚灾傅氖窍率銮闆r中的任何一種(i)在正常情況下不表達Raf的細胞中發(fā)生了Raf的表達；(ii)增加的Raf表達，所述的表達導致了不期望的細胞增殖，分化和/或生長；或者(iii)減少的Raf表達，所述的表達導致了不期望的細胞增殖，分化和/或生長方面的減少。Raf的過度活化指的是編碼一種特定的Raf的基因的擴增，或者一定程度的Raf活性的產(chǎn)生，其中所述的Raf活性與一種細力包增殖，分化和/或生長障礙相關(guān)耳關(guān)(即，當所述的Raf的程度增加時，所述的細胞障礙的一種或者多種癥狀的嚴重程度增加)。過度活化也可能是配位體不依賴性活化或者構(gòu)成性活化的結(jié)果，其中所述的配位體不依賴性活化或者構(gòu)成性活化是突變的結(jié)果，所述的突變是例如應答于配位體結(jié)合的Raf片4殳的缺失。所述的術(shù)語"放射性治療試劑"指的是在瘤形成的治療中所使用的電；茲方文射物或者獨:粒^:射物。這里所使用的所述術(shù)語"復發(fā)"指的是所述的癌癥在經(jīng)過一段時間的康復之后的還原。這可能歸因于沒有完全除去來自于所述的初始癌癥中的細胞，并且作為轉(zhuǎn)移的結(jié)果可能在局部(與初始癌癥相同的位點處)、區(qū)域內(nèi)(在初始癌癥的附近，可能存在于所述的'淋巴結(jié)或者組織中)、和/或遠端發(fā)生。所述的術(shù)語"治療"指的是任何的過程，作用，應用，治療，或者類似的4亍為，其中4吏哺乳動物4妄受醫(yī)療二救助，其目的在于直接或者間接的改善所述哺乳動物的病癥，其中所述的哺乳動物包括人類。58所述的術(shù)語"疫苗"包括能夠誘導所述的患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對所述肺瘤的免疫應答的試劑，其中所述的試劑是通過對表達肺瘤相關(guān)性抗原(經(jīng)皮穴位電刺激)的細胞進行攻擊來實現(xiàn)誘導的。這里所使用的所述術(shù)語"所述主題化合物的有效劑量"當用于所述的主題治療方法時，指的是所述的主題化合物的這樣的劑量當將其作為期望的劑量方案中的一部分進行遞送時，其能夠為例如所述的細胞增殖速率和/或細胞的分化狀態(tài)和/或細胞的存活速率帶來改變，使其達到臨床可接受性的標準。這種劑量可能進一步的在一定程度上對所述瘤形成障礙中的一種或者多種癥狀進行IC解，所述的纟爰解包括，i"旦不局限于l)減少所述癌細胞的凄t量；2)減小腫瘤的大小；3)抑制(即，在一定程度上減慢，優(yōu)選停止)癌細胞向外周器官中的滲透；4)抑制(即，在一定程度上減'隄，優(yōu)選停止)腫瘤的轉(zhuǎn)移；5)在一定程度上抑制腫瘤的生長；6)在一.定程度上緩解或者減輕與所述的障礙相關(guān)的一種或者多種癥狀；和/或7)IC解或者減輕與所述的抗癌癥試劑的施用相關(guān)的副作用。這里所-使用的所述術(shù)語"藥物可接受性鹽"指的是那樣的鹽類，它們在合理的醫(yī)學判斷的范圍之內(nèi)，適合與所述的人類組織以及低等動物的組織進行接觸使用而不產(chǎn)生不適當?shù)亩拘裕碳ば?，過每丈性應答以及類似現(xiàn)象，并且具有相稱的利益/風險比。藥物可4妄受'性鹽是本4貞i或熟^口的。例^口，S.M.Berge等人于1977年在J.PharmaceuticalSciences《藥物科學雜志》66:1-19中對藥物可接受性鹽進行了詳細的描述?？梢栽诒景l(fā)明所述化合物的最終分離以及純化的過程中在原位制備所述的鹽，或者通過將所述的自由基官能團單獨與一種適當?shù)挠胁艓姿峄蛘邿o才幾酸發(fā)生反應來制備所述的鹽。藥物可4妻受性的無毒酸加成鹽的例子包括，但不局限于，由氨基基團與無機酸形成的鹽或者與有機酸形成的鹽或者通過本領(lǐng)域中所使用的其他方法形成的鹽，例如離子交換的方法，其中所述的無機酸是例如鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸以及高氯酸，所述的有機酸是例如醋酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸，琥珀酸，乳凈唐酸或者丙二酸。其他的藥物可4妻受性鹽包括，^旦不局限于，己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯^黃酸鹽，安息香酸鹽，-危酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，檸檬酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙烷磺酸鹽，曱酸鹽，延胡索酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄并唐酸鹽，半石克酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫石典酸鹽，2-羥基-乙烷磺酸鹽，乳糖酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂醇^L酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，曱烷磺酸鹽，2-萘基磺酸鹽，煙酸鹽，；肖酸鹽，油酸鹽，草酸鹽，一宗櫚酸鹽，？又羥萘酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，三曱基乙酸鹽，丙酸鹽，石更脂酸鹽，琥珀S臾鹽，石危酸鹽，酒石S交鹽，碌u氰S臾鹽，只十曱苯石黃S臾鹽，十一S臾鹽，戊酸鹽，以及類々乂的鹽。代表性的堿金屬鹽或者堿土金屬鹽包括鈉鹽，鋰鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，以及類似的鹽。進一步的藥物可接受性鹽包括，當適當時，無毒銨鹽，季銨鹽，以及使用抗衡離子形成的胺陽離子鹽，例如面化物，氬氧化物，羧酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，杵檬酸鹽，具有1至6個碳原子的烷基，磺酸鹽以及芳基磺酸鹽。這里所使用的所述術(shù)語"藥物可接受性酯"指的是在體內(nèi)進4亍水解的酯，并且包4舌那些在所述的人類才幾體內(nèi)能夠容易的一皮分解從而離開所述的母本化合物或其鹽的酯。適合的酯基團包括，例如，那些來自于藥物可4姿受性的脂肪酸羧酸的酯，特別是4連烷酸，鏈烯酸，環(huán)《連烷酸以及鏈烷雙酸，其中每個烷基半族或者烯基半族有利的具有不超過6個碳原子。具體的酯的例子包括，但不局限于，曱S臾酯，醋酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯g臾酯以及乙基琥珀酸酯。這里所使用的所述術(shù)語"藥物可接受性前體藥物"指的是本發(fā)明所述化合物的前體藥物，所述的前體藥物在合理的醫(yī)學判斷的范圍之內(nèi)，適合與所述的人類組織以及低等動物的組織進行接觸-使用而不產(chǎn)生不適當?shù)亩拘?，刺激性，過壽丈性應答以及類似現(xiàn)象，具有合理的利益/風險比，并且能夠有效的用于它們既定的用途中，在可能的情形下，所述的前體藥物也包括本發(fā)明所述化合物的兩性離子形式。這里所^吏用的"前體藥物"指的是這樣一種化合物，所述的化合物能夠通過代謝方式(例如，通過水解)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明所述的化合物。前體藥物的各種形式是本領(lǐng)域^已^口的，侈'J:^口，在下述文章中戶斤i寸i侖的Bundgaard于1985年(纟扁庫專)的DesignofProdrugs《前體藥凈勿i殳i十》，Elsevier;Widder等人于1985年(編輯)的MethodsinEnzymology《酶學方法》第4巻，AcademicPress(學術(shù)出版社)；Krogsgaard~Larsen等人于1991年(編輯)的"DesignandApplicationofProdrugs《前體藥物的i殳計以及應用》"，TextbookofDrugDesignandDevelopment《藥物-沒計以及研發(fā)手冊》第5章，113-191;Bundgaard等人于1992年在JournalofDrugDeliverReviews《藥物遞送評i侖雜志》8:1-38中發(fā)表的文章；Bundgaard于1988年在J.ofPharmaceuticalSciences《藥物科學雜志》77:285及其后(etseq)中發(fā)表的文章；Higuchi以及Stella于1975年(纟扁4專)的ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems《4乍為殺斤的藥4勿遞送系鄉(xiāng)克的前體藥物》，AmericanChemicalSociety(美國^R:學學會)；以及BernardTesta&JoachimMayer于2002年發(fā)表的"HydrolysisInDrugAndProdrugMetabolism:Chemistry,BiochemistryAndEnzymology《化學，生物化學以及酶學上的藥物水解以及前體藥物的^^射》"，JohnWileyandSons,Ltd。這里所使用的"藥物可接受性載體，，意在包括任意的以及全部的溶劑，分散介質(zhì)，涂層，抗細菌試劑以及抗真菌試劑，等壓以及吸收延遲試劑，以及類似的與藥物的施用具有相容性的載體，例如無菌的不含致熱源的水。在最新片反本的《雷明頓藥物利-學》(Remington'sPharmaceuticalSciences)中只于適合的載體進行了描述，《雷明頓藥物科學》是所屬領(lǐng)域的標準參考手冊，上述手冊在本文中被引入作為參考。這樣的載體或者稀釋劑的優(yōu)選的例子包括，^f旦不局限于，水，生理鹽水，羅才各氏溶液(Ringer，ssolution),右^走^^容液，以及5%的人類血清白蛋白。月旨質(zhì)體以及非水性溶媒例如不揮發(fā)性油同樣是可以使用的。這樣的介質(zhì)以及試劑在藥物學活性物質(zhì)中的用途是本領(lǐng)域熟知的。除了與所述的活性化合物不相容的介質(zhì)或者試劑的范圍之外，任何常規(guī)介質(zhì)或者試劑在所述的組合物中的用途都是可以預期的。附屬的活性化合物同樣可以^皮導入到所述的組合物之中。這里所4吏用的所述術(shù)語"癌前"指的是這才羊的一種狀況所述的狀況不是惡性的，但如果不對其進行治療，其有成為惡性的可能性。這里所4吏用的所述術(shù)語"宿主"指的是一種動物。優(yōu)選所述的動物是一種哺乳動物。更加優(yōu)選所述的哺乳動物是人類。宿主同樣指的是，例如，狗，貓，馬，母牛，豬，豚鼠，魚，鳥以及類似的宿主?？梢酝ㄟ^添加適當?shù)墓倌軋F對本發(fā)明所述的化合物進行修_飾，從而增強所述化合物的選4奪性生物學性質(zhì)。這樣的^f'務飾是本領(lǐng)域已知的并且可能包括那些能夠增加向一個給定的生物學系統(tǒng)(例如，血液，淋巴系統(tǒng)，中才區(qū)神經(jīng)系統(tǒng))的生物學;參透性，增加口力良的有效性，增加^f吏能夠允許進4于注射施用的;容解性，改變代謝以及改變排泄速率的修飾?？梢詫⑺鯺皮合成的化合物乂人反應混合物中分離出來并且通過例如柱層析，高效液相色譜或者重結(jié)晶的方法進行進一步的純化。正如熟練的4支術(shù)人員所能夠i人知的，用于合成具有本發(fā)明所述結(jié)構(gòu)式的化合物的進一步的方法對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言將是顯而易見的。除此之外，可以以一種交^,的次序或者順序完成所述的各種合成步驟，從而獲得所期望的化合物。用于合成本發(fā)明所描述的化合物的合成化學轉(zhuǎn)化以及<呆護基團的方法(保護以及去保護)是本領(lǐng)域已知的并且包括，例如，在下述文章中4苗述的那些R.Larock于1989年發(fā)表的ComprehensiveOrganicTransformations《廣泛的有才幾官能團4爭」換》,VCH出版社；T.W.Greene以及P.G.M.Wuts于1991年發(fā)表的ProtectiveG麵psinOrganicSynthesis《有才幾合成中的4呆護性基團》，第二版，JohnWileyandSons;L.Fieser以及M.Fieser于1994年發(fā)表的FieserandFieser，sReagentsforOrganicSynthesis《費兆以及費兆的有才幾合成i式劑》，JohnWileyandSons;以及L.Paquette于1995年編輯的EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis《有4幾合成試劑百-牛全書》,JohnWileyandSons,及其P遺后的版本。這里所描述的4匕合物含有一個或者多個X十稱中心并且因此出現(xiàn)了對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，以及其他的立體異構(gòu)形式，上述形式可以才艮據(jù)絕對立體化學一皮定義為(R)-或者(S)-,或者被定義為(D)-氨基酸或者(L)-氨基酸。本發(fā)明意在包括全部這才羊的可能的異構(gòu)體，以及它們的外消旋形式以及4壬選的純化形式?？梢酝ㄟ^上文中所描述的步驟或者通過所述的外消旋混合物的分解作用從它們各自的光學活性前體中制備光學異構(gòu)體。可以在存在分解試劑的情況下進4于所述的分解，所述的分解是通過色鐠技術(shù)或者通過重結(jié)晶或者通過這些技術(shù)的某種組合來進行的，這些技術(shù)是本領(lǐng)域才支術(shù)人員已知的。關(guān)于分解作用的進一步的纟田節(jié)可以在Jacques等人發(fā)表的Enantiomers,Racemates,andResolutions《對映異構(gòu)體，夕卜消旋體以及分解作用》(JohnWiley&Sons,1981年)中找到。當本發(fā)明描述的所述化合物中含有烯烴雙鍵，其他不飽和鍵，或者其他的幾何對稱中心時，并且除非另外指明，其意在表明所述的化合物包括E幾何異構(gòu)體以及互變異構(gòu)形式也^皮意在包括在內(nèi)。對于本發(fā)明中出現(xiàn)的任何石友-碳雙#:的構(gòu)型的選褲，^U又是為了方〗更，并且并不意在指定一種特定的構(gòu)型，除非文中是這樣聲明的；因此在本發(fā)明中被隨意的描述為反式的碳-碳雙4建或者碳-雜原子雙4建可能是順式的，反式的，或者是上述兩種形式的任意比例的混合物。藥物纟且合物本發(fā)明中所述的藥物組合物包括治療有^丈劑量的本發(fā)明所述的化合物，以及與所述的化合物配制在一起的一種或者多種藥物可接受性載體或者賦形劑。這里所使用的所述術(shù)語"藥物可接受性載體或者賦形劑"指的是一種任意類型的無毒的，惰性固體，半固體或者液體填充劑，稀釋劑，膠嚢材料或者配制助劑?？梢宰鳛樗幬锟山邮苄暂d體的材料的某些例子是糖例如乳糖，葡萄糖以及蔗糖；環(huán)糊精例如oc環(huán)糊精，P環(huán)糊精以及y環(huán)糊精；淀粉例如玉米淀粉以及馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物例如羧曱基纖維素鈉，乙基纖維素以及醋酸纖維素；粉末狀黃芪膠；麥芽；凝膠；滑石；賦形劑例如可可黃油以及栓劑蠟；油例如花生油，棉花沖予油，紅花油，芝麻油，橄才覽油，玉米油以及大豆油；二醇類(glycols)例如丙二醇；西旨類例如油酸乙酯以及月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖試劑例如氫氧化鎂以及氫氧化鋁；褐藻酸；不含致熱源的水；等壓生理鹽水；羅格氏溶液；酒精，以及磷酸緩沖液，以及其他無毒的可相容性的潤滑劑例如月桂醇碌u酸鈉以及硬脂酸4美，以及著色劑，釋方文劑，涂覆劑，甜味劑，風P未劑以及香P未劑，防腐劑以及抗氧化劑也同樣能夠存在于所述的組合物中，這可以依照所述配方i殳計師的判斷。本發(fā)明中所述的藥物組合物可以通過下列方式進4亍施用口月良，腸胃夕卜，通過p及入噴霧，局部，直腸內(nèi)，鼻內(nèi)，口月空內(nèi)，陰道內(nèi)或者經(jīng)由植入泵的方式進行施用，優(yōu)選通過口服施用或者通過注射施用。本發(fā)明中所述的藥物組合物可以含有任何的常規(guī)的無毒藥物可接受性載體，佐劑或者溶媒。在某些情況中，可以使用藥物可接受性酸，堿或者緩沖劑對所述制劑的pH進行調(diào)整，從而增強所述的配制化合物或其遞送形式的穩(wěn)、定性。這里所〗吏用的所述術(shù)"i吾腸胃外包4舌皮下，皮內(nèi)，靜月永內(nèi)，月幾肉內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，動^l永內(nèi)，滑月莫內(nèi)，胸骨內(nèi)，鞘內(nèi)，病灶內(nèi)以及顱骨內(nèi)注射4支術(shù)或者融合技術(shù)。用于進行口服施用的液體劑量形式包括藥物可接受性的乳狀液，樣i乳液，溶液，懸浮液，糖漿以及酏劑。除了所述的活性化合物之外，所述的液體劑量形式可以含有在所述領(lǐng)域中普遍佳l用的惰性稀釋劑，例如，水或者其他溶劑，增溶劑以及乳化劑例如酒精，異丙醇，乙基石友酸，乙基醋酸，苯曱醇，苯曱酸苯曱酯，丙二醇，l，3-丁二醇，二曱基甲酰胺，油(具體的，棉花籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄4覽油，蓖麻油，以及芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇以及山梨糖醇脂肪酸酯，以及上述物質(zhì)的混合物。除了惰性稀釋劑之外，所述的口服組合物還可以包4舌佐劑例如潤濕劑，乳4匕劑以及懸浮劑，甜口木劑，風p未劑，以及香味劑。注射型制劑，例如，無菌注射型水溶液或者油質(zhì)懸浮液，可以根據(jù)已知的方法利用適當?shù)姆稚┗蛘邼櫇駝┮约皯腋┻M65行配制。所述的無菌注射型制劑還可以是一種無菌注射型溶液，懸浮液或者乳狀液，其中所述的溶液，懸浮液或者乳狀'液存在于一種無毒的腸胃外可接受性稀釋劑或者溶劑之中，例如，成為1,3-丁二醇的溶液。在所述的可接受性溶媒以及溶劑之中，可以使用的是水，羅才各氏溶液，U.S.P.以及等壓氯化鈉溶液。除此之夕卜，不揮發(fā)性油通常作為一種溶劑或者懸浮介質(zhì)被使用。為了達到這一目的，可以使用任〗可溫和的不4軍發(fā)性油，包纟舌合成的單甘油酯或者甘油二酯。除此之外，在所述的注射型制劑中^f吏用脂肪酸例如油酸。所述的注射型制劑可以是滅菌的，例如，通過經(jīng)由細菌截留性過濾器的過濾作用，或者通過導入滅菌試劑的方式，其中所述的滅菌試劑是以無菌固體組合物的形式存在的，可以在〗吏用之前將其溶解或者分散在無菌水中或者其他的無菌注射型介質(zhì)中。為了延長所述藥物的作用，通常期望減慢來自于皮下注射或者肌肉注射的藥物的吸收。這可以通過晶體的液體懸浮液或者無定形材料的液體懸浮液的使用來實現(xiàn)，其中所述的晶體的液體懸浮液或者無定形材^l"的液體懸浮液具有差的水:容解性。那么，所述藥物的吸收速率取決于它的溶解速率，這繼而可能取決于晶體的大小以及結(jié)晶的類型?；蛘撸ㄟ^將所述的藥物溶解在或者分散在一種油溶媒中來實現(xiàn)腸胃外施用的藥物形式的延遲吸收。注射型存儲形式是通過在生物可降解性聚合物中生成所述藥物的微膠嚢基質(zhì)來制備的，其中所述的生物可降解性聚合物是例如聚乳酸-聚甘醇酸。可以對所述藥物的釋》文速率進4亍控制，所述的釋放速率取決于藥物與聚合物的比例以及所使用的所述具體聚合物的性質(zhì)。其他的生物可降解性聚合物的例子包括聚原酸酯以及聚酸酐。存4諸注射型制劑還可以通過將所述的藥物包埋在脂質(zhì)說明書第55/89頁體或者孩t乳液中的方式來制備，其中所述的脂質(zhì)體或者孩支乳液與機體組織具有相容性。的賦形劑或者載體進行混合的方式來制備，所述的賦形劑或者載體是例如可可黃油，聚乙二醇或者栓劑蠟，它們在環(huán)境溫度下是固體但是在機體溫度下為液體，并且因此在所述的直腸腔或者陰道腔內(nèi)發(fā)生融化并且釋放所述的活性化合物。用于進4亍口月良施用的固體劑量形式包括月交嚢，片劑，丸劑，粉末，以及顆粒。在這樣的固體劑量形式中，所述的活性化合物與至少一種惰性的，藥物可接受性賦形劑或者載體例如4寧檬酸鈉或者》粦酸二鈣和/或下述物質(zhì)進4亍了混合a)i真充劑或者膨力長劑例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，以及珪酸，b)粘合劑例如，羧曱基纖維素，藻酸鹽，凝膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，以及阿拉伯樹膠，c)濕潤劑例如甘油，d)裂解劑例如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯淀4分或者木薯淀4分，褐藻酸，某些石圭酸鹽，以及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑例如石蠟，f)吸收促進劑例如季銨化合物，g)潤濕劑例如，十六烷醇以及單石更脂酸甘油酯，h)吸收劑例如高呤土以及斑脫土，以及i)潤滑劑例如滑石，硬脂酸鉤，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂醇硫酸鈉，以及上述物質(zhì)的混合物。在月交嚢，片劑以及丸劑的情況中，所述的劑量形式還可以包括^爰沖試劑。相似類型的固體組合物還可以作為填充劑;故用于庫欠填充以及硬填充的凝膠膠嚢中，其中使用這樣的賦形劑乳糖以及高分子量的聚乙二醇以及類4以的試劑。所述的片劑，糖衣丸，膠嚢，烷基，以及顆粒劑這樣的固體劑量形式可以與涂層以及殼一起進行制備，其中所述的涂層以及殼是例如腸衣涂層以及所述的藥物配制領(lǐng)域中熟知的其4t^涂層。其可以任選的含有乳濁劑并且它也可能是這才羊的一種組合物，所述的組合物仫f又、或者優(yōu)先在所述的腸道內(nèi)的某一部分中釋》文所述的活性成分，任選的，以一種延遲的方式進4于所述的釋放?？梢允褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物質(zhì)以及蠟。用于進行局部施用或者透皮施用的本發(fā)明所述化合物的劑量形式包括藥膏，貝占劑，霜劑，乳液，凝膠，粉末，溶液，噴霧，吸入劑或者貼片劑(patch)。在無菌條件下將所述的活性組分與藥物可接受性載體以及可能需要的任意必需的防腐劑或者緩沖劑進行混合。同樣可以預期，目艮科制劑，耳滴液，目艮藥膏，粉末以及溶液也^皮包含在本發(fā)明所述的范圍之內(nèi)。除了本發(fā)明所述的活性化合物之外，所述的藥膏，貼劑，霜劑以及凝膠中可以含有賦形劑例如動物脂肪以及植物脂肪，油，蠟，石蠟，淀粉，黃芪膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，硅樹脂，斑脫土，硅酸，滑石以及氧化鋅，或者是上述物質(zhì)的混合物。除了本發(fā)明所述的化合物之外，沖分末以及噴霧劑中可以含有賦形劑例如乳糖，滑石，硅酸，氫氧化鋁，硅酸4丐以及聚酰胺粉末，或者是這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑中還可以額外含有常失見的推進劑例如氯氟代烴。透皮貼劑具有額外的優(yōu)點以受控遞送的方式向所述的才幾體4是供化合物。這樣的劑量形式可以通過將所述的化合物:容解于或者分散于適當?shù)慕橘|(zhì)中來制備。還可以使用吸收4足進劑來增加所述的化合物穿越所述皮膚的通量。可以通過l是供一種速率控制膜68的方式或者將所述的化合物分散于一種聚合物基質(zhì)或者凝膠中的方式來控制所述的速率。為了進行肺部遞送，對本發(fā)明所述的治療性組合物進行配制并且通過直4妻施用的方式將固體或者液體^f敖粒形式的組合物施用至所述的患者，所述的直4妄施用的方式是例如p及入至所述的呼體樣丈粒形式包4舌具有可吸入的大小的孩丈粒即，樣i粒的尺寸足夠小，能夠經(jīng)由吸入作用穿過嘴以及候并且進入支氣管以及肺泡中。氣霧劑化的治療劑的遞送，特別是氣霧劑化的抗生素的遞送是本4頁域已知的(參見，例如VanDevanter等人的美國專利No.5767068，Smith等人的美國專矛JNo.5508269以及Montgomery的WO98/43650,上述文獻全部在本文中^皮引入作為參考)。對于抗生素的肺部遞送的討i侖同樣能夠在美國專利No.6014969中發(fā)現(xiàn)，上述文獻在本文中^皮引入作為參考。本發(fā)明所述化合物的"治療有效劑量"指的是所述化合物的這樣一種劑量它能夠為所述的接受治療的宿主l是供一種治療功效，以合理的利益/風險比^皮應用于任何的醫(yī)學治療之中。所述的治療功效可以是客觀的(即，由某種測試或者標記來測定的)或者是主，見的(即，由宿主^是供對于歲支果的指示或者感覺)。上文中所描述的所述化合物的有效劑量可以在大約0.1毫克/千克至大約500毫克/千克的范圍之內(nèi)，優(yōu)選在大約1至大約50毫克/千克的范圍之內(nèi)。有效劑量同樣將依據(jù)施用途徑，以及與其他試劑的共同使用的可能性而發(fā)生變化。然而，可以理解的是，本發(fā)明所述的化合物以及組合物的每日總<吏用量將由所述的主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)進4亍決定。對于任意的具體患者而言，所述的具體的治療有效劑量水平將取決于各種因素，包括4姿受治療的所述障礙以及所述障礙的嚴重程度；所4吏用的具體化合物的活性；所〗吏用的具體組合物；所述患者的年齡，體重，一般健康，性別以及飲食；所使用的具體化合物的施用時間，施用途徑，以及排泄速率；所述的治療持續(xù)時間；與所4吏用的具體化合物組合使用或者同時期使用的藥物；以及在所述的醫(yī)學領(lǐng)域中熟知的類似、因素。以單一的劑量形式或者分開的劑量形式向人類或者其他動物施用的本發(fā)明所述化合物的每日總劑量可以是，例如，從O.Ol至50毫克/千克體重的量，或者更加通常是從0.1至25毫克/千克體重的量。單一劑量形式的組合物中可以含有這才羊的劑量或者這種劑量的約數(shù)，從而組成所述的每日劑量。一般而言，依照本發(fā)明的治療方案包括每天以單一的劑量形式或者多重的劑量形式向需要進行這種治療的患者施用大約10毫克至大約1000毫克本發(fā)明所述的化合物。具有上文中所描述的結(jié)構(gòu)式的所述4匕合物可以，例如，通過下述形式進行施用注射，靜脈內(nèi)，動脈內(nèi)，真皮下，腹膜內(nèi)，肌肉內(nèi)，或者皮下；或者口月良，口腔內(nèi)，鼻內(nèi)，透黏膜，局部，以眼科制劑的形式，或者通過吸入進行施用，施用的劑量為每4至120小時在大約0.1至大約500毫克/千克體重的范圍之內(nèi)，或者劑量在1毫克至1000毫克/劑量之間，或者依據(jù)所述的具體藥物的要求選擇劑量。這里所述的方法能夠預期的是，施用有效劑量的化合物或者化合物的組合物，能夠取得所期望的或者所聲稱的歲文果。通常的，本發(fā)明所述的藥物組合物3夸以每天大約1次至大約6次的頻率進行施用，或者可以選擇的，以一種持續(xù)灌輸?shù)姆绞?。這4f的施用方式可以用來作為'隄性治療或者急性治療。能夠與所述的藥物賦形劑或者載體進行組合以制備一種單一的劑量形式的所述活性成分的劑量將^^艮據(jù)接受治療的宿主以及所述的具體施用形式而發(fā)生變化。一種典型的制劑將含有大約5%至70大約95%的活性化合物(重量/重量)。可以選擇的，這樣的制劑可以含有大約20%至大約80%的活性化合物?？赡軙枰奖壬衔闹嘘U述的那些劑量更<氐或者更高的劑量。對于任意特定的患者而言，具體的劑量以及治療方案將取決于各種因素，包括所使用的所述具體化合物的活性，年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，施用時間，排泄速率，藥物的組合，所述的疾病、病癥或者癥狀的嚴重程度以及過程，所述的患者對于所述的疾病、病癥或者癥4犬的處5里，以及所述的治療醫(yī)師的判斷。為了對患者的病癥進行改善，如果需要的話，可以施用維持劑量的本發(fā)明所述的化合物、組合物或者組合。隨后，當所述的癥狀已經(jīng)-故緩解到一種期望的水平時，可以將所述的施用劑量或者施用頻率，或者兩者同時，作為一種癥狀的函數(shù)，降低到能夠保持所述的經(jīng)過改善的狀態(tài)的水平上。然而，當所述的疾病癥狀出現(xiàn)任何程度的復發(fā)時，患者可能需要在一段長的時期內(nèi)接受間斷性的治療。合成方法可以使用已知的、能夠應用于化學相關(guān)性化合物的制備中的任意過程來制備結(jié)構(gòu)式I以及結(jié)構(gòu)式II所述的〗t合物，或者是所述化合物的藥物可接受性鹽。能夠用于制備某些中間產(chǎn)物的適當?shù)倪^詳呈包4舌，<列^口，在美國7>開號20020165394,20030207872以及20030216446中4笛述的另，些。'義、要的起士臺才才詳?？梢酝ㄟ^有才幾化學的標準操作來獲得。在隨后的非限制性實施例中對這樣的起始材料的制備方法進行了描述?？梢赃x擇的，必要的起始材料可以通過與那些描述相類似的才喿作來獲得，這是在化學家的普通t支能范圍之內(nèi)的。結(jié)合下述的代表性的合成方案，能夠?qū)Ρ景l(fā)明所述的化合物以及方法進行更好的理解，所述的合成方案描述了可以用來制備本發(fā)明所述的化合物的方法，其^U又意在進4于描述，并不構(gòu)成對本發(fā)明所述的范圍的限制。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>方案4HH實施例結(jié)合下述的實施例，能夠?qū)Ρ景l(fā)明所述的化合物以及方法進行更好的理解，所述的實施例僅僅意在進行描述，并不構(gòu)成對本發(fā)明所述的范圍的限制。對于上述/>開的實施方式的各種改變以及修飾對于本領(lǐng)域才支術(shù)人員而言將是顯而易見的，并且這種改變以及^f奮飾包括，^旦不局限于，可以在不背離本發(fā)明所述的精神以及由后附的權(quán)利要求限定的范圍的前提下，那些涉及本發(fā)明所述的化學結(jié)構(gòu)，取代基，衍生物，配方和/或方法的改變以及修飾。實施例1:(R)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(1-(羥基氨基)-1-氣代丙-2-基)吡啶甲酰胺(化合物1)的制備步驟la.4-氯他^定甲S殳曱酯(化合物102)74在40-48。C下，將無水二曱基曱酰胺(DMF)(10毫升)緩慢的加入到亞硫酰氯(300毫升)中。將所述的溶液在室溫下攪拌10分鐘，并且隨后在30分4中的時間內(nèi)加入化合物101(100.0克，813.0毫摩)。將得到的溶液在72。C下(大量的二氧化好u釋放)加熱16小時，/人而生成一種黃色固體。將其余的混合液冷卻至室溫，利用曱苯(500毫升)進4亍稀釋并且濃縮至200毫升。將所述的曱苯添加/濃縮過程重復兩次。在冰浴下將上述得到的溶液以及固體加入到200毫升的曱醇中，保持所述的內(nèi)部溫度低于55°C。將所述的內(nèi)含物在室溫下攪拌45分鐘，冷卻至5。C并且逐滴加入三乙基氧(Et20)(200毫升)進行處理。將上述得到的固體進4亍過濾，利用三乙基氧(200毫升)進4亍洗滌并且在35。C下進4亍干燥，乂人而^是供一種白黃色的固體。利用熱水(500毫升，大約45°C)對所述的固體進行溶劑化處理，加入碳酸氫鈉將pH調(diào)節(jié)至8-9。利用乙酸乙酯對所述的混合液進行提取，并且對所述的有機相進行濃縮，從而得到一種灰白色固體形式的目標化合物102(118.2克，85%)。LCMS:172[M+l]+。步驟lb.4-氯-N-曱基吡咬甲酰胺(化合物103)在低于5。C的溫度下，.向化合物102(10.0克，58.6毫摩)的曱醇溶液(4毫升)中加入曱胺(7.3克，234.4毫摩)的甲醇溶液。將所述的混合液在0-5。C下攪拌2小時。在40-50。C下將所述的溶劑蒸發(fā)，乂人而4尋到一種黑黃色固體形式的標題化合物103(9.8克，98%)。LCMS:171[M+l]+;NMR(二曱基亞石風-(16):S2.80(d，3H),7.6(dd,J尸5.4Hz，J^2.4Hz，lH),7.97(d,P2.4Hz，lH)，8.56(d，lH),8.82(s，lH)。步驟ic.4-(4-氨基苯氧基)-N-曱基吡咬曱酰胺(化合物105)利用叔丁氧基鉀(10.29克，91.7毫摩)對4-氨基苯酚(104)(9.6克，88.0毫摩)的無水二曱基曱酰胺(150毫升)溶液進行處理。將上述得到的微紅褐色的混合液在室溫下攪拌2小時并且之后力口入碳@臾4甲(6.5克，47毫摩)以及4b合物103(15.0克，87.9毫摩)。將所述的反應液在72。C下攪拌過^復并且在50-60。C下蒸發(fā)所述的溶劑，乂人而得到一種反應混合液。將所述的混合液冷卻并且向其中加入々包和的氯化鈉溶液。利用乙酸乙酯對所述的混合液進行提取。分離所述的有機層并且利用飽和的氯化鈉溶液進行洗滌，通過碌u酸鈉進4于干燥并且在減壓條件下進4于濃縮，乂人而得到一種淡褐色固體形式的化合物105(17.9克，84%)，所述的化合物無需進4亍進一步的純化即可在下一步驟中直4妻進^H吏用。LCMS:244[M+l]+。步驟id.4-(4-氨基苯氧基)吡咬甲酸(化合物106)4夸4匕合物105(32.4克，130.0毫摩)力口入到2N的氫氧4匕4甲溶液中(200毫升)。將所述的混合液在IO(TC下攪拌2小時。在利用乙酸乙酯對所述的混合液進4亍洗滌之后，將所述的水層的pH調(diào)節(jié)至5。通過降低壓力除去存在于所述的水相中的水，從而得到殘余物。向這種殘余物中加入少量的水并且進行過濾。利用少量的水對收集到的固體進行洗滌并且進行干燥，乂人而獲得106(23.9克，80%):LCMS:231[M+l]+;NMR(二曱基亞石風-d6):56.66(dd,J=8.7Hz,2H),6.88(dd,J二8.7Hz，2H)，7.12(dd，J產(chǎn)5.4Hz,J2=2.7Hz,lH)，7.37(d，J=2.4Hz,lH),8.52(d，J=5.4Hz,lH)。步驟ie.4-(4-氨基苯氧基)吡啶曱酸甲酯(化合物107)76在低于0。C下，向化合物106(4.0克，8.8毫摩)的曱醇(50毫升)溶液中逐滴加入亞硫酰氯(6毫升)。允許所述的混合液在70。C下攪拌過夜。蒸發(fā)所述的溶劑并且加入乙酸乙酯以及水。利用,友酸鈉或者-友酸氫鈉以及氫氧化鈉將所述的pH^f直調(diào)節(jié)至8-9。利用乙酸乙酯對所述的混合液進4亍三次揭:耳又。收集所述的有才幾相并且進4于濃縮，/人而得到并且產(chǎn)品，利用柱層析對所述的并且產(chǎn)品進行純化，從而獲得所述的標題化合物107(2.1克，68%):LCMS:245[M+l]+。步驟if.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)吡咬曱酸曱酯(化合物109)在0。C下，向化合物107(4.50克，20.0毫摩)的二氯甲烷(12毫升)懸浮液中逐滴加入4-氯-3-(三氟曱基)苯基異氰酸(108)(4.97克，20.0毫摩)的二氯曱烷(12毫升)溶液。將上述得到的混合液在室溫下攪拌22小時。通過過濾收集得到的黃色固體并且利用二氯曱烷(2x10毫升)進4亍洗滌，/人而得到一種灰白色固體形式的化合物109(7.90克，85%):LCMS:466[M+l]+。步驟ig.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)吡咬曱酸(化合物110)向存在于8毫升的曱醇中的化合物109(3.0克，6.4毫摩)溶液中加入一水合氪氧4b4里(1.08克，25.60毫摩)。立即向上述混合液中加入水(4毫升)。將所述的反應混合液在室溫下攪拌1小時。將上述混合液的pH值調(diào)節(jié)至5并且蒸發(fā)所述的曱醇。將得到的固體進4亍過濾，/人而獲得一種灰色固體形式的化合物110(2.66克，92%):LCMS:452[M+l]+。步驟lh.(R)-2-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)吡咬甲酰胺)丙酸甲酯(化合物111-1)向存在于6毫升的二曱基曱酰胺中的鹽酸3-氨基丙酸曱酯(130.0毫克，0.93毫摩)溶液中加入三乙胺(336.0毫克，3.3毫摩)。之后向上述的混合液中加入化合物110(300.0毫克，0.67毫摩)，羥基苯并三唑(HOBt)(135.0毫克，0.998毫摩)以及l(fā)-乙基-3(3-二曱基丙胺)碳二亞胺(EDCI)(191.0毫克，0.998毫摩)。將所述的混合液在室溫下攪拌18小時。在50。C下蒸發(fā)所述的溶劑二曱基曱酰胺并且向其中加入100毫升乙S臾乙酯以及10毫升水。利用水對所述的有機相進行洗滌，通過硫酸鈉進行干燥并且進行蒸發(fā)。利用柱層析對所述的標題化合物111-1進行純化(242.0毫克，68%):LCMS:537[M+l]+。步驟li.(R)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(1-(羥基氨基)-1-氧代丙-2-基)吡啶曱酰胺(化合物1)在0。C下，向處于攪拌狀態(tài)下的鹽酸羥胺(4.67克，67.0毫摩)的曱醇(24毫升)〉容'液中力口入氫氧4匕鐘(5.61克，100.0毫摩)的曱醇(14毫升)溶液。在加入之后，將所述的混合液在O。C下攪拌30分鐘，并且將其在低溫下進4于》文置。對上述得到的沉淀進4亍分離，并且對所述的;容液進^f亍4青致，乂人而獲4尋游離的羥胺。向裝有4匕合物111-1(100.0毫克，0.19毫摩)的長頸并瓦中加入羥胺的甲醇(4.0毫升)飽和溶液。將所述的混合液在室溫下攪拌30分鐘。之后，使用醋酸將所述的pH調(diào)整至7。對所述的混合液進4于濃縮，乂人而得到一種殘余物，并且利用水對所述的殘余物進4亍洗滌，乂人而獲得粗產(chǎn)物，利用柱層析對所述的粗產(chǎn)物進78行純化，從而獲得一種白色固體形式的所述產(chǎn)物1(40毫克，39%)。LCMS:538[M+l]+;iHNMR(二曱基亞石風-d6):S1.28(d，J二6.9Hz，3H),4.36(t,J=5.8Hz,lH),7.15(m，3H),7.36(s,lH),7.57-7.67(m，4H),8.11(s,lH),8.45(d,J=6.3Hz,lH)，8.56(d,J=7.8Hz，lH)，9.33(s，lH),9.56(s,lH)。實施例2:4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)笨氧基)-N-(3-(羥基氨基)-3-氣代丙基)吡啶甲酰胺(化合物2)的制備步驟2a.3-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)吡咬曱酰胺)丙酸曱酯(化合物111-2)所述的標題化合物111-2是使用與制備化合物lll-l(實施例1)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物110(300.0毫克，0.66毫摩)來制備的(110毫克，31%):537[M+l]+。步驟2b.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(3-(羥基氨基)-3-氧代丙基)吡啶甲酰胺(化合物2)所述的標題化合物2是使用與制備化合物1(實施例1)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物111-2(110.0毫克，0.20毫摩)來制備的一種固體(50毫克，47%):LCMS:468[M+l]+;NMR(二曱基亞石風-d6):S2.25(t,J=6.9Hz，2H)，3.47(m,2H)，7.16(m，3H),7.38(d,J=2.4，lH)，7.60-7.70(m,4H)，8.15(s,lH),8.50(d,lH)，8.78(t,J=6.3Hz,lH)，9.43(s，lH)，9.66(s,lH),10.44(s,lH)。實施例3:4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氣基)_N-(4-(羥基氨基)-4-氣代丁基)吡啶甲酰胺(化合物3)的制備79步驟3a.4-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)吡咬曱酰胺)丁酸曱酯(化合物111-3)所述的標題化合物111-3是使用與制備化合物111-1(實施例1)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物110(300.0毫克，0.66毫摩)來制備的(95毫克，26%):LCMS:551[M+l]+。步驟3b.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)-N_(4_(羥基氨基)-4-氧代丁基)吡啶曱酰胺(化合物3)所述的標題化合物3是使用與制備化合物1(實施例1)所描述的方法相類似的步4f,通過化合物111-3(95毫克，0.17亳摩)來制備的一種固體(45毫克，48%):LCMS:552[M+l]+;!HNMR(二甲基亞石風-d6):S1.70-1.77(m,2H),1.96(t，J=7.2Hz,2H)，3.22-3.29(m,2H),7.15-7.19(m，3H),7.37(d，J=2.7Hz,lH),7.58-7.69(m，4H),8.13(s，lH),8.51(d,J=6.0Hz,lH)，8.70(s,lH)，8.88(t,J=6.0Hz,lH),9.06(s,1H)，9.89(s,lH),10.37(s,lH)。實施例4:4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氣基)-N-(6-(羥基氨基)-6-氧代己基)吡啶甲酰胺(化合物5)的制備步驟4a.6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)吡咬曱酰胺)己酸曱酯(化合物111-5)所述的標題化合物111-5是使用與制備化合物111-1(實施例1)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物110(300.0毫克，0.66毫摩)來制備的(118毫克，31%):LCMS:579[M+l]+。步驟4b.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(6-(羥基氨基)-6-氧代己基)吡啶曱酰胺(化合物5)80所述的標題化合物5是使用與制備化合物1(實施例1)所描述的方法相類似的步-驟，通過4b合物111-5(80.0毫克，0.14毫摩)來制備的一種固體(50毫克，62%):LCMS:580[M+l]+;1HNMR(:甲基亞石風-&):51.18誦1.26(m，2H),1.43-1.52(m,4H)，1.9l(t,J=7.2Hz,2H),3.19-3.23(m，2H),7.11-7.16(m,3H)，7.36(d，J=2.1Hz,lH)，7.55-7.66(m,4H)，8.09(d,J=2.4Hz,lH)，8.48(d,J=5.7Hz,lH)，8.58(s,lH),8.71(t，J=6.0Hz,1H),8.10(s，1H),9.23(s,1H)，10.26(s,lH)。實施例5:4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氣基)-N-(7-(羥基氨基)-7-氣代庚基)吡啶甲酰胺(化合物6)的制備步驟5a.7-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶曱酰胺)庚酸甲酯(化合物111-6)所述的標題化合物111-6是使用與制備化合物lll-l(實施例1)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物110(300.0毫克，0.66毫摩)來制備的(130毫克，33%):LCMS:593[M+l]+。步驟5b.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(7-(羥基氨基)-7-氧代庚基)吡啶曱酰胺(化合物6)所述的標題化合物6是使用與制備化合物1(實施例1)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物111-6(80.0毫克，0.14毫摩)來制備的一種固體(62毫克，75%):LCMS:594[M+l]+;iHNMR(二曱基亞石風匿d6):S1.16-1.23(m，4H),1.45-1.49(m,4H)，1.89-1.94(m，2H),3.20-3.33(m,2H)，7.11-7.16(m，3H),7.36(d,J=2.1Hz，lH),7.55-7.66(m,4H),8.15(d，J=2.4Hz,lH)，8.50(d，J=5.7Hz，lH),8.66(s，1H),8.78(t,J=6.0Hz,1H),9.54(s，1H),9.79(s，1H),10,32(s,lH)。實施例6:4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氣基)-N-(8-(羥基氨基)-8-氧代辛基)吡啶甲酰胺(化合物7)的制備步驟6a.8-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)吡n定甲酰胺)辛酸曱酯(化合物111-7)所述的標題化合物111-7是使用與制備化合物111-1(實施例1)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物110(300.0毫克，0.66毫摩)來制備的(140毫克，35%):LCMS:607[M+l]+。步驟6b.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-(8-(羥基氨基)-8-氧代辛基)吡啶曱酰胺(化合物7)所述的標題化合物7是4吏用與制備化合物1(實施例1)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物111-7(80.0毫克，0.13毫摩)來制備的一種固體(50毫克，63%):LCMS:608[M+l]+;iHNMR(二甲基亞石風-d6):51.23-1.25(m,6H)，1.46-1.51(m，4H),1.89-1.94(m，2H),3.21-3.34(m,2H),7.14-7.19(m,3H)，7.36(d,J=2.1Hz,lH),7.55-7.66(m，4H),8.15(d,J=2.4Hz，lH),8.50(d,J=5.7Hz,lH),8.66(s,lH),8.78(t，J=6.0Hz，lH),9.54(s，lH),9.79(s，1H),10.32(s,1H)。實施例7:4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-羥基吡啶曱酰胺(化合物36)的制備所述的標題化合物36是使用與制備化合物1(實施例1)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物109(100.0毫克，0.22毫摩)來制備的一種白色固體(30毫克，29%):LCMS:467[M+1]+;iHNMR(二曱基亞石風-d6):57,10畫7.18(m,3H)，7.31(d,J^2.4，2H),7.57-7.67(m,4H)，8.10(s，lH),8.45(d,J=3.3Hz,lH),8.99(s，lH),9.09(s，lH),9.21(s，lH),11.42(s，lH)。實施例8:1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(5-(羥基氨基)-5-氣代戊酰胺)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(化合物9)的制備步驟8a.l畫(4-(2-氨基嘧咬畫4-基氧基)苯基)-3-(4畫氯陽3畫(三氟曱基)苯基)脲(化合物201)將化合物110(345毫克，0.8毫摩)，二曱基曱酰胺(7毫升)以及三乙胺(0.2毫升)的混合液在60。C下攪拌1小時。之后將所述的混合液冷卻至O"C并且向其中加入疊氮石岸酸二苯酯(DPPA)(280毫克，l.O毫摩)。將所述的混合液攪4半過4復。向所述的混合液中加入乙酸(HOAc)(3.5毫升)的水(3.5毫升)溶液。將所述的混合液在9(TC下力口熱1小時，并且隨后將其倒入水冷的氫氧化鈉溶液(5.25克，存在于140毫升的水中)中。利用乙酸乙酯對所述的混合液進行提取并且利用水進行洗滌。收集所述的有才幾相并且在減壓條件下除去溶劑。利用色i普法在石圭力交上(流動相乙酸乙酯/甲醇=4:1)對所述的殘余物進行純化，從而獲得一種灰黃色固體形式的化合物201(123亳克，37.5%)。LC-MS:423[M+l]+，}HNMR(二曱基亞石風-d6):S2.70(s，lH),2.86(s，lH),5.78(d,J=2.4Hz，lH),5.88(s，lH)，6.10(m,lH)，7.02-7.06(m,lH)，7.48-7.6l(m,4H),7.76(d,J=5.6Hz,lH)，8.10(d，J=2.0Hz,lH)，9.40(s,lH),9.76(s，lH)。步驟8b.5-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物202-9)將化合物201(120毫克，0.3毫摩)，三乙胺(61毫克，0.6毫摩)，銅粉(38毫克，0.6毫摩)，鋅粉(39毫克，0.6毫摩)以及亞曱基氯(2毫升)的混合液加熱至40。C。向上述混合液中加入5-氯-5-氧代戊酸甲酯(47毫克，0.3毫摩)。利用薄層層析法(TLC)對所述的反應進行監(jiān)測。當所述的反應完成之后，在減壓條件下除去所述的溶劑。利用柱層析法(流動相乙酸乙酯/曱醇=4:1)在娃膠上對所述的殘余物進行純化，從而獲得一種白色固體形式的曱基化合物202-9(160毫克，96.6%):LC-MS:551[M+l]+。步驟8c.1-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)-3-(4-(2-(5-(羥基氨基)-5-氧代戊酰胺)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(化合物9)將化合物202-9(160毫克，0.3毫摩)溶解于新鮮制備的羥胺的曱醇溶液(1.8毫摩)中。將所述的混合液在室溫下攪拌過夜。之后利用乙酸對所述的混合液進行中和。在真空條件下除去所述的;容劑并且利用制備型液相色譜法對所述的殘余物進4亍純化，從而一種白色固體形式的化合物9(20毫克，12.5%)。熔點144-145。C。LC-MS:552[M+l]+，iHNMR(二甲基亞石風-d6):51.72(m，2H),1.93(t,J=7.0Hz,2H),2.32(t,J=7.0Hz，2H),6.6(m，lH)，7.10(m,2H),7.52陽7.63(m，5H),8.13(m，2H),8.61(s,lH),8.99(s,lH),9.23(s，lH)，10.32(s，lH),10.45(s,lH)。實施例9:1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(6-(羥基氨基)-6-氧代己酰胺)嘧啶-4-基氣基)苯基)脲(化合物10)的制備步驟9a.6-(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基氨基)-6-氧代己酸曱酯(化合物202-10)所述的標題化合物202-10是使用與制備化合物202-9(實施例8)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物201(77.0毫克，0.18毫摩)，三乙胺(36毫克，0.36毫摩)，銅4分(12毫克，0.18毫摩)，鋅粉(12毫克，0.18毫摩)以及亞甲基氯(2毫升)制備得到的一種白色固體(100毫克，97%):LC-MS:565[M+l]+步驟9b.1-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)-3-(4-(2-(6-(羥基氨基)-6-氧代己酰胺)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(化合物10)所述的標題化合物10是使用與制備化合物9(實施例8)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物202-10(100毫克，0.18毫摩)以及新鮮制備的羥胺的曱醇溶液(1.8毫摩)制備得到的一種白色固體(13毫克，13%):LC-MS:566[M+l]+，！HNMR(二曱基亞石風-d6):51,45(m,4H)，1.96(m，2H)，2.31(m,2H),6.63(m，1H),7.10(m,2H),7.53(m，2H),7.63(m,3H),8.13(m,2H)，8.65(s,lH),9.19(s,1H),9.51(s，1H),10.32(s,1H),10.41(s,1H)。實施例10:1-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)-3-(4-(2-(8-(羥基氨基)-8-氣代辛酰胺)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(化合物12)的制備步驟10a.8-(4-(4-(3-(4_氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基氨基)-8-氧代辛酸曱酯(化合物202-12)所述的標題化合物202-12是使用與制備化合物202-9(實施例8)所描述的方法相類似、的步駛《，通過4b合物201(300毫克，0.7毫摩)，三乙胺(141毫克，1.4毫摩)，銅4分(45毫克，0.7毫摩)，鋅粉(45毫克，0.7毫摩)以及亞曱基氯(10毫升)制備得到的一種白色固體(166毫克，39.4%):LC-MS:593[M+1]+。步驟10b.1-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)-3-(4-(2-(8-(羥基氨基)-8-氧代辛酰胺)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(化合物12)所述的標題化合物12是使用與制備化合物9(實施例8)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物202-12(160毫克，0.3毫摩)以及新鮮制備的羥胺的甲醇溶液(1.8毫摩)制備得到的一種白色固體(25毫克，15.6%):LC-MS:594[M+l]+,^NMR(二甲基亞石風-d6):S1.21(s，4H)，1.47(m，4H)，1.90(t，^7.5Hz,2H),2.30(t，J=7.5Hz,2H),6.62(m,lH),7.10(m，2H)，7.52(m，2H)，7.64(m,3H),8.12(m，2H),8.59(s,lH),8.93(s，lH),9.17(s,lH),10.26(s，lH)，10.40(s，lH)。實施例11:3-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氣基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-N-羥基丙酰胺(化合物13)的制備步驟lla.1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(羥基甲基)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲(化合物301)在氮氣環(huán)境下，向存在于30毫升的四氫呋喃(THF)中的化合物109(3.3克，7.1毫摩)的;容'液中力口入iU匕4呂4里(A1UH4)(0.323克，8.5毫摩)。將所述的混合液在室溫下攪拌4小時。之后向所述的混合液中加入水(0.3毫升)，15%的氬氧4匕鈉〉容液(0.3毫升)以及水(0.9毫升)。將所述的混合液過濾并且濃縮，從而獲得粗產(chǎn)物，利用柱層析法(乙酸乙酯曱醇=9:1)對所述的粗產(chǎn)物進行純化，從而獲得一種白色固體形式的化合物301(L75克，47%):LCMS:438[M+l]+。86步驟lib.1-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)-3-(4-(2-(氯曱基)嘧咬-4-基氧基)苯基)脲(化合物302)將亞石克酰氯(25毫升，25毫摩)的曱苯(22毫升)溶液冷卻至-10。C。在0.5小時的時間范圍內(nèi)向上述冷卻的混合液中加入化合物301(1.0克，2.3毫摩)。之后將所述的溫度緩慢增加至0。C，并且將所述的混合液在0。C下攪纟半2小時。將所述的冷卻的反應混合液進行過濾，并且利用曱苯以及乙醚對所述的固體進4亍洗滌。將所述的粗產(chǎn)物懸浮在水中并且利用碳酸鈉進行中和。將所述的混合液攪拌10分鐘并且進行過濾。利用水對所述的固體進行徹底的洗滌并且在減壓條件下進4亍干燥，乂人而獲得一種白黃色固體形式的所述標題化合物302(0.84克，80%):LCMS:456[M+l]+。步驟llc.3-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)曱基氨基)丙酸乙酯(化合物303-13)利用氫氧化鉀(66毫克，1.76毫摩)對鹽酸3-氨基丙酸乙酯(270毫克，1.76毫摩)的甲醇溶液進行中和。將所述的混合液在室溫下4覺拌10分鐘并且之后蒸發(fā)曱醇。向其中加入二曱基曱酰胺(4毫升)以及302(200毫克，0,44毫摩)。將所述的混合液在室溫下攪拌8小時。通過降低壓力蒸發(fā)所述的二曱基甲酰胺，乂人而纟尋到一種殘余物，向所述的殘余物中加入30毫升醋酸。利用水對所述的混合物進4亍洗滌，通過無水石克酸鈉進4亍干燥，過濾并且濃縮，乂人而獲^尋303-13(143毫克，60.5%),所述的產(chǎn)物無需進行純化即可在下一步驟中進行使用。LCMS:537[M+l]+。步驟lld.3-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)曱基氨基)-N-羥基丙酰胺(化合物13)羥胺的甲醇;容液的制備將鹽酸(4.67克，67毫摩)溶解于曱醇(24毫升)中以形成溶液A。將氫氧化鉀(5.61克，100毫摩)容解于曱醇(14毫升)中以形成卩容液B。將所述的溶液A冷卻至0°C,并且將::容液B逐滴加入到〉容液A中。^夸所述的混合液在0。C下攪拌30分鐘，并且對所述的沉淀進行過濾，從而獲得所述的羥胺的曱醇溶液。向一個裝有化合物303-13(143毫克，0.27毫摩)的長頸^f瓦中加入上述新鮮制備的羥胺的曱醇溶液(4.0毫升)。將所述的混合液在室溫下4覺4半30分鐘，并且利用醋酸將其pH調(diào)節(jié)至7。只于所述的混合液進4于濃縮，,人而獲得一種殘余物，利用水對所述的殘余物進行洗滌并且通過制備型高效液相色譜法(Pre-HPLC)對其進4亍純4匕，乂人而獲4尋一種白色固體形式的所述標題4b合物13(64毫克，45.2%):LCMS:524[M+l]+;NMR(二甲基亞m-d6):S2.12(t,J=6Hz,2H),2.71(t，J=6Hz，2H)，3.72(s,2H)，6.73(d,J=6Hz,lH)，6.95(s,lH),7.10(d,J=9Hz,2H)，7.55-7.68(m，4H),8.12(s,lH)，8.34(d,J=6Hz,lH),9.10(s,lH),9.36(s,lH)。實施例12:6-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氣基)嘧啶-2-基)曱基氨基)-N-羥基己酰胺(化合物16)的制備步驟12a.6-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)己酸曱酯(化合物303-16)所述的標題化合物303-16是使用與制備化合物303-13(實施例11)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物302(200毫克，0.44毫摩)以及鹽酸6-氨基己酸曱酉旨(318毫克，1.76毫摩)制備4尋到的(108毫克，43%):LCMS:565[M+l〗+。88步驟12b.6-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)曱基氨基)-N-羥基己酰胺(化合物16)所述的標題化合物16是使用與制備化合物13(實施例11)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物303-16(108毫克，0.19毫摩)制備得到的一種白色固體(48毫克，45°/。)LCMS:566[M+l]+，iHNMR(二曱基亞石風畫d6):S1.20-1.27(m，2H)，1.33-1.49(m,4H)，2.43-3.48(m,2H),3.72(s,2H)，6.74(d,J=6Hz,lH),6.94(s,lH)，7.10(d,J=9Hz，2H)，7.55-7.68(m,4H),8,12(s，lH),8.34(d,J=6Hz,lH)，9.13(s，1H),9.37(s，1H),9.36(s,1H)。實施例13:7-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氣基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-N-羥基庚酰胺(化合物17)的制備步驟13a.7-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)曱基氨基)庚酸曱酯(化合物303-17)所述的標題化合物303-17是使用與制備化合物303-13(實施例11)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物302(200毫克，0.44毫摩)以及鹽酸7-氨基庚酸曱酯(343毫克，1.76毫摩)制備4f到的(87毫克，34%):LCMS:579[M+l]+。步驟13b.7-(M-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-N-羥基庚酰胺(化合物17)所述的標題化合物17是使用與制備化合物13(實施例11)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物303-17(87毫克，0.15毫摩)制備得到的一種白色固體(36毫克，41%):LCMS:580[M+l]+，111NMR(二曱基亞石風扁d6):S1.22(s,4H),1.34-1.37(m,2H)，1.49(t，J=9Hz,2H)，1.94(t,J=7.2Hz，2H),2.43-2.48(m,2H),3.72(s,2H),6.75(d，J=6Hz，lH)，6.94(s,lH),7.10(d,J=9Hz,3H),7.55-7.69(m，4Hz)，8.12(s，lH)，8.34(d,J=6Hz,1H),9.04(s,1H),9.27(s,1H)，10.35(s,1H)。實施例14:8-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氣基)嘧啶-2-基)曱基氨基)-N-羥基辛酰胺(化合物18)的制備步驟14a.8-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)曱基氨基)辛酸曱酯(化合物303-18)所述的標題化合物303-18是使用與制備化合物303-13(實施例11)所描述的方法相類似的步艱《，通過化合物302(200毫克，0.44毫摩)以及鹽酸8-氨基辛酸曱酯(368毫克，1.76毫摩)制備4尋到的(118毫克，42.9%):LCMS:593[M+l]+。步驟14b.8-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)曱基氨基)-N-羥基辛酰胺(化合物18)所述的標題化合物18是使用與制備化合物13(實施例11)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物303-18(118毫克，0.20毫摩)制備得到的一種白色固體(73毫克，62%):LCMS:594[M+l]+,!HNMR(二曱基亞石風-d6):S1.24(s,6H)，1.46-1.51(m，4H),1.92(t,J=9Hz，2H),3.21-3.34(m,2H),7.14-7.19(m,3H),7.37(d,J=3Hz,1H),7.60-7.70(m,4Hz),8.14(s,lH),8.50(d,J=6Hz,lH)，8.66(s,lH),8.79(t,J=6Hz，1H),9.38(s，1H),9.61(s，1H),10.32(s,lH)。實施例15:N1-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基)-N氣羥基琥珀酰胺(化合物19)的制備步驟15a.4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)吡t定曱酰胺(化合物401)將化合物109(1.16克，2.5毫摩)以及氨水(0.25克，15.0毫摩)的曱醇(10毫升)溶液在室溫下攪拌6小時。在減壓條件下除去所述的溶劑并且利用水對所述的粗產(chǎn)物進行洗滌，從而得到一種淡黃色固體形式的化合物401(1.08克，96.2%):LCMS:451[M+l]+。步驟15b.1-(4-(2-(氨基曱基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-3_(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲(化合物402)在氮氣環(huán)境下，將存在于密閉試管中的化合物401(l.O克，2.2毫摩)，硼化氫(6毫升，l摩/升)，四氫吹喃(10毫升)的混合液在IO(TC下(油浴)4覺拌6小時。將所述的混合液冷卻，利用曱醇(1.5毫升)以及濃鹽酸(1.5毫升)進行處理，并且在10(TC下攪拌2小時。將所述的反應混合液冷卻，使用碳酸鈉(4摩/升)將其pH調(diào)整至10。在高真空條件下除去所述的溶劑，從而獲4尋一種凈曷色固體形式的4且產(chǎn)對勿402(0.6克，67.8%):LCMS:437[M+l]+。步驟15c.4-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基氨基)-4-氧代丁酸甲酯(化合物403-19)將化合物402(100毫克，0.23毫摩)，4-曱氧基-4-氧代丁酸(36毫克，0.27毫摩)，l-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(EDCI)(58毫克，0.30毫摩)，，5基苯并三p坐(HOBt)(40毫克，0.30毫摩)，三曱胺(81毫克，0.80毫摩)以及無水二曱基曱酰胺(2毫升)組成的混合液在室溫下4覺4半16小時。在高真空條件下除去所述的溶劑并且利用柱層析法在硅膠上(二氯曱烷/甲醇=10/1)對所述的粗產(chǎn)物進行純化，從而獲得一種黃色固體形式的目標產(chǎn)物403-19(78毫克，62%)。LCMS:551[M+l]+。步驟15d.N1-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)曱基)->14-羥基琥珀酰胺(化合物19)所述的標題化合物19是使用與制備化合物13(實施例11)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物403-19(78毫克，0.14毫摩)制備得到的一種淡黃色固體(63毫克，81%):LCMS:552[M+l]+,NMR(二曱基亞石風-d6):52.20(t,J=6Hz，2H)，2.38(t，J=6Hz，2H),4.28(d,J=6Hz,2H),6.70(d,J=3Hz,lH),6.84(s,lH),7.09(d,J=9Hz,2H),7.55-7.68(m,4H)，8.12(s,lH)，8.34(d,J=6Hz，2H),8.44(s，lH)，8.69(s,lH),9.13(s,lH),9.37(s，lH)，10.38(s，lH)。實施例16:N1-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氣基)嘧啶-2-基)曱基)->15-羥基琥珀戊二酰胺(化合物20)的制備步驟16a.4-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)曱基氨基)-4-氧代戊酸曱酯(化合物403-20)所述的標題化合物403-20是^f吏用與制備化合物403-19(實施例15)所描述的方法相類似的步艱《，通過4t合物402(85毫克，0.20毫摩)以及5-曱氧基-5-氧代戊酸(35毫克，0.24毫摩)制備4尋到的一種黃色固體(50毫克，44.3%):LCMS:565[M+l]+步驟16b.N1-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)曱基)-NS-羥基戊二酰胺(化合物20)92所述的標題化合物20是使用與制備化合物13(實施例11)所描述的方法相類似、的步-驟，通過^f匕合物403-20(45毫克，0.08毫摩)制備得到的一種淡黃色固體(40毫克，88.5%):熔點161.8-164.9°C，LCMS:566[M+l]+,!HNMR(二曱基亞石風"6)S1.69(m，2H)，1.95(t，J=7.2Hz，2H),2.12(t,J=7.5Hz,2H),4.27(d,J=5.1Hz，2H),6.74(d,J=3.6Hz,2H),7.07(d，J=9.0Hz，2H),7.62(m,4H),8.17(s，lH)，8.34(d，J=7.2Hz,2H),9.51(s，lH),10.27(s,lH),10.43(s,lH),10.61(sIH)。實施例17:N1-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氡基)。密咬-2-基)甲基)-:^6-羥基琥珀己二酰胺(化合物21)的制備步驟17a.6-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)曱基氨基)-6-氧代過氧己酸(化合物403-21)所述的標題化合物403-21是使用與制備化合物403-19(實施例15)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物402(100毫克，0.23毫摩)以及6-曱氧基-6-氧代己酸(43毫克，0.27毫摩)制備4尋到的一種黃色固體(84毫克，63%):LCMS:581[M+l]+。步驟17b.N1-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲基)-1^6-羥基己二酰胺(化合物21)所述的標題化合物21是〗吏用與制備化合物13(實施例11)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物403-21(80毫克，0.14毫摩)制備得到的一種淡黃色固體(56毫克，69%):熔點LCMS:566[M+l]+，iHNMR(二甲基亞石風-d6):S1.45(s,4H)，1.94(t，J二6Hz,2H),2.11(t，J=6Hz，2H),4.27(d,J=6Hz，2H)，6.74(s,2H),7.10(d,J=9Hz,2H),7.56-7.69(m,4H)，8.12(s，lH),8.34(d,J=6Hz,2H),8.69(s，lH)，9.18(s，lH),9.42(s,lH)，10.35(s,lH)。實施例18:N1-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氣基)嘧啶-2-基)甲基)-NS-羥基琥珀辛二酰胺(化合物23)的制備步驟18a.8-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)曱基氨基)-8-氧代辛酸曱酯(化合物403-23)所述的標題化合物403-23是使用與制備化合物403-19(實施例15)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物402(100毫克，0.23毫摩)以及8-曱氧基-8-氧代辛酸(51毫克，0.27毫摩)制備4尋到的一種黃色固體(93毫克，67%):LCMS:607[M+l]+。步驟18b,N1-((4_(4-(3-(4-氯-3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯氧基)嘧啶-2-基)曱基)-N、羥基辛二酰胺(化合物23)所述的標題化合物23是使用與制備化合物13(實施例11)所描述的方法相類似的步驟，通過化合物403-23(88毫克，0.14毫摩)制備得到的一種淡黃色固體(52毫克，61%):LCMS:608[M+l]+，iHNMR(二曱基亞石風-d6):S1.20畫1.23(m，4H),1.14-1.45(s，4H),1.93(t，J=6Hz,2H)，2.10(t,J=6Hz，2H)，4.26(d,J=6Hz，2H),6.72-6.77(m，2H),7.06(d,J=9Hz,2H),7.56-7.71(m,4H)，8.19(s，lH),8.34(d,J=6Hz,2H),8.69(s,lH)，10.44(s，lH)，10.76(s,lH)。生物學檢測94正如在此之前所聲稱的，在本發(fā)明中所定義的書f生物具有抗增殖的活性。可以利用例如下面所列出的一種或者多種沖喿作對這些性質(zhì)進^f于評^介(a)用于確定受試化合物抑制激酶的能力的體外4企測4姿照Raf激酶才企測試劑盒(B-Raf,Upstate,catalog#17-359;C畫Raf，Upstate,catalog#17-360)中^是供的方案并進4亍i奮飾，完成了所述的Raf激酶才企測。簡要的i兌，在96孑L才全測板中混合^r測緩沖液，三磷酸腺苷(ATP),底物以及Raf激酶。所述的最終的激酶4企測混合液中含有20毫摩pH為7.2的3-嗎啉丙石黃酸(MOPS),25毫摩(3-甘油石粦酸酯，5毫摩乙二醇雙(2-氨乙基醚)四乙酸(EGTA),1毫摩正石凡酸鈉，1毫摩二石危蘇3f唐醇(DTT),250微摩三磷酸腺普以及37.5毫摩氯化鎂，0.1微克/孔的Raf激酶，以及1微克/孔的減數(shù)分裂特異性激酶(MEK)-1底物蛋白。將4全測才羊本在室溫下培養(yǎng)30分鐘。通過加入pH為8的乙二胺四乙酸(EDTA)直至達到25毫摩的最終濃度，來4f止所述的激酶反應。將10微升的所述反應樣本點在硝基纖維素濾光器上，并且通過加入1樣i克/毫升存在于所述的封閉溶液中的抗石粦減數(shù)分裂特異性激酶畫l抗體(Li匿Bioscience,catalogue#927-40000)來完成斑點雜交(dotblot)。隨后，利用次級IRDye800CW山羊抗兔抗體(LicorBioscience,catalogue#926-32211)對所述的硝基纖維素濾光器進行培養(yǎng)，此后在Odyssey成像系統(tǒng)(LicorBioscience)中只于所述的^f言號進^f亍讀耳又。使用HTScanTM血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)激酶檢測^式劑盒(CellSignalingTechnologies,Danvers,MA)只于戶斤述的化合物抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2激酶活性的能力進行檢測。血管內(nèi)皮生長因子受體2酪氨酸激酶是4吏用一種桿狀病毒表達系統(tǒng)制備得到的，所述的桿狀病毒表達系統(tǒng)來自于一個含有人類血管內(nèi)皮生長因子受體2cDNA激酶結(jié)構(gòu)域(Asp805-Va11356)(GenBankaccessionNo.AF035121)片段的構(gòu)建體，其中所述的片段的氨基末端與一個GST-HIS6-凝血酶開裂位點發(fā)生了融合。通過一步親和層析法對所述的蛋白進行純化，其中使用的是谷胱甘肽-瓊脂#唐。4吏用一種抗-疇酪氨酸單克隆抗體P-Tyr-100來4笨測生物素化的底物肽(血管內(nèi)皮生長因子受體2，生物素-胃泌素前體(Tyr87))的磷酸化作用。在60毫摩羥乙基哌溱乙磺酸(HEPES)，5毫摩氯化鎂，5毫摩氯化錳，200微摩三磷酸腺苷，1.25毫摩二硫蘇糖醇，3樣吏摩正磯酸鈉，1.5毫摩肽，以及50納克表皮生長因子(EGF)受體激酶中，對酶的活性進行測試。使用所述的DELFIA(時間分辨熒光免疫)系統(tǒng)(PerkinElmer，Wellesley，MA)對結(jié)合抗體進行探測，其中所述的DELFIA(時間分辨熒光免疫)系統(tǒng)是由下列物質(zhì)構(gòu)成的DELFIA⑧銪標記的抗小鼠免疫球蛋白G(PerkinElmer,#AD0124),DELFIA⑧促進溶液(PerkinElmer,#1244-105),以及DELFIA⑧4連霉親和素涂覆的96孑"咅養(yǎng)詩反(PerkinElmer，AAAND-0005)。利用WALLACVictor2培養(yǎng)板閱讀器對熒光性進行測定，并且用相對焚光單位(RFU)進4亍表示。4吏用GmphPadPrism(X反本4.0a)對凄t據(jù)進行繪圖，并且使用S形劑量應答曲線擬合運算法則對IC50值進行計算。將受試化合物溶解于二曱基亞砜(DMSO)中，從而獲得一種20毫摩的工作儲備濃度。每項檢測的設(shè)置如下向1.25毫升、6毫摩的底物肽中加入IOO微升、10毫摩的三石粦酸&艮普。利用重水將所述的混合液稀釋至2.5毫升，從而制備兩份(2X)三磷酸腺苷/底物混合液([三磷酸腺苷]=400毫摩，[底物]=3毫即將酶從-80。C轉(zhuǎn)移到冰上。允許酶在冰上進行解凍。在4。C下進行短暫的樣i離心，從而將液體帶入到所述試管的底部。立即重新置于冰上。向2.5毫升四份(4X)的HTScanTM酪氨酸激酶緩沖液(240毫摩pH為7.5的羥乙基哌嗪乙磺酸，20毫摩氯化鎂，20毫摩氯化錳，12毫摩偏諷酸鈉)中加入10微升的二石克蘇糖醇(1.25毫摩)，從而制成二硫蘇糖醇/激酶緩沖液。將1.25毫升的二石危蘇糖醇/激酶緩沖液轉(zhuǎn)移到酶試管中，乂人而制成四4分(4X)反應混合液(在四份的反應混合物中，[酶]=4納克/微升)。在室溫下，利用12.5微升/孔的預先稀釋的受試化合物(通常為大約10微摩)對12.5樣i升所述的四份反應混合液進行5分鐘的培養(yǎng)。向25樣i升/孔的預先培養(yǎng)的反應混合液/化合物中加入25纟敬升兩份(2X)的三磷酸腺苷/底物混合液。在室溫下對反應板進行30分鐘的培養(yǎng)。加入50微升/孔的終止緩沖液(50毫摩乙二胺四乙酸，pH8)用以終止所述的反應。將25微升的每種反應液轉(zhuǎn)移到一個96孑L的鏈霉親和素涂覆的培養(yǎng)板中并在每孔中加入75微升的重水，并且在室溫下培養(yǎng)60分鐘。使用200微升/孔的磷酸緩沖液/吐溫(PBS/T)(磷酸緩沖液，含有0.05%的吐溫-20)洗滌三次。以1:1000的比例在磷酸緩沖液/吐溫中對原發(fā)性抗體磷-酪氨酸單克隆抗體(P-Tyr-lOO)進4亍稀釋，其中所述的^粦酸纟爰沖液/口土溫中含有1%的牛血清白蛋白(BSA)。向每個孑L中力口入IOO微升的原發(fā)性抗體。在室溫下培養(yǎng)60分鐘。使用200微升/孔的磷酸緩沖液/吐溫洗滌三次。以1:500的比例在磷酸緩沖液/吐溫中對銪標記的抗小鼠免疫-求蛋白G進行稀釋，其中所述的石粦酸緩沖液/吐溫中含有1。/。的牛血清白蛋白。向每個孔中加入IOO樣丈升的經(jīng)過稀釋的抗體。在室溫下培養(yǎng)30分鐘。使用200微升/孔的磷酸緩沖液/吐溫洗滌五次。向每個孔中加入100樣史升的DELFIA⑧促進溶液。在室溫下培養(yǎng)5分鐘。利用適宜的時間分辨培養(yǎng)斗反閱讀器對615納米下的熒光發(fā)射進4亍#:測。(b)用于確定受試化合物抑制組蛋白去乙?；?HDAC)的酶學活性的能力的體外檢測97使用組蛋白去乙酰化酶熒光光度檢測試劑盒(AK-500，Biomol,PlymouthMeeting,PA)對組蛋白去乙酰4b酶4中制劑進4亍篩選。將受試化合物溶解于二曱基亞石風(DMSO)中，從而獲得一種20毫摩的工作儲備濃度。利用WALLACVictor2培養(yǎng)板閱讀器對熒光性進行測定，并且用相對熒光單位(RFU)進行表示。使用GraphPadPrism(版本4.0a)對數(shù)據(jù)進行繪圖，并且使用S形劑量應答曲線擬合運算法則對IC50值進4亍計算。每項4企測的用。在4企測IC沖液(50毫摩pH為8.0的Tris/鹽酸，137毫摩氯化鈉，2.7毫摩氯化鉀，l毫摩氯化鎂)中以1:29的比例對HeLa核提取物進行稀釋。在4企測緩沖液中制備曲古抑菌素A(TSA,陽性對照)以及受試化合物的稀釋液(5倍于最終濃度)。在檢測緩沖液中將FluordeLysTM底物稀釋至100孩t摩(50倍=2倍的最終濃度)在冰冷的4企測緩沖液中將FluordeLysTM顯影劑濃縮物稀釋20倍(例如，50微升加上950微升檢測緩沖液)。然后，在一〗分的所述顯影劑中將0.2毫摩的曲古抑菌素A稀釋100倍(例如，1CM效升對1毫升；在所述的一^f分顯影劑中曲古抑菌素A的最終濃度=2微摩；加入組蛋白去乙?；?底物反應后的最終濃度=1孩吏摩)。向微滴定板的適宜的孑L中加入才全測緩沖液，經(jīng)過稀釋的曲古抑菌素A或者受試的抑制劑。向除去陰性對照之外的所有孔中加入經(jīng)過稀釋的HeLa提取物或者其他的組蛋白去乙酰4匕酶才羊本。允i午所述的《殷滴定4反中的經(jīng)過-希釋的FluordeLysTM底物以及所述的樣本平衡至檢測溫度(例如，25或者37°C)。通過向每個孔中加入經(jīng)過稀釋的底物(25樣丈升)并且進4于充分的混合來5敫發(fā)組蛋白去乙?；阜磻?。允i午組蛋白去乙酰化酶反應進行1小時并且隨后通過加入FluordeLysTM顯影劑(50微升)對其進4亍終止。在室溫下(25°C)將培養(yǎng)^反進^f亍10-15分鐘的i咅養(yǎng)。在微滴定板讀取熒光光度計中對樣本進行讀取，其中所述的樣本能夠激發(fā)在350-380納米范圍內(nèi)的波長，并且對440-460納米范圍內(nèi)的發(fā)射光進行探測。下述的表格B中列出了本發(fā)明所述的代表性化合物以及它們在組蛋白去乙酰4b酶才企測，血管內(nèi)皮生長因子受體2才企測以及RAF4企測中的活性。在這些才企測中，4吏用到下述的級別對于ICso而言，1>10樣吏摩，10樣吏摩>11>1孩i摩，1孩吏摩>111>0.1樣i摩，以及IV《0.1微摩。表格B<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>術(shù)人員可以獲得的知識。在這里W引用的全部美國專利以及開的或者未被公開的美國專利申請均被引入作為參考。在這里所引用的全部外國專利以及專利申請均被引入作為參考。在這里所應用的全部其他的/>開參考書，文獻，手稿以及科^支文獻均被引入作為參考。描述，本領(lǐng)域才支術(shù)人員將能夠理解，在不背離由后附的片又利要求所涵蓋的本發(fā)明的范圍的前提下，可以進行各種形式上以及細節(jié)上的改變。權(quán)利要求1.一種由結(jié)構(gòu)式I或者結(jié)構(gòu)式II所表示的化合物或者是該化合物的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，外消旋體，藥物可接受性鹽，前體藥物以及溶劑化物，其中C選自(a)id="icf0002"file="A2007800530220002C2.tif"wi="30"he="22"top="149"left="56"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中W是O或者是S；Y是空鍵，N，或者是CH；Z是N或者是CH；R7以及R9各自獨立的是氫，OR’，脂肪族或者被取代的脂肪族，其中R’是氫，脂肪族，被取代的脂肪族或者?；?；假設(shè)如果R7以及R9均存在，則R7或者R9其中之一必須是OR’，并且如果Y是空鍵，R9必須是OR’，并且R8是氫，酰基，脂肪族或者被取代的脂肪族；(b)id="icf0003"file="A2007800530220002C3.tif"wi="29"he="21"top="219"left="57"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中W是O或者是S；J是O，NH或者NCH3；并且R10是氫或者是低級烷基；(c)id="icf0004"file="A2007800530220003C1.tif"wi="31"he="22"top="30"left="53"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中W是O或者是S；Y1以及Z1各自獨立的是N，C或者是CH；以及(d)id="icf0005"file="A2007800530220003C2.tif"wi="47"he="28"top="66"left="55"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中Z，Y，以及W如先前所定義；R11以及R12各自獨立的選自氫或者脂肪族；R1，R2以及R3各自獨立的選自氫，羥基，氨基，鹵素，烷氧基，被取代的烷氧基，烷基氨基，被取代的烷基氨基，二烷基氨基，被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺?；?，CF3，CN，NO2，N3，磺?；?，?；?，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，異芳基，被取代的異芳基，雜環(huán)，以及被取代的雜環(huán)；B是連接物；U是N或者是C；Ar是芳基，被取代的芳基，異芳基，被取代的異芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，雜環(huán)或者被取代的雜環(huán)；Q是O，S，SO，SO2，NH，被取代的或者未被取代的烷基氨基，或者被取代的或者未被取代的C1-C3烷基；Y1是O，S或者是NH；X1以及Z1各自獨立的是NH，被取代的或者未被取代的烷基氨基，或者被取代的或者未被取代的C1-C3烷基；Cy是芳基，被取代的芳基，異芳基，被取代的異芳基，環(huán)烷基，或者雜環(huán)烷基；R21獨立的選自氫，羥基，氨基，鹵素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺?；珻F3，CN，NO2，N3，磺?；?，?；?，芳基，被取代的芳基，異芳基，被取代的異芳基，雜環(huán)，被取代的雜環(huán)，脂肪族，以及被取代的脂肪族。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中B是一種直接的鍵或者是直鏈或者支鏈的，被取代的或者未被取代的烷基，被取代的或者未被取代的蹄基，被取代的或者未被取代的炔基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基，異芳基烷基，異芳基烯基，異芳基炔基，雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基，雜環(huán)炔基，芳基，異芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，環(huán)烯基，烷基芳基烷基，烷基芳基烯基，烷基芳基炔基，烯基芳基烷基，烯基芳基烯基，烯基芳基炔基，炔基芳基烷基，炔基芳基烯基，炔基芳基炔基，烷基異芳基烷基，烷基異芳基烯基，烷基異芳基炔基，烯基異芳基烷基，烯基異芳基烯基，烯基異芳基炔基，炔基異芳基烷基，炔基異芳基烯基，炔基異芳基炔基，烷基雜環(huán)烷基，烷基雜環(huán)烯基，烷基雜環(huán)炔基，烯基雜環(huán)烷基，烯基雜環(huán)烯基，烯基雜環(huán)炔基，炔基雜環(huán)烷基，炔基雜環(huán)烯基，炔基雜環(huán)炔基，烷基芳基，烯基芳基，炔基芳基，烷基異芳基，烯基異芳基，炔基異芳基，其中一個或者多個亞甲基可以被下述基團進行阻斷或者終止O，S，S(O)，S02,N(R8),C(O),被取代的或者未被取代的芳基，被取代的或者未被取代的異芳基，被取代的或者未被取代的雜環(huán)；其中Rs是氫，脂肪族，被取代的脂肪力臭。w(IV)或者是該化合物的幾〗可異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，外消旋體，藥物可接受性鹽，前體藥物以及溶劑化物，其中R24以及R25各自獨立的選自氫，羥基，氨基，鹵素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺?；?，CF3,CN，N02,N3,磺?；?，?；轮挤咀?，以及凈皮耳又4<的脂肪力矣；當R24與R25;f皮jt匕相鄰時，它們可以通過與它們相連接的碳原子而被連接在一起，從而形成一種飽和的或者不々包和的稠和環(huán)，所述的稠和環(huán)4壬選纟皮1-3個雜原子進^f亍了耳又^^;1122-1125分別為R21;B，Y,W，Z,R7-R9，Q,X1;Yl5以及R21如一又利要求1中所定義。3.4艮據(jù)沖又利要求1所述的化合物，其中所述的化合物由結(jié)構(gòu)式(III)或者結(jié)構(gòu)式(IV)所表示4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物由結(jié)構(gòu)式(V)或者結(jié)構(gòu)式(VI)所表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(VI)或者是該化合物的幾4可異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，夕卜消S走體，藥物可才妾受性鹽，前體藥物以及溶劑化物，其中R24以及R25各自獨立的選自氫，羥基，氨基，鹵素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺?；?，CF3，CN,N02,N3，磺?；；?，芳基，被耳又代的芳基，異芳基，被取代的異芳基，雜環(huán)，被耳又代的雜環(huán)，脂肪》矣，以及凈皮耳又代的脂肪族；當R24與R254皮此相鄰時，它們可以通過與它們相連接的石灰原子而#L連接在一起，/人而形成一種飽和的或者不飽和的稠和環(huán)，所述的稠和環(huán)任選被1-3個雜原子進行了取代；B，Y，R7,R8,Q，X！以及R21-1123如4又利要求1中所定義。5.才艮據(jù)^又利要求i所述的4b合物，其中所述的化合物由結(jié)構(gòu)式(vn)或者結(jié)構(gòu)式(vin)所表示間<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或者是該化合物的幾^r異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，外消s走體，藥物可^姿受性鹽，前體藥物以及溶劑化物，其中R24以及R25各自獨立的選自氬，羥基，氨基，鹵素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，被取代的或者未被取代的烷基磺?；珻F3，CN，N02，N3，磺?；；轮挤咀?，以及一皮取代的脂肪族；當R24與R25彼此相鄰時，它們可以通過與它們相連接的碳原子而被連接在一起，從而形成一種々包和的或者不々包和的稠和環(huán)，所述的稠和環(huán)4壬選^皮1-3個雜原子進行了耳又代；Bi是空4建，O，S，SO,S02，NH,烷基氨基，C廣do烷基，C2-d。烯基，C2-do炔基，或者是C=0;B2是空鍵，NH，烷基氨基，C!-do烷基，C2-d。烯基，C2-d。炔基，芳基，異芳基，雜環(huán)或者是OO;B3是空^:或者是d-do烷基，CVd。烯基，C2-do炔基，芳基，異芳基或者雜環(huán)；B4是空鍵或者是C廣do烷基，C2-do烯基，C2-C!o炔基，芳基，異芳基或者雜環(huán)；Q，R'，1122以及R23如權(quán)利要求1中所定義。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物由結(jié)構(gòu)式(IX)或者結(jié)構(gòu)式(X)所表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(X)或者是該化合物的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，外消旋體，藥物可4妻受性鹽，前體藥物以及溶劑化物，其中R24以及R25各自獨立的選自氫，羥基，氨基，鹵素，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基氨基，被取代的或者未被取代的二烷基氨基，被取代的或者未被取代的烷基疏基，被取代的或者未被取代的烷基磺?；?，CF3，CN,N02，N3，石黃酰基，?；轮挤玖σ?，以及被取代的脂肪族；當Rm與R25彼此相鄰時，它們可以通過與它們相連4秦的碳原子而被連接在一起，從而形成一種々包和的或者不々包和的稠和環(huán)，所述的稠和環(huán)4壬選一皮1-3個雜原子進4亍了耳又^;B!是空4建，O，S,SO，S02,NH,烷基氨基，C廣d。烷基，CVd。烯基，C2-Ck)快基，或者是C-O;B2是空4定，NH,烷基氨基，C廠do烷基，C2陽C!o烯基，C2-Cn)炔基，芳基，異芳基，雜環(huán)或者是C-O;B3是空鍵或者是CVCio烷基，C2-C^烯基，C2-Qo炔基，芳基，異芳基或者雜環(huán)；B4是空鍵或者是d-do烷基，C2-Ck)歸基，CVdo炔基，芳基，異芳基或者雜環(huán)；Q，R',R廣R3，1122以及仗23如權(quán)利要求1中所定義。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物選自表格A中描《會的化合物，或者是這些化合物的立體異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，外消旋體，藥物可4妄受性鹽，前體藥物以及〉容劑〗匕物表格A<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>8.—種藥物組合物，所述的藥物組合物包^"作為活性成分的一又利要求1所述的化合物以及藥物可4妾受性載體。9.一種為有此需要的宿主治療與Raf激酶相關(guān)的疾病或者障礙的方法，所述的方法包括向所述的宿主施用治療有效劑量的一又利要求8所述的藥物組合物。10.才艮據(jù)4又利要求9所述的方法，其中所述的與Raf相關(guān)的疾病或者障礙是一種細胞增殖性障礙。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的細胞增殖性障礙選自由下述疾病所組成的組乳突淋瘤，神經(jīng)月交質(zhì)瘤，卡普西肉瘤，惡性黑素瘤，非小細胞肺癌，卵巢癌，前列腺癌，扁平細力包癌，星形細力包瘤，頭癌，頸癌，"旁胱癌，乳&泉癌，肺癌，結(jié)腸直腸癌，甲狀腺癌，胰腺癌，腎細胞癌，胃癌，肝細月包癌，白血病，'淋巴瘤，霍奇金氏病以及伯基特氏病。12.—種治療由《且蛋白去乙酰4匕酶介導的疾病的方法，所述的方法包4舌向有此需要的宿主施用4又利要求8所述的藥物組合物。13.—種治療同時由Raf激酶以及組蛋白去乙?；附閷У募膊〉姆椒?，所述的方法包括向有此需要的宿主施用一又利要求8所述的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及含有鋅結(jié)合半族的Raf激酶抑制劑及其在治療與Raf相關(guān)的疾病以及障礙，例如癌癥的應用。上述衍生物可以進一步作為組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑。文檔編號A61K31/506GK101674833SQ200780053022公開日2010年3月17日申請日期2007年9月10日優(yōu)先權(quán)日2007年3月20日發(fā)明者史蒂文·古爾德,翟海嘯,雄蔡,錢長庚申請人:柯瑞斯公司