專利名稱：：有色的艾司洛爾濃縮品的制作方法有色的艾司洛爾濃縮品
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及包含顏色添加劑的有色的、強(qiáng)化的濃縮艾司洛爾制劑。更具體地說，本發(fā)明涉及具有無毒顏色添加劑的濃縮艾司洛爾制劑，所述顏色添加劑優(yōu)選被批準(zhǔn)用于非腸道給藥，優(yōu)選被批準(zhǔn)用于靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明涉及濃縮艾司洛爾制劑，其具有的顏色足以容易地與以至少約一份濃縮品對(duì)四份稀釋劑(1:4)的比率的濃縮品稀釋物區(qū)分開。施用適當(dāng)劑量的藥物是一個(gè)其中可出現(xiàn)差錯(cuò)的領(lǐng)域。大部分藥物在適當(dāng)劑量下是安全和有效的，但是在高劑量下可以具有不利的后果。在一些情況下，給藥差錯(cuò)可以有危及生命的后果。關(guān)于以各種強(qiáng)度提供的液體藥物而言，可以令人遺憾地發(fā)生給藥差錯(cuò)。在其中濃縮形式的藥物在視覺上與被稀釋的形式不能區(qū)分開的情況下，諸如都是基本透明和無色的液體，尤其如此。液體藥物可以作為即用制劑以及在給藥前需要稀釋的濃縮形式。通常將濃縮和稀釋的制劑區(qū)分開的唯一手段是通過裝藥容器的標(biāo)簽。作為附加的防范措施，容器自身或封閉體可給予有區(qū)別的特征，諸如顏色。然而，因?yàn)樗幬锝?jīng)常被轉(zhuǎn)移到第二容器諸如注射器中，仍然會(huì)發(fā)生差錯(cuò)。為了協(xié)助保健執(zhí)業(yè)醫(yī)師來鑒定有潛在危險(xiǎn)的濃氯化鉀制劑，已經(jīng)試圖包含顏色添加劑。一種已知的有色氯化鉀濃縮品采用亞甲藍(lán)幫助執(zhí)業(yè)醫(yī)師將濃縮品與稀釋形式鑒別開不幸的是，由于該有色的濃縮氯化鉀制劑的缺點(diǎn)，讓濃縮醫(yī)藥制劑有色并沒有被所有的藥物所采用，其中濃縮形式如果直接施用可能是潛在危險(xiǎn)的，并且其中濃縮形式的藥物與稀釋形式基本上不能區(qū)分開。6常用的安全和有效的液體藥物有許多，其在濃縮形式下可具有潛在的危險(xiǎn)，并且其中濃縮液體與該液體的稀釋形式不能區(qū)分開。同時(shí)可以提供有濃縮形式和稀釋的即用形式的一種被廣泛使用的液體藥物是甲基-3-[4-(2-羥基-3-異丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸酯鹽酸鹽(艾司洛爾鹽酸鹽)。艾司洛爾(及其藥學(xué)可接受的鹽，例如鹽酸鹽)和有關(guān)化合物具有e-腎上腺素能阻斷活性。e-阻斷劑當(dāng)以適當(dāng)劑量施用時(shí)，是用于治療和預(yù)防心臟病的治療有效藥劑。然而，高劑量可危險(xiǎn)地引起低心輸出量。艾司洛爾是短效e-阻斷劑，通常在緊急救護(hù)背景下使用，以控制患者的心率。艾司洛爾鹽酸鹽和有關(guān)化合物的即用等滲和濃縮的制劑公開在美國專利Nos.5,017,609，6,310,094和6,528,540中，所述文獻(xiàn)作為參考并入本文。制備艾司洛爾和有關(guān)化合物的方法和使用這類化合物治療或預(yù)防心臟病的方法公開在美國專利4,387,103和4,593,119中，所述文獻(xiàn)作為參考并入本文。因?yàn)榘韭鍫栔苿┗就该骱蜔o色，因此濃縮制劑在視覺上與稀釋制劑不能區(qū)分開。因?yàn)榘韭鍫桘}酸鹽可以提供成濃縮品或即用強(qiáng)度，因而希望具有一些手段，當(dāng)濃縮品一旦從其一級(jí)容器中被取出后，對(duì)其進(jìn)行鑒別濃縮品。希望提供與有色濃縮品的稀釋物容易區(qū)分開的濃縮艾司洛爾制劑。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了有色的濃縮艾司洛爾制劑。有色的濃縮艾司洛爾制劑包含約25到約1000mg/ml的艾司洛爾(或其藥學(xué)可接受的鹽)，約0.005到約2M的緩沖劑，pH被調(diào)節(jié)到約3.5到約7.0，和顏色添加劑。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了醫(yī)藥產(chǎn)品。該醫(yī)藥產(chǎn)品包含濃縮的艾司洛爾制劑，該制劑包含約25到約1000mg/ml的艾司洛爾(或其藥學(xué)可接受的鹽)和顏色添加劑，說明書，以及容納有色的濃縮艾司洛爾制劑和說明書的包裝。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了區(qū)分濃縮艾司洛爾制劑的方法。該方法包括以下步驟提供有色的濃縮艾司洛爾制劑，其包含約25到約1000mg/ml的艾司洛爾(或其藥學(xué)可接受的鹽)和顏色添加劑。發(fā)明詳述在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了的濃縮艾司洛爾制劑，其有色從而允許鑒別濃縮品，與有色濃縮品的稀釋物區(qū)分開并且與其它的即用艾司洛爾制劑區(qū)分開。有色的濃縮品當(dāng)被稀釋到適當(dāng)?shù)臐舛葧r(shí)適合非腸道給藥。有色的艾司洛爾濃縮品在含水溶液中包含艾司洛爾或其藥學(xué)可接受的鹽例如鹽酸鹽，和著色劑。本文使用的"艾司洛爾"是指艾司洛爾游離堿及其藥學(xué)可接受的鹽。溶液優(yōu)選被包裝在適當(dāng)?shù)娜萜髦胁⑼ㄟ^壓熱進(jìn)行最終菌?；蛘?，有色的艾司洛爾濃縮品可通過無菌灌裝過程制備。艾司洛爾鹽酸鹽在有色的艾司洛爾濃縮品中的濃度可為約25到約1000mg/ml。優(yōu)選，濃縮制劑中艾司洛爾的濃度為約50到500mg/ml，更優(yōu)選約100到300mg/ml，最優(yōu)選約250mg/ml。有色的濃縮品還可包含藥學(xué)可接受的緩沖劑以保持pH在約3.5到約7.0的范圍內(nèi)。pH優(yōu)選保持在約4.5到約5.5之間，更優(yōu)選4.9到5.1之間。艾司洛爾的降解當(dāng)pH在4.0到6.0范圍以外時(shí)發(fā)生最快，并且在約5.0的pH周圍最穩(wěn)定。適當(dāng)?shù)木彌_劑是在所需pH范圍提供充分緩沖能力的那些緩沖劑，并且對(duì)于注射給患者是藥學(xué)可接受的?？捎糜诒景l(fā)明的緩沖劑的實(shí)例包括但不限于乙酸鹽、谷氨酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、磷酸鹽和甘氨酸及其共軛酸。緩沖劑的濃度可為約0.005摩爾(M)到約2M。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，緩沖劑包括乙酸鈉和冰醋酸的組合。緩沖劑的優(yōu)選組合包括約0.005到約0.3M的乙酸鈉和約0.05到約0.3M的冰醋酸。為了改善有色濃縮品的穩(wěn)定性，可以包含一種或多種醇。一種或多種醇可根據(jù)醇或醇混合物，包含約1到約60體積％的濃度。優(yōu)選的醇是乙醇，優(yōu)選包含約5到約60體積％、更優(yōu)選約10到約45體積％和更優(yōu)選約20到約30體積％的濃度。另一個(gè)優(yōu)選的醇是苯甲醇，優(yōu)選包含約1到約20體積％的濃度。為了增強(qiáng)艾司洛爾的穩(wěn)定性，有色的艾司洛爾濃縮品還包含生理可接受的液體多羥基化合物，優(yōu)選濃度為約5到約60體積％，更優(yōu)選約10到約45體積％，和甚至更優(yōu)選約20到約30體積％。生理可接受的液體多羥基化合物包括但不限于1到約IO個(gè)碳原子并具有兩個(gè)或更多個(gè)相鄰羥基的鏈烴基化合物，諸如乙二醇，丙二醇，甘油等等；分子量約200到約600道爾頓的聚乙二醇；和甘油。優(yōu)選的液體多羥基化合物包括1到約IO個(gè)碳原子并具有兩個(gè)或更多個(gè)相鄰羥基的鏈烴基化合物，和分子量約200到約600道爾頓的聚乙二醇。優(yōu)選的液體多羥基化合物是丙二醇。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，液體多羥基化合物與乙醇一起可用于穩(wěn)定濃縮的艾司洛爾溶液。優(yōu)選的組合包括乙醇和丙二醇。在優(yōu)選的組合物中，乙醇與丙二醇的體積比可為約1:1。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，乙醇的濃度為約20到約30體積％，優(yōu)選約26.5體積％，以及丙二醇的濃度為約20到約30體積％，優(yōu)選約25體積％。有色的濃縮品包含一種或多種無毒或相對(duì)無毒的顏色添加劑。本發(fā)明所用的顏色添加劑或試劑優(yōu)選被批準(zhǔn)用于非腸道給藥，包括靜脈內(nèi)給藥。顏色試劑包括但不限于氰鈷胺素，靛藍(lán)胭脂紅，專利藍(lán)，吲哚花氰綠，酚比啉(phenopheylene)和血色素。美國食品與藥物管理局(TheUnitedStatesFoodandDrugAdministration)已經(jīng)在其網(wǎng)址www.cfsan.fda.gov/dms/opa-col2.html或鏈接網(wǎng)址上公開和列舉了一系列已用于食品、藥物和醫(yī)療裝置中的著色劑，所述網(wǎng)址作為參考并入本文。應(yīng)注意，不是所有的這些顏色添加劑都在所有的國家被批準(zhǔn)用于非腸道應(yīng)用?？捎糜诒景l(fā)明的優(yōu)選著色劑組包括基于維生素的劑，包括但不限于維生素B12(氰鈷胺素-顏色為粉紅)。維生素B2(核黃素-顏色為橙色)。其它優(yōu)選的著色劑可包括天然存在的基于礦物質(zhì)的著色劑。所列舉的和包括在FDA網(wǎng)址中列舉的那些著色劑可用于本發(fā)明中，只要著色劑相對(duì)于透明溶液提供足以區(qū)分的顏色，并且對(duì)于非腸道給藥到主體而言是藥學(xué)可接受的。顏色添加劑的量高度取決于所選擇的特定著色劑。著色劑應(yīng)當(dāng)加入的量要足以清楚區(qū)分開有色的艾司洛爾濃縮品與包含艾司洛爾的稀釋制劑。艾司洛爾溶液即使加入上述濃度的緩沖劑或醇諸如乙醇和丙二醇時(shí)也是基本透明和無色的。另外，應(yīng)當(dāng)加入的著色劑量要使得有色艾司洛爾濃縮品的至少約1:4的稀釋物產(chǎn)生的稀釋艾司洛爾制劑優(yōu)選在顏色上更類似于未著色的艾司洛爾濃縮品，即基本透明和無色，或稀釋劑，而不是類似于起始的有色濃縮品。在一個(gè)實(shí)施方案中，氰鈷胺素作為著色劑以約0.002到約0.003mg/ml、優(yōu)選0.0024mg/ml的濃度被包含在有色的艾司洛爾濃縮品中。在該濃度下，本來透明無色的艾司洛爾溶液呈現(xiàn)淺粉色。當(dāng)用適于非腸道給藥的稀釋劑諸如林格氏液或適于靜脈內(nèi)給藥的稀釋劑以至少l:4的比例稀釋時(shí)，得到的溶液至少基本無色或者為稀釋劑的顏色。在另一個(gè)實(shí)施方案中，靛藍(lán)胭脂紅作為著色劑以約0.0005到約0.001mg/ml、優(yōu)選0.0008mg/ml的濃度被包含在有色的艾司洛爾濃縮品中。在該濃度下，本來透明無色的艾司洛爾濃縮溶液呈現(xiàn)淺藍(lán)色。當(dāng)用適于非腸道給藥的稀釋劑諸如林格氏液或適于靜脈內(nèi)給藥的稀釋劑以至少1:4的比例稀釋時(shí)，得到的溶液幾乎是無色的或?yàn)橄♂寗┑念伾?。在另一個(gè)實(shí)施方案中，專利藍(lán)作為著色劑以約0.0001到約0.0003mg/ml、優(yōu)選0.0002mg/ml的濃度被包含在有色的艾司洛爾濃縮品中。在該濃度下，本來透明無色的艾司洛爾濃縮溶液呈現(xiàn)淺藍(lán)色。當(dāng)用適于非腸道給藥的稀釋劑諸如林格氏液或適于靜脈內(nèi)給藥的稀釋劑以至少1:4的比例稀釋時(shí)，得到的溶液至少基本無色或者為稀釋劑的顏色。有色的艾司洛爾濃縮品可被等滲溶液諸如林格液或本領(lǐng)域使用的其它稀釋劑稀釋，或者用注射用水稀釋，使得可對(duì)患者進(jìn)行非腸道給藥。例如，稀釋的組合物可以用快速注射或靜脈輸注的形式施用。非腸道給藥的適當(dāng)途徑包括靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和鞘內(nèi)。稀釋的濃縮品優(yōu)選通過靜脈內(nèi)輸注途徑施用。用于容納有色的艾司洛爾濃縮品的適當(dāng)容器是本領(lǐng)域已知的。它們包括小瓶、注射器、袋、瓶和安瓿形式，并且應(yīng)當(dāng)是透明的或具有透明部分，允許在視覺上識(shí)別顏色。容器可由聚合物材料或玻璃制造。優(yōu)選的聚合物容器不含聚氯乙烯(PVC)。容器優(yōu)選具有優(yōu)異的屏障性質(zhì)。優(yōu)選的容器保留有水分屏障，諸如包括屏障層或二級(jí)包裝的玻璃容器或聚合物容器。鋁套袋是優(yōu)選的水分屏障，用作自身缺乏水分屏障的聚合物容器的二級(jí)包裝。優(yōu)選的容器應(yīng)能經(jīng)得起最終滅菌諸如壓熱?；蛘?，有色的濃縮品可無菌制備或單獨(dú)通過壓熱進(jìn)行最終滅菌，然后使用無菌程序置于無菌容器中。在制藥工業(yè)中用來實(shí)現(xiàn)成品最終滅菌的典型壓熱周期是121"C歷時(shí)15分鐘。本發(fā)明的有色艾司洛爾濃縮品可以在115到13(TC的溫度范圍內(nèi)壓熱5到40分鐘的時(shí)段，穩(wěn)定性合格。壓熱優(yōu)選在119到122°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行約10到36分鐘的時(shí)間段。在一個(gè)實(shí)施方案中，將有色的濃縮品置于基于透明玻璃或塑料的注射器中并進(jìn)行最終滅菌。這些預(yù)灌裝的注射器可以提供成各種體積，從而允許通過將預(yù)灌裝注射器的內(nèi)容物分配到標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)灌裝靜脈內(nèi)流體袋中，而快速和容易地制備小體積或大體積的非腸道劑量。這將消除算錯(cuò)適當(dāng)稀釋度的風(fēng)險(xiǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，預(yù)灌裝注射器容納艾司洛爾濃度為約25到1000mg/ml的有色艾司洛爾濃縮品。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，醫(yī)藥產(chǎn)品包括一起放在單一包裝內(nèi)的容納艾司洛爾濃縮品的容器和說明書。容器是透明和無色的或者至少包括透明和無色的一部分。說明書可以告知執(zhí)業(yè)醫(yī)師顏色添加劑已被加入以指示濃縮制劑。說明書還提供了未稀釋的有色艾司洛爾濃縮品的顏色或在推薦的稀釋后有色濃縮品的顏色的說明或描述。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了可以鑒別濃縮艾司洛爾制劑的方法。該方法可以包括提供有色的濃縮艾司洛爾制劑的步驟。有色的濃縮艾司洛爾制劑可包含約25到約1000mg/ml的艾司洛爾和顏色添加劑。以下的實(shí)施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明，然而，不應(yīng)以任何方式解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例1以下描述了在混合、包裝和壓熱滅菌后包含250mg/ml艾司洛爾鹽酸鹽和著色劑的有色艾司洛爾濃縮品的制備。組合物中各成分的濃度提供在下表1中表1<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>用于混合、過濾和灌裝的設(shè)備和玻璃器皿經(jīng)過徹底洗滌和除熱原。將過濾器組件、灌裝管組件和其它部件和設(shè)備進(jìn)行滅菌。將冷注射用水的最終容積的百分之八十(80%)集中在混合槽中。然后將冰醋酸和乙酸鈉加入到該槽中。將艾司洛爾鹽酸鹽稱重并加入到該槽中。將丙二醇和乙醇稱重并加入到該槽中。將所需量的著色劑稱重并加入到該槽中。攪拌溶液直到所有的賦形劑溶解為止。然后用1.0N氫氧化鈉或鹽酸將溶液調(diào)節(jié)到pH5.0。用注射用水將溶液補(bǔ)足到最終體積并混合。將有色的艾司洛爾濃縮品轉(zhuǎn)移到容器中并進(jìn)行壓熱，以提供具有約250mg/ml濃度的艾司洛爾鹽酸鹽溶液。顏色是淺粉色并且在用水進(jìn)行1:4稀釋后，得到的50mg/ml的艾司洛爾溶液是透明和無色的并具有約0.00048mg/ml的氰鈷胺素濃度。實(shí)施例2以下描述了在混合、包裝和壓熱滅菌后，包含250mg/ml的艾司洛爾鹽酸鹽和著色劑的有色艾司洛爾濃縮品的制備。組合物中各成分的濃度提供在下表2中表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表2制劑的制備與實(shí)施例1的制劑類似，不同之處在于著色劑和濃度不同。顏色是淺藍(lán)色并且在用水進(jìn)行1:4稀釋后，得到的50mg/ml的艾司洛爾溶液是透明和無色的并具有約0.000004mg/ml的專利藍(lán)濃度。實(shí)施例3以下描述了在混合、包裝和壓熱滅菌后包含250mg/ml艾司洛爾鹽酸鹽和著色劑的有色艾司洛爾濃縮品的制備。組合物中各成分的濃度提供在下表3中表3<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表3制劑的制備與實(shí)施例1的制劑類似，不同之處在于著色劑和濃度不同。實(shí)施例4以下描述了制備含25-1000mg/ml艾司洛爾鹽酸鹽和苯甲醇的艾司洛爾濃縮品。組合物中各成分的濃度如下所示表4<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將用于混合、過濾和灌裝的設(shè)備和玻璃器皿進(jìn)行徹底洗滌和除熱原。對(duì)過濾器組件、灌裝管組件和其它部件和設(shè)備滅菌。將冷注射用水的最終容積的百分之八十(80%)集中在混合槽中。然后將冰醋酸和乙酸鈉加入到該槽中。將艾司洛爾鹽酸鹽稱重并加入到該槽中。將所需量的苯甲醇稱重并加入到該槽中。攪拌溶液直到所有的賦形劑溶解為止。然后用1.0N氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)溶液到pH5.0。用注射用水將溶液補(bǔ)足到最終體積并混合。盡管已經(jīng)參考某些優(yōu)選的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但應(yīng)理解，優(yōu)選的實(shí)施方案僅僅用于說明本發(fā)明的原理。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行改變和/或變化而不脫離所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求1.有色的濃縮艾司洛爾制劑，包含a)約25到約1000mg/ml的艾司洛爾；b)約0.005到約2M的緩沖劑；和c)顏色添加劑，選自吲哚花氰綠，酚比啉，血色素，氰鈷胺素，專利藍(lán)，靛藍(lán)胭脂紅，維生素B2以及天然存在的維生素和礦物質(zhì)；其中制劑的pH為約3.5到約7.0。2.權(quán)利要求1的制劑，其中緩沖劑包括乙酸鹽、谷氨酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、磷酸鹽和甘氨酸中的至少一種及其共軛酸。3.權(quán)利要求2的制劑，其中緩沖劑包括乙酸鈉和乙酸。4.權(quán)利要求3的制劑，還包含約1到約60體積％的乙醇和約5到約60體積％的丙二醇。5.權(quán)利要求4的制劑，包含約26.5體積％的乙醇和25體積％的丙二醇。6.權(quán)利要求l的制劑，其中著色劑是氰鈷胺素。7.權(quán)利要求1的制劑，其中著色劑選自約0.002到約0.003mg/ml的氰鈷胺素，約0.0005到約O.OOlmg/ml的靛藍(lán)胭脂紅和約0.0001到約0.0003mg/ml的專利藍(lán)。8.權(quán)利要求1的制劑，包含a)約250mg/ml的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約17mg/ml的三水合乙酸鈉；c)約0.00715ml/ml的冰醋酸；d)約0.265ml/ml的乙醇；e)約0.25ml/ml的丙二醇；禾口f)約0.0024mg/ml的氰鈷胺素。9.權(quán)利要求1的制劑，包含a)約250mg/ml的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約17mg/ml的三水合乙酸鈉；c)約0.00715ml/ml的冰醋酸；d)約0.265ml/ml的乙醇；e)約0.25ml/ml的丙二醇；和f)約0.0002mg/ml的專利藍(lán)。10.權(quán)利要求1的制劑，包含a)約250mg/ml的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約17mg/ml的三水合乙酸鈉；c)約0.00715ml/ml的冰醋酸;d)約0.265ml/ml的乙醇；e)約0.25ml/ml的丙二醇；和f)約0.0008mg/ml的靛藍(lán)胭脂紅。11.醫(yī)藥產(chǎn)品，包含a)被容納在容器中的濃艾司洛爾制劑，其包含約25到約1000mg/ml的艾司洛爾鹽酸鹽、約0.005到約2M的緩沖劑和選自以下的顏色添加劑吲哚花氰綠，酚比啉，血色素，氰鈷胺素，專利藍(lán)，靛藍(lán)胭脂紅，維生素B2以及天然存在的維生素和礦物質(zhì)。b)說明書；和c)容納容器和說明書的包裝。12.權(quán)利要求11的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中緩沖劑包括乙酸鹽、谷氨酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、磷酸鹽和甘氨酸中以下的至少一種及其共軛酸。13.權(quán)利要求12的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中緩沖劑包含乙酸鈉和乙酸。14.權(quán)利要求13的醫(yī)藥產(chǎn)品，還包含約5到約60體積％的乙醇和約5到約60體積％的丙二醇。15.權(quán)利要求14的醫(yī)藥產(chǎn)品，包含約26.5體積％的乙醇和25體積％的丙二醇。16.權(quán)利要求11的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中顏色添加劑選自約0.002到約0.003mg/ml的氰鈷胺素，約0.0005到約0.001mg/ml的靛藍(lán)胭脂紅和約0.0001到約0.0003mg/ml的專利藍(lán)。17.權(quán)利要求ll的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中制劑包含a)約250mg/ml的艾司洛爾鹽酸鹽；b)約17mg/ml的三水合乙酸鈉；c)約0.00715ml/ml的冰醋酸；d)約0.265ml/ml的乙醇；e)約0.25ml/ml的丙二醇；和f)選自以下的顏色添加劑約0.0008mg/ml的靛藍(lán)胭脂紅、約0.0002mg/ml的專利藍(lán)、約0.0024mg/m的氰鈷胺素。18.權(quán)利要求ll的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中說明書告知顏色添加劑已被加入到濃縮艾司洛爾制劑中。19.允許容易地鑒別濃縮艾司洛爾制劑的方法，包括以下步驟a)提供有色的濃艾司洛爾制劑，其包含約25到約1000mg/ml的艾司洛爾和選自以下的顏色添加劑B引哚花氰綠，酚比啉，血色素，氰鈷胺素，專利藍(lán)，靛藍(lán)胭脂紅，維生素B2以及天然存在的維生素和礦物質(zhì)。全文摘要本發(fā)明提供了濃縮的艾司洛爾制劑，其可與濃縮艾司洛爾制劑的稀釋形式區(qū)分開。濃縮艾司洛爾制劑可包含約25到約1000mg/ml的艾司洛爾鹽酸鹽、緩沖劑和顏色添加劑。許多顏色添加劑可被包含，諸如吲哚花氰綠、酚比啉、血色素、氰鈷胺素、專利藍(lán)和靛藍(lán)胭脂紅、維生素B2以及天然存在的維生素和礦物質(zhì)。本發(fā)明還提供了醫(yī)藥產(chǎn)品，其包括被容納在容器中的有色的濃縮艾司洛爾制劑和容納所述容器和說明書的包裝。本發(fā)明另外提供了允許容易地鑒別濃縮艾司洛爾制劑的方法。該方法包括提供有色的濃縮艾司洛爾制劑，其具有約25到約1000mg/ml的艾司洛爾和顏色添加劑。文檔編號(hào)A61K9/00GK101678111SQ200780053091公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2007年8月2日優(yōu)先權(quán)日2007年5月22日發(fā)明者喬治·奧沃,列哈·納亞克,肯尼斯·E·布爾霍普,迪帕克·蒂瓦里申請(qǐng)人:巴克斯特國際公司;巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司