專(zhuān)利名稱(chēng)：：表面改性的氣溶膠粒子、用于其生產(chǎn)的方法和設(shè)備以及包含所述粒子的粉末和分散體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)適于例如治療用途、化妝品用途或診斷用途的表面改性的氣溶膠粒子(aerosolparticle)的方法和設(shè)備。所述方法可用于間歇生產(chǎn)或連續(xù)生產(chǎn)。本發(fā)明還包括按照本發(fā)明制成的粒子以及包含所述粒子的粉末和分散體。相關(guān)領(lǐng)域描述粒子的表面改性在涉及例如藥物遞送和醫(yī)療診斷學(xué)以及多種多組分材料的合成的許多領(lǐng)域中是重要的。具有明確的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)(例如藥物粒度、結(jié)構(gòu)、結(jié)晶度)的粒子的生產(chǎn)是在制藥應(yīng)用中受關(guān)注的，因?yàn)榱Ｗ拥奈锢硇再|(zhì)影響藥物的溶解和吸收速率以及生物利用度。還期望為了穩(wěn)定性和儲(chǔ)存以及為了改變?cè)隗w內(nèi)的溶解速率用于例如持續(xù)釋放而控制粒子表面性質(zhì)。此外，在藥物遞送和醫(yī)療診斷學(xué)領(lǐng)域，由于越來(lái)越多地使用藥物和診斷劑的肺部遞送，所以需要具有高流動(dòng)性和分散性的干燥粉用于可重復(fù)的劑量給藥和到肺的有效遞送。吸入已變成在例如哮喘和C0PD的治療中主要的施用途徑，并且對(duì)諸如糖尿病的疾病的全身遞送正變得更加重要。這是因?yàn)?，除了提供直接進(jìn)入肺，通過(guò)呼吸道遞送的藥物還提供快速的且可預(yù)料的作用開(kāi)始并且與口服途徑相比需要較低的劑量?？梢允褂脤?duì)納米粒子和微粒(microparticle)用硬質(zhì)結(jié)晶材料的涂覆而改善粒子穩(wěn)定性。除了改善的穩(wěn)定性，涂覆還通常用于改變粒度和材料表面性質(zhì)。粒子的表面性質(zhì)(例如形態(tài)、表面電荷)影響粘附力和脫離力(detachmentforce)，它們對(duì)特別是吸入應(yīng)用是重要因素。粘附力(例如范德華力、毛細(xì)力和電力)顯著影響粉末的粉末流動(dòng)性(并因此劑量可重復(fù)性)和煙霧化(aerosolisation)以及在遞送期間的藥物和載體粒子的解凝聚作用。此外，涂覆可允許活性藥劑的控制釋放，這提供了在遞送最適宜劑量時(shí)避免藥物毒性的方法。已提出了多種方法來(lái)控制吸入粉末的尺寸、組成、形態(tài)以及晶體結(jié)構(gòu)和組成，所述方法使用例如沉淀或結(jié)晶然后是干燥和研磨、超臨界流體方法和噴霧干燥。用于藥物粒子的涂覆的常規(guī)方法包括化學(xué)技術(shù)(例如聚合物基體的共沉淀)、物理化學(xué)技術(shù)(例如乳膠技術(shù))和機(jī)械技術(shù)(例如流化床涂覆、噴霧干燥)。使用激光消融技術(shù)以及化學(xué)氣相沉積(CVD)技術(shù)已獲得了在無(wú)機(jī)核粒子上的控制的涂覆。最近，藥物粉末通過(guò)在流化床反應(yīng)器中的物理氣相沉積(PVD)而涂覆。在溶液中，對(duì)膠乳的功能性涂覆可以例如用于生物
技術(shù)領(lǐng)域：
。然而，現(xiàn)有的方法存在若干困難，限制了其適用性，例如在合適溶劑中差的溶解性、粒子團(tuán)聚、長(zhǎng)的處理時(shí)間和高損失。損失可采用連續(xù)氣相工藝而降低，例如噴霧干燥、噴霧冷凝或氣溶膠方法。此外，氣相方法允許在容易控制的條件下采用與常規(guī)方法相比較高的藥物負(fù)載有效生產(chǎn)細(xì)的分散的粉末。為了克服流動(dòng)性問(wèn)題，將細(xì)的藥物粒子與粗的載體粒子混合。此外，為了改善流動(dòng)性，該混合物與起到表面之間的潤(rùn)滑劑的作用的細(xì)粒子賦形劑混合，細(xì)粒子賦形劑例如細(xì)的乳糖、硬脂酸鎂、磷脂和L-亮氨酸。可吸入粉末的涂覆還可在粒子生產(chǎn)中原位進(jìn)行。例如，噴霧冷凍干燥的蛋白已顯示導(dǎo)致具有粗糙表面的低密度粒子。當(dāng)與藥物共噴霧干燥時(shí)，氨基酸提供具有降低的粘附性質(zhì)的表面。然而，粒子周?chē)耐繉咏?jīng)常是不均勻的，并且在許多情況下，該工藝的縮放是困難的。在氣相中使粒子表面原位改性的能力大大簡(jiǎn)化生產(chǎn)并且還降低了高質(zhì)量粒子的成本。因此，生產(chǎn)大量的包含活性劑和表面改性劑的氣溶膠粒子的方法對(duì)工商業(yè)將是有益的，所述氣溶膠粒子具有容易控制的表面性質(zhì)以便具有較好的流動(dòng)性、穩(wěn)定性、解凝聚效率和/或溶解性質(zhì)。本發(fā)明提供了能夠生產(chǎn)具有一致的和控制的性質(zhì)的粒子的簡(jiǎn)單且有效的方法，所述性質(zhì)包括粒度和粒度分布、形狀、結(jié)晶度、多態(tài)相(polymorphicphase)、表面粗糙度、組成和化學(xué)純度。這樣的粒子特別適合于通過(guò)吸入的藥物遞送。用于原位合成表面改性的粒子的本發(fā)明方法可容易地用于納米尺寸或微米尺寸的粒子以及用于多種物質(zhì)。它允許對(duì)主要由多種物質(zhì)組成的粒子的表面進(jìn)行調(diào)整。可通過(guò)在工藝過(guò)程中改變涂覆物質(zhì)的過(guò)飽和而改變表面改性。處理時(shí)間是短的，并且在粒子合成后可直接獲得干燥的表面改性的粒子。2.發(fā)明概述已發(fā)現(xiàn)，生產(chǎn)具有適當(dāng)控制的表面性質(zhì)的氣溶膠粒子是可能的，其中表面形態(tài)、組成和結(jié)晶度(chrystalininity)可在氣溶膠反應(yīng)器中連續(xù)形成。本發(fā)明涉及在連續(xù)反應(yīng)器或間歇反應(yīng)器中一步法生產(chǎn)包含活性劑和表面試劑(surfaceagent)的表面改性的氣溶膠粒子的方法和設(shè)備，并且涉及由所述方法和設(shè)備生產(chǎn)的粒子。所述方法可特別用于藥物粒子的制備，所述藥物粒子適于，例如經(jīng)皮遞送、口服遞送或肺部遞送。這里，活性劑可以是，例如治療劑、化妝品試劑(cosmeticagent)或診斷劑。表面試劑可以是，例如惰性或活性的穩(wěn)定劑、助流劑、密封劑(encapsulator)、溶解控制劑(dissolutioncontroller)或形態(tài)改性劑。表面試劑還可以是活性劑。由所述方法生產(chǎn)的粒子顯示出改善的流動(dòng)性、分散性和穩(wěn)定性，這允許例如，更準(zhǔn)確的劑量給藥和更有效的解凝聚以及由此在肺部遞送期間向肺更有效的遞送?？蓪⒃摿Ｗ舆M(jìn)一步分散于用于肺部藥物遞送的氣體、液體或膠狀懸浮液；用于口服施用或注射的片劑、膠囊、混合物、乳劑或糖漿劑或用于經(jīng)皮藥物遞送的貼片或類(lèi)似物中。此外，通過(guò)使用如本領(lǐng)域公知的多種活性劑和表面試劑，所述方法可被應(yīng)用于生產(chǎn)例如光化學(xué)粒子、催化劑粒子、肥料粒子、顏料粒子、推進(jìn)劑粒子、食物粒子、爆炸物粒子或農(nóng)業(yè)粒子。該方法包括以下步驟-將由一種或多種載氣和包含一種或多種活性劑的氣溶膠粒子以及一種或多種表面試劑組成的氣溶膠引入氣溶膠反應(yīng)器中；-將氣溶膠在這樣的條件下維持一段時(shí)間，其中表面試劑的全部或一部分在蒸汽相中，而活性劑大部分在液相和/或固相中；-改變氣溶膠的條件，使得表面試劑的全部或一部分完全或部分地被沉積在包含活性劑的氣溶膠粒子的表面上。3.附圖簡(jiǎn)述圖1顯示本發(fā)明方法的示意圖。圖2顯示用于由包含活性劑和表面試劑的氣溶膠粒子的單一來(lái)源生產(chǎn)表面改性粒子的本發(fā)明的實(shí)施方案。圖3顯示用于由分別包含活性劑和表面試劑的氣溶膠粒子的兩個(gè)來(lái)源生產(chǎn)表面改性粒子的本發(fā)明的實(shí)施方案。圖4顯示用于由包含活性劑的氣溶膠粒子來(lái)源和表面試劑的氣體來(lái)源生產(chǎn)表面改性粒子的本發(fā)明的實(shí)施方案。圖5顯示所生產(chǎn)的硫酸沙丁胺醇粒子的ELPI粒度分布，其中所述粒子的表面用L-亮氨酸改性。通過(guò)L-亮氨酸蒸汽在粒子表面的蒸發(fā)與異相成核和通過(guò)L-亮氨酸蒸汽的蒸發(fā)與異相成核以及通過(guò)均相成核的L-亮氨酸粒子的沉積而實(shí)現(xiàn)表面改性。圖6顯示用異相成核的L-亮氨酸片表面改性的硫酸沙丁胺醇粒子的SEM圖像。圖7顯示用以下表面改性的硫酸沙丁胺醇粒子的SEM圖像異相成核的L-亮氨酸片以及沉積在粒子表面上的均相成核的L-亮氨酸粒子。圖8顯示所生產(chǎn)的硫酸沙丁胺醇粒子的DMA粒度分布，其中所述粒子的表面用L-亮氨酸的結(jié)晶片(crystallineflake)改性。通過(guò)L_亮氨酸蒸汽的蒸發(fā)與異相成核和通過(guò)均相成核的L-亮氨酸粒子的沉積而實(shí)現(xiàn)表面改性。圖9顯示用L-亮氨酸表面改性的硫酸沙丁胺醇粒子的SEM圖像。通過(guò)L_亮氨酸蒸汽的蒸發(fā)與異相成核和通過(guò)均相成核的L-亮氨酸粒子的沉積而實(shí)現(xiàn)表面改性。圖10顯示所生產(chǎn)的硫酸沙丁胺醇粒子的ELPI粒度分布，其中所述粒子的表面用L-亮氨酸的結(jié)晶片改性。通過(guò)L-亮氨酸蒸汽的蒸發(fā)與異相成核和通過(guò)均相成核的L-亮氨酸粒子的沉積而實(shí)現(xiàn)表面改性。圖11顯示用L-亮氨酸片表面改性的NaCl粒子的SEM圖像。通過(guò)L_亮氨酸蒸汽的蒸發(fā)與異相成核和通過(guò)均相成核的L-亮氨酸粒子的沉積而實(shí)現(xiàn)表面改性。圖12顯示用L-亮氨酸片表面改性的NaCl粒子的SEM圖像。通過(guò)L_亮氨酸蒸汽的蒸發(fā)與異相成核和通過(guò)均相成核的L-亮氨酸粒子的沉積而實(shí)現(xiàn)表面改性。圖13顯示所生產(chǎn)的NaCl粒子的DMA粒度分布，其中所述粒子用L_亮氨酸表面改性。通過(guò)L-亮氨酸蒸汽在粒子表面上的蒸發(fā)與異相成核而形成改性的表面。圖14顯示用L-亮氨酸濃度為17.2g/l的L-亮氨酸表面改性的NaCl粒子的SEM圖像。通過(guò)L-亮氨酸蒸汽在粒子表面上的蒸發(fā)與異相成核而實(shí)現(xiàn)表面改性。圖15顯示所生產(chǎn)的NaCl粒子的DMA粒度分布，其中所述粒子用L-亮氨酸表面改性。通過(guò)L-亮氨酸蒸汽在粒子表面上的蒸發(fā)與異相成核而形成改性的表面。圖16顯示所生產(chǎn)的氟氫可的松粒子的DMA粒度分布，其中所述粒子用L_亮氨酸表面改性。通過(guò)L-亮氨酸蒸汽在粒子表面上的蒸發(fā)與異相成核而形成表面層。圖17顯示所生產(chǎn)的氟氫可的松粒子的DMA粒度分布，其中所述粒子用L_亮氨酸表面改性。通過(guò)L-亮氨酸蒸汽的蒸發(fā)與異相成核、或異相成核以及通過(guò)均相成核的L-亮氨酸粒子在粒子表面上的沉積而形成表面層。圖18顯示用L-亮氨酸濃度為17.2g/l的L_亮氨酸表面改性的氟氫可的松粒子的SEM圖像。表面層為約10nm厚。圖19顯示表面改性的氟氫可的松粒子在4周和45周的儲(chǔ)存后的SEM圖像。圖20顯示用于由包含活性劑的氣溶膠粒子來(lái)源和表面試劑的氣體來(lái)源生產(chǎn)表面改性粒子的本發(fā)明的實(shí)施方案，其中包含活性劑的氣溶膠在與所述表面試劑混合之前被預(yù)6處理。圖21顯示按照實(shí)施例12在有和沒(méi)有表面改性下生產(chǎn)的粒子的粒度分布。圖22顯示按照實(shí)施例12生產(chǎn)的表面改性粒子的SEM圖像。4.發(fā)明詳述圖1顯示用于生產(chǎn)適于例如治療用途、化妝品用途或診斷用途的表面改性的多組分氣溶膠粒子的本發(fā)明方法的示意圖，所述多組分氣溶膠粒子(1)包含一種或多種活性劑(2)和一種或多種表面試劑，其以無(wú)定形的或晶狀的涂層(3)、粗糙的、片狀的或葉狀的結(jié)構(gòu)(4)、以包含粒子的大部分表面試劑的粒子沉積物(5)或其任何組合完全或部分地覆蓋所述粒子。在本方法中，將由一種或多種載氣和包含一種或多種煙霧化的活性劑的氣溶膠粒子(7)組成的氣溶膠(6)連同一種或多種表面試劑一起引入氣溶膠反應(yīng)器中。本發(fā)明一個(gè)重要方面在于活性劑對(duì)于在反應(yīng)器的整個(gè)停留時(shí)間中主要保持為固體和/或液體氣溶膠粒子，而表面試劑對(duì)于在反應(yīng)器中的一段時(shí)間中主要在氣相中，并且隨后被反應(yīng)或者均相成核或異相成核，以便沉積在包含活性劑的氣溶膠粒子的表面上。根據(jù)本發(fā)明，表面試劑可直接以氣體(8)或以氣體前體(9)被引入不同于活性劑氣溶膠粒子(10)的氣溶膠粒子中；或者可以活性劑(11)被引入相同的氣溶膠粒子中，所述活性劑氣溶膠粒子(10)隨后被完全或部分地汽化以產(chǎn)生氣體(8)或氣體前體(9)或者發(fā)生反應(yīng)或分解以便進(jìn)入氣相，所述活性劑(11)隨后被部分汽化或發(fā)生反應(yīng)或分解以便所述表面試劑完全或部分地進(jìn)入氣相?？赏ㄟ^(guò)由例如加熱、減壓和/或降低在氣相中的濃度而降低所述表面試劑的飽和度來(lái)完成汽化。因此，產(chǎn)生的氣溶膠包含氣體形式的一種或多種表面試劑或表面試劑前體和液體或固體的氣溶膠粒子形式的一種或多種活性劑(12)。本領(lǐng)域中公知的多種裝置可用于形成和/或引入氣溶膠粒子，例如噴射或旋轉(zhuǎn)式圓盤(pán)噴霧器、霧化器、噴霧嘴、空氣輔助式或鼓風(fēng)式霧化器(airassistedorairblastnebulizer)、加壓液體噴霧器、超聲波霧化器、電噴射、振動(dòng)孔或旋轉(zhuǎn)式氣溶膠發(fā)生器。如本領(lǐng)域中所公知的，其他方法是可能的。接著，氣溶膠條件隨后被改變，使得表面試劑的全部或一部分被完全或部分地并入包含活性劑的粒子的表面上。這可通過(guò)例如經(jīng)過(guò)如冷卻、絕熱膨脹或增加壓力而增加表面試劑在反應(yīng)器中的飽和度、或通過(guò)化學(xué)反應(yīng)或通過(guò)例如表面試劑前體氣體在蒸汽相或在粒子表面的熱分解或紫外線分解而實(shí)現(xiàn)。通過(guò)改變表面試劑和/或表面試劑前體氣體和/或包含活性劑的氣溶膠粒子的壓力、溫度和/或濃度的變化率，能夠使表面試劑和/或表面試劑前體氣體優(yōu)選地異相成核或在粒子表面上發(fā)生反應(yīng)或均相成核以主要形成包含表面試劑的粒子(5)，所述包含表面試劑的粒子(5)隨后通過(guò)粒子間碰撞而沉積在包含活性劑的粒子表面上。此外并且優(yōu)選地，通過(guò)將反應(yīng)器條件維持在一系列的濃度、壓力和/或溫度下，使得飽和度被維持在無(wú)定形汽化飽和度以下一段時(shí)間，其中表面試劑分子當(dāng)不在晶格中并在晶體汽化飽和度以上時(shí)汽化，其中表面試劑分子再沉積在晶格中，以便在活性劑周?chē)a(chǎn)生晶狀的膜、殼、層或片狀或葉狀的結(jié)構(gòu)。圖2顯示本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的示意圖，其中包含一種或多種活性劑和表面試劑的溶液(13)連同載氣(15)—起被引入煙霧器(14)中以產(chǎn)生氣溶膠，使得包含活性劑的氣溶膠粒子也包含如在原始溶液中基本上相同比例的活性劑和表面試劑。溶液(13)可包含其他組分，例如溶齊U、添加劑或填充劑，以允許更好的煙霧化或控制例如最終產(chǎn)品的尺寸、密度、組成、穩(wěn)定性、結(jié)晶度和/或形態(tài)，但按照本發(fā)明這不是必須的。氣溶膠然后被引入反應(yīng)器(16)中，在其中加入能量(17)以升高溫度，使得表面試劑汽化。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，飽和條件被維持成無(wú)定形汽化溫度，其中表面試劑分子當(dāng)不在晶格中并在晶體汽化溫度以下時(shí)汽化，其中表面試劑分子再沉積在晶格中，以便在活性劑周?chē)a(chǎn)生晶膜、殼、層或結(jié)構(gòu)?？蛇x擇地，用例如冷卻氣體(18)使氣溶膠迅速驟冷，以便增加飽和度并可選擇地導(dǎo)致表面試劑蒸汽在氣相中均相和/或異相成核(以形成隨后沉積在活性劑粒子上的表面試劑粒子)或在包含活性劑的粒子的表面上均相和/或異相成核。可通過(guò)飽和條件的變化率和通過(guò)包含活性劑的氣溶膠粒子的濃度來(lái)確定成核通道(皿cleationroute)。然后，所產(chǎn)生的表面改性的多組分氣溶膠粒子(19)可通過(guò)本領(lǐng)域公知的任何方式來(lái)收集，例如過(guò)濾、擴(kuò)散、慣性碰撞、熱泳取樣(thermophoreticsampling)、靜電沉淀或類(lèi)似方式，或以液體或固體直接結(jié)合入粉末、膜、片(tablet)或分散體中。在本發(fā)明的一個(gè)可選擇的實(shí)施方案中(如圖3所示)，表面試劑和活性劑以單獨(dú)的氣溶膠流被引入，其中包含一種或多種活性劑的溶液(20)連同載氣(15)—起被引入煙霧器(14)中以產(chǎn)生包含活性劑的氣溶膠，并且包含一種或多種表面試劑的溶液(21)連同載氣(15)—起被引入煙霧器(14)中，以產(chǎn)生包含表面試劑的氣溶膠。溶液(20、21)可包含其他組分，例如溶齊U、添加劑或填充劑，以允許更好的煙霧化或控制例如最終產(chǎn)品的尺寸、密度、組成、穩(wěn)定性、結(jié)晶度和/或形態(tài)，但按照本發(fā)明這不是必須的。氣溶膠然后被引入反應(yīng)器(16)中，在其中加入能量(17)以升高溫度，使得表面試劑氣溶膠粒子完全或部分地汽化。然后如先前的實(shí)施方案一樣，降低所得氣溶膠的溫度，以便使表面試劑均相和/或異相成核并由此使其沉積在活性劑粒子上，而產(chǎn)生表面改性的多組分氣溶膠粒子(19)。在本發(fā)明的一個(gè)可選擇的實(shí)施方案中(如圖4所示)，活性劑以氣溶膠被引入，并且表面試劑以氣體被引入，其中包含一種或多種活性劑的溶液(20)連同載氣(15)—起被引入煙霧器(14)中，以產(chǎn)生包含活性劑的氣溶膠連同氣態(tài)表面試劑(22)和可選擇的載氣(15)。溶液(20)可包含其他組分，例如溶劑、添加劑或填充劑，以允許更好的煙霧化或控制例如最終產(chǎn)品的尺寸、密度、組成、穩(wěn)定性、結(jié)晶度和/或形態(tài)，但按照本發(fā)明這不是必須的。表面試劑和活性劑然后被引入反應(yīng)器(16)中，在其中表面試劑的飽和度被增加，以便導(dǎo)致表面試劑均相和/或異相成核并由此使其沉積在活性劑粒子上，而產(chǎn)生表面改性的多組分氣溶膠粒子(19)。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)需要時(shí)，可使用多種能源來(lái)加熱氣溶膠反應(yīng)器。實(shí)例包括但不限于，電阻加熱、傳導(dǎo)加熱、對(duì)流加熱、輻射加熱或原子能加熱或化學(xué)加熱。通常期望以粉末形式收集產(chǎn)品氣溶膠粒子?？墒褂帽绢I(lǐng)域公知的多種方法，例如旋風(fēng)分離器、靜電沉降器、沉降室和過(guò)濾器?？墒褂帽绢I(lǐng)域公知的其他方法。在以下實(shí)施例中，使用生物相容的肽(L-亮氨酸)作為表面試劑。根據(jù)本發(fā)明，其他有機(jī)和/或無(wú)機(jī)物質(zhì)是可以的，只要它們或它們的前體是可揮發(fā)的。這樣的物質(zhì)包括氨基酸、蠟、脂質(zhì)、表面活性劑、可聚合的單體、引發(fā)劑、催化劑、金屬、氧化物或類(lèi)似物。氨基酸可以是例如，非極性的、極性的、芳族的、帶正電的或帶負(fù)電的。蠟和脂質(zhì)包括脂質(zhì)物質(zhì)，包括長(zhǎng)鏈脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪醇、長(zhǎng)鏈脂肪酯、長(zhǎng)鏈脂肪胺、長(zhǎng)鏈脂肪酰胺、膽汁鹽類(lèi)、表面活性劑及其組合。聚合物包括水溶性與水不溶性的樹(shù)脂和腸溶性樹(shù)脂(entericresin)。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員，可使用其他化合物，并且前述所列出的不意圖以任何方式限制本發(fā)明的范圍。5.實(shí)施例為了便于更完全地理解本發(fā)明，以下提供了實(shí)施例。這些實(shí)施例僅是為了說(shuō)明的目的，而并不意圖以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)に嚒⒔M分和/或物質(zhì)進(jìn)行適當(dāng)?shù)馗淖?。按照在[Kurkela等人"Studiesonpowderdeagglomerationintoturbulentjetflow(粉末解凝聚至湍流射流的研究)，AdvancedGasCleaningTechnology,編輯Kanaoka，D.，Makino，H.KamiyaH.，JugeiShobo，Tokyo,249-255，2005]中描述的方法，使用掃描電子顯微術(shù)(SEM)、微分遷移率分析(DifferentialMobilityAnalysis)(DMA)、電子低壓沖擊(ELPI)和分散試驗(yàn)(dispersiontesting)對(duì)所產(chǎn)生的粒子的性質(zhì)進(jìn)行分析。由包含氣溶膠的多組分氣溶膠粒子生產(chǎn)微粒在實(shí)施例1-5中，根據(jù)圖2中描述的方法使用以下程序來(lái)產(chǎn)生前體氣溶膠粒子。使用具有恒定功率水平的超聲波霧化器(RBIPyrosol7901)產(chǎn)生液滴(droplet)。在室溫下，使用流速為1.41/min至3.01/min的干燥氮?dú)鈱Ⅲw積消耗為0.28ml/min至0.44ml/min的液滴攜帶至加熱的管中。該管是內(nèi)徑和長(zhǎng)度分別為30mm和800mm的不銹鋼。在20(TC，氣體的膨脹導(dǎo)致加熱段中的氣溶膠流的速率增加至2.31/min，從而稀釋L_亮氨酸蒸汽。L-亮氨酸蒸汽的實(shí)際濃度從1.6X10—5g/l至3.9X10—3g/l變化，對(duì)應(yīng)于前體溶液濃度從0.25g/l至15g/l變化。氣溶膠流是層狀的，且雷諾數(shù)為74并且停留時(shí)間約9秒。在反應(yīng)器的下游，干燥的微粒和亮氨酸蒸汽由流速為761/min的干燥氮?dú)?雷諾數(shù)>3000)同時(shí)稀釋?zhuān)⑶伊涟彼嵩诶鋮s段中成核。冷卻段的溫度從23t:至74t:變化。借助于內(nèi)徑和長(zhǎng)度分別為30mm和200mm的多孔不銹鋼管，冷卻氣體被均勻地分布。稀釋的目的是防止水蒸氣再冷凝以及由于粒子在冷的反應(yīng)器壁上的擴(kuò)散和熱泳的損失。通過(guò)靜電沉降器(In-ToxProducts)將粒子樣品收集在平常的銅網(wǎng)或碳涂覆的銅網(wǎng)(AgarScientificLtd.)上，用于SEM表征。實(shí)施例1-5中生產(chǎn)的微粒經(jīng)二氧化硅(0%相對(duì)濕度)和在43%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存。經(jīng)過(guò)9個(gè)月，純沙丁胺醇粒子的形態(tài)在兩種條件下均發(fā)生變化。所生產(chǎn)的表面改性的粒子的形態(tài)沒(méi)有變化。實(shí)施例1:通過(guò)異相成核表面改性的微米尺寸的硫酸沙丁胺醇粒子的生產(chǎn)材料硫酸沙丁胺醇、L-亮氨酸和水。在水中的濃度沙丁胺醇30g/l和L-亮氨酸7.5g/l。液滴發(fā)生器超聲波霧化器。運(yùn)行的反應(yīng)器溫度160°C。反應(yīng)器中運(yùn)行的流速干燥氮?dú)?.01/min。反應(yīng)器中的停留時(shí)間7.8s。稀釋率(dilutionratio):26。圖5(ELPI)顯示所生產(chǎn)的粒子的粒度分布，其中粒子的表面用L-亮氨酸的晶片改性。經(jīng)過(guò)L-亮氨酸蒸汽在粒子表面上的蒸發(fā)和異相成核而實(shí)現(xiàn)表面改性。幾何數(shù)均直徑(GeometricNumberMeanDiameter)(GNMD)為0.5iim，并且粒度分布的幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差(GSD)為3.0。圖6顯示用異相成核的L-亮氨酸片表面改性的粒子的SEM圖像。采用乳糖載體粒子、以601/min進(jìn)行分散試驗(yàn)以檢測(cè)所生產(chǎn)的粉末的分散性能。分散的粒子的細(xì)粒子部分(fineparticlefrction)(FPF，Da《5.5ym)為0.41。質(zhì)量中9值空氣動(dòng)力直徑(MMAD)為4.3iim，GNMD為1.7ym，且GSD為1.5。分散試驗(yàn)還在沒(méi)有乳糖載體粒子情況下以601/min進(jìn)行。分散的粒子的細(xì)粒子部分為0.40。薩D為3.5iim，GNMD為1.0iim且GSD為1.6。實(shí)施例2:通過(guò)均相成核和異相成核表面改性的微米尺寸的硫酸沙丁胺醇粒子的生產(chǎn)材料硫酸沙丁胺醇、L-亮氨酸和水。在水中的濃度沙丁胺醇30g/l和L-亮氨酸7.5g/l。液滴發(fā)生器超聲波霧化器。運(yùn)行的反應(yīng)器溫度190。C。反應(yīng)器中運(yùn)行的流速干燥氮?dú)?.01/min。反應(yīng)器中的停留時(shí)間7.3s。稀釋率26。圖5(ELPI)顯示所生產(chǎn)的粒子的粒度分布，其中粒子的表面用L-亮氨酸的晶片改性。經(jīng)過(guò)L-亮氨酸蒸汽的蒸發(fā)和異相成核并且經(jīng)過(guò)均相成核的L-亮氨酸粒子的沉積而實(shí)現(xiàn)表面改性。氣相樣品的粒度分布是雙峰的。圖7顯示用異相成核的L-亮氨酸片以及沉積在粒子表面上的均相成核的L-亮氨酸粒子表面改性的粒子的SEM圖像。采用乳糖載體粒子、以601/min進(jìn)行分散試驗(yàn)。分散的粒子的細(xì)粒子部分(FPF，Da《5.5iim)為0.34。質(zhì)量MMAD為4.4iim并且GNMD為1.9iim，且GSD為1.6。在沒(méi)有乳糖載體粒子情況下以601/min進(jìn)行分散試驗(yàn)。分散的粒子的細(xì)粒子部分為0.29。MMAD為2.9iim，GNMD為0.9iim且GSD為1.5。實(shí)施例3:通過(guò)均相成核和異相成核表面改性的微米尺寸的硫酸沙丁胺醇粒子的生產(chǎn)材料硫酸沙丁胺醇、L-亮氨酸和水。在水中的濃度沙丁胺醇30g/l和L-亮氨酸1.Og/l。液滴發(fā)生器超聲波霧化器。運(yùn)行的反應(yīng)器溫度190。C。反應(yīng)器中運(yùn)行的流速干燥氮?dú)?.01/min。反應(yīng)器中的停留時(shí)間7.3s。稀釋率26。圖8(DMA)顯示所生產(chǎn)的粒子的粒度分布，其中粒子的表面用L-亮氨酸的晶片改性。經(jīng)過(guò)L-亮氨酸蒸汽的蒸發(fā)和異相成核并且經(jīng)過(guò)均相成核的L-亮氨酸粒子的沉積而實(shí)現(xiàn)表面改性。氣相樣品的粒度分布是雙峰的。圖9顯示用L-亮氨酸表面改性的粒子的SEM圖像。采用乳糖載體粒子、以601/min進(jìn)行分散試驗(yàn)。分散的粒子的細(xì)粒子部分(FPF，Da《5.5iim)為0.40。質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑MMAD為2.9ym并且GNMD為0.9ym，且GSD為1.5。在沒(méi)有乳糖載體粒子情況下以601/min進(jìn)行分散試驗(yàn)。分散的粒子的細(xì)粒子部分為0.38。MMAD為3.3iim，GNMD為1.1iim且GSD為1.7。實(shí)施例4:通過(guò)異相成核表面改性的微米尺寸的氯化鈉粒子的生產(chǎn)材料氯化鈉、L-亮氨酸和水。在水中的濃度氯化鈉30g/l和L-亮氨酸7.5g/l。液滴發(fā)生器超聲波霧化器。運(yùn)行的反應(yīng)器溫度180°C。反應(yīng)器中運(yùn)行的流速干燥氮?dú)?.41/min。反應(yīng)器中的停留時(shí)間15.7s。稀釋率55。圖IO(ELPI)顯示所生產(chǎn)的粒子的粒度分布，其中粒子的表面用L-亮氨酸的晶片改性。經(jīng)過(guò)L-亮氨酸蒸汽的蒸發(fā)和異相成核并且經(jīng)過(guò)均相成核的L-亮氨酸粒子的沉積而實(shí)現(xiàn)表面改性。GNMD為0.6iim并且GSD為3.1。圖11顯示用L_亮氨酸片表面改性的粒子的SEM圖像。實(shí)施例5:通過(guò)異相成核和均相成核的L-亮氨酸表面改性的微米尺寸的氯化鈉粒子的生產(chǎn)材料氯化鈉、L-亮氨酸和水。在水中的濃度氯化鈉30g/l和L-亮氨酸7.5g/l。液滴發(fā)生器超聲波霧化器。運(yùn)行的反應(yīng)器溫度230。C。反應(yīng)器中運(yùn)行的流速干燥氮?dú)?.41/min。反應(yīng)器中的停留時(shí)間15.0s。稀釋率55。圖IO(ELPI)顯示所生產(chǎn)的粒子的粒度分布，其中粒子的表面用L-亮氨酸的晶片改性。經(jīng)過(guò)L-亮氨酸蒸汽的蒸發(fā)和異相成核并且經(jīng)過(guò)均相成核的L-亮氨酸粒子的沉積而實(shí)現(xiàn)表面改性。氣相樣品的粒度分布是雙峰的。圖12顯示用L-亮氨酸片表面改性的粒子的SEM圖像。由包含單獨(dú)的活性劑氣溶膠粒子和表面試劑氣溶膠粒子的氣溶膠生產(chǎn)納米粒子在實(shí)施例6-12中，根據(jù)圖3中描述的本發(fā)明實(shí)施方案使用以下一般程序。兩個(gè)商業(yè)可得的恒定輸出噴霧器，一個(gè)用于核而一個(gè)用于涂覆材料，被用于分散前體溶液。將經(jīng)過(guò)每個(gè)噴霧器的載氣(N2)流速調(diào)整為3.31pm(t=25°C，P=latm)，導(dǎo)致總流速為6.61/min。采用針形閥將前體溶液到噴霧器的平均進(jìn)料速率控制為0.4ml/min。所產(chǎn)生的核和涂覆材料液滴在內(nèi)徑和長(zhǎng)度分別為4.6mm和800mm的窄螺旋管中混合。在管中的流動(dòng)雷諾數(shù)為約2000。在混合后，3.11pm的總氣溶膠流被轉(zhuǎn)移，并且3.51pm的流部分(flowfraction)隨后被進(jìn)一步攜帶至反應(yīng)器的加熱區(qū)，所述反應(yīng)器是由置于爐中的30mm內(nèi)徑和1200mm長(zhǎng)度的反應(yīng)管組成。分別地，在管中的溫度從17(TC至20(TC變化，并且停留時(shí)間在9.4s和8.8s之間。在反應(yīng)器后放置多孔管稀釋器。氣體溫度為22t:，并且流速為301/min。采用內(nèi)徑為10.2mm且長(zhǎng)度為500mm的混合管來(lái)保證氣溶膠與冷卻氣體的完全混合。在混合管中的流動(dòng)雷諾數(shù)為約4550，這指示為湍流。實(shí)施例6:通過(guò)異相成核的L-亮氨酸表面改性的納米尺寸的氯化鈉粒子的生產(chǎn)材料氯化鈉、L-亮氨酸和水。在水中的濃度氯化鈉4.0g/1和L-亮氨酸2.2g/1。11液滴發(fā)生器兩個(gè)Collison噴射霧化器。運(yùn)行的反應(yīng)器溫度170°C。反應(yīng)器中運(yùn)行的流速干燥氮?dú)?.51/min。反應(yīng)器中的停留時(shí)間10.2s。稀釋率9.6。圖13(DMA)顯示所生產(chǎn)的粒子的粒度分布，其中粒子用L-亮氨酸表面改性。通過(guò)L-亮氨酸蒸汽在粒子表面上的蒸發(fā)與異相成核而形成改性的表面。GNMD為65nm且GSD為1.7。實(shí)施例7:通過(guò)L-這氨酸的異機(jī)成核表面改性的納米尺寸的氯化鈉粒子的生產(chǎn)材料氯化鈉、L-亮氨酸和水。在水中的濃度氯化鈉4.Og/1和L-亮氨酸2.2g/l。液滴發(fā)生器兩個(gè)Collison噴射霧化器。運(yùn)行的反應(yīng)器溫度20(TC。反應(yīng)器中運(yùn)行的流速干燥氮?dú)?.51/min。反應(yīng)器中的停留時(shí)間10.2s。稀釋率9.6。圖13(DMA)顯示所生產(chǎn)的粒子的粒度分布，其中粒子用L-亮氨酸表面改性。經(jīng)過(guò)L-亮氨酸蒸汽在粒子表面上的蒸發(fā)和異相成核而實(shí)現(xiàn)表面改性。GNMD為61nm并且GSD為1.7。圖14顯示用L-亮氨酸濃度為17.2g/l的L-亮氨酸表面改性的粒子的SEM圖像。表面層為約7nm厚。圖15顯示未改性的和表面改性的粒子的DMA測(cè)量結(jié)果。實(shí)施例8:通過(guò)L-亮氨酸的異相成核表面改性的納米尺寸的乳糖粒子的生產(chǎn)材料氯化鈉、L-亮氨酸和水。在水中的濃度氯化鈉4.Og/1和L-亮氨酸2.2g/l。液滴發(fā)生器兩個(gè)Collison噴射霧化器。運(yùn)行的反應(yīng)器溫度170。C。反應(yīng)器中運(yùn)行的流速干燥氮?dú)?.51/min。反應(yīng)器中的停留時(shí)間10.2s。稀釋率9.6。圖16(DMA)顯示所生產(chǎn)的粒子的粒度分布，其中粒子用L-亮氨酸表面改性。經(jīng)過(guò)L-亮氨酸蒸汽在粒子表面上的蒸發(fā)和異相成核而形成所述表面。GNMD為86nm并且GSD為1.7。實(shí)施例9:通過(guò)L-亮氨酸的異相成核表面改性的納米尺寸的乳糖粒子的生產(chǎn)材料氯化鈉、L-亮氨酸和水。在水中的濃度氯化鈉4.Og/1和L-亮氨酸2.2g/l。液滴發(fā)生器兩個(gè)Collison噴射霧化器。運(yùn)行的反應(yīng)器溫度200°C。反應(yīng)器中運(yùn)行的流速干燥氮?dú)?.51/min。反應(yīng)器中的停留時(shí)間10.2s。稀釋率9.6。圖16(DMA)顯示所生產(chǎn)的粒子的粒度分布，其中粒子用L-亮氨酸表面改性。經(jīng)過(guò)L-亮氨酸蒸汽在粒子表面上的蒸發(fā)和異相成核而形成所述表面。表面改性的粒子的粒度分布是雙峰的。實(shí)施例10:通過(guò)L-亮氨酸的異相成核表面改性的納米尺寸的氟氫可的松粒子的生產(chǎn)材料氟氫可的松21-二丙酸鹽、L-亮氨酸、水和乙醇。在水中的濃度L-亮氨酸2.2g/l。在乙醇中的濃度氟氫可的松4.0g/l。液滴發(fā)生器兩個(gè)Collison噴射霧化器。運(yùn)行的反應(yīng)器溫度170°C。反應(yīng)器中運(yùn)行的流速干燥氮?dú)?.51/min。反應(yīng)器中的停留時(shí)間10.9s。稀釋率9.6。圖17(DMA)顯示所生產(chǎn)的粒子的粒度分布，其中粒子用L-亮氨酸表面改性。經(jīng)過(guò)L-亮氨酸蒸汽在粒子表面上的蒸發(fā)和異相成核而形成所述表面。GNMD為116nm并且GSD為1.7。圖18顯示用L-亮氨酸濃度為17.2g/l的L-亮氨酸涂層來(lái)表面改性的粒子的SEM圖像。表面層為約lOnm厚。實(shí)施例11:通過(guò)L-亮氨酸的均相成核和異相成核表面改性的納米尺寸的氟氫可的松粒子的生產(chǎn)材料氟氫可的松21-二丙酸鹽、L-亮氨酸、水和乙醇。在水中的濃度L-亮氨酸2.2g/l。在乙醇中的濃度氟氫可的松4.Og/l。液滴發(fā)生器兩個(gè)Collison噴射霧化器。運(yùn)行的反應(yīng)器溫度200°C。反應(yīng)器中運(yùn)行的流速干燥氮?dú)?.51/min。反應(yīng)器中的停留時(shí)間10.2s。稀釋率9.6。圖17(DMA)顯示所生產(chǎn)的粒子的粒度分布，其中粒子用L-亮氨酸表面改性。經(jīng)過(guò)L-亮氨酸蒸汽的蒸發(fā)和異相成核以及經(jīng)過(guò)均相成核的L-亮氨酸粒子在粒子表面上的沉積而形成涂層。表面改性的粒子的粒度分布是雙峰的。表面改性的氟氫可的松納米粒子(FludroNanoparticle)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性為了研究L-亮氨酸涂層對(duì)氟氫可的松納米粒子的影響，在Ag-過(guò)濾器上收集粒子并用SEM成像。收集后(實(shí)施例10)，在17(TC下觀察到平滑的球形氟氫可的松粒子。粒子表面在生產(chǎn)4周后沒(méi)有開(kāi)始燒結(jié)在一起，并且在45周后得到最小粒子的鏈狀聚集體。L-亮氨酸表面改性穩(wěn)定了粒子并減少了燒結(jié)。即使在45周之后仍觀察到用L-亮氨酸(Cl—亮氨酸=2.2-4.3g/l)表面改性的球形的、平滑的粒子，如圖19所示。這表示在核粒子周?chē)嬖诰坏腖-亮氨酸保護(hù)層。在圖19中顯示在20(TC下生產(chǎn)的具有平滑表面的純氟氫可的松粒子。觀察到大量超細(xì)氟氫可的松粒子并且粒子穩(wěn)定性比在17(TC下生產(chǎn)的粒子的穩(wěn)定性低。超細(xì)氟氫可的13松粒子在收集后立即輕微燒結(jié)在一起，并且在生產(chǎn)兩天后得不到單獨(dú)的粒子。粒子形成具有不規(guī)則形狀的大聚集體。然后即使在54周后仍未觀察到進(jìn)一步的變化。用L-亮氨酸表面改性后，粒子的燒結(jié)被顯著減少。52周后，用2.2g/lL-亮氨酸表面改性的粒子輕微燒結(jié)在一起。此外，粒子表面的表面結(jié)構(gòu)已經(jīng)開(kāi)始從平滑向輕微粗糙變化，如圖19所示。增加L-亮氨酸的量更穩(wěn)定了粒子表面結(jié)構(gòu)并減少了燒結(jié)。52周后，觀察到網(wǎng)狀聚集體，而較大的粒子保持分離。未檢測(cè)到粒子表面結(jié)構(gòu)的變化。實(shí)施例12:使用快速混合重通過(guò)L-亮氨酸的異相成核表面改性的納米尺寸的氟氫可的松粒子的生產(chǎn)材料氟氫可的松21-二丙酸鹽、L-亮氨酸、水和乙醇。在水中的濃度L-亮氨酸7.5g/1。在乙醇中的濃度氟氫可的松1.0g/1。液滴發(fā)生器兩個(gè)Collison噴射霧化器。運(yùn)行的預(yù)反應(yīng)器流速3.51/min(氟氫可的松)和3.51/min(L_亮氨酸)運(yùn)行的預(yù)反應(yīng)器溫度10(TC(氟氫可的松)和200°C(L-亮氨酸)。運(yùn)行的反應(yīng)器溫度15(TC冷至25°C。到反應(yīng)器中的運(yùn)行的流速干燥氮?dú)?.01/min。反應(yīng)器中的停留時(shí)間ls。稀釋率IO。在圖20中顯示的本發(fā)明的可選擇的實(shí)施方案中生產(chǎn)粒子，其中，在反應(yīng)器(16)之前，將活性劑和表面試劑氣溶膠在預(yù)反應(yīng)器(23)中分別預(yù)處理，其中亮氨酸被汽化，并且活性劑氣溶膠被完全或部分干燥，然后被引入由混合室(24)和冷卻室(25)組成的反應(yīng)器中，其中氣溶膠的條件通過(guò)冷氣添加(18)而改變以將氣溶膠冷卻至25t:。圖21(DMA)顯示所生產(chǎn)的粒子的粒度分布，其中粒子用L-亮氨酸表面改性。經(jīng)過(guò)L-亮氨酸蒸汽在粒子表面上的蒸發(fā)和異相成核而形成表面。GNMD為120nm且GSD為1.6。圖22顯示用L-亮氨酸濃度為7.5g/1的L-亮氨酸涂層來(lái)表面改性的粒子的SEM圖像。了解本領(lǐng)域狀況的人員根據(jù)本發(fā)明，其他實(shí)施方案是可以的，并且這些實(shí)施例不以任何方式意圖限制本發(fā)明的范圍或應(yīng)用。反應(yīng)器可被設(shè)置為串聯(lián)的或平行的以獲得各種組成。此外，反應(yīng)器可以完全或部分的間歇程序而運(yùn)行。其他能源可應(yīng)用于反應(yīng)器，例如，它可以是射頻加熱、微波加熱、聲加熱(acousticheating)、激光誘導(dǎo)加熱或一些其他能源如化學(xué)反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明，用于生產(chǎn)粒子(10)的其他系統(tǒng)如用于形成粒子的在噴嘴中絕熱膨脹或電噴射系統(tǒng)是可以的。根據(jù)本發(fā)明，其他活性劑和表面試劑也是可以的，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用。所得氣溶膠粒子可作為氣溶膠、粉末、液體或固體中的分散體、懸浮液、膜、片、糊(paste)或溶液而被收集。它們可以通過(guò)電力、熱泳力、慣性力、擴(kuò)散力、渦泳力(turbophoreticforce)、重力或本領(lǐng)域公知的其他力在基質(zhì)或在表面上沉積或收集。權(quán)利要求一種用于生產(chǎn)包含一種或多種活性劑和一種或多種表面試劑的表面改性的多組分氣溶膠粒子的方法，其包括以下步驟-將由一種或多種載氣和包含一種或多種活性劑的氣溶膠粒子以及一種或多種表面試劑組成的氣溶膠引入氣溶膠反應(yīng)器中；-將所述氣溶膠在這樣的條件下維持一段時(shí)間，其中所述表面試劑的全部或一部分在蒸汽相中，而所述活性劑大部分在液相和/或固相中；-改變所述氣溶膠的條件，使得所述表面試劑的全部或一部分被完全或部分地沉積在包含所述活性劑的氣溶膠粒子的表面上。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述表面試劑和活性劑作為多組分氣溶膠被引入合成反應(yīng)器中，其中所述多組分氣溶膠粒子包含活性劑和表面試劑的混合物，并且其中所述表面試劑的全部或一部分被完全或部分地汽化，并隨后被完全或部分地再沉積在不汽化的氣溶膠粒子的表面上。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中一種或多種表面試劑和一種或多種活性劑作為單獨(dú)的氣溶膠粒子被引入，并且其中一種或多種表面試劑被完全或部分汽化，并隨后被完全或部分地再沉積在不汽化的氣溶膠粒子的表面上。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中一種或多種表面試劑作為氣體被引入，并然后被完全或部分地沉積在不汽化的氣溶膠粒子的表面上。5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述表面試劑的全部或一部分完全或部分地在所述不汽化的氣溶膠粒子的表面上異相成核，以便在所述活性劑周?chē)纬赡?、殼、層或結(jié)構(gòu)，以便構(gòu)成異相成核沉積通道。6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中一種或多種表面試劑完全或部分地在氣相中異相成核以形成表面試劑粒子，所述表面試劑粒子隨后被沉積在所述不汽化的氣溶膠粒子的表面上，以便完全或部分地覆蓋所述不汽化的氣溶膠粒子的表面，以便構(gòu)成均相成核沉積通道。7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中一種或多種表面試劑與一種或多種活性劑和/或不汽化的或先前沉積的表面試劑在所述不汽化的氣溶膠粒子的表面上完全或部分地發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，以便完全或部分地覆蓋所述不汽化的氣溶膠粒子的表面，以便構(gòu)成化學(xué)蒸汽沉積通道。8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中停留時(shí)間、所述不汽化的氣溶膠粒子的表面積和表面試劑蒸汽飽和在所述氣溶膠反應(yīng)器中的水平和變化率被用來(lái)控制表面試劑的沉積通道和/或產(chǎn)物粒子的形態(tài)與結(jié)構(gòu)。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述表面試劑蒸汽在所述氣溶膠反應(yīng)器中的壓力、溫度和/或濃度被用來(lái)控制所述表面試劑的蒸汽飽和的水平和變化率。10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)以下方法降低表面試劑的飽和水平用加熱的氣體、激光加熱、電加熱、電阻加熱、傳導(dǎo)加熱、對(duì)流加熱、輻射加熱在電磁波譜的整個(gè)范圍、熱力學(xué)加熱、聲加熱和/或振動(dòng)加熱或燃燒或化學(xué)反應(yīng)或通過(guò)絕熱壓縮而加熱所述表面試劑；或通過(guò)由膨脹或化學(xué)反應(yīng)來(lái)降低所述表面試劑的壓力和/或濃度。11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)以下方法增加所述表面試劑的飽和水平通過(guò)冷氣添加或傳導(dǎo)冷卻、對(duì)流冷卻、熱力學(xué)冷卻和/或輻射冷卻、絕熱膨脹或化學(xué)反應(yīng)而冷卻所述表面試劑；通過(guò)壓縮而增加所述表面試劑的壓力；或通過(guò)前體的化學(xué)反應(yīng)或分解而增加所述表面試劑的濃度。12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中將包含所述活性劑的氣溶膠粒子的飽和度維持在所述表面試劑的無(wú)定形汽化飽和度以下一段時(shí)間，其中所述表面試劑分子當(dāng)不在晶格中并在所述表面試劑的晶體汽化飽和度以上時(shí)汽化，其中所述表面試劑分子沉積在晶格中，以便在所述活性劑周?chē)a(chǎn)生晶膜、殼、層或結(jié)構(gòu)。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述氣溶膠被維持在約恒壓下，并被加熱至所述表面試劑的汽化溫度以上但在所述活性劑的汽化溫度以下，并然后被冷卻至所述表面試劑的汽化溫度以下以使涂覆試劑蒸汽的全部或一部分成核，并且其中最初的和最終的氣溶膠溫度和氣溶膠冷卻的速率被用來(lái)控制所述表面試劑蒸汽飽和的水平和變化率。14.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述活性劑是治療劑、化妝品試劑、診斷劑、光化學(xué)試劑、催化劑、肥料、顏料、推進(jìn)劑、食物、爆炸物或農(nóng)業(yè)試劑。15.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療劑是大分子全身或局部藥物、基于肽或DNA的藥物、抗炎劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗病毒劑、抗生素劑、免疫剌激劑、免疫抑制劑、麻醉劑、抗癌劑、維生素、激素、抗癲癇劑、抗真菌劑、抗氧化劑、抗糖尿病劑、肌肉松弛劑和抗HIV齊U、興奮劑、咳嗽抑制劑、疼痛控制劑、煙霧連續(xù)試劑或抗藥劑或酒精濫用試劑。16.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中包含所述活性劑和/或所述表面試劑的氣溶膠包含用于所述活性劑和/或所述表面試劑的溶劑。17.—種用于進(jìn)行根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的方法的設(shè)備，其特征在于所述設(shè)備包括以下中的一種或多種_用于提供包含活性劑的氣溶膠粒子的一種或多種氣溶膠源；_一種或多種表面試劑源；_一種或多種氣溶膠合成反應(yīng)器；-控制反應(yīng)器條件的一種或多種裝置，其中所述表面試劑的全部或一部分在蒸汽相中一段時(shí)間，而所述活性劑大部分在固相或液相中；_控制所述反應(yīng)器條件的一種或多種裝置，其中所述表面試劑的全部或一部分從氣相中均相成核和/或異相成核，以便完全或部分地沉積在不汽化的氣溶膠粒子的表面上。18.氣溶膠粒子，其根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述而生產(chǎn)。19.氣溶膠粒子，其根據(jù)權(quán)利要求18所述而生產(chǎn)，其中所述活性劑大部分被聚集在所述氣溶膠粒子的核中，并且所述表面試劑大部分在所述氣溶膠粒子的表面上被聚集為膜、層、殼或粗糙的、片狀或葉狀的結(jié)構(gòu)。20.如權(quán)利要求18至19所述的氣溶膠粒子，其中所述膜、層、殼或結(jié)構(gòu)主要是晶狀的。21.—種氣溶膠、粉末、液體或固體中的分散體、懸浮液、膜、片、糊或溶液，其由根據(jù)權(quán)利要求18至20中任一項(xiàng)所述的氣溶膠粒子制成。22.—種藥物組合物、化妝品組合物、診斷組合物、光化學(xué)組合物、催化劑組合物、肥料組合物、顏料組合物、推進(jìn)劑組合物、食物組合物、爆炸物組合物或農(nóng)業(yè)組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求18至21中任一項(xiàng)所述的粒子。全文摘要本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)適于例如治療用途、化妝品用途或診斷用途的多組分的表面改性的氣溶膠粒子的方法和設(shè)備，其中包含活性劑的氣溶膠連同表面試劑或表面試劑源和/或表面試劑前體被引入氣溶膠反應(yīng)器中，并且其中表面試劑和/或表面試劑前體是易揮發(fā)的。增加表面試劑蒸汽飽和度以便造成其從氣相中成核。反應(yīng)器條件被保持成使得活性劑保持在凝聚相中并且提供用于表面試劑沉積在包含活性劑的氣溶膠粒子上的表面，從而生產(chǎn)表面改性的氣溶膠粒子。該方法可用于間歇生產(chǎn)或連續(xù)生產(chǎn)。本發(fā)明還包括按照本發(fā)明制成的粒子以及包含所述粒子的粉末和分散體。文檔編號(hào)A61K9/12GK101702885SQ200780053165公開(kāi)日2010年5月5日申請(qǐng)日期2007年5月31日優(yōu)先權(quán)日2006年5月3日發(fā)明者埃斯科·卡賓耐,大衛(wèi)·P·布朗,安娜·萊赫德,珍妮·勞拉申請(qǐng)人:埃斯科·卡賓耐;大衛(wèi)·P·布朗;珍妮·勞拉