專利名稱：：口服給藥制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及在對(duì)藥物的熱歷史少、無(wú)藥物損失的情況下，高效地制備安全且易于服用的口服制劑的方法。
背景技術(shù)：
：由于其中含有的藥物，口服制劑可能給患者帶來(lái)不快之感(例如苦味或者澀味)，或者使患者產(chǎn)生嘔吐，或者使患者拒絕服藥，基于上述原因，有時(shí)可能使用藥依從性下降。例如，作為口服制劑的通常劑型的固體制劑(例如，散劑或者片劑)，如果直接服用，就難以吞咽。因此，固體制劑通常與大量的水一起服用，這將導(dǎo)致用藥依從性下降。尤其在老年人和幼兒中，在多數(shù)情況下，服用固體制劑是有困難的。另外還存在以下危險(xiǎn)由于意外而堵塞喉嚨；或者粘附在食道上而形成食道腫瘤。因此，為了提高服藥的容易性和安全性，有人提出了如圖lO(a)所示的口服制劑a，其中，在藥物13的上表面和下表面分別疊層了水膨脹性(water-swellable)凝膠形成層12和12，(專利文獻(xiàn)1和2)。當(dāng)該口服制劑a被放入患者口腔內(nèi)時(shí)，水膨脹性凝膠形成層被唾液等水分所膨脹而凝膠化。由此，口服制劑a變?yōu)榫哂幸子谕萄实拇笮?、形狀、彈力和粘度等的劑型，因而服用變得容易，并且堵塞喉嚨的危險(xiǎn)性降低，即使老人和幼兒也能夠安全地服用。另外，在患者分泌唾液很少而不能使水膨脹性凝膠形成層充分膨脹并凝膠化的情況下，只要與少量的水一起服用，或者在服用前預(yù)先在水中浸泡，該制劑a也能夠發(fā)揮出同樣的效果。此種情況所需要的水量與服用片劑、膠嚢劑等固體制劑時(shí)所需要的水量相比，是非常少的。當(dāng)該口服制劑a被放入患者口腔內(nèi)時(shí)，水膨脹性凝膠形成層被唾液等水分所膨脹而凝膠化，使藥物含有層被凝膠所覆蓋。該凝膠具有掩蓋藥物含有層中所含的藥物的味道(例如苦味或者澀味)和氣味等的作用，由此，能夠防止用藥依從性的下降。然而，如圖10(a)所示，在口服制劑a中，藥物13暴露在其端部。即使水膨脹性凝膠形成層12和12，被唾液等水分所膨脹而凝膠化，但該部分中的藥物13也不能夠被凝膠完全覆蓋，仍有一些部分露出。因此，完全掩蓋口服制劑a中的藥物13的味道和氣味等是困難的。因此，在專利文獻(xiàn)3中有人提出了如圖10(b)所示的能夠完全掩蓋藥物含有層中所含藥物的味道和氣味的另外的口服制劑b。按如下方式制備專利文獻(xiàn)3中所述的口服制劑b。即，在塑料膜等第一支撐體的上表面涂布含有水膨脹性凝膠形成劑的懸濁液等，然后，對(duì)其進(jìn)行干燥，形成水膨脹性凝膠形成層14，。接著，在水膨脹性凝膠形成層14，的上表面，涂布含有粘合劑的懸濁液，然后，對(duì)其進(jìn)行干燥，形成粘合劑層15，。這樣，可以得到該水膨脹性凝膠形成層14，和該粘合劑層15，被依次疊層在該第一支撐體上表面而形成的第一疊層體。另一方面，準(zhǔn)備第二支撐體，與上述同樣，水膨脹性凝膠形成層14和粘合劑層15被依次疊層在該支撐體的上表面。接著，在該粘合劑層15的上表面涂布含有藥物等的懸濁液等，然后進(jìn)行干燥，形成藥物13。在這種情況下，將該藥物13的下表面制備得比該粘合劑層15的上表面小。也就是說(shuō)，將該藥物13形成在該粘合劑層15的上表面的中央部位，以使該粘合劑層15的上表面的外圍保持露出的狀態(tài)。這樣，可以得到該水膨脹性凝膠形成層14、該粘合劑層15以及該藥物13被依次疊層在該第二支撐體的上表面而形成的第二疊層體.接著，通過(guò)該粘合劑層15和15，，使該第一疊層體的水膨脹性凝膠形成層14，的周邊部與該第二疊層體的水膨脹性凝膠形成層14的周邊部粘接，從而可以制備該藥物13^皮封入到內(nèi)部的口J5艮制劑b。然而，制備上述口服制劑b的方法限制含有的藥物量，并且使藥物經(jīng)受較多的熱歷史而可能使藥物變質(zhì)。另外，由于需要使該藥物13的下表面制備得比該粘合劑層15的上表面小。因此，釆用上述的制備方法在工業(yè)上制備口服制劑b時(shí)，存在生產(chǎn)效率低的問(wèn)題。專利文獻(xiàn)l:WO02/087622專利文獻(xiàn)2:日本特開(kāi)2005-298471號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3:日本特開(kāi)2005-289868號(hào)/〉報(bào)
發(fā)明內(nèi)容4本發(fā)明要解決的課題本發(fā)明是鑒于相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)的上述問(wèn)題而完成的。本發(fā)明的目的在于提供口服制劑的制備方法及其連續(xù)制備方法，所述方法能夠在對(duì)藥物的熱歷史少、無(wú)藥物損失的情況下，高效地制備可以完全掩蓋藥物含有層中所含藥物的味道、氣味等的口服制劑。解決課題的手段本發(fā)明者為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在支撐體上形成第一水膨脹性凝膠形成層，在該第一水膨脹性凝膠形成層的所定部分上通過(guò)壓花(embossing)加工而形成多個(gè)凹部，在所形成的各凹部?jī)?nèi)填充藥物，并且，在該其上形成第二水膨脹性凝膠形成層，使得該第一水膨脹性凝膠形成層和該第二水膨脹性凝膠形成層被粘結(jié)在這些凹部的周邊部，從而可以高效地制備能夠完全掩蓋藥物含有層中所含藥物的味道、氣味等的口服制劑。該發(fā)現(xiàn)使本發(fā)明得以完成。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供下述的口服制劑的制備方法。(1)口服制劑的制備方法，其中，將第一水膨脹性凝膠形成層和第二水膨脹性凝膠形成層設(shè)置在最外層，在內(nèi)部空間封入藥物，所述內(nèi)部空間是通過(guò)使該第一水膨脹性凝膠形成層的周邊部和該第二水膨脹性凝膠形成層的周邊部直接或者經(jīng)由粘合劑層粘結(jié)而形成的，其中，該方法包括(a)步驟，形成第一水膨脹性凝膠形成層；(b)步驟，在該第一水膨脹性凝膠形成層的所定部分上形成凹部；(c)步驟，將藥物填充至該形成的凹部?jī)?nèi)，得到藥物填充體；以及(d)步驟，在該藥物填充體上，直接或者經(jīng)由粘合劑層形成第二水膨脹性凝膠形成層，使得該第一水膨脹性凝膠形成層和該第二水膨脹性凝膠形成層粘結(jié)在這些凹部的周邊部。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供下述的連續(xù)制備口服制劑的方法。(2)口服制劑的連續(xù)制備方法，將第一水膨脹性凝膠形成層和第二水膨脹性凝膠形成層設(shè)置在最外層，在內(nèi)部空間封入藥物，所述內(nèi)部空間是通過(guò)使該第一水膨脹性凝膠形成層的周邊部和該第二水膨脹性凝膠形成層的周邊部直接或者經(jīng)由粘合劑層粘結(jié)而形成的，其中，該方法包括(a3)步驟，在長(zhǎng)的第一支撐體上形成第一水膨脹性凝膠形成層；(b3)步驟，在該第一水膨脹性凝膠形成層的所定部分上形成多個(gè)凹部；(c3)步驟，將藥物填充至所述形成的各凹部?jī)?nèi)，得到帶狀連續(xù)的藥物填充體；以及(d3)步驟，在該藥物填充體上直接或者經(jīng)由粘合劑層形成第二水膨脹性凝膠形成層，使得該第一水膨脹性凝膠形成層和該第二水膨脹性凝膠形成層粘結(jié)在這些凹部的周邊部。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明的制備方法，能夠在熱歷史導(dǎo)致的藥物劣化少、無(wú)藥物損失且對(duì)藥物添加量沒(méi)有限制的情況下，高效地制備藥物可以完全被掩蓋的、在服用時(shí)不存在來(lái)自藥物的苦味和氣味的問(wèn)題的口服制劑。根據(jù)本發(fā)明的連續(xù)制備方法，能夠在熱歷史導(dǎo)致的藥物劣化少、無(wú)藥物損失且對(duì)藥物添加量沒(méi)有限制的情況下，以高生產(chǎn)效率制備藥物可以完全被掩蓋的、在服用時(shí)不存在來(lái)自藥物的苦味和氣味的問(wèn)題的口服制劑。是表示采用本發(fā)明的制備方法得到的口服制劑的截面圖。是表示用于本發(fā)明的連續(xù)制備方法的連續(xù)制造裝置的概況圖。是表示采用本發(fā)明的連續(xù)制備方法得到的口服制劑的截面圖。在步驟(al)中，如圖2(al)所示，在支撐體10上形成第一水膨脹性凝膠形成層2a。作為使用的支撐體10，只要能夠在其表面上形成水膨脹性凝膠形成層，則對(duì)其并沒(méi)有特別地限定。例如，可以采用聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯薄膜、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯薄膜、聚丙烯薄膜等樹(shù)脂薄膜；玻璃紙、白土涂布紙(claycoatedpaper)以及層壓紙(例如，聚乙烯層壓紙)等紙，以及根據(jù)需要，用硅酮類剝離劑(releaseagent)等對(duì)這些樹(shù)脂薄膜或者紙進(jìn)行剝離處理后得到的樹(shù)脂薄膜或者紙等。水膨脹性凝膠形成層，含有水膨脹性凝膠形成劑，是可以利用水而膨脹形成凝膠的層。作為使用的水膨脹性凝膠形成劑，只要具有可食用性，并且遇水可膨脹而形成凝膠即可，對(duì)其種類并沒(méi)有特別地限定。交聯(lián)物或者非交聯(lián)物皆可以使用。作為水膨脹性凝膠形成劑的具體實(shí)例，可以列舉出羧基乙烯聚合物(carboxyvinylpolymer)、淀粉及其衍生物、瓊脂、海藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纖維素及其衍生物、角叉菜(carrageen)、葡聚糖、黃芪膠、明膠、果膠、透明質(zhì)酸、胞外多糖膠、膠原、酪蛋8白、黃原膠等。其中，由于在膨脹時(shí)能夠表現(xiàn)出較合適的凝膠強(qiáng)度，因而優(yōu)選交聯(lián)羧乙烯聚合物，尤其優(yōu)選交聯(lián)聚丙烯酸?？梢杂蛇m合于被交聯(lián)的分子的交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)化.例如，羧基乙烯聚合物可以通過(guò)多價(jià)金屬化合物進(jìn)行交聯(lián)。作為多價(jià)金屬化合物的具體實(shí)例，可以列舉出氯化鈣、氯化鎂、氯化鋁、硫酸鋁、鉀明礬、氯化鐵明礬、銨明礬、硫酸鐵、氫氧化鋁、硅酸鋁、磷酸鋁、檸檬酸鐵、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅以及硫酸鋅等。雖然根據(jù)水膨脹性凝膠形成劑的種類，可以適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)水膨脹性凝膠形成層中的水膨脹性凝膠形成劑的含量，但是，其含量通常為所形成的水膨脹性凝膠形成層重量的15-70wt%。水膨脹性凝膠形成層中可以含有成膜劑，以改善水膨脹性凝膠形成層的成膜性。關(guān)于成膜劑，只要具有成膜能力即可，對(duì)其種類并沒(méi)有特別的限定。作為能夠使用的成膜劑，包括聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙酸乙烯酯；聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯；羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素等羥烷基纖維素；甲基纖維素、乙基纖維素等烷基纖維素；羧甲基纖維素等羧烷基纖維素；丙烯酸酯；甲基丙烯酸酯等。在這些材料中，優(yōu)選水溶性的成膜劑。如果成膜劑為水溶性，則水分易于浸入該水膨脹性凝膠形成層，能夠加快該水膨脹性凝膠形成層在口腔內(nèi)的膨脹和凝膠的形成。作為水溶性的成膜劑，可以列舉出聚乙烯醇；羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等羥烷基纖維素；甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮等。其中，由于能夠作為后面將要說(shuō)明的掩蔽劑而發(fā)揮功能，因而尤其優(yōu)選聚乙烯醇。雖然對(duì)成膜劑的含量并沒(méi)有特別限定，但是，其含量通常為所形成的水膨脹性凝膠形成層重量的3085wt%。為了使該水膨脹性凝膠形成層具有適當(dāng)?shù)娜彳浶?，該水膨脹性凝膠形成層中還可以含有增塑劑。作為使用的增塑劑，可以列舉出丙二醇、聚乙二醇、甘油和山梨醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯和檸檬酸三乙酯、月桂酸、9蔗糖、山梨醇等。為了掩蓋藥物的味道和氣味等，該水膨脹性凝膠形成層中還可以含有掩蔽劑。由于水膨脹性凝膠形成層中含有掩蔽劑，從而可以提高該水膨脹性凝膠形成層帶來(lái)的藥物的味道和氣味等的掩蓋效果，據(jù)此，能夠高效地防止用藥依從性的下降。作為能夠使用的掩蔽劑，可以列舉出檸檬酸、酒石酸、富馬酸等能夠提供酸味的物質(zhì)；糖精、甘草酸、白糖、果糖和甘露醇等甜味劑；薄荷醇、薄荷油等清涼劑；天然或者合成的香料等。根據(jù)需要，水膨脹性凝膠形成層中還可以含有其他添加劑，例如抗菌劑(如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯)；著色劑，例如食用色淀著色劑等。通過(guò)含有這些添加劑，能夠降低形成為薄膜狀的水膨脹性凝膠形成層的強(qiáng)度，據(jù)此，水分易于浸入水膨脹性凝膠形成層。浸入的水分將加快該水膨脹性凝膠形成層的膨脹和凝膠的形成。使用諸如凹版涂布機(jī)、刮刀涂布機(jī)、輥涂機(jī)、模鑄涂布機(jī)(diecoator)以及涂膜器等眾所周知的涂布裝置，將水膨脹性凝膠形成層形成用組合物涂布至支撐體10上，或者使用眾所周知的噴霧裝置，將水膨脹性凝膠形成層形成用組合物噴霧至支撐體10上，從而在該支撐體10上形成水膨脹性凝膠形成層形成用組合物的涂膜，然后，干燥并除去溶劑，在該支撐體10上形成水膨脹性凝膠形成層2a。通過(guò)將水膨脹性凝膠形成劑、溶劑以及根據(jù)需要的膜形成劑等添加劑混合、攪拌，可以制備水膨脹性凝膠形成層形成用組合物?？梢愿鶕?jù)溶質(zhì)的種類適當(dāng)?shù)剡x擇水膨脹性凝膠形成層形成用組合物的制備中所使用的溶劑。作為其具體實(shí)例，可以采用純凈水、乙醇或者它們的混合溶劑等。雖然溶劑的使用量隨使用的水膨脹性凝膠形成劑的種類等不同而不同，但是，相對(duì)于水膨脹性凝膠形成劑1重量份，溶劑量通常為1~100重量份，優(yōu)選為5~50重量份。水膨脹性凝膠形成層形成用組合物的涂膜的干燥溫度通常為50~120°C，優(yōu)選為609(TC。干燥時(shí)間通常為1~15分鐘，優(yōu)選為1~10分鐘。所形成的水膨脹性凝膠形成層2a的基重(basisweight,坪量)為31000g/m2，優(yōu)選為5~500g/m2。如果水膨脹性凝膠形成層的基重不足3g/m2，則凝膠形成就不充分，對(duì)由水膨脹性凝膠形成層帶來(lái)的藥物的味道和氣味的掩蓋效果就不充分。另一方面，如果水膨脹性凝膠形成層的基重超過(guò)1000g/m2，則在向患者口腔內(nèi)給藥時(shí)，僅用患者的唾液并不能夠使水膨脹性凝膠形成層充分地膨脹，不能夠形成凝膠，服用該制劑就變得困難。[步驟(bl)在步驟(bl)中，如圖2(bl)所示，在水膨脹性凝膠形成層2a的所定部分上形成凹部。通過(guò)形成凹部，如后面說(shuō)明的那樣，能夠高效且無(wú)藥物損失地將藥物填充至凹部?jī)?nèi)。作為在水膨脹性凝膠形成層2a的所定部分上形成凹部的方法，可以采用擠壓水膨脹性凝膠形成層2a的所定部分的方法。對(duì)所形成的凹部的形狀并沒(méi)有特別地限定。從上方XSL察時(shí)，可以為圓形、方形或者多邊形皆可以?？梢愿鶕?jù)后面將要說(shuō)明的加藥量、用途等，適當(dāng)?shù)剡x擇所形成的凹部的容積。通常，直徑為550mm，深度為0.210mm,優(yōu)選直徑為520mm，深度為0.36mm。作為擠壓水膨脹性凝膠形成層2a的所定部分來(lái)形成凹部的方法，雖然沒(méi)有特別的限制，但是從工作效率的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選實(shí)施壓花加工的方法。壓花加工是一種利用模壓等方法，在薄片的表面上形成凹凸的加工方法。在實(shí)施壓花加工之前，為了保護(hù)水膨脹性凝膠形成層2a的表面，優(yōu)選預(yù)先在水膨脹性凝膠形成層2a上層壓保護(hù)薄膜。作為使用的保護(hù)薄膜，可以采用聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯薄膜、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯薄膜以及聚丙烯薄膜等樹(shù)脂薄膜；玻璃紙、白土涂布紙以及層壓紙(例如，聚乙烯層壓紙)等紙；以及根據(jù)需要，用硅酮類剝離劑等對(duì)這些樹(shù)脂薄膜或者紙進(jìn)行剝離處理后而得到的樹(shù)脂薄膜或者紙等?？梢栽诎聪率霾襟E填充藥物之前，去掉該保護(hù)薄膜。[步驟(cl)在步驟(cl)中，如圖2(cl)所示，通過(guò)將藥物1填充至前述形成的凹部?jī)?nèi)，從而得到藥物填充體。藥物l是患者應(yīng)服用的藥物，對(duì)其種類并沒(méi)有特別的限定。例如，作為作用于中樞神經(jīng)的藥物，包括異戊巴比妥、舒樂(lè)安定、三唑侖、硝西泮以及戊巴比妥等安眠藥；鹽酸阿米替林、鹽酸米帕明、噁唑侖、利眠寧、氯丙,、地西泮、舒必利以及氟哌啶醇等精神治療藥物；苯海索和左旋多巴等治療帕金森病藥物；阿司匹林、異丙安替比林、消炎痛、雙氯芬酸鈉、甲滅酸、溶栓霉、鏈道酶、沙雷肽酶以及鏈霉蛋白酶等鎮(zhèn)痛藥及消炎劑；以及ATP和長(zhǎng)春西汀等中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝活化劑。作為作用于呼吸器官的藥物，包括羧甲司坦和鹽酸溴己新等祛痰藥；鹽酸氮斯汀、奧沙米特、茶堿、碗酸特布他林、曲尼司特、鹽酸丙卡特羅以及富馬酸酮替芬等抗哮喘藥。作為作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物，包括氨茶堿、洋地黃毒素以及地高辛等強(qiáng)心藥；阿馬林、丙吡胺、普魯卡因胺鹽酸鹽以及鹽酸美西律等抗心律不齊藥物；亞硝酸異戊酯、鹽酸心得舒、硝酸異山梨酯、尼可地爾、奧昔非君、潘生丁、鹽酸地拉齊普、鹽酸地爾硫、甘油三硝酸酯、硝苯地平以及鹽酸維拉帕米等抗心絞痛藥物；血管舒緩素等外周血管擴(kuò)張藥物；阿替洛爾、卡托普利、鹽酸可樂(lè)定、酒石酸美托洛爾、安體舒通、氨苯喋啶、三氯噻嗪、尼卡地平、肼屈嗪鹽酸鹽、氫氯噻溱、鹽酸哌唑溱、利尿磺胺、鹽酸普萘洛爾、馬來(lái)酸依那普利、甲基多巴、鹽酸拉貝洛爾以及血壓平等降壓藥；安妥明、硫酸葡聚糖、尼可莫爾以及煙酸戊四醇酯等抗動(dòng)脈硬化藥。作為作用于血液和造血系統(tǒng)藥，包括卡絡(luò)磺鈉、氨甲環(huán)酸等止血藥物；鹽酸噻氯匹定和華法林鉀等抗血栓藥物；硫酸鐵等貧血治療藥。作為作用于消化系統(tǒng)的藥物，包括奧苷菊環(huán)、尿嚢素鋁、甲腈咪胺、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、替普瑞酮以及瑞巴派特等抗?jié)兯?；多潘立酮和胃?fù)安等止吐劑；番瀉苷等瀉藥；消化酶制劑；甘草酸和肝精制劑等肝病治療藥。作為作用于代謝性疾病的藥物，包括格列本脲、氯磺丙脲以及氨磺等抗糖尿病藥；別嘌呤醇和秋水仙素等痛風(fēng)治療藥。作為眼科領(lǐng)域的藥物，包括乙酰唑胺。作為耳鼻科領(lǐng)域的藥物，包括鹽酸地芬尼多和甲磺酸倍他司汀等12治療頭暈藥。作為化療藥和抗生素藥物，包括異煙肼、鹽酸乙胺丁醇、氧氟沙星、硬脂酸紅霉素、頭孢克洛、諾氟沙星、磷霉素鈣、鹽酸二曱胺四環(huán)素、利福平以及羅他霉素等。作為抗惡性腫瘤藥物，包括環(huán)磷酰胺和替加氟等。作為免疫抑制藥，包括硫唑嘌呤等。作為激素類和內(nèi)分泌治療藥，包括孕激素、唾液腺激素、甲巰咪唑、強(qiáng)的矛>龍、倍他米松、三碘甲狀腺氨酸以及甲狀腺素等。作為體內(nèi)活性物質(zhì)(內(nèi)分泌物，autacoid)，包括富馬酸氯馬斯汀和D-馬來(lái)酸氯苯那敏等抗組胺劑；阿法骨化醇、腺苷鈷胺、煙酸生育酚酯以及甲鈷胺等維生素。這些藥物可以單獨(dú)使用，或者組合二種以上藥物聯(lián)合使用。對(duì)該藥物的形狀并沒(méi)有特別限制，散劑或者片劑等任何一種形狀均可。將該藥物填充至在前述步驟(cl)中形成的凹部?jī)?nèi)。在步驟(cl)中實(shí)施了壓花加工情況下，將該藥物填充至壓花部分內(nèi)。根據(jù)需要，該藥物中可以含有在藥學(xué)上可以接受的各種添加劑，例如，基質(zhì)(如熱塑性可食用性高分子)、賦形劑、粘合劑、崩解劑、掩蔽劑、著色劑等。對(duì)所填充的藥物量并沒(méi)有特別限制，例如，每個(gè)口服制劑填充藥物量為0.01mg10g。[步驟(dl)在步驟(dl)中，在所述藥物填充體上直接或者經(jīng)由粘合劑層而形成水膨脹性凝膠形成層2b，以粘合所述凹部的周邊部。圖2(dl-i)和圖2(dl-ii)表示由該步驟得到的狀態(tài)圖。圖2(dl-i)表示，在步驟(cl)中得到的藥物填充體上直接形成水膨脹性凝膠形成層2b，粘合所述凹部的周邊部(步驟(dl-i))而得到的結(jié)構(gòu)體。圖2(dl-ii)表示，為步驟(cl)中得到的藥物填充體上，經(jīng)由粘合劑層3b來(lái)形成水膨脹性凝膠形成層2b，粘合所述凹部的周邊部(步驟(dl-ii))而得到的結(jié)構(gòu)體。在這些步驟中，作為步驟(dl)優(yōu)選步驟(dl-ii)，以確保更強(qiáng)的粘合力。在步驟(dl-i)中，作為形成水膨脹性凝膠形成層2b以便粘合所述凹部的周邊部的方法，可以采取下述的方法(a)或者(p)。(a):與前述步驟(al)中在支撐體10上形成水膨脹性凝膠形成層2a的方法相同，該方法包括使用與前述同樣的眾所周知的涂布裝置或者眾所周知的噴霧裝置，將水膨脹性凝膠形成層形成用組合物涂布或者噴霧至所述藥物填充體的藥物露出的一側(cè)，然后干燥所形成的涂膜。該方法包括準(zhǔn)備另一支撐體；采用與步驟(al)中相同的方法，在該支撐體上形成水膨脹性凝膠形成層2b，以得到疊層體；將該疊層體的水膨脹性凝膠形成層2b側(cè)熱層壓到所述藥物填充體的藥物露出一側(cè)上；然后剝離支撐體。在這些方法中，從熱歷史更少，藥物劣化的風(fēng)險(xiǎn)更小的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選方法(P)。在方法(P)中，熱層壓時(shí)的溫度通常為50~250°C,優(yōu)選80180。C。層壓時(shí)的壓力通常為9，8xl04Pa。作為用于形成水膨脹性凝膠形成層2b的組合物，可以列舉與可用于形成水膨脹性凝膠形成層2a的組合物相同的物質(zhì)。在步驟(dl-ii)中，作為用于形成粘合層3b的粘合劑，只要是在藥學(xué)上可以接受的粘合劑即可，并沒(méi)有特別的限制。例如可以使用通過(guò)以含有溶劑的狀態(tài)使用而表現(xiàn)出粘性的粘合劑、通過(guò)加熱而表現(xiàn)出粘性的(即可熱密封的)粘合劑等。這些粘合劑可以單獨(dú)使用一種，也可以組合兩種以上來(lái)4吏用。作為通過(guò)以含有溶劑的狀態(tài)使用而表現(xiàn)出粘性的粘合劑，可以列舉出羧基乙烯聚合物、聚丙烯酸鈉等聚丙烯酸或者其藥學(xué)上可接受的非毒性鹽；丙埽酸酯共聚物或者其藥學(xué)上可接受的鹽；羧甲基纖維素及其鈉鹽等親水性纖維素衍生物；短醒霉多糖、聚維酮、梧桐膠、果膠、黃原膠、胺黃樹(shù)膠、海藻酸、阿拉伯膠、酸性多糖、它們的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽等。作為可熱密封的粘合劑，可以列舉出聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮等均聚物；乙酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的共聚物等。在采用通過(guò)以含有溶劑的狀態(tài)使用而表現(xiàn)出粘合性的粘合劑時(shí)，在形成了粘合劑層形成用組合物的涂膜后，不是立即干燥除去該涂膜中的溶劑，而是在后面說(shuō)明的步驟(dl-ii)中，在與凹部的周邊粘合時(shí)，同時(shí)進(jìn)行溶劑的干燥除去。如圖2(el)所示，粘合劑層3b可以通過(guò)如下方式形成使用與前述同樣的眾所周知的涂布裝置或者眾所周知的噴霧裝置，將粘合劑層形成用組合物涂布或者噴霧至藥物填充體上，在藥物填充體上形成了粘合劑層形成用組合物的涂膜后，干燥該涂膜以除去溶劑。通過(guò)將粘合劑、溶劑以及根據(jù)需要的添加劑混合并攪拌，可以制備所述粘合劑層形成用組合物。作為使用的添加劑，可以列舉出增塑劑等。作為增塑劑，可以使用與在上述說(shuō)明過(guò)的、可作為增塑劑添加至所述水膨脹性凝膠形成層中的相同的增塑劑。作為使用的溶劑，可以根據(jù)溶質(zhì)的種類進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇，作為其具體實(shí)例，可列舉純凈水、乙醇等。雖然溶劑量隨使用的粘合劑種類等不同而不同，但是相對(duì)于粘合劑1重量份，通常為1~10重量份，優(yōu)選為2~5重量份。粘合劑層形成用組合物的涂膜的干燥溫度通常為50~120°C，優(yōu)選為6090。C。干燥時(shí)間通常為1~15分鐘，優(yōu)選為110分鐘。在可以口服給藥的范圍內(nèi)，能夠適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)所形成的粘合劑層3b的基重，其通常為l~50g/m2，優(yōu)選為10-30g/m2。如果粘合劑層3b的基重不足lg/m2，則可能引起粘合不良，另一方面，如果粘合劑層3b的基重超過(guò)50g/m2，則在服用該口服制劑時(shí)，由唾液等對(duì)該口服制劑的膨脹可能會(huì)受到抑制。另外，當(dāng)粘合劑層3b中含有水不溶性粘合劑時(shí)，有可能導(dǎo)致服用感的惡化。在按上述方式形成的粘合劑層3b上形成水膨脹性凝膠形成層2b，粘合所述凹部的周邊部。在這里，作為用于形成該水膨脹性凝膠形成層2b的組合物，可列舉與可用于形成前述水膨脹性凝膠形成層2a的組合物相同的物質(zhì)。在步驟(dl-ii)中，作為經(jīng)由粘合劑層3b形成水膨脹性凝膠形成層2b，粘合所述凹部的周邊部的方法，可以列舉下述的方法(力或者(5)等，但并不限于這些方法。(Y):該方法包括在所述藥物填充體的藥物露出的一側(cè)上形成粘合劑層形成用組合物的涂膜；然后干燥該涂膜，形成粘合劑層3b;接著在所形成的粘合劑層3b上形成水膨脹性凝膠形成層形成用組合物的涂膜；以及干燥該涂膜，形成水膨脹性凝膠形成層2b。(5):該方法包括準(zhǔn)備另一支撐體；在該支撐體上形成水膨脹性凝膠形成層2b和粘合劑層3b的疊層體；將該疊層體的粘合劑層3b側(cè)熱層壓到所述藥物填充體的藥物露出一側(cè)上；然后剝離支撐體。在這些方法中，從熱歷史更少，藥物劣化的風(fēng)險(xiǎn)更小的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選方法(S)。在方法(S)中，熱層壓時(shí)的溫度通常為50250°C，優(yōu)選80180。C。層壓時(shí)的壓力通常為9.8xl04Pa。所形成的水膨脹性凝膠形成層2b的基重，通常為31000g/m2，優(yōu)選為5-500g/m2。(II)制備口服制劑C和D的方法圖3表示在圖1中所示的口服制劑C和D的制備方法。下面，參照?qǐng)D3，說(shuō)明本發(fā)明的口服制劑C和D的制備方法。[步驟(a2)1在步驟(a2)中，如圖3(a2)所示，在支撐體10上形成水膨脹性凝膠形成層2a。步驟(a2)的詳細(xì)過(guò)程與上述口服制劑A和B的制備方法的步驟(al)相同。步驟(e2)1在步驟(e2)中，如圖3(e2)所示，在水膨脹性凝膠形成層2a上形成粘合劑層3a。粘合劑層3a可以通過(guò)如下方式形成例如，使用與上述同樣的眾所周知的涂布裝置或者眾所周知的噴霧裝置，將至少含有粘合劑的粘合劑層形成用組合物涂布或者噴霧至水膨脹性凝膠形成層2a上，形成粘合劑層形成用組合物的涂膜后，干燥該涂膜。作為所用的粘合劑層形成用組合物，可列舉與用于形成上述粘合劑層3b的組合物相同的物質(zhì)。粘合劑層形成用組合物的涂膜的干燥溫度通常為50~120°C，優(yōu)選為60卯。C。干燥時(shí)間通常為1~15分鐘，優(yōu)選為110分鐘。[步驟(b2)在步驟(b2)中，如圖3(b2)所示，在水膨脹性凝膠形成層2a上形成的粘合劑層3a的所定部分形成凹部。通過(guò)如此i也形成凹部，可以如后面說(shuō)明的那樣，將藥物高效并且無(wú)損失地填充至凹部?jī)?nèi)。16作為在粘合劑層3a的所定部分形成凹部的方法，可以采用從表面?zhèn)葦D壓粘合劑層3a的所定部分的方法。對(duì)所形成的凹部的形狀，并沒(méi)有特別地限定。從上方》見(jiàn)察時(shí)，可以為圓形、方形或者多邊形皆可以?？梢愿鶕?jù)后面將要說(shuō)明的加藥量、用途等，適當(dāng)?shù)剡x擇所形成的凹部的容積。通常，直徑為550mm,深度為0.210mm，優(yōu)選直徑為5~20mm,深度為0.3~6mm。作為擠壓粘合劑層3a的所定部分而形成凹部的方法，雖然沒(méi)有特別的限制，但是從工作效率的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選實(shí)施壓花加工的方法。壓花加工是一種利用模壓等方法，在薄片的表面上形成凹凸的加工方法。在實(shí)施壓花加工之前，為了保護(hù)粘合劑層3a的表面，優(yōu)選預(yù)先在該粘合劑層3a上層壓保護(hù)薄膜。作為使用的保護(hù)薄膜，可以使用與上述說(shuō)明過(guò)的同樣的保護(hù)薄膜。步驟(c2)〗在步驟(c2)中，如圖3(c2)所示，通過(guò)將藥物1填充至前述形成的凹部?jī)?nèi)，從而得到藥物填充體。藥物1是患者應(yīng)服用的藥物，對(duì)其種類并沒(méi)有特別的限定。作為藥物，可以使用與上述說(shuō)明過(guò)的同樣的藥物。將藥物填充至前述步驟(b2)中形成的凹部?jī)?nèi)。在步驟(b2)中實(shí)施了壓花加工時(shí)，將藥物填充至壓花部分。[步驟(d2)在步驟(d2)中，在所述藥物填充體上直接或者經(jīng)由粘合劑層形成水膨脹性凝膠形成層2b，以粘合所述凹部的周邊部。圖3(d2-i)和圖3(d2-ii)表示由該步驟得到的狀態(tài)圖。圖3(d2-i)表示，在步驟(c2)中得到的藥物填充體上直接形成水膨脹性凝膠形成層2b，粘合所述凹部的周邊部(步驟(d2-i))而得到的結(jié)構(gòu)體。圖2(d2-ii)表示，在步驟(c2)中得到的藥物填充體上經(jīng)由粘合劑層3b形成水膨脹性凝膠形成層2b，粘合所述凹部的周邊部(步驟(d2-ii))而得到的結(jié)構(gòu)體。在這些步驟中，作為步驟(d2)優(yōu)選步驟(d2-ii)，以確保更強(qiáng)的粘合力。17步驟(d2-i)和(d2-ii)可以按照在圖2中所示的上述說(shuō)明過(guò)的步驟(dl-i)和(dl-ii)進(jìn)行。2)口J!良制劑的連續(xù)制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的口服制劑的連續(xù)制備方法為，將第一水膨脹性凝膠形成層和第二水膨脹性凝膠形成層設(shè)置在最外層，在內(nèi)部空間封入藥物，所述內(nèi)部空間是通過(guò)使該第一水膨脹性凝膠形成層的周邊部和該第二水膨脹性凝膠形成層的周邊部直接或者經(jīng)由粘合劑層粘結(jié)而形成的，其中，該方法包括(a3)步驟，在長(zhǎng)的第一支撐體上形成第一水膨脹性凝膠形成層；(b3)步驟，在該第一水膨脹性凝膠形成層的所定部分上形成多個(gè)凹部；(c3)步驟，將藥物填充至所述形成的各凹部?jī)?nèi)，得到帶狀連續(xù)的藥物填充體；以及(d3)步驟，在該藥物填充體上直接或者經(jīng)由粘合劑層形成第二水膨脹性凝膠形成層，使得該第一水膨脹性凝膠形成層和該第二水膨脹性凝膠形成層粘結(jié)在這些凹部的周邊部。也可以在該步驟(a3)和該步驟(b3)之間設(shè)計(jì)在第一水膨脹性凝膠形成層上形成粘合劑層的步驟(e3)。根據(jù)本發(fā)明的連續(xù)制備方法，可以連續(xù)并且高效地制備具有與采用上述的本發(fā)明的制備方法獲得的制劑相同的結(jié)構(gòu)的口服制劑。例如，可以采用在圖4中所示的口服制劑的連續(xù)制造裝置來(lái)實(shí)施本發(fā)明的連續(xù)制備方法。下面，參照?qǐng)D4，說(shuō)明本發(fā)明的連續(xù)制備方法。在圖4中，符號(hào)110a，110b，110e和110f表示支撐輥，符號(hào)110c，110d和110g表示導(dǎo)引輥，符號(hào)110h和110i表示壓輥。[步驟(a3)首先，從支撐體輸出部101a連續(xù)地輸出巻起的長(zhǎng)的第一支撐體100a，一邊以一定的方向輸送該第一支撐體100a，一邊使用涂布裝置102a，在該支撐體100a上將涂布水膨脹性凝膠形成層形成用組合物，從而在該支撐體100a上形成該組合物的涂膜。在干燥裝置103a中干燥所述'涂膜，從而形成水膨脹性凝膠形成層20a,由此得到具有圖5(a3)中所示的截面的結(jié)構(gòu)體.作為長(zhǎng)的第一支撐體lOOa，是長(zhǎng)尺寸的支撐體，可以使用與前述支撐體10相同的材料。對(duì)第一支撐體100a的尺寸(長(zhǎng)度和寬度等)并沒(méi)有特別的限制，可以根據(jù)口服制劑的種類、生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)效率等，恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行確定。第一支撐體100a可以具有能夠一排或者多排地制備口服制劑的寬度。作為所用的水膨脹性凝膠形成層形成用組合物，可以與在上述的本發(fā)明的口服制劑的制備方法中說(shuō)明過(guò)的組合物相同。[步驟(e3)通過(guò)在步驟(a3)形成的水膨脹性凝膠形成層20a上形成粘合劑層30a，從而得到具有在圖5(e3)中所示的截面的結(jié)構(gòu)體。具體而言，一邊以一定的方向輸送在其表面上形成有水膨脹性凝膠形成層20a的結(jié)構(gòu)體，一邊使用涂布裝置104a來(lái)涂布粘合劑層形成用組合物，從而形成該組合物的涂膜。通過(guò)干燥裝置105a來(lái)干燥該涂膜，從而在水膨脹性凝膠形成層20a上形成粘合劑層30a,因而可以得到如圖5(e3)所示的結(jié)構(gòu)體。作為所用的粘合劑層形成用組合物，可以與在上述的本發(fā)明的口服制劑的制備方法中說(shuō)明過(guò)的組合物相同。[步驟(b3)接著，通過(guò)在該粘合劑層30a的所定部分上形成多個(gè)所定形狀的凹部40，從而得到在圖5(b3)中所示的結(jié)構(gòu)體。具體而言，可以通過(guò)如下方式得到在圖5(b3)中所示的結(jié)構(gòu)體一邊以一定方向輸送在其表面上形成有粘合劑層30a的結(jié)構(gòu)體，例如，一邊使用如圖6中所示的具有多個(gè)凸部的加工輥400和下輥500(圖4中的106、107)來(lái)對(duì)粘合劑層30a的表面?zhèn)葘?shí)施壓花加工，在粘合劑層30a的所定部分連續(xù)形成多個(gè)凹部40。雖然如圖6所示的下輥500具有平坦的輥面，但是，也可以使用在表面上設(shè)置有凹部的下輥，其中該凹部對(duì)應(yīng)于加工輥400的凸部的形狀。如前面所述，凹部的形狀、深度、容積等可以根據(jù)加入的藥物的種類、藥量等來(lái)決定。另外，對(duì)在橫向上形成的凹部的數(shù)量并沒(méi)有特別的限制，可以根據(jù)使用的藥物的種類、口服制劑的使用方法、生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)效率等恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行確定。通過(guò)使用該方法，可以連續(xù)、簡(jiǎn)捷、高效地形成所定形狀的凹部。圖7表示形成了凹部40的長(zhǎng)的薄片的一個(gè)實(shí)例的平面圖。圖7(a)所示的薄片在橫行上形成一個(gè)圃形凹部，圖7(b)所示的薄片在橫行上形成三個(gè)圓形凹部。另外，與前述同樣，在實(shí)施壓花加工時(shí)為了保護(hù)粘合劑層30a的表面，優(yōu)選在該粘合劑層30a上層壓保護(hù)薄膜后，對(duì)該薄片實(shí)施壓花加工。作為可以使用的保護(hù)薄膜，可以與在上述的本發(fā)明的口服制劑的制備方法中說(shuō)明過(guò)的保護(hù)薄膜相同。[步驟(c3)接著，利用藥物加入裝置108，將藥物11連續(xù)地填充至上述形成的多個(gè)凹部40內(nèi)，從而可以得到具有在圖5(c3)中所示的截面結(jié)構(gòu)的帶狀的藥物填充體。作為填充的藥物，可以與在上述的本發(fā)明的口服制劑的制備方法中說(shuō)明過(guò)的藥物相同。另外，對(duì)該藥物的形狀并沒(méi)有特別的限制，粉末或者片劑皆可以。[步驟(d3)具有在圖8(d3-i)、(d3-ii)中所示的截面結(jié)構(gòu)的口服制劑，可以通過(guò)如下方式得到在前述藥物填充體上直接或者經(jīng)由粘合劑層30b形成水膨脹性凝膠形成層20b,以粘合前述凹部的周邊部。具體而言，可以按照與能夠得到具有在圖3(d3-i)、(d3-ii)中所示的截面結(jié)構(gòu)的疊層體相同的方法來(lái)實(shí)施步驟(d3)。例如，如圖4所示，從支撐體輸出部101b連續(xù)地輸出巻起的長(zhǎng)的第二支撐體100b，并一邊以一定的方向輸送該第二支撐體100b，一邊使用涂布裝置102b在該支撐體100b上涂布水膨脹性凝膠形成層形成用組合物，從而在該支撐體100b上形成該組合物的涂膜。在干燥裝置103b中干燥該涂膜，形成水膨脹性凝膠形成層20b。接著，使用涂布裝置104b,涂布粘合劑層形成用組合物，進(jìn)而形成該組合物的涂膜，使用干燥裝置105b對(duì)該涂膜進(jìn)行干燥，在水膨脹性凝膠形成層20b上形成粘合劑層30b,因而可以得到具有與在圖5(e3)中所示的截面結(jié)構(gòu)相同的結(jié)構(gòu)體。然后，將上述制備的帶狀藥物填充體和具有與圖5(e3)所示截面相同的截面的結(jié)構(gòu)體，輸送至壓輥110h、110i之間，以使粘合劑層30a和粘合劑層30b貼合，使用熱層壓裝置109進(jìn)行熱層壓，從而能夠得到具有圖8(d3-ii)所示的截面結(jié)構(gòu)的、長(zhǎng)的口服制劑。在這種情況下，熱層壓時(shí)的溫度通常為50~250°C，優(yōu)選80180。C。20層壓時(shí)的壓力通常為9.8xl04Pa。雖然圖4所示的制造裝置用于連續(xù)制備具有圖8(d3-ii)所示的截面結(jié)構(gòu)的口服制劑，但是如果使用具有省略了圖4中的粘合劑層形成用組合物的涂布裝置104b和干燥裝置105b的構(gòu)成的制造裝置，同樣可以制備具有圖8(d3-i)所示的截面結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)的口服制劑。在這種情況下，熱層壓時(shí)的溫度和壓力與在上述說(shuō)明過(guò)的相同。通常將按上述方式得到的長(zhǎng)的口服制劑模切為所定的尺寸，剝離支撐體后使用。對(duì)模切方式并沒(méi)有特別的限制，可以采用僅在橫向上模切的方式，或者采用在縱向和橫向兩個(gè)方向上模切的方式等。圖9表示模切方式的一個(gè)實(shí)例。圖9(a)，如虛線所示，表示將每三個(gè)片劑劃分為一部分而在橫向上進(jìn)行模切的情形；圖9(b),如虛線所示，表示將每一個(gè)片劑劃分為一部分而在橫向和縱向上進(jìn)行模切的情形。根據(jù)本發(fā)明的連續(xù)制備方法，能夠在熱歷史導(dǎo)致的藥物劣化少、無(wú)藥物損失且對(duì)藥物添加量沒(méi)有限制的情況下，簡(jiǎn)單、高效、連續(xù)地制備可以完全掩蓋藥物而在服用時(shí)不存在來(lái)自藥物的苦味和氣味等問(wèn)題的口服制劑。因此，本發(fā)明的方法適合工業(yè)生產(chǎn)。實(shí)施例以下，通過(guò)實(shí)施例更加詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的任何限定。(實(shí)施例1)(a)水膨脹性凝膠形成層的形成向卯0g純凈水中添加0.9g的氯化鈣(日本藥典氯化鈣，日本富田公司產(chǎn))，并攪拌該混合物。在攪拌下，向該混合物中緩慢添加33.80g的聚丙烯酸(Carbopole974P，CBC產(chǎn))，再攪拌1小時(shí)，然后，向該混合物中慢慢添加聚乙烯醇56.50g(Gohse加lEG40,日本合成化學(xué)7>司產(chǎn))，在70"C下再攪拌1小時(shí)。最后向該混合物中添加8.00g的甘油(日本藥典濃甘油，日本旭田化學(xué)工業(yè)公司產(chǎn)，以下相同)和0.80g的乙酰舒泛鉀(SunettA型，日本丸善制藥公司產(chǎn))，再攪拌10分鐘，從而得到涂布液A。將涂布液A充分地脫泡，調(diào)整涂膜器的開(kāi)口，以使干燥后的涂布量為10g/m2，使用該調(diào)整后的涂膜器，在聚對(duì)苯二甲酸乙二酯薄膜(SP-PET3811LINTEC產(chǎn))的剝離劑處理面的反面上展開(kāi)涂布該涂布液A，在80X:干燥5分鐘，形成水膨脹性凝膠形成層。(b)粘合劑層的形成在攪拌下，向300g的純凈水中慢慢添加91.00g的聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-90ISPJapan，Ltd.產(chǎn))，攪拌1小時(shí)。然后向該混合物中添加9.00g的甘油，攪拌10分鐘，由此形成涂布液B。將涂布液B充分地脫泡，調(diào)整涂膜器的開(kāi)口，以使干燥后的涂布量為10g/m2,使用該調(diào)整后的涂膜器在上述所形成的水膨脹性凝膠形成層上展開(kāi)涂布該涂布液B，在80"C將所得的涂膜干燥5分鐘，形成粘合劑層。在該粘合劑層上層壓聚對(duì)苯二甲酸乙二酯薄膜(SP-PET3811LINTEC產(chǎn))作為保護(hù)薄膜。(c)壓花加工使用圖(6)所示的壓花輥，在上述(b)中得到的膜的保護(hù)薄膜上進(jìn)行壓花加工，形成多個(gè)直徑15mm、深度0.5mm的凹部(壓花部)。(d)填充藥物剝離在上述(c)中得到的膜的保護(hù)薄膜，在凹部(壓花部)填充10mg的法莫替丁(抗?jié)兯?粉末。(e)層壓按照與上述步驟(a)和(b)相同的方式，制備在聚對(duì)苯二甲酸乙二酯薄膜上形成有水膨脹性凝膠形成層和粘合劑層的薄膜。在100"C、9.8xkgf/cm2的壓力下，將該薄膜熱層壓到在上述(d)中得到的填充了藥物的薄膜上2秒鐘時(shí)間。將所得到的薄膜模切為直徑25mm，以使填充了藥物的凹部每個(gè)在其中心，得到口服制劑的樣品l。(比較例1)(a)水膨脹性凝膠形成層的形成與實(shí)施例1同樣，形成水膨脹性凝膠形成層。(b)藥物含有層的形成在攪拌下，向400g純凈水中^_慢添加68，25g的聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-90ISPJapan,Ltd.產(chǎn))，攪拌1小時(shí)。在攪拌下，向該混合物中慢慢地添加25.00g的法莫替丁后，將所得混合物再攪拌5分鐘。然22后，向該混合物中添加6.75g的甘油后，攪拌10分鐘，形成了涂布液C。將該涂布液c充分地脫泡，調(diào)整涂膜器的開(kāi)口，以使干燥后的涂布量為41g/m2,使用該調(diào)整后的涂膜器在上述(a)中形成的水膨脹性凝膠形成層上展開(kāi)涂布該涂布液C，在85"C下將所得到的涂膜干燥5分鐘，形成藥物含有層。(c)層壓準(zhǔn)備兩片上述(b)中制備的疊層薄膜，將疊層薄膜相互重疊，以使藥物含有層處于內(nèi)側(cè)，在1001C、9.8xkgf/cm2的壓力下，對(duì)其熱層壓2秒鐘。將所得到的薄膜模切為直徑25mm，得到口服制劑的樣品2,(苦味試驗(yàn))按如下方式進(jìn)行在實(shí)施例1和比較例1中得到的口服制劑的苦味試驗(yàn)。具體而言，首先漱口，清洗口腔內(nèi)部，2分鐘后，將樣品放入口腔內(nèi)，30秒后，吐出樣品。按照以下五個(gè)階段的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)樣品在口腔內(nèi)時(shí)的苦味。評(píng)價(jià)2為位于評(píng)價(jià)1和評(píng)價(jià)3的中間的評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)4為位于評(píng)價(jià)3和評(píng)價(jià)5的中間的評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)l:苦味纟艮強(qiáng)烈，令人不快評(píng)價(jià)3:苦味不能忽略評(píng)價(jià)5:沒(méi)有苦味表1表示樣品1和2的評(píng)價(jià)結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>由表1可知，通過(guò)實(shí)施例1得到的口服制劑，可以在完全感覺(jué)不到苦味的情況下服用。另一方面，通過(guò)比較例1得到的口服制劑的苦味非常強(qiáng)烈，表明其為用藥依從性低的口服制劑。權(quán)利要求1.口服制劑的制備方法，該方法將第一水膨脹性凝膠形成層和第二水膨脹性凝膠形成層設(shè)置在最外層，在內(nèi)部空間封入藥物，所述內(nèi)部空間是通過(guò)使所述第一水膨脹性凝膠形成層的周邊部和所述第二水膨脹性凝膠形成層的周邊部直接或者經(jīng)由粘合劑層粘結(jié)而形成的，其中，該方法包括(a)步驟，形成第一水膨脹性凝膠形成層；(b)步驟，在所述第一水膨脹性凝膠形成層的所定部分上形成凹部；(c)步驟，將藥物填充至所述形成的凹部?jī)?nèi)，從而得到藥物填充體；以及(d)步驟，在所述藥物填充體上，直接或者經(jīng)由粘合劑層而形成第二水膨脹性凝膠形成層，使得所述第一水膨脹性凝膠形成層和所述第二水膨脹性凝膠形成層粘結(jié)在所述凹部的周邊部。2.口服制劑的連續(xù)制備方法，將第一水膨脹性凝膠形成層和第二水膨脹性凝膠形成層設(shè)置在最外層，在內(nèi)部空間封入藥物，所述內(nèi)部空間是通過(guò)使所述第一水膨脹性凝膠形成層的周邊部和所述第二水膨脹性凝膠形成層的周邊部直接或者經(jīng)由粘合劑層粘結(jié)而形成的，其中，該方法包括(a3)步驟，在長(zhǎng)的第一支撐體上形成第一水膨脹性凝膠形成層；(b3)步驟，在所述第一水膨脹性凝膠形成層的所定部分上形成多個(gè)凹部；(c3)步驟，將藥物填充至所述形成的各凹部?jī)?nèi)，從而得到帶狀連續(xù)的藥物i真充體；以及(d3)步驟，在所述藥物填充體上，直接或者經(jīng)由粘合劑層而形成第二水膨脹性凝膠形成層，使得所述第一水膨脹性凝膠形成層和所述第二水膨脹性凝膠形成層粘結(jié)在所述凹部的周邊部。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種口服給藥制劑的制備方法，該方法將第一水膨脹性凝膠形成層和第二水膨脹性凝膠形成層設(shè)置在最外層，在內(nèi)部空間封入藥物，所述內(nèi)部空間是通過(guò)使所述第一水膨脹性凝膠形成層的周邊部和所述第二水膨脹性凝膠形成層的周邊部直接或者經(jīng)由粘合劑層粘結(jié)而形成的，其中，該方法包括(a)步驟，形成第一水膨脹性凝膠形成層；(b)步驟，在所述第一水膨脹性凝膠形成層的所定部分上形成凹部；(c)步驟，將藥物填充至所述形成的凹部?jī)?nèi)，從而得到藥物填充體；以及(d)步驟，在所述藥物填充體上，直接或者經(jīng)由粘合劑層而形成第二水膨脹性凝膠形成層，使得所述第一水膨脹性凝膠形成層和所述第二水膨脹性凝膠形成層粘結(jié)在所述凹部的周邊部。并且本發(fā)明公開(kāi)了一種口服制劑的連續(xù)制備方法。根據(jù)上述制備口服制劑的方法，能夠在熱歷史導(dǎo)致的藥物劣化少、無(wú)藥物損失且對(duì)藥物添加量沒(méi)有限制的情況下，高效地制備可以完全掩蓋其中的藥物而在服用時(shí)不存在來(lái)自藥物的苦味和氣味等問(wèn)題的口服制劑。文檔編號(hào)A61J3/07GK101686898SQ20078005317公開(kāi)日2010年3月31日申請(qǐng)日期2007年12月14日優(yōu)先權(quán)日2007年3月30日發(fā)明者岡部秀晃,加太章生,杉浦裕作,鈴木栄次申請(qǐng)人:琳得科株式會(huì)社