專利名稱：：新穎的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及顆粒和固體口服藥物劑型、適合的片劑、適合的膠嚢，其包含下式(I)表示的3'-[(2Z)-[l-(3,4-二曱基苯基H,5-二氫-3-曱基-5-氧代-4H-吡唑-4—亞基]肼基]-2'-羥基-[l,l'-聯(lián)苯]-3-羧酸雙-(單乙醇胺)，且下文中稱作"艾曲波帕(eltrombopagolamine)"或化合物B:廣OH—N(化合物B)。
背景技術(shù)：
：3'_{N'-[1-(3,4-二曱基苯基)-3-曱基-5-氧代-1,5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2'-羥基聯(lián)笨-3-羧酸(下文稱化合物A)為在國際申請PCT/US01/16863中公開的和要求保護(hù)的化合物，以及其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑合物和酯，用作TPO受體的激動劑，尤其是增加血小板產(chǎn)生，且尤其用于治療血小板減少。國際申請PCT/US01/16863，國際申請日2001年5月24日；國際公開號WO01/89457和國際公開日2001年11月29日；其美國公開號為US2004/0019190Al,美國公開日為2004年1月29日；現(xiàn)在的美國專利號8為7,160,870,2007年1月9日授權(quán)，其內(nèi)容在此引入作為參考。該化合物(稱為3'-[(22)-[1-(3,4-二曱基苯基)-1,5-二氫-3-曱基-5-氧代-41^吡唑-4-亞基]肼基]-2'-輕基-[l，l'-聯(lián)苯]-3-羧酸，其也稱為化合物A)的雙-(單乙醇胺)鹽公開于國際申請PCT/US03/16255中，國際申請日為2003年5月21日；國際公開號為WO03/098002和國際公開日為2003年12月4日；其美國公開號為US2006/0178518Al，美國公開日為2006年8月10日；其內(nèi)容在此引入作為參考?；衔顰用于治療退行性疾病/損傷，公開于國際申請PCT/US04/013468中，國際申請日為2004年4月29日；國際公開號為WO04/096154和國際公開日為2004年11月11日；其美國公開號為US2007/0105824A1，美國公開曰為2007年5月10日；其內(nèi)容在此引入作為參考?？砂衔顰和/或化合物B的組合物公開于國際申請PCT/US01/16863，國際申請PCT/US03/16255和國際申請PCT/US04/013468中。固體口服藥物劑型是用于分配藥物活性化合物的常用的和有用的藥物劑型。多種這樣的劑型是已知的，包括片劑、膠嚢、丸劑、錠劑和粉末。然而，以工業(yè)規(guī)模配制可接受的固體口服藥物劑型通常是不容易的(straightforward)。制備的處方和方法一定是提供整個固體劑型，其在使用前保持整體。固體劑型還必須具有可接受的溶出和崩解性質(zhì)以提供所需的使用特性。具有低溶解度和/或能夠與常用賦形劑反應(yīng)的藥物活性化合物在制備高質(zhì)量的固體劑型中尤其是個挑戰(zhàn)，因?yàn)樗幬锏奈锢硇再|(zhì)影響固體劑型的性質(zhì)。制造者必須平衡藥物特有的性質(zhì)與每種賦形劑的性質(zhì)以制備安全的、有效的和易于使用的固體劑型。制造者異常關(guān)注艾曲波帕，試圖將該化合物配制成具有所需的藥物動力學(xué)特性的適合的固體口服藥物劑型、適合的片劑、適合的膠嚢，尤其是以工業(yè)規(guī)模配制。該關(guān)注包括，但不限于當(dāng)與含配位金屬的賦形劑接觸時該化合物形成不溶金屬絡(luò)合物的傾向，該化合物從固體劑型中緩慢溶出，和當(dāng)與含還原糖的賦形劑接觸時，該化合物進(jìn)行Maillard反應(yīng)的傾向。如果這些傾向很明顯的話，會對體內(nèi)給藥艾曲波帕具有不利作用。需要以工業(yè)規(guī)模提供在固體口服藥物劑型中的艾曲波帕，其具有所需的藥物動力學(xué)特性。9本發(fā)明涉及包含艾曲波帕的顆粒和固體口服藥物劑型，適合的固體劑型為片劑，適合的固體劑型為膠嚢，這些適合的固體劑型以工業(yè)規(guī)模制備。發(fā)明概要本發(fā)明涉及包含治療有效量的艾曲波帕的顆粒和固體口服藥物劑型。本發(fā)明還涉及制備包含艾曲波帕的顆粒和固體口服藥物劑型的方法。本發(fā)明的另一方面涉及包含艾曲波帕的顆粒和固體口服藥物劑型，適合地為片劑，適合地為膠嚢，其使用基本上不含還原糖的稀釋劑配制，在本文和權(quán)利要求書中所用的稀釋劑包括不含還原糖的稀釋劑，和基本上不含配位金屬的稀釋劑，本文和權(quán)利要求書中所用的稀釋劑包括不含配位金屬的稀釋劑。該顆粒和固體口服藥物劑型顯示出改善的性質(zhì)。該改善的性質(zhì)有助于確保安全和有效的治療。本發(fā)明的另一方面涉及膜包衣的藥物片劑，其包含艾曲波帕，其中該膜包衣不包含配位金屬或僅包含大約等于或小于化合物B的0.025份的量的配位金屬。該片劑顯示出改善的性質(zhì)。該改善的性質(zhì)有助于確保安全和有效的治療。本發(fā)明的另一方面涉及包含艾曲波帕的顆粒和固體口服藥物劑型，其以約90%的藥物粒徑在10-90微米的范圍限定藥物粒徑范圍配制。該片劑顯示出改善的性質(zhì)。該改善的性質(zhì)有助于確保安全和有效的治療。本發(fā)明的另一方面涉及包含艾曲波帕的顆粒和固體口服藥物劑型，其包含高百分比的崩解劑，適合的量為等于或大于4%。該片劑顯示出改善的性質(zhì)。該改善的性質(zhì)有助于確保安全和有效的治療。本發(fā)明的另一方面涉及治療血小板減少的方法，該方法包括向需要的受治療者給藥治療有效量的本發(fā)明的顆?；蚬腆w口服藥物劑型。本發(fā)明的另一方面涉及激動TPO受體的方法，該方法包括向需要的受治療者給藥治療有效量的本發(fā)明的顆?；蚬腆w口服藥物劑型。本發(fā)明還包括共同給藥本發(fā)明的顆?；蚬腆w口服藥物劑型以及其它活性成分的方法。附圖簡述圖-1:圖1描述了含有艾曲波帕和含金屬的稀釋劑的片劑與含有艾曲波帕和不含金屬的稀釋劑的片劑的溶出比較。圖-2:圖2描述了API粒徑對于艾曲波帕從75mg片劑中溶出的影響。發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語"配位金屬"及其派生術(shù)語是指金屬或含金屬的賦形劑，適合地是指稀釋劑，或含金屬的片劑包衣材料，且在艾曲波帕存在下形成絡(luò)合物，例如，螯合物。該金屬的實(shí)例包括4呂、4丐、銅、鈷、金、鐵、鎂、錳和鋅。本文所用的術(shù)語"還原糖"是指糖或含糖的賦形劑，適合地是指稀釋劑，且當(dāng)與艾曲波帕混合在一起時，該稀釋劑與艾曲波帕反應(yīng)形成Maillard產(chǎn)物。該還原糖的實(shí)例包括乳糖，麥芽糖，葡萄糖，阿拉伯糖和果糖。術(shù)語Maillard反應(yīng)在本領(lǐng)域中是公知的，且在本文中以其標(biāo)準(zhǔn)含義使用。通常，本文所用的術(shù)語Maillard反應(yīng)是指如本文所定義的還原糖，在制劑中，適合地在顆?；蚬腆w劑型中，與艾曲波帕的反應(yīng)，產(chǎn)生一種或多種色素，適合地為褐色色素。本文中所述的色素稱為Maillard產(chǎn)物。該Maillard產(chǎn)物的產(chǎn)生表明化學(xué)不穩(wěn)定性。本文所用的術(shù)語"改善的性質(zhì)，，及派生術(shù)語是指與不使用本發(fā)明的特征(aspect)的制劑相比，對于在體內(nèi)化合物B從使用本發(fā)明的特征(aspect)的制劑(適合地顆?；蚬腆w口服藥物劑型)中釋放的藥物動力學(xué)特性具有一些優(yōu)點(diǎn)，適合地所述制劑以工業(yè)規(guī)模制備，且所述優(yōu)點(diǎn)根據(jù)所使用的本發(fā)明的具體特征而改變。改善的性質(zhì)的實(shí)例包括口服生物利用度提高、不溶金屬絡(luò)合物的形成減少、化學(xué)穩(wěn)定性提高、恒定的藥物動力學(xué)特性和恒定的溶出速本文所用的術(shù)語"藥物，，或"活性成分"及其派生術(shù)語是指化合物B或艾曲波帕。本文所用的術(shù)語"工業(yè)規(guī)4莫"及其派生術(shù)語是指以批量大于約20kg的顆?；旌衔镏苽?，適合地大于50kg，適合地大于75kg,或批量適合制備至少約50,000片，適合地至少75,000片，適合地至少100,000片。當(dāng)表明本文和權(quán)利要求書中所用的稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖時，是預(yù)期含量較少，例如約5%或更少的稀釋劑成分可ii含有配位金屬和/或還原糖。在本發(fā)明的該方面中，認(rèn)為非常少量的配位金屬和/或還原糖可以混入到稀釋劑成分中，而對片劑性能沒有不利影響。術(shù)語"有效量"及其派生術(shù)語是指藥物或活性成分將引起例如研究人員或醫(yī)師正在研究的組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的量。而且，術(shù)語"治療有效量，，是指與沒有接受該量的相應(yīng)受治療者相比，導(dǎo)致提高治療、治愈"予貞防或改善疾病、病癥或副作用，或減十曼疾病或病癥的發(fā)展速度的任何量。該術(shù)語也包括在其提高正常生理功能有效量的范圍內(nèi)。本文所用的術(shù)語"制劑"及其派生術(shù)語，除非另有限定，是指含有艾曲波曰'、j個夂"/j日v矛貝;f立7f口/^凡岡,u/JR約3"開J7ii。本文所用的術(shù)語"共同給藥"及其派生術(shù)語是指同時給藥或以任何方式分開順序給藥本發(fā)明的顆粒和/或固體口服藥物劑型和其它一種或多種已知治療血小板減少的活性成分，所述血小板減少包括化療導(dǎo)致的血小板減少和骨髓移植和其它血小板產(chǎn)生減少的病癥。本文所用的術(shù)語其它一種或多種活性成分包括當(dāng)給予TPO或TPO擬似物時已知的或證明具有有利性質(zhì)的任何化合物或治療劑。仇選地，如果不是同時給藥，化合物以彼此間隔非常短的時間給藥。而且，化合物是否以相同劑型給藥是不重要的，例如一種化合物可以局部給藥，而另一種化合物可以口服給藥。用于與本發(fā)明的制劑組合的其它一種或多種活性成分的實(shí)例包括但不限于化學(xué)保護(hù)或骨髓保護(hù)劑，如G-CSF,BB10010(Clemons等人，B腦tCancerRes.Treatment,1999,57,127),氨磷汀(Ethyol)(Fetscher等人，CurrentOpinioninH函t.，2000,7,255-60),SCF,IL-11,MCP-4,IL-1-|3,AcSDKP(Gaudron等人，StemCells,1999,17，100-6),TNF-a,TGF-b,MIP-la(Egger等人，BoneMarrowTranspl.，1998,22(S卿l.2)，34-35)，和確認(rèn)具有抗凋亡、存活或增殖性質(zhì)的其它分子。本文所用的術(shù)語"顆粒"及其派生術(shù)語是指配制的顆粒，其包含艾曲波帕，基本上不含配位金屬的稀釋劑和/或基本上不含還原糖的稀釋劑，和適合地也包含粘合劑和/或潤滑劑和/或崩解劑，使得該顆粒適合用于制備固體口服藥物劑型。也可以將顆粒直接作為藥物給予需要的受治療者。然而，預(yù)期顆粒最適合用于制備上述的固體口服藥物劑型。本文所用的術(shù)語"固體口服藥物劑型"和"固體劑型"及其派生術(shù)語是指包含艾曲波帕的最終藥物制劑，如適合體內(nèi)給藥的片劑、膠嚢、丸劑、錠劑和散劑(包括這些制劑的任何包衣形式)。適合地，本發(fā)明的顆粒和固體口服藥物劑型包含艾曲波帕、稀釋劑(也稱作填充物或填充劑)，和適合地還包含粘合劑和/或潤滑劑和/或崩解劑。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員將識別給出的材料在片劑中將提供一種或多種功能，雖然通常關(guān)注該材料的主要功能。本文和權(quán)利要求書中提供的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑和崩解劑的百分比是基于片劑的重量。稀釋劑提供填充(bulk)，例如使片劑對于加工具有實(shí)際大小。稀釋劑也可輔助加工，例如通過提供改善的物理性質(zhì)，如流動性、壓縮性和片劑強(qiáng)度。由于稀釋劑在通常藥物制劑中的相對高百分比以及稀釋劑與活性化合物的直接接觸的量，稀釋劑與活性化合物的相互作用尤其受制造者的關(guān)注。適合通常使用的稀釋劑的實(shí)例包括水溶性填充劑和水不溶性填充劑，如磷酸鈣(例如，磷酸一氬4丐和磷酸鉤，水合物或無水物)，硫酸4丐，碳酸鈣，碳酸鎂，高嶺土，噴霧干燥的或無水乳糖，纖維素(例如，微晶纖維素，粉末化的纖維素),預(yù)凝膠淀粉，淀粉，拉克替醇，甘露醇，山梨醇，麥芽糖糊精，糖粉，可壓縮糖，蔗糖，葡萄糖和肌醇。不含配位金屬的稀釋劑和為非還原糖的稀釋劑對于本發(fā)明的片劑是適合的。用于本發(fā)明的適合稀釋劑包括微晶纖維素、粉末化的纖維素、預(yù)凝膠淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麥芽糖糊精。不適合的稀釋劑包括磷酸鈣(例如，磷酸一氫鈣和磷酸鈣，水合物或無水物)、硫酸4丐、碳酸4丐、碳酸鎂、高嶺土和噴霧干燥的或無水乳糖。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述稀釋劑含有甘露醇和微晶纖維素中的一種或兩種。本發(fā)明的顆粒和固體口服藥物劑型通常包含約25%至約89%的一種或多種稀釋劑。本發(fā)明的一個方面包括顆粒，其中該顆粒使用一種或多種稀釋劑配制，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。本發(fā)明的一個方面包括固體口服藥物劑型，其中該固體劑型使用一種或多種稀釋劑配制，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。本發(fā)明的一個方面包括藥物片劑，其中該片劑使用一種或多種稀釋劑配制，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。本發(fā)明的一個方面包括藥物膠嚢，其中該膠嚢使用一種或多種稀釋劑配制，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。粘合劑影響粉末物質(zhì)的粘合性質(zhì)。適合用于本發(fā)明的粘合劑的實(shí)例包13括淀粉(例如，漿糊、預(yù)凝膠淀粉、膠漿)，明膠，糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖、糊精、木糖醇、山梨醇)，聚曱基丙烯酸酯，天然和合成的膠(例如，阿拉伯膠、海藻酸及其鹽如海藻酸鈉、西黃蓍膠、愛爾蘭苔浸膏、panwar膠、印度膠、瓜爾膠、玉米蛋白)，纖維素派生術(shù)語[如羧曱基纖維素及其鹽，曱基纖維素(MC)，羥丙基曱基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，羥乙基纖維素(HEC)和乙基纖維素(EC)],聚乙烯吡咯烷酮，硅酸鎂鋁(veegum),落葉松阿拉伯半乳聚糖(larcharabogalactan)，聚乙二醇，蠟，水，乙醇，硅酸鎂鋁，和膨潤土。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。本發(fā)明的顆粒和固體口服藥物劑型通常包含最多約8%的粘合劑。該制劑適合地包含最多約5%,適合地最多約2%的粘合劑。潤滑劑通常用于改善加工，例如防止制劑材料與制造設(shè)備粘附，降低顆粒間摩擦力，提高制劑的流動速度，和/或幫助制劑從制造設(shè)備中脫出。適合在本發(fā)明中使用的潤滑劑的實(shí)例包括滑石、硬脂酸鹽(例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，棕櫚酰硬脂酸鹽)，硬脂酸，氫化植物油，山崳酸甘油酉旨，聚乙二醇，氧化乙烯聚合物(例如，CARBOWAXes),液體石蠟，月桂基碌^酸鈉，月桂基硫酸鎂，油酸鈉，硬脂酰醇富馬酸鈉，DL-亮氨酸，和硅石派生術(shù)語(例如，膠體二氧化硅，膠體硅石，熱解硅膠，和水合硅鋁酸鈉)。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，潤滑劑包括硬脂酸鎂。本發(fā)明的顆粒和固體口服藥物劑型通常包含最多約2。/。的潤滑劑。該制劑適合地包含最多約1.5%，適合地最多約1%的潤滑劑。崩解劑用于促進(jìn)給藥后制劑的破裂或崩解。適合在本發(fā)明中使用的崩解劑的實(shí)例包括淀粉，纖維素，膠，交聯(lián)聚合物，和發(fā)泡劑，如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，預(yù)凝膠淀粉，改性的玉米淀粉，交聯(lián)羧曱基纖維素鈉，交聚維酮,淀粉羥乙酸鈉，硅酸鎂鋁(VeegumHV),曱基纖維素，微晶纖維素，纖維素,改性的纖維素膠(例如，Ac-Di-SolR)，瓊脂，膨潤土，蒙脫石粘土，天然海綿陽離子交換樹脂，離子交換樹脂(例如，polyacrinpotassium),海藻酸和海藻酸鹽，瓜爾膠，柑橘果漿，羧曱基纖維素及其鹽，如月桂基硫酸鈉，硅酸鋁鎂,含水硅酸鋁，碳酸氫鈉與酸化劑如酒石酸或檸檬酸的混合物。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，崩解劑為淀粉羥乙酸鈉。本發(fā)明的顆粒和固體口服藥物劑型通常包含含量為4%至約12%的崩解劑。制劑適合地包含約6%至約10%，適合地約7%至9%的崩解劑。本發(fā)明的固體口服藥物劑型，適合地片劑，適合地膠嚢，通常大小最大為1克，如約0.01克至約0.8克。這些固體劑型通常包含約5mg至約900mg的艾曲波巾自/劑型。在適合的實(shí)施方案中，該固體劑型包含約5至約200mg的艾曲波帕(例如，在約100-800mg的劑型中)。本發(fā)明的片劑可具有多種形狀，包括菱形、改變的膠嚢形、改變的卵圓形、和六角體形，且可任選具有傾斜。片劑具體種類和數(shù)量的賦形劑和所用的壓片技術(shù)的選擇依賴于艾曲波帕和賦形劑的其它性質(zhì)，如可壓性、流動性、粒徑、相容性和密度。片劑可以才艮據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備，包括直接壓片、干法制粒、流化床制粒和濕法制粒，且所用的賦形劑的種類將相應(yīng)改變。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)濕法制粒尤其適合以適合工業(yè)生產(chǎn)的規(guī)模提供高強(qiáng)度、低斷裂的片劑，該片劑包含相對高濃度的艾曲波帕(例如，約40%或更高)。適合的濕法制粒的本發(fā)明的片劑包含含艾曲波帕的顆粒，和一種或多種填充劑、粘合劑和崩解劑，其中該顆粒與其他的(additional)填充劑、粘合劑、崩解劑和/或潤滑劑混合以形成壓制混合物，將其壓制形成片劑。本發(fā)明中包括片劑形式的藥物組合物，適合地以工業(yè)規(guī)模制備，其包含艾曲波帕，其中該片劑通過濕制粒法使用一種或多種稀釋劑制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。本發(fā)明還包括包含膜包衣的藥物組合物，其中該膜包衣不含配位金屬，或僅含其量大約等于或小于化合物B的0.025份的配位金屬。本發(fā)明也包括包含艾曲波帕的藥物組合物，其中該片劑通過濕制粒法，適合地以工業(yè)規(guī)模，使用一種或多種稀釋劑制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖，且約90%的艾曲波帕顆粒的粒徑大于10微米但小于90拔i米。本發(fā)明也包括包含艾曲波帕的藥物組合物，其中該片劑通過濕制粒法，適合地以工業(yè)規(guī)模，使用一種或多種稀釋劑制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖，且約90°/。的艾曲波帕顆粒的粒徑大于10微15米但小于90微米，適合地大于20微米但小于50微米。本發(fā)明也包括包含艾曲波帕的藥物組合物，其中該片劑通過濕制粒法，適合地以工業(yè)規(guī)模，使用一種或多種稀釋劑制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖，且約50%的艾曲波帕顆粒的粒徑大于5微米但小于50微米，適合地大于5微米但小于20微米。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的片劑包含(i)約2%至約65%的艾曲波帕；(ii)約25%至約89%的稀釋劑；(iii)最多約8%的粘合劑，適合地最多約5%，適合地最多約4%;(iv)最多約2%的潤滑劑，適合地最多約1.5%,適合地最多約1%;和(v)4%至約12%的崩解劑，適合地6%-10%，適合地7%-9%。適合的濕法制粒的片劑包含，以片劑的重量計，約10%至約95%的艾曲波帕活性內(nèi)顆粒(intragranules)和約5%至約90Q/o的外賦形劑；其中艾曲波帕活性內(nèi)顆粒包含，以內(nèi)顆粒的重量計(i)約2%至約88%的艾曲波帕；(ii)約10%至約96%的稀釋劑；(iii)約2%至約5%的粘合劑；和(iv)任選0%至約4%的崩解劑；且，其中外賦形劑包含，以片劑的重量計(i)0%至約70%的稀禾奪劑；(ii)約0.25%至約2%,適合地約0.25%至約1.25%的潤滑劑；和(m)4%至約10%崩解劑。在上述實(shí)施方案中，稀釋劑適合為甘露醇和微晶纖維素的組合(combination),非還原糖適合為甘露醇，粘合劑適合為聚乙烯吡咯烷酮，潤滑劑適合為硬脂酸鎂，且崩解劑適合為淀粉羥乙酸鈉。適合地，內(nèi)顆粒填充劑為甘露醇和微晶纖維素的混合物，且外填充劑為微晶纖維素。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，片劑由從含水膜包衣組合物形成的膜包衣包覆。適合用于本發(fā)明的含水膜包衣組合物包括成膜聚合物、作為載體的水、和任選一種或多種助劑，如在膜包衣領(lǐng)域中已知的那些。當(dāng)本文所用的膜包衣包含配位金屬時，配位金屬的量大約等于或小于化合物B的0.025份。16選擇成膜聚合物以形成具有機(jī)械性質(zhì)(例如，機(jī)械強(qiáng)度，撓性)的包衣以符合性能要求，如指定的使用環(huán)境要求的那些(例如，在胃腸流體中的溶出/t4r,Mr、^w^;田，'^,j^-:亡、:點(diǎn)4't*、；壬入aaA;ei苗瓦$入4Aaa#4a^f1w全豐U人，'J.l工乂，'I-"八7'J"^"^、'"t!、fl、'rW/人乂o口".V口'IZ/HJ7、'〃J。'J口一i,7少口物(例如，纖維素醚，如HPMC，HPC,MC，EC,HEC,CAP，乙基纖維素硫酸鈉，羧曱基纖維素等)；聚乙烯吡咯烷酮；玉米蛋白；和丙烯酸聚合物(例如，曱基丙烯酸/曱基丙烯酸酯共聚物，如曱基丙烯酸/曱基丙烯酸曱酯共聚物等)。本發(fā)明中優(yōu)選纖維素聚合物，尤其是纖維素醚，且更尤其是HPMC和HPC。聚合物通常以水溶液或有機(jī)溶劑的溶液或含水分散體提供。然而，聚合物可以無水形式，單獨(dú)或與其它成分(例如，增塑劑和/或著色劑)的粉末混合物提供，將其通過與含水載體混合制成溶液或分散體。含水膜包衣組合物進(jìn)一步包含對于其它成分作為載體的水，以促進(jìn)它們向片劑表面的遞送。載體可任選進(jìn)一步包含一種或多種水溶性溶劑，如醇(如曱醇，異丙醇，丙醇)和酮(例如，丙酮)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇適合的載體成分以提供成膜聚合物和載體之間的良好的相互作用，以確保良好的膜特性。通常，設(shè)計聚合物-載體相互作用以產(chǎn)生最大聚合物鏈延長以得到具有最好粘合強(qiáng)度且由此具有機(jī)械特性的膜。也選擇成分得到成膜聚合物在片劑表面上良好的沉積，得到粘合和粘附膜。含水膜包衣組合物可任選包含一種或多種本領(lǐng)域中已知的助劑，如增塑劑，著色劑，抗粘劑，第二成膜聚合物，助流劑，表面活性劑(例如，幫助散布)，麥芽糖糊精和聚葡萄糖。增塑劑給膜提供了撓性，其可以降低膜破裂并提高與片劑的粘附。適合的增塑劑通常與成膜聚合物具有高度相容性并具有足夠的持久性，使得包衣性質(zhì)大體上穩(wěn)定。適合的增塑劑的實(shí)例包括甘油、丙二醇、聚乙二醇(如分子量200至20,000，包括UnionCarbide的PEG400,4000,6000，8000,和20,000)、甘油三乙酸酯(也稱三醋精)、乙?；瘑嗡岣视王?acetylatedmonoglyceridc)、檸檬酸酯(例如，檸檬酸三乙酯，乙?；鶛幟仕崛阴?，檸檬酸三丁酯，乙?；鶛幟仕崛□?、鄰苯二曱酸酯(例如，鄰苯二曱酸二乙酯)、礦物油和氫化葡萄糖糖漿。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，增塑劑選自聚乙二醇、甘油三醋酸酯、丙二醇、甘油及其混合物。含水膜包衣組合物適合地包含一種或多種著色劑。除了增加美觀外，著色劑提供產(chǎn)品確認(rèn)。適合的著色劑包括FDA批準(zhǔn)和證實(shí)的那些，包括FD&C17和D&C批準(zhǔn)的染料、色淀和色素、和二氧化鈦，條件是膜包衣不含配位金屬，或僅含其量大約等于或小于化合物B的0.025份的配位金屬。適合地，著色劑包括一種或多種選自下列的著色劑氧化鐵紅、染料紅和色淀、氧化鐵黃、染料黃和色淀、二氧化鈦、和靛胭脂。例如，可以選擇著色劑以提供淺米色遮蔽物，例如基本上由下述物質(zhì)組成a)氧化鐵紅、染料紅、和/或色淀紅，b)氧化鐵黃、染料黃、和/或色淀黃，和c)二氧化鈦。或者，可以選擇著色劑以提供粉色遮蔽物(例如，基本上由二氧化鈦和氧化鐵紅、染料紅和/或色淀紅組成)；淺綠色遮蔽物(例如，基本上由氧化鐵黃、染料黃和/或色淀黃、靛胭脂、和二氧化鈦組成)；淺藍(lán)色遮蔽物(例如，基本上由二氧化鈦和靛胭脂組成)；或橙色遮蔽物(例如，基本上由二氧化鈦和日落黃組成)。上述含有配位金屬的著色劑在其量大約等于或小于化合物B的0.025份時是可接受的。在適合的其它實(shí)施方案中，本發(fā)明中所用的含水膜包衣組合物包含(i)纖維素成膜聚合物；和增塑劑。適合地，該組合物進(jìn)一步包含著色劑。該組合物可任選進(jìn)一步包含一種或多種其它助劑，如抗粘劑、助流劑、表面活性劑和第二成膜聚合物。任選的抗粘劑的實(shí)例包括卵磷脂、硬脂酸、礦物油、改性的衍生化的淀粉、木薯糊精和聚乙二醇。任選第二成膜聚合物的實(shí)例包括海藻酸鈉、丙二醇海藻酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。任選的表面活性劑的實(shí)例包括多庫酯鈉和聚山梨酯80。任選的助流劑的實(shí)例包括滑石、熱解法二氧化硅、膨潤土、氫化植物油、硬脂精(stearines)和蠟。含水膜包衣組合物通常在載體中將包含約5%至約25%，適合地5%至約20。/。的包衣固體。在適合的實(shí)施方案中，該固體通常包含約25%至約70%，適合地約60%至約70%的成膜聚合物，約5%至約10%,適合地約6%至約8%的增塑劑，和約20%至約35%的著色劑，以重量計。許多適合的含水膜包衣組合物是市售的。含水膜包衣組合物可以溶液或分散體的形式提供。或者，該組合物可以干燥形式提供，其可根據(jù)供應(yīng)商的說明書在包衣片劑之前與載體成分混合。適合地，含水膜包衣組合物為商購自Colorcon，Inc.ofWestPoint,PA,商標(biāo)名歐巴代(OPADRY)和歐巴代18II(OPADRYII)(非限制性實(shí)例包括歐巴代YS-l-7706-G白，歐巴代黃03B92357,歐巴代藍(lán)03B90842)的那些。這些組合物以干燥膜包衣組合物得到，在使用前用水稀釋。歐巴代和歐巴代II制劑包含纖維素成膜聚合物(例如，HPMC和/或HPC)，且可包含聚葡萄糖、麥芽糖糊精、增塑劑(例如，甘油三醋酸酯、聚乙二醇)、聚山梨酯80、著色劑(例如，二氧化鈦、一種或多種染料或色淀)、和/或其它適合的成膜聚合物(例如，丙烯酸酯-曱基丙烯酸酯共聚物)。適合的歐巴代或歐巴代II制劑可包含增塑劑和一種或多種麥芽糖糊精和聚葡萄糖(包括但不限于)甘油三醋酸酯和聚葡萄糖或麥芽糖糊精或乳糖，或b)聚乙二醇和聚葡萄糖或麥芽糖糊精)。片劑也適合地被包衣以提供沒有斑點(diǎn)的均勻包衣。通常包衣片劑使得片劑干重增加約2%至約5%,適合地3%至4%。未包衣的片劑芯用含水膜包衣組合物通過本領(lǐng)域中公知的方法使用市售設(shè)備(例如，ThomasAccela-Cota,VectorHi陽Coater,Compu-Lab36)包衣。通常該方法通常包括在鍋中旋轉(zhuǎn)或翻轉(zhuǎn)片劑，或?qū)⑵瑒腋≡跉鈮|(流化床)上，和間歇地或連續(xù)地(優(yōu)選連續(xù)地)將包衣組合物的細(xì)霧狀的霧化液滴噴霧到片劑上，液滴潤濕、擴(kuò)散并聚結(jié)在片劑的表面以形成粘合和粘附膜包衣。通常將片劑加熱至約40至50°C，適合地約45至50。C，例如通過溫度高至約75。C，適合地約65至70°C的空氣加熱。制備片劑的方法本發(fā)明濕法制粒的藥物片劑可通過下述步驟構(gòu)成的方法制備I)制備顆粒；其包含下述步驟a)將包含艾曲波帕、稀釋劑、粘合劑和任選的崩解劑的干物料混合在一起足以使物料均勻的時間；b)向千物料的混合物中加入制粒流體，優(yōu)選同時混合；c)使制粒流體與干物料的混合物混合足以基本上均勻潤濕干物料的時間，使得形成濕顆粒；d)濕磨該濕顆粒；e)干燥該濕磨的顆粒以形成干顆粒；和f)干磨該干顆粒以形成所需大小的顆粒；II)制備片劑；其包括下述步驟a)將步驟I)f)中制備的顆粒與包含填充劑、潤滑劑和崩解劑的外賦形劑混合足以使顆粒和外賦形劑均勻的時間；和b)壓制該包含顆粒和外賦形劑的混合物以形成片劑。適合地，片劑進(jìn)一步被膜包衣，尤其是含水膜包衣。在制備濕法制粒的顆粒時，干物料可用本領(lǐng)域中已知的適合的設(shè)備(例如，Niro-FielderBlender/Granulator,BearVarimixer,KeyHighShearMixer/Granulator)混合足以使物料均勻的時間，例如約3分鐘。然后將制粒流體加入到干混合物中，優(yōu)選同時混合。制粒流體適合地為水，雖然可以使用水與一種或多種粘合劑(如PVP和HPMC)的混合物，適合地使用基于總濕法制?；旌衔?，約10v/w。/。至約30v/w。/。的制粒流體。制粒流體和干物料可使用本領(lǐng)域中已知的適合的設(shè)備(如Niro-FielderBlender/Granulator,BearVarimixer,KeyHighShearMixer/Granulator)'/'昆合足以使干物料大體上均勻潤濕以形成濕顆粒的總時間，適合地約3至約15分鐘。通常將流體加入到干物料中同時混合約1至約15分鐘，然后將總批料再混合約0.5分鐘至約6分鐘的時間(制粒流體加入后的時間(post-granulatingfluid-additiontime))。在適合的實(shí)施方案中，使用約10v/w。/。至約30v/w。/。的制粒流體和約6分鐘或更少的制粒流體添加后制粒時間。適合地，使用約24v/w。/。的制粒流體且制斗立；危體力口入后制斗立日寸間(post-granulatingfluid-additiongranulatingtime-)小于3分鐘，例如約2.5分鐘。適合地，使用約16v/w。/。的制粒流體且制粒流體加入后制粒時間大于2.5分鐘，例如約4分鐘。然后通過本領(lǐng)域已知的方法濕磨該濕顆粒以提供基本均勻大小的濕團(tuán)塊(使得顆粒干燥相對均勻)。適合的濕磨技術(shù)可包括篩(例如，手工篩)，粉碎研磨機(jī)(如Co-mil,包括但不限于0.375"篩)，或擠出機(jī)。濕磨的顆粒通過本領(lǐng)域中已知的方法干燥以提供基本均勻的干燥，得到低殘余量的制粒流體(優(yōu)選約0.5%至約1.0%)。流化床干燥器是適合的干燥設(shè)備。然后干燥的顆粒使用已知方法干磨以提供基本上均勻大小的顆粒(單峰分布)，適合的平均粒徑小于240微米(發(fā)現(xiàn)提供了改善的內(nèi)含物均勻性)。適合的干磨設(shè)備包括Co-mils，包括但不限于具有0.094"篩。適合地，壓制混合物的顆粒和干物料的粒徑分布通常為單峰分布，以促20進(jìn)形成均勻的混合物并且減少混合后混合物可能的分離。如果需要，干物料可預(yù)過篩以提供所需粒徑分布。過篩潤滑劑對于使?jié)櫥瑒┙档徒Y(jié)塊可能是特別有用的。在制備壓制混合物中，顆粒、填充劑和崩解劑經(jīng)適合的時間，約5至15分鐘混合。然后添加潤滑劑并混合適合的時間，約1至4分鐘。然后使用例如本領(lǐng)域中已知的設(shè)備(例如，旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī))將混合物壓制成片劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述制粒流體含量、制粒時間和賦形劑提供了改善的加工。膠嚢選擇具體種類和含量的賦形劑，且所用的裝膠嚢技術(shù)取決于艾曲波帕和賦形劑的其它性質(zhì)，如可壓性、流動性、粒徑、相容性和密度。膠嚢可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備，用混合賦形劑的艾曲波帕適合地填充標(biāo)準(zhǔn)兩片硬地以適合工業(yè)制備的規(guī)模進(jìn)行。本發(fā)明的適合的膠嚢包含含艾曲波帕和一種或多種填充劑、粘合劑和崩解劑的顆粒，其中顆粒與其他的填充劑、粘合劑、崩解劑和/或潤滑劑混合以形成填充至膠嚢中的顆?；旌衔?。本發(fā)明包括膠嚢形式的藥物組合物，適合地以工業(yè)規(guī)模制備，其包含艾曲波帕，其中該膠嚢使用一種或多種稀釋劑制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。本發(fā)明還包括包含艾曲波帕的藥物組合物，其中膠嚢適合地以工業(yè)規(guī)模使用一種或多種稀釋劑制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖，且約90%的艾曲波帕顆粒的粒徑大于IO微米但小于90微米。本發(fā)明還包括包含艾曲波帕的藥物組合物，其中膠嚢適合地以工業(yè)規(guī)模使用一種或多種稀釋劑制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖，且約90%的艾曲波帕顆粒的粒徑大于IO微米但小于90微米，適合地大于20微米但小于50微米。本發(fā)明還包括包含艾曲波帕的藥物組合物，其中膠嚢適合地以工業(yè)規(guī)模使用一種或多種稀釋劑制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖，且約50%的艾曲波帕顆粒的粒徑大于5微米但小于50微米，適合地大于5微米但小于20微米。本發(fā)明的顆粒和固體口服藥物劑型可以以治療有效量給藥以治療或預(yù)21國際申請PCT/US01/16863,PCT/US03/16255和PCT/US04/013468中的那些，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員將識別本發(fā)明艾曲波帕制劑的個體劑量的最佳量和間隔將根據(jù)治療的疾病的性質(zhì)和程度以及治療的具體病人而確定，且該最佳條件可以通過常規(guī)技術(shù)確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員也可理解治療的最佳療程，即對于確定的天數(shù)每天給予的艾曲波帕的劑量的次數(shù)，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)治療測定試-瞼過程確定。本發(fā)明誘導(dǎo)人中TPO激動劑活性的方法包括向有該活性需求的受治療者給藥治療有效量的本發(fā)明的固體口服藥物劑型。本發(fā)明還提供了艾曲波帕在制備本發(fā)明的固體口服藥物劑型中的用途。口服藥物劑型中的用途?？诜幬飫┬椭械挠猛?。本發(fā)明還提供了用作TPO擬似物的固體口服藥物劑型，其包含本發(fā)明的艾曲波帕和藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明還提供了用于治療血小板減少的固體口服藥物劑型，其包含本發(fā)明的艾曲波帕和藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明還提供了用于增加血小板產(chǎn)生的固體口服藥物劑型，其包含本發(fā)明的艾曲波帕和藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明還提供了制備固體口服藥物劑型的方法，該固體口服藥物劑型包含一種或多種稀釋劑和治療有效量的艾曲波帕，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖，該方法包括將艾曲波帕與一種或多種稀釋劑混合(association)。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明給藥本發(fā)明的化合物時，預(yù)期沒有不可接受的毒性作用。不用進(jìn)一步的詳細(xì)描述，認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠使用上述說明將本發(fā)明應(yīng)用到其最完全的程度。因此，認(rèn)為下述實(shí)施例僅僅是說明而不是對本發(fā)明范圍的限制。本文使用的所有賦形劑是標(biāo)準(zhǔn)藥物級別的賦形劑，購自本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多個制造商。實(shí)施例實(shí)施例1-7—片劑用濕法制粒，制備包含艾曲波帕和表l中的成分的片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>通過分別稱重和過篩甘露醇、微晶纖維素和聚維酮而制備顆粒。如一般方法，將各成分與活性成分混合，然后用純凈水濕法制粒(在高切力的濕法制粒機(jī)中)。將濕顆粒團(tuán)粒濕磨，然后在流化床千燥器中干燥，并研磨千燥的顆粒。然后將顆粒外成分(微晶纖維素，如果需要，和淀粉羥乙酸鈉)分別稱重，過篩并與上述顆?；旌稀＜尤胗仓徭V并與混合物混合。壓制混合物，然后將片芯進(jìn)行膜包衣。片用歐巴代膜包衣制劑的含水懸浮液進(jìn)行膜包衣。實(shí)施例8片劑包含具有配位金屬無水磷酸氫鈣的稀釋劑的艾曲波帕片以與上述相似的方法制備。對于具有配位金屬稀釋劑的片的片劑組合物在表2中提供。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在圖1中，用不含配位金屬的稀釋劑制備的片劑(標(biāo)示為"用不含配位金屬的稀釋劑")為如上表1中所述一般性制備的艾曲波帕50mg片，和用含配位金屬-無水磷酸氫4丐的稀釋劑制備的片劑(標(biāo)示為"用含配位金屬的稀釋劑")為如上表2所述一般性制備的艾曲波帕50mg片。使用USPApparatusII50rpm，在pH6.8含0.5%吐溫80的磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行溶出度比較。實(shí)施例9圖2描述了AP1粒徑分布對于艾曲波帕溶出的影響。艾曲波帕75mg片一般以實(shí)施例5中所述的方法，使用不同的粒徑制備。粒徑是指在制劑中所用的藥物顆粒的粒徑。使用USPApparatusII，50rpm，在pH6.8含0.5%吐溫80的磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行溶出度比較。權(quán)利要求1.藥物片劑，其包含3′-[(2Z)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2′-羥基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-羧酸雙-(單乙醇胺)，其中該片劑使用一種或多種稀釋劑制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。2.藥物片劑，其包含3'-[(2Z)-[l-(3，4-二曱基苯基)-l，5-二氫-3-曱基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-雍基-[U'-聯(lián)苯]-3-羧酸雙-(單乙醇胺)，其中該片劑通過濕制粒法使用一種或多種稀釋劑以工業(yè)規(guī)模制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。3.根據(jù)權(quán)利要求l的藥物片劑，其中約90%的藥物顆粒的粒徑大于10微米但小于90孩i米。4.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物片劑，其中約90%的藥物顆粒的粒徑大于10微米但小于90微米。5.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物片劑，其中約90%的藥物顆粒的粒徑大于20微米但小于50微米。6.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物片劑，其中約50%的藥物顆粒的粒徑大于5微米但小于50微米。7.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物片劑，其中約50%的藥物顆粒的粒徑大于5微米但小于20微米。8.根據(jù)權(quán)利要求l的藥物片劑，其包含a)約2%至約65%的艾曲波帕；b)約25%至約89%的稀釋劑；c)最多約8%的粘合劑；d)最多約2%的潤滑劑；和e)4。/。至約12%的崩解劑。9.根據(jù)權(quán)利要求l的藥物片劑，其包含a)約2%至約65%的艾曲波帕；b)約25%至約89%的稀釋劑；c)最多約8%的粘合劑；d)最多約2%的潤滑劑；和e)約6%至約10%的崩解劑。10.根據(jù)權(quán)利要求l的藥物片劑，其包含:a)約2%至約65%的艾曲波帕；b)約25%至約89%的稀釋劑；c)最多約8%的粘合劑；d)最多約2%的潤滑劑；和約7%至約9%的崩解劑。11.根據(jù)權(quán)利要求2、4或5中任a)約2%至約65%的艾曲波帕；b)約25%至約89%的稀釋劑;c>最多約8%的粘合劑；d)最多約2%的潤滑劑；和4%至約12%的崩解劑。12.根據(jù)權(quán)利要求2、4或5中任一項(xiàng)的約2%至約65%的艾曲波帕；f冬j^1-項(xiàng)的藥物片劑其包含:;物片劑其包含:約25%至約89%的稀釋:8%的粘合劑和約6%至約10%的崩解劑。13.根據(jù)權(quán)利要求2、4或5中任一項(xiàng)的藥物片劑，其包含:a)約2%至約65%的艾曲波帕；b)約25%至約89%的稀釋劑；c)最多約8%的粘合劑；d)最多約2。/。的潤滑劑；和約7%至約9%的崩解劑。14.根據(jù)權(quán)利要求6或7的藥物片劑，其包含約2%至約65%的艾曲波帕；約25%至約89的稀釋劑；最多約8%的粘合劑；最多約2%的潤滑劑；和4%至約12%的崩解劑。15.根據(jù)權(quán)利要求6或7的藥物片劑，其包含a)約2%至約65%的艾曲波帕；b)約25%至約89%的稀釋劑；c)最多約8%的粘合劑；d)最多約2%的潤滑劑；和e)約6%至約10%的崩解劑。16.根據(jù)權(quán)利要求6或7的藥物片劑，其包含a)約2%至約65%的艾曲波帕；b)約25%至約89%的稀釋劑；c)最多約8%的粘合劑；d)最多約2%的潤滑劑；和e)約7°/。至約9%的崩解劑。17.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物片劑，其中所述稀釋劑成分包含非還原糖和微晶纖維素。18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物片劑，其中所述非還原糖為甘露醇，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，所述崩解劑為淀粉羥乙酸鈉，且所述潤滑劑為硬脂酸鎂。19.根據(jù)權(quán)利要求ll的藥物片劑，其中所述稀釋劑成分包含非還原糖和微晶纖維素。20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物片劑，其中所述非還原糖為甘露醇，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，所述崩解劑為淀粉羥乙酸鈉，且所述潤滑劑為硬脂酸鎂。21.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物片劑，其中所述稀釋劑成分包含非還原糖和微晶纖維素。22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物片劑，其中所述非還原糖為甘露醇，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，所述崩解劑為淀粉羥乙酸鈉，且所述潤滑劑為硬脂酸鎂。23.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物片劑，其以工業(yè)規(guī)模制備。24.藥物片劑，其包含3'-[(2Z)-[l-(3,4-二曱基苯基)-l,5-二氫-3-曱基-5-氧代—4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[l,l'-聯(lián)苯]-3-羧酸雙-(單乙醇胺)，其中該片劑通過濕制粒法使用一種或多種稀釋劑制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。25.在需要治療的人中治療血小板減少的方法，該方法包括向所述人給藥治療有效量的權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)的藥物片劑。26.在需要治療的人中激動TPO受體的方法，該方法包括向所述人給藥治療有效量的權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)的藥物片劑。27.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其還包括共同給藥治療有效量的選自下述的藥物集落刺激因子、細(xì)胞因子、趨化因子、白介素或細(xì)胞因子受體激動劑或拮抗劑、可溶性受體、受體激動劑或拮抗劑抗體、或作用機(jī)理與前述藥物中的一種或多種相同的小分子或肽。28.固體口服藥物劑型，其包含3'-[(2Z)-[l-(3，4-二曱基苯基)-l，5-二氬-3-曱基—5—氧代—4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-羧酸雙-(單乙醇胺)，其中該固體口服藥物劑型使用一種或多種稀釋劑制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。29.固體口服藥物劑型，其包含3'-[(2Z)-[l-(3,4-二曱基苯基)-l,5-二氫-3-曱基-5—氧代—4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-羧酸雙-(單乙醇胺)，其中該固體口服藥物劑型使用一種或多種稀釋劑以工業(yè)規(guī)模制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。30.根據(jù)權(quán)利要求28的固體口服藥物劑型，其中約卯％的藥物顆粒的粒徑大于10微米但d、于90微米。31.根據(jù)權(quán)利要求28的固體口服藥物劑型，其包含a)約2%至約65%的艾曲波帕；b)約25%至約89%的稀釋劑；c)最多約8%的粘合劑；d)最多約2%的潤滑劑；和e)4。/。至約12%的崩解劑。32.根據(jù)權(quán)利要求31的固體口服藥物劑型，其以工業(yè)規(guī)沖莫制備。33.在需要治療的人中治療血小板減少的方法，該方法包括向所述人給藥治療有效量的權(quán)利要求28-32中任一項(xiàng)的固體口服藥物劑型。34.在需要治療的人中激動TPO受體的方法，該方法包括向所述人給藥治療有效量的權(quán)利要求28-32中任一項(xiàng)的固體口服藥物劑型。35.權(quán)利要求33的方法，其還包括共同給藥治療有效量的選自下述的藥物集落刺激因子、細(xì)胞,因子、趨化因子、白介素或細(xì)胞因子受體激動劑或拮抗劑、可溶性受體、受體激動劑或拮抗劑抗體、或作用^L理與前述藥物中的一種或多種相同的小分子或肽。36.藥物膠嚢，其包含3'-[(2Z)-[l-(3，4-二曱基苯基)-l,5-二氫-3-曱基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[l,l'-聯(lián)苯]-3-羧酸雙-(單乙醇胺)，其中該膠嚢使用一種或多種稀釋劑制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。37.藥物膠嚢，其包含3'-[(2Z)-[l-(3，4-二曱基苯基)-l,5-二氫-3-曱基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[l,l'-聯(lián)苯]-3-羧酸雙-(單乙醇胺)，其中該膠嚢使用一種或多種稀釋劑以工業(yè)規(guī)模制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。38.根據(jù)權(quán)利要求36的藥物膠嚢，其中約90%的藥物顆粒的粒徑大于10微米但小于90微米。39.根據(jù)權(quán)利要求36的藥物膠嚢，其包含a)約2%至約65%的艾曲波帕；b)約25%至約89%的稀禾奪劑；c)最多約8%的粘合劑；d)最多約2%的潤滑劑；和c)4。/。至約12%的崩解劑。40.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物膠嚢，其以工業(yè)規(guī)模制備。41.在需要治療的人中治療血小板減少的方法，該方法包括向所述人給藥治療有效量的權(quán)利要求36-40中任一項(xiàng)的藥物膠嚢。42.在需要治療的人中激動TPO受體的方法，該方法包括向所述人給藥治療有效量的權(quán)利要求36-40中任一項(xiàng)的藥物力交嚢。43.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其還包括共同給藥治療有效量的選自下述的藥物集落刺激因子、細(xì)胞因子、趨化因子、白介素或細(xì)胞因子受體激動劑或拮抗劑、可溶性受體、受體激動劑或拮抗劑抗體、或作用機(jī)理與前述藥物中的一種或多種相同的小分子或肽。44.藥物顆粒，其包含3'-[(2Z)-[l-(3,4-二曱基苯基)-l,5-二氫-3-曱基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[U'-聯(lián)苯]-3-羧酸雙-(單乙醇胺)，其中該顆粒使用一種或多種稀釋劑制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。45.藥物顆粒，其包含3'-[(2Z)-[l-(3,4-二曱基苯基)-l,5-二氫-3-曱基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[l，l'-聯(lián)苯]-3-羧酸雙-(單乙醇胺)，其中該顆粒使用一種或多種稀釋劑以工業(yè)規(guī)模制備，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖。46.制備固體口服藥物劑型的方法，所述固體口服藥物劑型包含一種或多種稀釋劑和治療有效量的權(quán)利要求l中所述的3'-[(2Z)-[l-(3,4-二曱基苯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-羧酸雙-(單乙醇胺)，所述稀釋劑基本上不含配位金屬和/或基本上不含還原糖，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物與所述一種或多種稀釋劑混合。全文摘要本發(fā)明公開了新穎的藥物組合物及其制備方法，所述組合物包含3′-[(2Z)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2′-羥基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-羧酸雙-(單乙醇胺)(艾曲波帕)。文檔編號A61K9/14GK101686930SQ200780053601公開日2010年3月31日申請日期2007年8月1日優(yōu)先權(quán)日2007年5月3日發(fā)明者希瓦庫馬·G·卡普西,弗朗西斯·X·馬勒申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司