專利名稱：：包含二氫吡啶鈣通道拮抗劑的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及改進(jìn)劑型如片劑和膠囊劑，以及尤其涉及具有增強(qiáng)的生物利用率的口服給藥制劑，其包括治療有效量的二氫吡啶鈣通道拮抗劑，以及更特別地包括樂(lè)卡地平(Lercanidipine)或其鹽、衍生物和多晶型，及其制備方法。
背景技術(shù)：
：二氫吡啶鈣通道拮抗劑化合物如氨氯地平(amlopidipine)、硝苯地平、拉西地平和樂(lè)卡地平是已知在高血壓和冠心病的治療中以及在其他應(yīng)用中非常有用的化合物。樂(lè)卡地平(1，l-N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)氨基乙基1，4-二氫-6-二甲基(3-硝基苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲酯)是高親油性二氫吡啶鈣通道拮抗劑，其具有長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間和高的血管選擇性。它通常以每天一次10mg至20mg的劑量使用，最大劑量是大約每天30mg。樂(lè)卡地平在口服給藥后被迅速吸收并且最高的血漿水平在劑量給藥后1.5-3小時(shí)出現(xiàn)，但是它經(jīng)歷強(qiáng)的首過(guò)代謝。二氫吡啶鈣通道拮抗劑具有低的水溶性并且這導(dǎo)致活性成分低的生物利用率。具有低水溶性的藥物(是指在2(TC下在水中的溶解度按重量計(jì)小于0.1%)引起其它劑型問(wèn)題，這是由于其在包括胃腸液在內(nèi)的含水介質(zhì)中不良的溶解速度和程度，這導(dǎo)致在口服攝取后吸收進(jìn)入體循環(huán)低。為了制備包含能從胃腸道最大吸收的藥物的組合物，將增加藥物溶解性以使其溶解在胃腸液中的特征結(jié)合在組合物中是必要的。已經(jīng)知道各種方法用于工業(yè)制備口服劑型，該口服劑型包括二氫吡啶鈣通道拮抗劑，以及特別地包括樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，作為活性成分，這是由于其有用的治療特性。然而，在生產(chǎn)具有期望生物利用率的口服固體制劑中由于所述活性成分的溶解性差，現(xiàn)有技術(shù)遇到了大量困難。已知，無(wú)定形的活性化合物通常比相應(yīng)的晶體活性化合物具有較高的生物利用率。DE-A-3024858公開(kāi)了為了增加溶解和吸收以其無(wú)定形形式使用的包括尼卡地平——一種溶解度不足的二氫吡啶——的劑型。無(wú)定形活性成分通常應(yīng)當(dāng)小心配制，因?yàn)樗鼈兙哂兄亟Y(jié)晶的趨勢(shì)，這導(dǎo)致生物利用率不可再現(xiàn)或者由于產(chǎn)物降解在一定的儲(chǔ)存期間后顯著降低。EP0385582公開(kāi)了顆粒尺寸小于100微米的硝苯地平組合物。盡管硝苯地平溶解的控制通過(guò)將該物質(zhì)處理成大的比表面積而實(shí)現(xiàn)，但是小的活性成分晶體具有聚集并且重新形成較大顆粒尺寸的趨勢(shì)。EP0557244公開(kāi)了包含硝苯地平的組合物，其已經(jīng)被微粉化成小晶體以增加溶解性，與親水性成膠聚合物一起以減慢且控制溶解和吸收的速度。然而，利用傳統(tǒng)設(shè)備，硝苯地平可被微粉化的最小尺寸為大約1微米，并且該顆粒尺寸仍不足夠小以能使硝苯地平完全溶解和吸收。而且，除非晶體尺寸被細(xì)心控制以在每批片劑中相同，釋放特性可能在批與批之3間有所變化。GB1456618公開(kāi)了通過(guò)在表面活性劑存在下在聚乙二醇中制備硝苯地平的固溶體來(lái)提高硝苯地平的溶解和吸收。EP0448091公開(kāi)了具有表面活性劑的二氫吡啶，但是大量的表面活性劑通常引起對(duì)患者胃的剌激。此外，表面活性劑、增溶劑和某些具有特定表面的賦形劑的使用通常導(dǎo)致這樣的給藥形式，其中產(chǎn)品是不合需要地大。為了便于吞咽，這樣的片劑或膠囊劑通常被轉(zhuǎn)變成特定形式，如，舉例來(lái)說(shuō)，橢圓體或縱向形狀，但這在產(chǎn)品重量大于400mg時(shí)也不再給出滿意的結(jié)果。更經(jīng)常采取較小的產(chǎn)品也不是一個(gè)滿意的解決方案。盡管每一篇上述專利都提供了克服與包括二氫吡啶鈣通道拮抗劑的藥物組合物相關(guān)的不穩(wěn)定性問(wèn)題的嘗試，但是仍然需要提高這種藥物組合物的生物利用率。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是提供改進(jìn)的口服給藥固體劑型，其包含二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地包含樂(lè)卡地平或其鹽作為活性成分，這克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷并且提高了活性成分的生物利用率。本發(fā)明的另一方面是提供口服給藥的固體劑型制劑，其包含二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地包括樂(lè)卡地平或其鹽作為活性成分，其是可生物利用的并且有效的，具有足夠的自身壽命、優(yōu)良的制藥技術(shù)(pharmacotechnical)特性，增強(qiáng)了患者依從性并減少可能的副作用。而且，本發(fā)明的另一方面是提供口服給藥的固體劑型制劑，其包含二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地包含樂(lè)卡地平或其鹽作為活性成分，其可以通過(guò)按比例地調(diào)整賦形劑和活性成分的量制備成不同強(qiáng)度的劑型，因此提供制藥技術(shù)線性(pharmacotechnicallinearity)，而不影響活性成分的溶解曲線和生物利用率。本發(fā)明的進(jìn)一步方面是提供制備口服給藥的穩(wěn)定固體劑型制劑的方法，所述制劑包含二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地包含樂(lè)卡地平或其鹽作為活性成分，因此提高了活性成分的生物利用率，在長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)穩(wěn)定，并且提高了組合物的制藥技術(shù)特性。根據(jù)本發(fā)明的上述目的，提供了口服給藥的藥物組合物，其包括二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地包括樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物或多晶型作為活性成分，以及有效量的膠體二氧化硅如Aerosil，作為提高生物利用率的試劑。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，提供了制備口服給藥固體劑型如片劑、膠囊劑和袋劑的方法，所述劑型包含二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地包含樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物或多晶型作為活性成分，所述方法包括-將總量的所述活性成分、一部分總量的增強(qiáng)生物利用率的膠體二氧化硅和任選的粘合劑溶解到水/EtOH溶劑中；-向所形成的溶液中加入剩余部分的膠體二氧化硅和任選的賦形劑如稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑，并濕法制粒；-將潤(rùn)濕劑溶解到小量水/EtOH溶劑中，并且與第一溶液捏合；-干燥潤(rùn)濕的物質(zhì)；-篩分干燥的物質(zhì)并且向篩分的混合物中加入總量的至少一種賦形劑如粘合劑、潤(rùn)濕劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和/或助流劑，并且混合直至均勻；禾口-將所得混合物通過(guò)壓制成期望的片形式或者通過(guò)填充膠囊或袋，制成固體劑型。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式在從屬權(quán)利要求2至11以及13至16中限定。本發(fā)明的其它目的和優(yōu)勢(shì)鑒于下面詳細(xì)的描述將變得對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)。圖1和2顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1的組合物的平均血漿值。圖3和4顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3的組合物的平均血漿值。圖5、6和7顯示根據(jù)本發(fā)明的無(wú)定形樂(lè)卡地平HC1(鹽酸樂(lè)卡地平)、實(shí)施例3組合物的安慰劑、實(shí)施例3組合物的X-RD光譜。圖8顯示無(wú)定形樂(lè)卡地平HC1的SEM。圖9顯示根據(jù)本發(fā)明的無(wú)定形樂(lè)卡地平HC1和膠體二氧化硅的精細(xì)分散體的SEM。具體實(shí)施例方式為了本發(fā)明的目的，包括溶解性差的活性成分(二氫吡啶鈣通道拮抗劑，如樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽)的藥物組合物如果所述活性成分比其單獨(dú)和/或在已知的藥物組合物中降解得更少或更慢，被認(rèn)為是"穩(wěn)定的"。如果包含在一種劑型中的活性成份(二氫吡啶鈣通道拮抗劑，并且具體地樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽)當(dāng)以一種劑型給藥時(shí)從該劑型釋放、吸收并且隨后在血漿中達(dá)到比包含相同量的相同活性成分并且預(yù)期相同應(yīng)用的市售產(chǎn)品高的濃度，那么該活性成分就是"生物利用率提高的"。盡管藥物組合物可以是各種形式，但是優(yōu)選的固體形式是片劑、膠囊劑和袋劑。已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的目的通過(guò)利用膠體二氧化硅例如AerosilTM以提高活性成分的生物利用率得以實(shí)現(xiàn)。正如已經(jīng)提及的，二氫吡啶鈣通道拮抗劑如樂(lè)卡地平HC1具有非常差的溶解性，因此反映了活性物質(zhì)差的生物利用率。膠體二氧化硅是顆粒尺寸大約15nm的亞微觀熱解法二氧化硅。它是輕的、疏松的、淺藍(lán)_白色的、沒(méi)有氣味的、沒(méi)有味道的、非砂礫質(zhì)的無(wú)定形粉末。膠體二氧化硅被廣泛用在藥物中。其小的顆粒尺寸和大的比表面積賦予其期望的流動(dòng)特性，被利用以提高干粉末的流動(dòng)特性。當(dāng)膠體二氧化硅根據(jù)本發(fā)明被混合在藥物組合物中時(shí)，活性成分的無(wú)定形顆粒在膠體二氧化硅表面上的精細(xì)分散體形成，這形成單相體系。所述單相體系提高了活性成分的溶解性?；钚猿煞?二氫吡啶鈣通道拮抗劑如樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物或多晶型)和適當(dāng)量的膠體二氧化硅如AerosilTM被溶解在溶劑中，以形成精細(xì)分散液，并且隨后粘合劑被混合。在該溶液中加入剩余部分的膠體二氧化硅和任選的賦形劑并且濕法制粒。在將潤(rùn)濕的物質(zhì)干燥并且篩分干燥的物質(zhì)后，然后加入任何任選的其它賦形劑。組合物然后被混合直至均勻。所得組合物然后可被壓制。而且，只要它們與該組合物的活性成分相容，任何賦形劑可被任選地加入到上述組合物中，以克服與這些物質(zhì)差的流動(dòng)特性和不利的制藥技術(shù)特性相關(guān)的問(wèn)題，并且提高藥物的穩(wěn)定性和藥物產(chǎn)品的自身壽命，以及提供呈現(xiàn)優(yōu)良生物利用率的產(chǎn)品。本發(fā)明可應(yīng)用在下列制劑中片劑、囊片、袋劑或其它固體劑型，用于具有溶解性和生物利用率問(wèn)題的活性成分的口服或舌下給藥。此外，利用合適量的相同組合物制備不同強(qiáng)度的劑型是可能的，因此限制了生產(chǎn)成本并且最小化了政府機(jī)關(guān)批準(zhǔn)產(chǎn)品所需的臨床研究的數(shù)目及因此的成本。根據(jù)本發(fā)明的制劑的制備方法相比任何其它傳統(tǒng)方法更簡(jiǎn)單且便宜。因此，在第一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括按重量計(jì)大約0.5%至30%的樂(lè)卡地平或其鹽，以及按重量計(jì)大約3%至30%的膠體二氧化硅。樂(lè)卡地平或其鹽與膠體二氧化硅的重量比優(yōu)選地為io:i至i:60。根據(jù)本發(fā)明的更優(yōu)選的藥物組合物包括按重量計(jì)大約3%至30%、更優(yōu)選地5%至25%以及最優(yōu)選地7%至20%的膠體二氧化硅，如Aerosil"1。如果存在的話，粘合劑將一般以按重量計(jì)上至大約15%的量存在，并且如果存在的話，潤(rùn)濕劑將一般以按重量計(jì)上至大約5%的量存在。優(yōu)選的藥物組合物為口服或舌下給藥的固體劑型形式，如片劑、膠囊劑、囊片、含錠(troche)、錠劑(pastille)、丸劑、糖錠(lozenge)和類(lèi)似形式——所有形狀和尺寸、包衣或未包衣的。除非另外指明，本文所述的所有百分?jǐn)?shù)都是基于總組合物重量的重量百分?jǐn)?shù)。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是利用濕法制粒方法制備口服給藥的固體劑型，如片劑、膠囊劑和袋劑，其包含樂(lè)卡地平或其鹽、衍生物或多晶型。所述濕法制粒方法包括-將作為活性成分的總量的二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、一部分總量的增強(qiáng)生物利用率的膠體二氧化硅和任選的粘合劑溶解到水/EtOH溶劑中；-向所形成的溶液中加入剩余部分的膠體二氧化硅和任選的賦形劑如稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑，并濕法制粒；-將潤(rùn)濕劑溶解到小量水/EtOH溶劑中并且與第一溶液捏合；-干燥潤(rùn)濕的物質(zhì)；-篩分干燥的物質(zhì)并且向篩分的混合物中加入總量的至少一種任選的賦形劑如粘合劑、潤(rùn)濕劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和/或助流劑，并且混合直至均勻；禾口-將所得混合物通過(guò)壓制成期望的片劑形式或者通過(guò)填充膠囊或袋制成固體劑型。本發(fā)明的藥物組合物也可包含一種或多種選自各種賦形劑的其它制劑成分。根據(jù)本發(fā)明的期望特性，任何數(shù)目的成分可以基于它們?cè)谥苽涔腆w劑型組合物中已知的用途單獨(dú)或組合地進(jìn)行選擇。這種成分包括但不限于稀釋齊U、粘合齊U、壓制助劑、崩解齊U、表面活性齊iJ、潤(rùn)濕齊iJ、抗氧化劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、香料、去水劑(waterscavenger)、著色劑、甜味劑、包衣劑和防腐劑。任選的賦形劑必須與二氫吡啶f丐通道拮抗劑或其鹽相容，以便它在組合物中不干擾。稀釋劑可以是例如碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、微晶硅化纖維素、粉末狀纖維素、dextrate、葡萄糖、果糖、乳糖醇、無(wú)水乳糖、乳糖一水合物、乳糖二水合物、乳糖三水合物、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、滑石、木糖醇、麥芽糖、麥芽糖糊精、麥芽糖醇。舉例來(lái)說(shuō)，粘合劑可以是阿拉伯膠漿、褐藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚葡萄糖、聚環(huán)氧乙烷、聚維酮、藻酸鈉、淀粉糊、預(yù)膠化淀粉、蔗糖。舉例來(lái)說(shuō)，崩解劑可以是褐藻酸、二氧化碳、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、多庫(kù)酯鈉、瓜爾膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素、波爾阿克里林鉀、泊洛沙姆、聚維酮、藻酸鈉、甘氨酸碳酸鈉、十二烷基硫酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉。潤(rùn)濕劑可以是聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物和嵌段共聚物，可作為PluronicTM或PoloxamerTM購(gòu)得；乙氧基化膽固醇，可作為SolulanTM購(gòu)得；維生素衍生物，例如維生素E衍生物，如生育酚聚丁二醇琥珀酸酯(TPGS);十二烷基硫酸鈉或月桂基硫酸鈉；膽汁酸或其鹽，例如膽汁酸、乙二醇酸或鹽。舉例來(lái)說(shuō)，助流劑可以是硅酸鈣、粉末狀纖維素、淀粉、滑石、膠體二氧化硅。潤(rùn)滑劑可以是如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鈉、淀粉、滑石。下列實(shí)施例例證了根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，而不限制本發(fā)明的范圍或精神。實(shí)施例實(shí)施例1:20mg樂(lè)卡地平的片劑(組合物1)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>上述配方的片劑按照下列制備方法進(jìn)行制備將HPC溶解在水/EtOH溶劑中。將樂(lè)卡地平HC1與Microcellac、微晶纖維素、Starch1500和Primojel進(jìn)行混合以形成均勻混合物。上述混合物與HPC的溶液進(jìn)行捏合。干燥粒狀物質(zhì)。最后，將硬脂酸鎂加入到干的顆粒中并且混合直至完全均一。所得顆粒被壓成片。測(cè)試所生產(chǎn)片劑的硬度、脆性、崩解和水含量。所有測(cè)試按照EuropeanPharmacopoeia5.1進(jìn)行并且完全在規(guī)格之內(nèi)。實(shí)施例2:20mg樂(lè)卡地平的片劑(組合物2)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>[OO76]上述制劑的片劑按照下列制備方法進(jìn)行制備將Tween20溶解在20mg水中(溶液1)。將乳糖一水合物、樂(lè)卡地平HC1和一半量的Primojel溶解在剩余量的水和Et.0H中并且混合(溶液2)。將溶液1和2進(jìn)行混合并且隨后加入微晶纖維素、Starch1500和剩余量的Primojel的混合物并且進(jìn)行混合。干燥顆粒物質(zhì)。將微晶纖維素加入到干的顆粒中并且混合。最后，將硬脂酸鎂加入到顆粒中并且混合直至完全均一。所得顆粒被壓成片。實(shí)施例3:20mg樂(lè)卡她平的片劑(飽合物3)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>上述制劑的片劑按照下列制備方法進(jìn)行制備將樂(lè)卡地平HC1和一半量的AerosilTM溶解在水/EtOH溶劑中并且隨后加入PVP。將乳糖一水合物和剩余部分量的AerosilTM進(jìn)行混合，加入到前面的溶液中并且捏合。然后向上述溶液中加入Primojel。將Poloxamer溶解在小量水/EtOH溶劑中并且與前面的溶液捏合。干燥顆粒物質(zhì)并篩分。最后，將硬脂酸鎂加入到干的顆粒中并且混合直至完全均一。所得顆粒被壓成片。最關(guān)鍵的制藥技術(shù)測(cè)試之一是溶解測(cè)試，因?yàn)槠渑c產(chǎn)品的生物利用率非常相關(guān)。對(duì)于溶解方法，PaddlesA卯a(chǎn)ratusII在75rpm、37。C±0.5。C下運(yùn)行30分鐘，使用pH=1，2緩沖液作為溶解介質(zhì)。所測(cè)試的每種組合物的溶解速度結(jié)果在表l中給出。結(jié)果表明，所有的三種組合物在大約30分鐘內(nèi)沒(méi)有完全溶解。表1:實(shí)施例1、2和3的組合物的溶解情況<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>低溶解性活性成分的藥物組合物的普遍已知的問(wèn)題是，盡管溶解測(cè)試提供滿意的結(jié)果，但是體內(nèi)結(jié)果許多次與它所期望的相背離。對(duì)于這種由于低溶解性具有低吸收(低于10%)以及高的首過(guò)代謝的藥物，溶解測(cè)試區(qū)別不是那么大，因此關(guān)于該制劑，只有藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果具有代表性。本發(fā)明的另一目的是制備穩(wěn)定的藥物組合物，所述活性成分在長(zhǎng)時(shí)間的儲(chǔ)存時(shí)間沒(méi)有降解并且保持無(wú)定形形式。因此，在臨床試驗(yàn)前，三種組合物被包裝在PVC/PE/PVDC鋁包中并且暴露于通常條件下(25°C±2°C/60%士5XRH)，以及根據(jù)目前的ICH指南進(jìn)行加速(40°C±2°C/75%±5%RH)穩(wěn)定性研究。六個(gè)月后的穩(wěn)定性結(jié)果顯示在下面的表中。結(jié)果顯示，樂(lè)卡地平在膠體二氧化硅結(jié)合在該制劑中時(shí)更穩(wěn)定。具體的測(cè)試和結(jié)果描述在穩(wěn)定性表(表2)中。表2:組合物1、2和3在制備后直接進(jìn)行的以及在通常和加速條件下儲(chǔ)存6個(gè)月后的穩(wěn)定性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明的另一方面，活性物質(zhì)應(yīng)當(dāng)在壓制后保持無(wú)定形狀態(tài)并且不應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)換成晶體形式。如圖5中X-RD分析所示，樂(lè)卡地平完全是無(wú)定形的，因?yàn)橹挥涗浟艘粋€(gè)寬的峰，最大值在大約29=20度。當(dāng)混合物與其它賦形劑一起結(jié)合在藥物組合物中時(shí)，在相同條件下，六個(gè)月后晶體特性仍保持不變。制備后立即或儲(chǔ)存6個(gè)月后，沒(méi)有觀察到對(duì)應(yīng)于任何晶體形式樂(lè)卡地平的峰，這表明混合物是穩(wěn)定的。實(shí)施例3的組合物的片劑具有在大約29=12.7、16.6、19.2、19.7、20.2、21.4、23.0、36.4、37.8度處獲得的主要峰，這在安慰劑片劑中也可找到(圖6和7)。本發(fā)明的所有三種組合物的生物利用率和藥物動(dòng)力學(xué)曲線在"體內(nèi)"單劑量研究中進(jìn)行測(cè)定。利用根據(jù)實(shí)施例1、2和3的無(wú)定形樂(lè)卡地平HCL制備的制劑在12個(gè)健康志愿者中進(jìn)行單劑量研究。參照化合物是20mg樂(lè)卡地平HCL片劑(Carmen20mg)，其由活性成分、乳糖、微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、聚維酮、硬脂酸鎂和opadry粉紅(opadrypink)組成(組合物B)。每個(gè)患者在不同時(shí)間接受單次口服20mg劑量的實(shí)施例1的組合物以及相當(dāng)于20mg活性成分的組合物B的片劑。在不同的時(shí)間取血液樣品并且測(cè)定樂(lè)卡地平的血漿濃度。在根據(jù)實(shí)施例1的組合物1的藥物動(dòng)力學(xué)分析中，分別測(cè)試R-樂(lè)卡地平和S-樂(lè)卡地平(手性方法)。表3顯示從測(cè)試中獲得的主要的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。表3:組合物1相對(duì)于參照產(chǎn)品(B)的藥物動(dòng)力學(xué)分析<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>其中Cmax=(峰濃度)為劑量給藥后藥物在血漿中所達(dá)到的最高濃度；AUC?！猼=(曲線下面積)是通過(guò)線性梯形法計(jì)算的從時(shí)間0至最后可測(cè)濃度的時(shí)間-血漿濃度曲線下的總面積，它代表藥物生物利用率的量度。AUC?！猧nf=(曲線下面積)是從時(shí)間O至無(wú)窮大的時(shí)間-血漿濃度曲線下的總面積。AUCinf被計(jì)算為AUCO-t加上最后可測(cè)血漿濃度與消除速度常數(shù)的比值的加和。這些數(shù)據(jù)表明兩種制劑的特性在主要的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面是可比的。因此，組合物1(20mg片劑)相比市售的樂(lè)卡地平HC120mg片劑具有大約50%的相對(duì)生物利用率(圖1和2)。此外，單劑量研究在隨機(jī)的雙向交叉研究中、在12個(gè)人志愿者中進(jìn)行，比較了實(shí)施例2的組合物的劑型與組合物B的劑型。每隔一段時(shí)間取出血漿樣品并測(cè)試樂(lè)卡地平。在根據(jù)實(shí)施例2的組合物2的藥物動(dòng)力學(xué)分析中，測(cè)試樂(lè)卡地平的外消旋混合物。表4顯示從該測(cè)試中獲得的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。表4:組合物2相對(duì)于參照產(chǎn)品(B)的藥物動(dòng)力學(xué)分析<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，組合物2(20mg片劑)相比市售的樂(lè)卡地平HC120mg片劑具有大約84%的相對(duì)生物利用率。此外，單劑量研究在隨機(jī)的雙向交叉研究中、在12個(gè)人志愿者中進(jìn)行，比較了實(shí)施例3的組合物的劑型與組合物B的劑型。每隔一段時(shí)間取出血漿樣品并測(cè)試樂(lè)卡地平。在根據(jù)實(shí)施例3的組合物3的藥物動(dòng)力學(xué)分析中，分別測(cè)試R-樂(lè)卡地平和S-樂(lè)卡地平(手性方法)。表5顯示從該測(cè)試中獲得的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。表5:組合物3相對(duì)于參照產(chǎn)品(B)的藥物動(dòng)力學(xué)分析<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>因此發(fā)現(xiàn)，組合物3(20mg片劑)相比市售的樂(lè)卡地平HCl20mg片劑具有大約144%的相對(duì)生物利用率(圖3和4)。體內(nèi)結(jié)果表明，對(duì)于組合物1，活性物質(zhì)在血漿中的濃度水平是參照產(chǎn)品水平的大約50%。組合物2顯示相比組合物1血槳濃度有68%的增加。出乎意料地，參照產(chǎn)品水平的大約144%的組合物3相比組合物2和1分別具有71%和188%的增加。因此在藥理學(xué)性能方面，本發(fā)明的組合物3可被認(rèn)為是目前可得的生物利用性最好的固體制劑。組合物3生物利用率的增加可歸因于膠體二氧化硅與樂(lè)卡地平HC1之間精細(xì)分散體的形成。最佳的分散通過(guò)掃描電子顯微術(shù)(SEM)分析得以證實(shí)，并且如從圖8和9中可以看出，沒(méi)有觀察到藥物的顆粒或團(tuán)塊。AerosilTM非常大的表面——其上吸附活性成分——導(dǎo)致比表面積的增加并且導(dǎo)致過(guò)量的生物利用率。粘合劑的存在有助于活性成分在Aerosir顆粒表面上均勻分布。盡管給予志愿者相同的劑量(20mg)，但是組合物3相比市售的參照產(chǎn)品顯示了增加的生物利用率。這個(gè)事實(shí)提供了下述可能用比參照產(chǎn)品更小量的活性成分制備藥物組合物但具有相同的效果，導(dǎo)致更好的患者依從性和更小的副作用。盡管本發(fā)明已經(jīng)參照具體實(shí)施方式進(jìn)行了描述，但對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的是，在本發(fā)明內(nèi)可以進(jìn)行各種變化和改變，而沒(méi)有背離如所附權(quán)利要求所限定的其精神和范圍。權(quán)利要求一種口服給藥的藥物組合物，其包括作為活性成分的二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物和多晶型，以及有效量的提高生物利用率和/或提高溶解性的膠體二氧化硅如AerosilTM。2.根據(jù)權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述膠體二氧化硅是AerosilTM。3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述二氫吡啶鈣通道拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與膠體二氧化硅的重量比優(yōu)選地為10/1至1/60。4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中它包括按重量計(jì)大約0.5%至30%，更優(yōu)選地3%至25%以及最優(yōu)選地5%至10%的所述二氫吡啶f丐通道拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的^!.o5.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中它包括按重量計(jì)大約3%至30%，更優(yōu)選地5%至25%以及最優(yōu)選地7%至20%的膠體二氧化硅。6.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中二氫吡啶鈣通道拮抗劑是樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽。7.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中它還包括粘合劑如PVP。8.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中它還包括至少一種任選的賦形劑，其選自稀釋劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。9.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述組合物是固體劑型，如片劑、膠囊劑或袋劑，其包括活性成分如樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽。10.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述組合物是持續(xù)釋放的。11.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述組合物是立即釋放的。12.—種制備口服給藥的固體劑型如片劑、膠囊劑或袋劑的方法，所述劑型包含作為活性成分的二氫吡啶鈣通道拮抗劑以及具體地樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物或多晶型，以及有效量的提高生物利用率的膠體二氧化硅，所述方法包括-將總量的所述活性成分、一部分總量的所述膠體二氧化硅和任選地粘合劑溶解到水/EtOH溶劑中；-向所形成的溶液中加入剩余部分的膠體二氧化硅和任選的賦形劑如稀釋齊IK粘合齊U、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑，并且濕法制粒；_將潤(rùn)濕劑溶解到小量水/EtOH溶劑中并且與第一溶液捏合；_干燥潤(rùn)濕的物質(zhì)；-篩分干燥的物質(zhì)并且向篩分的混合物中加入總量的至少一種任選的賦形劑如粘合劑、潤(rùn)濕劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和/或助流劑，并且混合直至均勻；禾口_將所得混合物通過(guò)壓制成期望的片形式或者通過(guò)填充膠囊或袋，制成固體劑型。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述活性成分是樂(lè)卡地平或其鹽。14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述膠體二氧化硅是Aerosir。15.根據(jù)權(quán)利要求12至14的方法，其中所述制劑是持續(xù)釋放的。16.根據(jù)權(quán)利要求12至14的方法，其中所述制劑是立即釋放的。全文摘要本發(fā)明涉及固體劑型制劑，其包含治療有效量的二氫吡啶鈣通道拮抗劑如樂(lè)卡地平或其鹽以及用于提高生物利用率和提高溶解性的膠體二氧化硅如AerosilTM；以及通過(guò)濕法制粒的其制備方法。文檔編號(hào)A61K9/20GK101784260SQ200780100025公開(kāi)日2010年7月21日申請(qǐng)日期2007年7月23日優(yōu)先權(quán)日2007年7月23日發(fā)明者E·卡拉瓦斯,E·庫(kù)特瑞斯,E·斯塔薩奇,I·庫(kù)特瑞申請(qǐng)人:法爾瑪贊公司