專利名稱：降血糖藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥物組合物，特別是涉及由玉米須和蠶繭組成的藥物組合物。 本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備該組合物的方法，以及所說的組合物在牛產(chǎn)用于預(yù)防和治療
n型糖尿病及相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著人民生活水平的提高糖尿病發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)。糖尿病患者血糖控 制不好可引起多種并發(fā)癥，如心腦^管病變、腎功能衰竭、失明、截肢等。這些并 發(fā)癥是患者致殘、致死的主要原因。世界衛(wèi)生組織的有關(guān)資料表明，糖尿病的患病
率、致殘率和病死率及對(duì)總體健康的危害程度，己居慢性非傳染性疾病的第3位; 糖尿病造成的死亡，也居當(dāng)今世界死亡原因的第5位。糖尿病患者的死因主要是各 種并發(fā)癥，其中腦血管病約占10%。因此，糖尿病性腦血'宵病受到國內(nèi)外學(xué)者越來 越多的關(guān)注?，F(xiàn)對(duì)糖尿病并存腦血符病的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制等方面進(jìn)行簡要概述 (王銘維,糖尿病與腦血管病,中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2007;28(8):567)。目前全球糖尿病患 者已達(dá)18億左右我國約有3000萬,，據(jù)調(diào)查，我國45歲以上的人群中，有7%~8% 患糖尿病。預(yù)計(jì)到2010年，全世界糖尿病患者將達(dá)到2.4億人。糖尿病發(fā)病率也逐 年增高，在京、滬、港和穗等大城市的成年人群中，其發(fā)病率已經(jīng)達(dá)10°/。左右，我 國己成為僅次于印度的第2位糖尿病大國。糖尿病是腦血管病的重要的危險(xiǎn)因素之 一，糖尿病并發(fā)腦血管病的比例是非糖尿病患者的4-10倍，因腦血管病死亡的糖尿 病患者占糖尿病患者總死因的10%。張斌等報(bào)道糖尿病患者腦血管病的患病率為 17.3%;尹嶺等對(duì)923例糖尿病患者進(jìn)行腦卒中危險(xiǎn)因素調(diào)查表明，糖尿病腦卒中的 危險(xiǎn)性比對(duì)照組增加3.6倍(p0.01、。在發(fā)病年齡上，糖尿病所致腦血管病發(fā)病年齡較輕，與非糖尿病患病人群相比，其腦血管病發(fā)病年齡可提前10~20年。還有學(xué)者 認(rèn)為，不僅糖尿病患者腦卒中的發(fā)病率增高，糖耐量異?；颊吣X卒中發(fā)病率也比健 康人高2倍。Tuomilehto等在1996年報(bào)道(Prospective study of the middle-aged finnish population.S加ke,1996;27(2):210)，糖尿病合并腦梗死死因統(tǒng)計(jì)顯示，男性中占16%、女 性占33%的死亡原因直接與糖尿病有關(guān)。
近年來，中醫(yī)藥防治糖尿病的研究取得了較大進(jìn)展，在驗(yàn)證傳統(tǒng)方劑的同時(shí)， 許多研究者還開發(fā)并研制了一批新的降血糖中成藥物組合物。例如，中國專 利00131808.X號(hào)公開了由知母、天花粉、澤瀉、玉竹、沙苑、淮山、地骨皮、 桑白皮、玉米須、枸杞組成的藥物組合物。中國專利02122952.X號(hào)公開了一種 由桑皮、桑葚、桑葉、桑枝、桑蠶、玉米須-味中藥組成的降血糖藥物組合物。中 國專利200510109039.8號(hào)公開了包括玉米須、靈芝、苦瓜、甘草的藥物組合物。 中國專利200610036515.2號(hào)公開了以黃芪、水蛭、玉米須、芡實(shí)、金櫻了、益 母草、蟬蛻、山楂為原料制成的藥物組合物。然而，這些組合物基本上都是由多種 天然中草藥經(jīng)簡單的泡制和提取制成的。因此，不僅成分相對(duì)復(fù)雜，制備不便，而 且難以進(jìn)行更深入的結(jié)構(gòu)/藥效研究，也不利于藥物質(zhì)量控制和中藥現(xiàn)代化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)H的是提供由玉米須和蠶繭組成的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中玉米須占總量的33至67% (W/W)，蠶繭占67至33% (W/W)。
根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中還可含有一種或多種具有相 同或相似活性的其他藥物成分。
根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中所說的其他藥物成分選自天 然藥物和化學(xué)合成藥物。
根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中還可含有一種或多種醫(yī)藥上 可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供牛產(chǎn)如上限定的藥物組合物的方法，該方法包括制 備玉米須和蠶繭按一定比例組合的混合物的水提取物，然后將它們按適當(dāng)?shù)谋壤c一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑混合。
根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中玉米須和蠶繭提取物是適當(dāng)重量比 例的玉米須和蠶繭的水提取物。
根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中玉米須占總量的33至67% ( W/W), 蠶繭占67至33% (W/W)。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供如上限定的藥物組合物在生產(chǎn)用于預(yù)防和治療糖尿病及 相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及由玉米須和蠶繭組成的新的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備所 說的藥物組合物的方法，以及所說的藥物組合物在牛產(chǎn)預(yù)防和治療糖尿病及相關(guān)疾 病的藥物中的應(yīng)用。
玉米須(Stigma maydis)為禾本科玉蜀黍植物玉米的干燥花柱和柱頭，它含有多 種化學(xué)成分，如揮發(fā)油、皂苷、生物堿、類黃酮、多糖、P-谷甾醇、豆甾醇、尿囊 素、有機(jī)酸等。性平、味甘，具有利尿、泄熱、平肝、利膽之功效，可用于治療腎炎、 膽結(jié)石、糖尿病、黃疸、麻疹、乳糜血尿、血蹦等癥，其水煎劑有一定的降糖作用。 現(xiàn)代藥理研究表明玉米須有降血糖、利尿、止血、降血壓等功效。臨床用于治療糖 尿病、慢性腎炎、泌尿系結(jié)石、泌尿系感染、高血壓、血崩等病癥療效較好。現(xiàn)代 實(shí)驗(yàn)研究表明玉米須水煎劑可明顯降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖，其30g的降糖作 用與IOO mg降糖靈作用相似。玉米須水煎劑具有對(duì)抗腎上腺素的升血糖作用，且玉 米須水煎劑對(duì)正常動(dòng)物血糖無明顯影響。由此可推測(cè)玉米須水煎劑可能有雙胍類降 糖藥物的作用。
蠶蛹(Silkworm pupa)為藥膳同源傳統(tǒng)中藥材，具有很高的營養(yǎng)和藥用價(jià)值。 我國的蠶蛹資源豐富，產(chǎn)量約占'全世界總產(chǎn)量的80%，年產(chǎn)鮮蛹30萬噸以上?！侗?草綱目》等古代醫(yī)藥經(jīng)典著作中，均記載蠶蛹具有生津止渴、消食理氣、壯陽、滋 補(bǔ)強(qiáng)壯等作用。近代藥理學(xué)研究表明，蠶蛹具有促進(jìn)脂肪代謝、保護(hù)肝臟、抗癌、 利尿等作用及增長智力、保護(hù)視力、延緩衰老等多種功能。蠶蛹水解復(fù)合氨基酸具 有提高免疫機(jī)能、保護(hù)肝臟、營養(yǎng)滋補(bǔ)強(qiáng)壯作用，雄性激素樣作用，抗腫瘤作用及 降壓、降血糖作用；蠶蛹不飽和脂肪酸特別是a-亞麻酸含量是維系人類腦進(jìn)化的生 命核心物質(zhì)，具有增長智力、保護(hù)視力、延緩衰老等多種功能。蠶蛹甲殼素的強(qiáng)堿水解脫乙酰基產(chǎn)物即為殼聚糖，甲殼素和殼聚糖具有降低膽固醇，提高機(jī)體免疫力， 降壓，降血糖，強(qiáng)化肝臟機(jī)能。
本發(fā)明人在長期從事中藥現(xiàn)代化研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學(xué)理論和現(xiàn) 代生化提取工藝及藥理學(xué)研究方法，以玉米須和蠶繭為主要提取原料，成功地制備 了具有降血糖作用的藥物。藥理學(xué)研究結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物組合物不僅可有效 地降低血糖，而且對(duì)正常動(dòng)物血糖無影響(參見實(shí)施例)。因此，本發(fā)明的藥物組合 物可作為一種新的降血糖藥物，廣泛用于臨床。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，可按照常規(guī)中藥制備方法，按一定比例(例如 1:2至2:1， W/W)搭配玉米須和蠶蛹，通過水煎提取有效成分。簡單地說，使用玉 米須和蠶蛹作為起始原料，將兩者混合并洗凈后用水浸泡2小時(shí)，大火煮沸后改小 火保持沸騰2小時(shí)使液體體積減小為牛藥量重量的大約一半。冷卻、抽濾并收集濾 液。在濾液中加入適當(dāng)體積的95%乙醇，使提取液中酒精濃度約為75%， 4"C靜止24 小時(shí)。然后用多層濾紙抽濾2次，充分去除沉淀物。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮回收乙醇， 濃縮物置于表面皿中加熱，進(jìn)一步去除乙醇和水分，直至無醇味。然后用凍千機(jī)凍 干24小時(shí)，再與一種或多種藥用載體或賦形劑混合，從而得到本發(fā)明的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物含有玉米須和蠶蛹的活性成份，以及一種或多種醫(yī)藥上可 接受的載體和/或稀釋劑，其中玉米須占藥物組合物總重量的67-33%，蠶繭占 33-67%。必要時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物還可含有一種或多種具有相同或相似作用的 天然或化學(xué)合成的其它活性成分。
藥理學(xué)研究結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物組合物不僅可有效地抑制被試動(dòng)物的血糖 升高，而且對(duì)正常動(dòng)物血糖無影響。特別是，我們的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證明，本發(fā)明藥 物組合物的兩種基本活性成分具有明顯地協(xié)同降血糖活性。因此，本發(fā)明的藥物組 合物的降糖作用顯著優(yōu)于單獨(dú)的玉米須和或蠶蛹的降血糖作用。本發(fā)明的藥物組合 物不僅可用于預(yù)防和治療糖尿病，而且還可用于預(yù)防和治療某些與血糖異常升高相 關(guān)的其他疾病。這些疾病包括但不僅限于肥胖癥、高血壓病、冠心病、脂肪肝及高 血脂。
可能按照制藥工^中已知的方法將本發(fā)明的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、丸 劑、粉末劑、栓劑以及溶液劑和懸浮劑。其中優(yōu)選的是適于經(jīng)胃腸道給藥的膠囊劑和片劑。在制備適于口服給藥的膠囊劑、片劑、丸劑和粉末劑時(shí)，可以使用蔗糖、 乳糖、半乳糖、玉米淀粉、明膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素等作為載體或賦形劑。
另外，也可以使用制藥工業(yè)中已知的方法和輔助成分將本發(fā)明的藥物組合物制 成適于口服給藥的溶液劑和懸浮劑。為了制S"適于胃腸道外途徑給藥的溶液劑或懸 浮劑，可以使用蒸餾水、注射用水、等滲氯化鈉溶液或者低濃度(例如卜100mM) 磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)作為載體或稀釋劑?？梢栽谶@些胃腸道外給藥的制劑中加 入一種或多種其他輔助成分或添加劑，例如可使用抗壞血酸作為抗氧化劑，使用苯 甲酸鈉等作為防腐劑。在這些劑型的制劑中，還可以含有其他適當(dāng)?shù)脑鋈軇⒈澜?劑、潤滑劑、著色劑、分散劑或表面活性劑。
一般說來，本發(fā)明藥物組合物的口服給藥劑量為O.l至5g生藥/kg體重/天，較 好為0.1至500mg生藥/kg體重/天，最好為1至2g牛藥/kg體重/天。然而，更確切 的用藥劑量應(yīng)根據(jù)待治療的疾病或病理狀態(tài)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、病人的年齡、體重、 待治療病人對(duì)所用藥物的敏感性及給藥方式等因素由臨床醫(yī)牛確定。
以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步舉例說明，而不是限制本發(fā)明。在不違背本發(fā)明的精神 和原則的前提下，對(duì)發(fā)明個(gè)別技術(shù)步驟進(jìn)行的任何改動(dòng)和改變都將落入本發(fā)明待批 權(quán)利要求范圍內(nèi)
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:本發(fā)明降血糖藥物組合物的制備
(1) 稱取玉米須200g，蠶蛹200g，洗凈后，分別加蒸餾水400ml浸泡2小時(shí) 后，大火煮沸，改小火保持沸騰2小時(shí)使液體體積約為生藥量重量的一半(約300ml)， 冷卻，抽濾并收集濾液，在濾液中加入適當(dāng)體積的95%乙醇，使提取液中酒精濃度 約為75%， 4'C靜止24小時(shí)。收集上清，用多層濾紙抽濾2次，充分去除沉淀物。 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮回收乙醇，濃縮物置于表面皿中加熱，進(jìn)一步去除乙醇和水分， 至無味，然后用凍干機(jī)凍干24小時(shí)，得玉米須水提物和蠶繭水提物。
(2) 稱取玉米須200g，蠶蛹400g，洗凈后混合，加蒸餾水900ml浸泡2小時(shí)， 然后大火煮沸，煮沸后改小火保持沸騰2小時(shí)，使液體體積減小為生藥量重量的一 半(約300ml)。冷卻、抽濾并收集濾液，在濾液中加入適當(dāng)體積的95%乙醇，使提取液中酒精濃度約為75%， 4'C靜止24小時(shí)。收集上清，然后用多層濾紙抽濾2次， 充分去除沉淀物。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮回收乙醇，濃縮物置于表面皿中加熱，進(jìn)一步 i除乙醇和水分，然后用凍干機(jī)凍干24小時(shí)，得到本發(fā)明藥物組合物的凍干粉末。 可以按照常規(guī)方法，將如上制得的干粉制備成各種適于經(jīng)胃腸道途徑和胃腸道 途徑外途徑給藥的各種常規(guī)劑型。例如，按常規(guī)方法將如上制得的干粉無菌裝入膠 囊，即得到膠囊劑型的本發(fā)明藥物組合物。在上述干粉中無菌加入適當(dāng)量的注射用 水，即得到注射液劑型的本發(fā)明藥物組合物。
實(shí)施例2:本發(fā)明的藥物組合物對(duì)四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖動(dòng)物的降糖作用
取昆明小鼠120只，雌雄各半，禁食5小時(shí)，自由飲水，尾靜脈注射四氧嘧啶 75mg/Kg(30秒內(nèi)推完)，72h后，禁食12小時(shí)，自由飲水?？羯暇壢⊙?，篩選血糖 值》180mg/dL的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。將各組小鼠平均血糖值相差不大于20mg/dL隨機(jī)分為6 組，即高劑量組、中劑量組、低劑量組...模型組、陽性組。另取正常小鼠20為空白 對(duì)照組。連續(xù)給藥20天后，禁食12h，自由&水，眶上緣取血，用葡萄糖氧化酶法 在波長490nm處測(cè)血糖值，數(shù)據(jù)進(jìn)行t-test統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)分析。結(jié)果如下列表2所不。
表l本發(fā)明的藥物組合物對(duì)四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖動(dòng)物的降糖作用(mg/dL)( ;土s)
組別數(shù)量(只)血糖值(mg/dL)
空白對(duì)照組2079. 94±7. 54
低劑量組20139. 46±40. 97*
中劑量組20142. 00±46. 65*
高劑景組20174. 23±36. 89
陽性組20136. 66±34. 10*
模型組20185. 44±35. 97
*P<0.05 與模型組比較。
從表l所示的結(jié)果可以看出，正常造模后給藥，低劑量組、中劑量組、陽性組 與模型組比較連續(xù)給藥20天后血糖濃度明顯降低(p《0.05)。可見，本發(fā)明的藥物 組合物具有明顯的降低血糖作用. '
8實(shí)施例3:本發(fā)明的藥物組合與單方玉米須和蠶繭單一成分提取物對(duì)四氧嘧啶誘發(fā) 的高血糖小鼠的降糖作用比較
取昆明小鼠80只，雌雄各半，禁食5小時(shí)，自由飲水，尾靜脈注射四氧嘧啶 75mg/Kg(30秒內(nèi)推完)，72h后，禁食12小時(shí)，自由飲水，眶上緣取血，篩選小鼠， 使血糖值》180mg/dL，各組小鼠平均血糖值相差不大于20mg/dL隨機(jī)分為4組，雌 雄各半，即玉米須水提物給藥組、蠶繭水提物給藥組、玉米須蠶繭混合提取物給藥 組和模型組。另取正常小鼠20只(雌雄各半)為正常對(duì)照組。連續(xù)給藥25天后，禁 食12h，自由飲水，眶上緣取血，用葡萄糖氧化酶法在波長4卯nm處測(cè)血糖值，數(shù) 據(jù)進(jìn)行t-test統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)分析。結(jié)果如下列表l中所示。
表2本發(fā)明藥物組和物對(duì)四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖動(dòng)物的降糖作用及其與單一成分提取物
治療效果的比較(mg/dL)( S±s)
組別數(shù)量(只)血糖值(mg/dL)
正常對(duì)照組2075. 86±5. 73
模型組20188. 29±40. 15
玉米須水提物給藥組20150. 34±36. 56
蠶繭水提物給藥組20189. 23±27. 41
玉米須蠶繭混合提取物給藥組20128. 25±28. 32*
*P<0.01與模型組相比較。
從表2所示的結(jié)果可以看出，連續(xù)投用本發(fā)明的藥物組合物(玉米須蠶繭混合提取 物)25天后，血糖濃度與模型組相比較，差異非常顯著(PO.Ol)。用藥后，實(shí)驗(yàn) 動(dòng)物的血糖水平基本恢復(fù)正常值。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，玉米須和蠶繭組合物的水 提物的降糖效果明顯好于單獨(dú)地使用的玉米須水提物或蠶繭水提物。這一結(jié)果清楚 地提示，玉米須與蠶繭兩者具有顯著的協(xié)同降血糖作用。因而，本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果堅(jiān)定 了我們進(jìn)一步開發(fā)本發(fā)明的組合物并將其推向產(chǎn)業(yè)化的決心。實(shí)施例4:本發(fā)明藥物組合物預(yù)防給藥對(duì)四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖動(dòng)物的降糖作用
取昆明小鼠120只，雌雄各半，隨機(jī)分為6組，即空白對(duì)照組、高劑量組、中 劑量組、低劑量組、模型組、陽性組。正常飼養(yǎng)，高劑量組、中劑量組、低劑量組 連續(xù)給藥15天后，禁食5小時(shí)，自由飲水，尾靜脈注射四氧嘧徒75mg/Kg(30秒內(nèi) 推完)，72h后，禁食12小時(shí)，自由飲水，^上緣取血，用葡萄糖氧化酶法在波長 490nm處測(cè)血糖值，篩選小鼠，使血糖值》180mg/dL。陽性組開始給藥，15天后禁 食12h，自由飲水，于眶上緣取血，用葡萄糖氧化酶法在波長490mn處測(cè)血糖值， 數(shù)據(jù)進(jìn)行t-test統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)分析。實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果如下列表3所不。
表3本發(fā)明的藥物組合物預(yù)防給藥對(duì)四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖動(dòng)物的降糖作用(mg/dL)( 5±s)
組別數(shù)量(只)血糖值(mg/dL)
空fl對(duì)照組2(—'80. 93±7, 16
低劑量組20 131. 16±20. 06*
中劑量組20143.55±24.64
高劑量組20147. 47±26. 68
陽性組20147. 96±34. 43
模型組20174. 33±78. 71
*P<0.05 與模型組比較。
從表3所示的結(jié)果可以看出，小鼠預(yù)防給藥30天后，低劑量組與模型組比較血 糖濃度明顯降低(p《0.05)。其他組與模型組比較，血糖濃度也有一定降低趨勢(shì)(p 《0.2)?？梢?，玉米須和全蛹提取物構(gòu)成的組合物可有效地預(yù)防四氧嘧啶誘發(fā)的血 糖升高。
權(quán)利要求
1、以玉米須和蠶繭水提取物為活性成分，并含有一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中活性成分玉米須占總量的33至67% (W/W)，蠶繭占67至33% (W/W)。
3、 制備權(quán)利要求1限定的藥物組合物的方法，該方法包括制備適當(dāng)比例的 玉米須和蠶繭混合物的水提取物，然后與一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形 劑混合。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中玉米須占總量的33至67% (W/W),蠶繭 占67至33% (W/W)。
5、 權(quán)利要求1限定的藥物組合物在生產(chǎn)用于預(yù)防和治療糖尿病的藥物中的 應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的藥物組合物，特別是涉及由玉米須和蠶繭組成的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備該組合物的方法，以及所說的組合物在生產(chǎn)用于預(yù)防和治療II型糖尿病及相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K36/899GK101474367SQ20081000000
公開日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2008年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月2日
發(fā)明者剛 呂, 孫靖輝, 安麗萍, 左紅香, 張成義, 坦 李, 李海斌, 杜培革, 丹 田, 野 申, 苑廣信 申請(qǐng)人:北華大學(xué)