專利名稱：：一種加替沙星凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種注射用加替沙星凍干粉針劑的制備方法。技術(shù)背景加替沙星Gatifloxacin)是一種新合成的第四代喹諾酮類抗菌藥，由日本杏林(Kyorin)公司研究開發(fā)，目前美國布邁-施貴寶(Bristol-MyersSquibb)公司已獲得該藥在加拿大、巴西、墨西哥、阿根廷等國家的銷售權(quán)，1999年6月詢美國FDA提出本品口服和靜脈注射制劑的上市申請，1999年12月獲得批準。臨床用于治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和婦科等疾病細菌性感染。臨床使用劑量為口服或靜注400mg/d。本品與環(huán)丙沙星、氧氟沙星等喹諾酮抗菌藥的結(jié)構(gòu)不同，C7位為2-甲基哌嗪基，C8位甲氧基，因此抗菌譜增加，對革蘭氏陽性菌和腸道桿菌、衣原體、支原體等的抗菌活性增強。本發(fā)明所述的加替沙星膠囊(GatifloxacinCapsules，分子式C19H22FN30".5H20，分子量402.42),化學(xué)名稱l-環(huán)丙基-6-氟-l，4-二氫-8-甲氧基_7_(3-甲基-l-哌嗪基)-4-氧-3-喹啉羧酸倍半水合物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下CN1300216公開了一種可再現(xiàn)釋放活性組分加替沙星或其可藥用鹽或水合物的口服藥物劑型，由Gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物和選自填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑及其混合物的輔料組成的口服給藥多相結(jié)構(gòu)固體藥物劑型，其特征在于，內(nèi)相包含活性組分Gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物和選自粘合劑、填充劑、崩解劑及其混合物的輔料，至少一個外相包含必需的至少一種崩解劑和選自至少一種潤滑劑、任選的填充劑和/或任選的粘合劑的其它輔料，和制備所述固體藥物劑型的方法。CN1561200(布里斯托爾*邁爾斯斯奎布公司)公開了一種改進的快速熔融藥物口服劑型的顆粒。這種顆粒除了含有一種或多種藥物之外，還包含一種賦形劑組合物，該賦形劑組合物包含超強崩解劑(其為兩種或多種選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、鈉、羥乙酸淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素或預(yù)膠化淀粉的組分)、分散劑、分配劑、粘合劑，所述賦形劑組合物還可包含其它常規(guī)成分如甜味劑和矯味劑。本發(fā)明主題顆粒的優(yōu)勢在于其穩(wěn)定和無需溶劑幫助以及無需特殊的環(huán)境和處理即可制備。在常規(guī)設(shè)備上制備的劑型、尤其是片劑在口腔中的崩解時間在約25秒以內(nèi)。CN1518449(布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司)公開了一種加替沙星的兒科制劑，其提供充分味道掩蔽使其能夠應(yīng)用于兒科制劑的喹諾酮抗菌藥蓋敵伏賽星，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)蓋敵伏賽星與硬脂酸和棕櫚酸之一或兩者以窄重量比的結(jié)晶共沉淀可以有效掩蔽蓋敵伏賽星的苦味。蓋敵伏賽星在口腔內(nèi)和含水混懸劑在整個給藥周期、特別是l4天內(nèi)的味道被有效掩蔽。發(fā)現(xiàn)所結(jié)晶共沉淀中的蓋敵伏賽星在胃內(nèi)很容易被吸收利用，所述的蓋敵伏賽星與選自硬脂酸、棕櫚酸及其混合物的脂肪酸的一種結(jié)晶共沉淀，其中蓋敵伏賽星與所述脂肪酸的重量比為約h1.8—1:2.3。CN1546029公開了一種加替沙星分散片及其制備方法，由含(按重量計)1-95%%的加替沙星和5-99%的藥用輔料，優(yōu)選含量為20-60%的加替沙星，40-80%的藥用輔料，藥用輔料包括崩解劑、填充劑、潤濕粘合劑、潤滑劑中的一種或多種，采用濕法制粒壓片制備。本發(fā)明加替沙星分散片劑型具有崩解釋藥速度快、服用方便，能有效提高口服加替沙星的生物利用度和血藥濃度，從而提高加替沙星的抗菌效果。CN1872065(揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司)公開了一種加替沙星膠囊及其干法制備工藝，由加替沙星、填充劑、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂，作為主要成分。通過將加替沙星與填充劑、崩解劑混合后干法制粒，加入潤滑劑混合填充膠囊，然后鋁塑包裝獲得成品。其工藝步驟較濕法工藝簡捷，同時由于避免加替沙星在加熱時分解，提高了產(chǎn)品產(chǎn)出率，降低了分解產(chǎn)物對產(chǎn)品的影響，提高了該產(chǎn)品的質(zhì)量。使用本發(fā)明的工藝生產(chǎn)的膠囊能夠在體內(nèi)外快速崩解，迅速發(fā)揮療效，臨床上很有推廣價值，其制備工藝的其特征是配方(按100000粒膠囊計算)加替沙星20kg，填充劑221kg，羧甲淀粉鈉5kg，硬脂酸鎂0.5kg，填充劑包括磷酸氫鈣70kg、微晶纖維素75kg、乳糖76kg、崩解劑為羧甲基淀粉鈉，潤滑劑為硬脂酸鎂。CN1698614公開了一種加替沙星軟膠囊及其制備方法，所述軟膠囊的內(nèi)容物由加替沙星和溶解劑、助溶劑、助懸劑、表面活性劑、酸中的一個和/或多個混合，膠體磨研磨混合均勻，制備軟膠囊。CN1857228(東北制藥集團公司沈陽第一制藥廠)公開了一種加替沙星口腔崩解片及其制備方法，其特征在于含按重量百分比計20-75%的加替沙星和25-80%的藥用輔料，藥用輔料包括崩解劑、填充劑、潤濕粘合劑、潤滑劑、包衣材料中的一種或多種，制備方法；采用粉末包衣或載藥微丸包衣后直接壓片制備。本發(fā)明加替沙星口腔崩解片劑型具有如下優(yōu)點崩解釋藥速度快、吸收點增多、降低了藥物對胃腸道局部刺激；服用方便，可吞服、放于水中崩解后送服或不用水直接吞服，適用于小兒和一些吞咽功能不好或取水不便的病人服藥，從而提高加替沙星的抗菌效果。具體的特征在于含有加替沙星，其化學(xué)名l一環(huán)丙基一6-氟一8—甲氧基一7—(3—甲基一1一哌嗪基)一l，4一二氫一4一氧代一3-喹啉羧酸，分子量375.40，包括其可藥用酸加成鹽，鹽的水合物，或其藥用鹽的組合物；該組合物含有重量百分比為20-75%的加替沙星，25-80%的藥用輔料；口腔崩解片劑的硬度在10-45牛頓之間，崩解時間在l-60秒內(nèi)?，F(xiàn)有技術(shù)表明，加替沙星微溶于水，因此在凍干粉針劑的制備通常是加常溫注射用水，再加乳酸溶液，攪拌均勻，這樣加替沙星就容易溶解，然后再加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，這樣做使得過程繁瑣，先將乳酸使得加替沙星溶解，然后再加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至需要的PH值，而且所制備的加替沙星凍干粉針劑澄清度及穩(wěn)定性不好，所述凍干粉針劑的澄清度不好，而且其中主藥含量低，而有關(guān)物質(zhì)的含量則高，本發(fā)明研究人員為了改善加替沙星凍干粉針劑的上述性能，通過長期實驗研究，研究人員發(fā)現(xiàn)在70-8(TC的注射用水以及一定濃度的乳酸溶液條件下，加替沙星溶解性能好，再配合恰當?shù)膬龈晒に?，所制備的凍干粉針劑的性能良好，且制備方法簡單，因此，特提出本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的首要目的在于提供一種加替沙星凍干粉針劑，所述的凍干粉針劑澄清度好，穩(wěn)定性好，含水量低。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種加替沙星凍干粉針劑，所述的凍干粉針劑為加替沙星400.0g甘露醇80.0g注射用水加至6000ml凍千制成1000瓶，所述的凍干為先在-4(TC預(yù)凍2-4小時，然后在-4(TCl(TC條件下減壓真空干燥24-28小時，最后在35°C高溫干燥6-8小時。一種加替沙星凍干粉針劑，所述的凍干粉針劑為加替沙星200.0g甘露醇40.0g注射用水加至3000ml~凍干制成1000瓶，所述的凍干為先在-4(TC預(yù)凍2-4小時，然后在-40'Cl(TC條件下減壓真空千燥24-28小時，最后在35°C高溫干燥6-8小時。一種加替沙星凍干粉針劑，所述的凍干粉針劑為加替沙星100.Og甘露醇20.Og注射用水加至1500ml凍干制成1000瓶所述的凍干為先在-40。C預(yù)凍2-4小時，然后在-40。Cl(TC條件下減壓真空干燥24-28小時，最后在35°C高溫干燥6-8小時。本發(fā)明的另一目的在于提供一種加替沙星凍干粉針劑的制備方法，該方法操作簡單，而且所制備的凍干粉針劑穩(wěn)定性強、含水量低。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種加替沙星凍干粉針劑的制備方法，所述的方法包括以下步驟(1)按照配方稱取原輔料置于無菌容器中，加入溫度為70-8(TC的注射用水，保溫攪拌均勻后再加入乳酸溶液，攪拌后得到pH值為4.0±0.5原輔料混合溶液；(2)在上述原輔料混合溶液中加入針用活性炭，在60-80。C的條件下攪拌均勻后靜置，再過濾脫炭，得到脫炭后的濾液；(3)將脫炭后的濾液用加入注射用水稀釋至配置量，攪拌均勻后通過0.45um、0.22ym復(fù)合微孔濾膜過濾，得到的濾液裝入瓶中并保留出氣口；(4)將步驟(3)所得裝入瓶中的濾液進行冷凍干燥先在-40'C的溫度條件下預(yù)凍2-4小時，然后在-40。Cl(TC條件下減壓真空干燥24-28小時，最后在30-35'C高溫干燥6-8小時，得到所述的凍干粉針劑。本發(fā)明的方法中，針對加替沙星在水中微溶的特點，加入70-8(TC的注射用水，并在保溫條件下加入乳酸溶液，使得加替沙星能更快更好得溶解，為冷凍干燥步驟作好了充分準備。在現(xiàn)有技術(shù)中，由于加替沙星微溶于水，所以一般都是加常溫的注射用水和乳酸溶液，使溶液的pH值降至2-3左右，然后再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，本發(fā)明中配合以70-8(TC的注射用水，因此只需要加入乳酸直接調(diào)節(jié)pH值至3.5-4.5。所述制備方法簡單，可操作性強。本發(fā)明所述的步驟(O中乳酸溶液的濃度為0.05-0.15mol/L。本發(fā)明所述乳酸溶液的濃度為0.05mol/L。本發(fā)明所述的步驟(2)中針用活性炭的加入量為0.1%。本發(fā)明所述的步驟(4)中在-40'Cl(TC條件下減壓真空干燥時，真空度為10-12Pa。本發(fā)明所述減壓真空干燥時升溫的速率為2-4°C/min。本發(fā)明所述的步驟(1)中保溫攪拌時間為15-30分鐘。本發(fā)明中所述的冷凍，具體來說包括以下步驟1、預(yù)凍將藥品放入已降溫至-40'C的凍干箱冷凍，時間為2-4小時；預(yù)凍的目的是為了固定產(chǎn)品，以便在真空下進行升華。如果沒有凍實，則抽真空時產(chǎn)品會冒出瓶外來，造成噴瓶，沒有一定的形狀；如果溫度過低，則浪費了能源和時間，此外，預(yù)凍過程還在很大程度上決定了干燥過程的快慢和凍干產(chǎn)品的質(zhì)量。由于本品的共融點為-18.6'C，設(shè)計冷凍溫度為-40'C，而之所以要將凍干箱預(yù)先降溫至-4(TC，是為了加大藥品與凍干機中擱板的溫差。在實際操作中，裝瓶的藥品主要是與凍干機中擱板完成熱量交換的。擱板溫度低，藥品與凍干機中擱板的溫差大，降溫速率越快，溶液的過冷度和過飽和度愈大，臨界結(jié)晶的粒度則愈小，成核速度越快，會輕易形成顆粒較多尺寸較小的細冰晶。這些細冰晶升華后，物料內(nèi)形成的孔隙尺寸較小，雖然之后的干燥速率低，但干后復(fù)溶性好。否則，不預(yù)先降溫的話，降溫速率慢，形成大顆粒的冰晶,冰晶升華后形成的水氣逸出通道尺寸較大，雖然有利于提高干燥速率，但干后復(fù)溶性差。凍干箱預(yù)先降溫所得到的產(chǎn)品復(fù)溶性好，產(chǎn)品外觀也基本合格，但有少數(shù)瓶子的產(chǎn)品略有萎縮，這是由于本發(fā)明是采用瓶凍的凍干方法，受熱不能做到完全均勻。在降溫時，瓶中的藥液上下兩部分會產(chǎn)生溫度梯度差，冰界面由下向上推進的過程中，溶液中溶質(zhì)向上遷移，導(dǎo)致上表層的溶質(zhì)往往較多，密度較高，而下底層密度較小，結(jié)構(gòu)疏松。雖然由于設(shè)計冷凍溫度較低，在很大程度上縮短了結(jié)晶時間，同樣縮短了溶質(zhì)遷移時間，大大改善了由于密度差異造成的萎縮情況，但為了達到更好的效果，本發(fā)明優(yōu)選采用三步法預(yù)凍，即將藥液從室溫先冷卻至共融點為-18.6'C左右，進行保溫，保溫的時間為20-40分鐘，使藥液內(nèi)溫度自動平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后將藥液放入已降溫至-4(TC的凍干箱中，冷凍2-4小時，這樣可減少瓶中的藥液上下兩部分會產(chǎn)生溫度梯度差，并容易使得藥液形成過冷，當能量積累足夠時，瞬間全部結(jié)晶，所制得的產(chǎn)品復(fù)溶性極佳，而且外觀飽滿、顏色均勻、孔隙致密，比采用直接預(yù)凍法產(chǎn)品的外觀、澄清度和穩(wěn)定性更好。2、升華藥品凍結(jié)后，開動真空機抽真空至10Pa左右，關(guān)閉冷凍機，給藥品升溫使凍品溫度升至-22至-24'C;然后保溫8-12小時，再繼續(xù)升溫至1(TC，這個過程總共所需要的時間24-28小時。升華期可除去90%左右的水分。升華溫度的選擇關(guān)系到升華的速度，之所以選擇-22至-24'C，而不是更加接近共融點的溫度，是由于升華時，上層物料將率先干燥，如果其溫度上升的過快，有可能達到坍塌溫度(或稱之為崩解溫度)，多孔性骨架剛度降低，干燥層內(nèi)的顆粒出現(xiàn)脫落，會封閉已干燥部分的微孔通道，阻止升華的進行，使升華速率減慢，甚至使下層部分略微萎縮，影響制品殘留水分的含量，導(dǎo)致復(fù)溶性、穩(wěn)定性和澄清度同時變差。此外，保溫時間不宜過長，這是由于本發(fā)明藥液快速凍結(jié)產(chǎn)生的小晶體具有很高的表面能，在加熱時有可能會發(fā)生再結(jié)晶，小冰晶之間相互結(jié)合形成大冰晶，使其表面積與體積之比達到最小，而大冰晶使凍干品外觀不好，復(fù)溶性差。升華期間的壓強為10Pa，這是因為壓強低雖然有利于產(chǎn)品內(nèi)冰的升華，但是由于壓強太低時對傳熱不利，產(chǎn)品不易獲得熱量，升華速率反而降低。但是，當壓強太高時，產(chǎn)品內(nèi)冰的升華速率減慢，產(chǎn)品吸熱量降減少。于是產(chǎn)品自身的溫度上升，當高于共熔點溫度時，產(chǎn)品將發(fā)生熔化，造成凍干失敗。因此，將壓強設(shè)定為10-12Pa，既利于熱量的傳遞又利于升華的進行。3、干燥一旦產(chǎn)品內(nèi)冰升華完畢，即可進入干燥階段。在該階段雖然產(chǎn)品內(nèi)不存在凍結(jié)冰，但產(chǎn)品內(nèi)還存在10%左右的水份，為了使產(chǎn)品中殘余水份含量符合要求，必須對產(chǎn)品進一步的干燥。干燥的過程為將藥品逐漸至30-35X:保溫真空干燥6-8h。本發(fā)明采用上述凍干方法，使得凍干粉針劑穩(wěn)定性好，含水量低，所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，使用時加入注射用水后能迅速溶解而恢復(fù)藥液的原有特性；所得產(chǎn)品劑量可控，外觀優(yōu)良。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明所制備的加替沙星凍干粉針劑易溶解，解決了加替沙星溶解問題，方便了臨床使用。另外制成凍干粉針后，對光、熱均較穩(wěn)定，便于運輸、貯。本品為凍干粉針針，內(nèi)容物為淡黃色塊狀物。在檢查項中，pH值、顏色、澄明度、及有關(guān)物質(zhì)等均符合規(guī)定。本品經(jīng)過對小試樣品的加速試驗、室溫留樣考察以及中試樣品的影響因素試驗、加速試驗、室溫留樣考察試驗，結(jié)果表明各種條件下本品的各項指標均無明顯改變，穩(wěn)定性良好。本發(fā)明的制備方法中，針對加替沙星微溶于水的特點，用70-80'C的注射用水配合乳酸溶液保溫攪拌，使得加替沙星充分溶解，再配合合適的凍干工藝，所制備的產(chǎn)品穩(wěn)定性很好，澄明度好，且有關(guān)物質(zhì)含量低。具體實施方式實施例11、配方組成處方(1000支)加替沙星200.0g甘露醇40.0g注射用水加至3000ml2、制備工藝稱取配方量的加替沙星、甘露醇置無菌容器中，加入適量70'C注射用水，溶解，保溫攪拌30分鐘，再用0.05mol/L乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值4.0，攪勻；加入針用炭(O.l%)，在80'C條件下保溫攪拌15分鐘，靜置，過濾脫炭，取濾液，再用注射用水將濾液稀釋至3000mL，攪拌均勻，測中間體，合格后通過0.45lim、0.22um復(fù)合微孔濾膜過濾，無菌裝于10ml西林瓶中，每瓶3ml，蓋上瓶塞并保留出氣口，然后進行冷凍干燥先將藥品從常溫降至-18.6'C，保溫20分鐘后，在-4(TC的溫度條件下預(yù)凍3小時；然后將藥品從-40'C升溫至-22'C，保溫12小時，然后在-22'Cl(TC條件下減壓真空干燥，這過程總共時間為24小時；最后在33'C高溫干燥8小時，最后關(guān)閉真空泵，充氮氣，壓塞，取出樣品，扎蓋即可得到所述的凍干粉針劑。實施例21、處方組成處方(1000支)加替沙星400.0g甘露醇80.0g注射用水加至6000ml2、制備工藝稱取配方量的加替沙星、甘露醇置無菌容器中，加入適量8(TC注射用水，溶解，保溫攪拌15分鐘，再用0.15mol/L乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值4.5，攪勻；加入針用炭(O.l%)，在6(TC條件下保溫攪拌20分鐘，過濾脫炭，取濾液，再用注射用水稀釋濾液至6000mL，攪勻，測中間體，合格后通過0.45um、0.22um復(fù)合微孔濾膜過濾，無菌灌裝于10ml西林瓶中，每瓶3ml，蓋上瓶塞并保留出氣口，然后進行冷凍干燥先將藥品從常溫降至-18.6X:，保溫40分鐘后，繼續(xù)降溫至-4(TC的溫度條件下預(yù)凍4小時，然后將藥品從-40'C升溫至-24'C，保溫8小時，然后在-24'Cl(TC條件下減壓真空干燥，這過程總共時間為26小時；最后在30'C高溫干燥7小時，最后關(guān)閉真空泵，充氮氣，壓塞，取出樣品，扎蓋即可得到所述的凍干粉針劑。實施例31、處方組成加替沙星100.0g甘露醇20.0g注射用水加至1500ml2、制備工藝稱取加替沙星、甘露醇置無菌容器中，加入適量75'C注射用水，溶解，攪拌，用0.15mol/L乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值3.5，攪勻；加入針用炭(0.1%)，在70。C的條件下保溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，取濾液，再用注射用水稀釋至1500mL，攪拌均勻，測中間體，合格后通過0.45um、0.22ym復(fù)合微孔濾膜過濾，無菌灌裝于10ml西林瓶中，每瓶3ml，蓋上瓶塞并保留出氣口，然后進行冷凍千燥先將藥品從常溫降至-18.6。C，保溫30分鐘后，繼續(xù)降溫至-40'C的溫度條件下預(yù)凍2小時，然后將藥品從-40。C升溫至-23。C，保溫10小時，然后在-23'C10。C條件下減壓真空干燥，這過程總共時間為28小時，真空度為10k-12kPa;最后在35。C高溫干燥6小時，最后關(guān)閉真空泵，充氮氣，壓塞，取出樣品，扎蓋即可得到所述的凍干粉針劑。試驗例1此試驗例涉及pH值、顏色和澄清度的考察分別取l支實施例1、2、3所制備的注射用加替沙星凍干粉針劑，按標示量加水配制成每l毫升含加替沙星0.6g的水溶液，分別考察其pH值、顏色和澄清度。pH值測定取樣品依法測定(中國藥典2000版二部附錄VIH)pH值。顏色測定取樣品與黃色標準比色液(中國藥典2000年版二部附錄IXA第一法)比較。澄清度測定取樣品如顯渾濁，與l號濁度標準液(中國藥典2000年版二部附錄IXB)比較。試驗結(jié)果如下表l:表l樣品外觀、pH值、顏色和澄清度的檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>試驗例2此試驗例涉及穩(wěn)定性考察(一)影響因素試驗取l支實施例1所制備的注射用加替沙星凍干粉針劑分別進行光照(密閉玻璃瓶，照度40001x)、高溫(60°C)、低溫(4°C)試驗，放置10天，于第0，5，10天時取樣測定各項指標。結(jié)果見表2:_表2.影響因素試驗結(jié)果_<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>10淡黃色凍干塊狀物5.15100.010.685局溫0淡黃色凍干塊狀物5.12100.120.5085淡黃色凍干塊狀物5.13100.080.60110淡黃色凍干塊狀物5.14100.030.679低溫0淡黃色凍干塊狀物5.12100.120.5085淡黃色凍干塊狀物5.13100.090.60810淡黃色凍干塊狀物5.13100.050.614(二)加速試驗將實施例l、2、3(分別為樣品A、B、C)的樣品置于相對濕度(RH)為75%的恒溫容器中，于4(TC烘箱中恒溫放置6個月，分別于第O、1、2、3、6月時取樣，測定各項指標。結(jié)果各批樣品性狀均為白色粉末、無臭，無菌檢查均合格，其他指標見表3。表3.加速試驗考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>(三)室溫留樣考察將A、B、C三組樣品室溫放置，分別于第O、3、6、9、12月取樣，測定各項指標。結(jié)果各批樣品性狀均為白色粉末、無臭，無菌檢查均合格，其他指標見表4。表4.室溫留樣考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>上述結(jié)果表明，本發(fā)明產(chǎn)品注射用加替沙星的穩(wěn)定性良好，pH值能長時間維持在5.1左右。權(quán)利要求1、一種加替沙星凍干粉針劑，其特征在于，所述的凍干粉針劑為加替沙星400.0g甘露醇80.0g注射用水加至6000ml凍干制成1000瓶，所述的凍干為先在-40℃預(yù)凍2-4小時，然后在-40℃～10℃條件下減壓真空干燥24-28小時，最后在35℃高溫干燥6-8小時。2、一種加替沙星凍干粉針劑，其特征在于，所述的凍干粉針劑為加替沙星200.Og甘露醇40.Og注射用水加至3000ml~凍干制成誦瓶，所述的凍干為先在-40。C預(yù)凍2-4小時，然后在-4(TCl(TC條件下減壓真空干燥24-28小時，最后在35°C高溫干燥6-8小時。3、一種加替沙星凍干粉針劑，其特征在于，所述的凍干粉針劑為加替沙星100.Og甘露醇20.Og注射用水加至1500ml凍干制成誦瓶所述的凍干為先在-40。C預(yù)凍2-4小時，然后在-40'C10。C條件下減壓真空干燥24-28小時，最后在35°C高溫干燥6-8小時。4、一種加替沙星凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(1)按照配方稱取原輔料置于無菌容器中，加入溫度為70-80'C的注射用水，保溫攪拌均勻后再加入乳酸溶液，攪拌后得到pH值為4.0±0.5原輔料混合溶液；(2)在上述原輔料混合溶液中加入針用活性炭，在60-8(TC的條件下攪拌均勻后靜置，再過濾脫炭，得到脫炭后的濾液；(3)將脫炭后的濾液用加入注射用水稀釋至配置量，攪拌均勻后通過0.45um、0.22um復(fù)合微孔濾膜過濾，得到的濾液裝入瓶中并保留出氣口；(4)將步驟(3)所得裝入瓶中的濾液進行冷凍干燥先在-40'C的溫度條件下預(yù)凍2陽4小時，然后在-40。C10。C條件下減壓真空干燥24-28小時，最后在30-35'C高溫干燥6-8小時，得到所述的凍干粉針劑。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(1)中乳酸溶液的濃度為0.05-0.15mol/L。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述乳酸溶液的濃度為0.05mol/L。7、根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(2)中針用活性炭的加入量為0.1%。8、根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(4)中在-4(TCl(TC條件下減壓真空干燥時，真空度為10-12Pa。9、根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述減壓真空干燥時升溫的速率為2-4°C/min。10、根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(l)中保溫攪拌時間為15-30分鐘。全文摘要本發(fā)明提供了一種加替沙星凍干粉針劑及其制備方法。所述的方法包括按照配方稱取原輔料置于無菌容器中，加入溫度為70-80℃的注射用水，保溫攪拌均勻后再加入乳酸溶液，攪拌后得到pH值為4.0±0.5原輔料混合溶液；再加入針用活性炭，攪拌均勻后靜置，再過濾脫炭，得到脫炭后的濾液；將脫炭后的濾液用加入注射用水稀釋至配置量，攪拌均勻后通過0.45μm、0.22μm復(fù)合微孔濾膜過濾，得到的濾液裝入瓶中并保留出氣口；將所得裝入瓶中的濾液進行冷凍干燥先在-40℃預(yù)凍2-4小時，然后在-40℃～10℃條件下減壓真空干燥24-28小時，最后在35℃高溫干燥6-8小時。文檔編號A61K47/10GK101229137SQ20081000118公開日2008年7月30日申請日期2008年1月18日優(yōu)先權(quán)日2007年8月14日發(fā)明者馮長運,劉保起,李明華申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司