專利名稱：：一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：質(zhì)子泵抑制藥是近代治療胃酸異常分泌相關(guān)疾病應(yīng)用最多的基本藥物之一，泮托拉唑鈉是一種二垸基砒啶基苯并咪唑化合物，臨床用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、卓艾氏綜合癥以及緩解中至重度反流性食管炎，其優(yōu)勢(shì)在于治愈率高，治愈速度快，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道本品對(duì)十二指腸和胃潰瘍四周治愈率達(dá)100%，治愈率和緩解率都優(yōu)于H2—受體抑制藥，對(duì)反流性食道炎八周治愈率為80%以上。泮托拉唑鈉藥理作用機(jī)理與特點(diǎn)泮托拉唑鈉是選擇性的質(zhì)子泵抑制劑，服用后可在胃粘膜壁細(xì)胞的小管膜中聚集，并轉(zhuǎn)換成有活性的代謝產(chǎn)物一亞磺酰胺。該活性物質(zhì)可抑制刺激胃壁細(xì)胞分泌胃酸的H+/K+-ATP酶，而發(fā)揮抑酸的作用。泮托拉唑鈉即可降低胃酸的基礎(chǔ)水平，又可減少飯后胃酸的分泌。夜間及24hr胃酸分泌，使H+減少90%以上，24hr保持胃內(nèi)pH>4，泮托拉唑鈉在弱酸環(huán)境下比奧美拉唑和蘭索拉唑更為穩(wěn)定，其生物利用度比奧美拉唑提高7倍。對(duì)胃的壁細(xì)胞的選擇性更專一。本發(fā)明所述的注射用泮托拉唑鈉(英文名稱PantoprazoleSodiumforInjection)主要成份為泮托拉唑鈉(分子式C16H14F2N3Na04S.H20，分子量423.378);其所述的泮托拉唑鈉化學(xué)名稱5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-lH-苯并咪唑鈉-水合物；其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>實(shí)際使用中，泮托拉唑鈉以多種形式被使用，而現(xiàn)有技術(shù)中，和本發(fā)明相關(guān)的泮托拉唑鈉凍干粉針劑的文獻(xiàn)如下CN1235018(沈陽東宇藥業(yè)有限公司)公開了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法，所述的針劑為不含結(jié)晶水的凍干粉針劑，PH值在912.5之間，組成包括泮托拉唑鈉、凍干粉支持劑、金屬離子絡(luò)合劑和pH調(diào)節(jié)劑，重量份數(shù)為泮托拉唑鈉1份；凍干粉支持劑15份；金屬離子絡(luò)合劑0.052份。上述配方過濾除炭，除菌，灌裝；首先預(yù)凍至一55--35'C，保溫14小時(shí)，開始抽真空，在1530小時(shí)內(nèi)，將溫度升至105(TC，繼續(xù)保持真空310小時(shí)；充氮保藏，即得到凍干粉針劑。本發(fā)明對(duì)光、熱、氧、水等穩(wěn)定的不含結(jié)晶水，便于操作，適于大規(guī)模生產(chǎn)，可供靜脈滴注給藥，避免靜脈推注可能導(dǎo)致的毒副作用。CN101011397(麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司)公開了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法，所述的泮托拉唑鈉凍干粉針劑，pH值為9.5-11.5，其配方包括下述重量份數(shù)比的組分泮托拉唑鈉1份，支持劑0.5-1份，弱酸強(qiáng)堿鹽0-0.06份，無機(jī)堿適量。其制備方法包括以下步驟l)按下述重量份數(shù)配比取料支持劑0.5-1份，弱酸強(qiáng)堿鹽0-0.06份，泮托拉唑鈉1份；2)將支持劑和弱酸強(qiáng)堿鹽用注射用水溶解，用無機(jī)堿調(diào)pH值至9.5-11.5，加入泮托拉唑鈉，溶解后用無機(jī)堿調(diào)pH值至9.5-11.5;3)過濾；4)凍干，得到泮托拉唑鈉凍干粉針劑。所述粉針適用于消化性潰瘍出血、非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應(yīng)激狀態(tài)下潰瘍大出血等疾病。CN1679563(杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司)公開了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑，按重量份數(shù)計(jì)，其組成包括泮托拉唑鈉1份，賦形劑0-0.125份，弱酸強(qiáng)堿鹽0.075-0.125份，依地酸二鈉0.025-0.0375份，無機(jī)堿適量。但是，上述粉針加入輔料過多，有可能引起未知副作用，影響患者安全。有鑒于此，本發(fā)明人提供了一種處方更加簡(jiǎn)單的泮托拉唑鈉，僅加入甘露醇一種輔料，克服了因輔料加入過多而帶來的副作用，患者使用更安全。同時(shí)處方簡(jiǎn)單意味著對(duì)凍干工藝提出更高的要求，本發(fā)明在傳統(tǒng)凍干工藝上就凍干時(shí)間、方式等進(jìn)行了改進(jìn)，使得配成的制劑外觀飽滿，為白色疏松塊狀物或粉末，復(fù)溶性好，具有更好的穩(wěn)定性，同時(shí)也因輔料用量的減少而降低產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑。本發(fā)明的另一目的在于提供上述泮托拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法。本發(fā)明提供的一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑，包括泮托拉唑鈉和甘露醇，二者的重量比例為1:2_5，優(yōu)選1:2.5_5;更優(yōu)選l:2.5;其中泮托拉唑鈉的重量以泮托拉唑計(jì)。其中，每支凍干粉針劑中含泮托拉唑鈉30—50mg，優(yōu)選40mg。所述凍干粉針劑的規(guī)格為40mg:1.5ml。每支凍干粉針劑中含甘露醇100—150mg，優(yōu)選100mg。本發(fā)明還提供了上述凍干粉針劑的制備方法，包括將泮托拉唑鈉和甘露醇混合，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙?，調(diào)pH為9.5—11.0，加入注射用水至甘露醇含量60—100mg/ml，加入總量0.05%的針用活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫炭，將藥液用0.22um除菌微孔濾膜精濾，測(cè)定pH值、含量、半加塞，然后低溫冷凍干燥，得到凍干粉針。所述的調(diào)pH所用物質(zhì)為碳酸氫鈉、氫氧化鈉或碳酸鈉。所述的低溫冷凍千燥過程為(1)凍結(jié)期將藥品放入凍干箱預(yù)凍，溫度為-4(TC，時(shí)間為2小時(shí)；(2)升華期藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa許，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度保持在-40'C-l(TC;時(shí)間為25h，(3)干燥期將藥品逐漸升溫至25'C，保溫真空干燥3h。優(yōu)選所述的凍結(jié)期過程為將藥液從室溫先冷卻至共融點(diǎn)為-3'C左右，停止降溫過程，使藥液內(nèi)溫度自動(dòng)平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后將藥液放入己降溫至-40'C的凍干箱中，冷凍2小時(shí)。優(yōu)選所述的升華期適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w，使真空值在10—20Pa內(nèi)波動(dòng)，可縮短升華期時(shí)間2—3h。以下是本發(fā)明的詳細(xì)介紹首先從處方的篩選來看，在輔料的選擇上，本發(fā)明人遵循在能制備出質(zhì)量穩(wěn)定可控、滿足臨床需要的產(chǎn)品的基礎(chǔ)上，輔料的種類、用量越少越好的原則；這是由于輔料種類越少，意味著生產(chǎn)工藝時(shí)可大大簡(jiǎn)化配料步驟；同時(shí)可避免各種輔料帶來的難以預(yù)料的副作用。因此，本發(fā)明最終決定僅僅用一種賦形劑；在比較了葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐和甘露醇分別作為填充劑的外觀效果后，發(fā)現(xiàn)甘露醇的效果較好，因此本發(fā)明采用甘露醇一種賦形劑，甘露醇主要起支架劑的作用。由于所用輔料僅有一種，因此泮托拉唑鈉與甘露醇的比例直接決定了凍干粉針的外觀、復(fù)溶性等性質(zhì)。經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)只有泮托拉唑鈉與甘露醇的重量比為1:2—5時(shí)，產(chǎn)品的外觀為疏松塊狀物，在本發(fā)明工藝條件下，復(fù)溶性也達(dá)到了要求，但是其中部分產(chǎn)品會(huì)有略微開縫現(xiàn)象(自上而下看)，但是不分層；雖然品質(zhì)合格，但是外觀不夠好，將會(huì)影響產(chǎn)品的銷售，因此，對(duì)其比例進(jìn)一步優(yōu)選，當(dāng)二者比例為l:2.5—5時(shí)，產(chǎn)品的外觀、復(fù)溶性、澄清度達(dá)到優(yōu)良；出于節(jié)省成本的考慮，優(yōu)選二者比例為1:2.5。每支粉針劑中最好包括泮托拉唑鈉30_50mg，優(yōu)選40mg;常甩的規(guī)格為40mg:1.5ml;其中每支粉針劑中甘露醇含量必須在100mg以上，否則產(chǎn)品外觀將會(huì)發(fā)生萎縮、塌陷；可參見實(shí)驗(yàn)例1;基于成本考慮，優(yōu)選為100—150mg，最優(yōu)選100mg。由于本產(chǎn)品所用輔料簡(jiǎn)單；必然要對(duì)工藝從配料到凍干進(jìn)行種種改進(jìn)，才能生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。對(duì)此，發(fā)明人付出了種種努力，終于得到以下工藝首先將泮托拉唑鈉和甘露醇混合，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙猓锰妓釟溻c、氫氧化鈉或碳酸鈉調(diào)pH為9.5—11.0，這是因?yàn)樵诖藀H范圍內(nèi)，最終產(chǎn)品的相關(guān)物質(zhì)(即雜質(zhì))含量最低，結(jié)果可參見實(shí)驗(yàn)例2。泮托拉唑鈉全部溶解并調(diào)pH后，攪拌20分鐘pH不變后；補(bǔ)加注射用水至甘露醇含量為60-100mg/ml，只有在這個(gè)濃度范圍內(nèi)，最終產(chǎn)品的外觀才為類白色疏松塊狀物。然后用活性炭粗濾，在此，活性碳濃度的選擇至關(guān)重要，活性碳的作用在于吸附原輔料中的熱原、雜質(zhì)等，提高產(chǎn)品的純度和成品率，但用量過大，會(huì)吸附主藥使主藥含量降低，用量過少，最終產(chǎn)品中雜質(zhì)含量過高，最終產(chǎn)品的澄清度不合格。活性碳的篩選實(shí)驗(yàn)見實(shí)驗(yàn)例3，最終選擇濃度為0.05%的活性碳?；钚蕴歼^濾后，攪拌15分鐘，過濾脫炭，將藥液用0.22um除菌微孔濾膜精濾，以徹底除去粉針中的熱原，然后濾進(jìn)無菌室，測(cè)定溶液的pH值及泮托拉唑鈉含量，合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-40'C的凍干箱中，冷凍干燥。冷凍干燥是凍干粉針成敗的關(guān)鍵，直接影響了產(chǎn)品的各種性能；本發(fā)明正是對(duì)冷凍干燥技術(shù)做了重大改進(jìn)，才使得輔料如此簡(jiǎn)單的葉酸凍干粉針劑得以成功。簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明冷凍干燥過程也分為三個(gè)過程預(yù)凍、升華和干燥，下面是詳細(xì)工藝過程1、預(yù)凍即凍結(jié)期將藥品放入已降溫至-4(TC的凍干箱冷凍，時(shí)間為2小時(shí)；預(yù)凍的目的是為了固定產(chǎn)品，以便在真空下進(jìn)行升華。如果沒有凍實(shí)，則抽真空時(shí)產(chǎn)品會(huì)冒出瓶外來，造成噴瓶，沒有一定的形狀；如果溫度過低，則浪費(fèi)了能源和時(shí)間，此外，預(yù)凍過程還在很大程度上決定了干燥過程的快慢和凍干產(chǎn)品的質(zhì)量。由于本品的共融點(diǎn)為-3'C，設(shè)計(jì)冷凍溫度為-40°C，而之所以要將凍干箱預(yù)先降溫至-4(TC，是為了加大藥品與凍干機(jī)中擱板的溫差。在實(shí)際操作中，裝瓶的藥品主要是與凍干機(jī)中擱板完成熱量交換的。擱板溫度低，藥品與凍干機(jī)中擱板的溫差大，降溫速率越快，溶液的過冷度和過飽和度愈大，臨界結(jié)晶的粒度則愈小，成核速度越快，會(huì)輕易形成顆粒較多尺寸較小的細(xì)冰晶。這些細(xì)冰晶升華后，物料內(nèi)形成的孔隙尺寸較小，雖然之后的干燥速率低，但干后復(fù)溶性好。否則，不預(yù)先降溫的話，降溫速率慢，形成大顆粒的冰晶，冰晶升華后形成的水氣逸出通道尺寸較大，雖然有利于提高干燥速率，但干后復(fù)溶性差。在時(shí)間的選擇上，由于預(yù)凍溫度較低，因此預(yù)凍時(shí)間較短，為2小時(shí)，冷凍時(shí)間的篩選可參見實(shí)驗(yàn)例4表4-1。凍干箱預(yù)先降溫所得到的產(chǎn)品復(fù)溶性好，產(chǎn)品外觀也基本合格，但有少數(shù)瓶子的產(chǎn)品略有萎縮，這是由于本發(fā)明是采用瓶?jī)龅膬龈煞椒?，受熱不能做到完全均勻。在降溫時(shí)，瓶中的藥液上下兩部分會(huì)產(chǎn)生溫度梯度差，冰界面由下向上推進(jìn)的過程中，溶液中溶質(zhì)向上遷移，導(dǎo)致上表層的溶質(zhì)往往較多，密度較高，而下底層密度較小，結(jié)構(gòu)疏松。雖然由于設(shè)計(jì)冷凍溫度較低，在很大程度上縮短了結(jié)晶時(shí)間，同樣縮短了溶質(zhì)遷移時(shí)間，大大改善了由于密度差異造成的萎縮情況，但為了達(dá)到更好的效果，本發(fā)明優(yōu)選采用三步法預(yù)凍，即將藥液從室溫先冷卻至共融點(diǎn)為-3'C左右，停止降溫過程，使藥液內(nèi)溫度自動(dòng)平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后將藥液放入已降溫至-40'C的凍干箱中，冷凍2小時(shí)，這樣可減少瓶中的藥液上下兩部分會(huì)產(chǎn)生溫度梯度差，并容易使得藥液形成過冷，當(dāng)能量積累足夠時(shí)，瞬間全部結(jié)晶，所制得的產(chǎn)品復(fù)溶性極佳，而且外觀飽滿、顏色均勻、孔隙致密，比采用直接預(yù)凍法產(chǎn)品的外觀、澄清度和穩(wěn)定性更好?？蓞⒁妼?shí)驗(yàn)例4表4一2。2、升華藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa許，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-l(TC;然后保溫，時(shí)間總共為25小時(shí)。升華期可除去90%左右的水分。升華溫度的選擇關(guān)系到升華的速度，之所以選擇-l(TC，而不是更高的更加接近共融點(diǎn)的-6'C、-5^等，是由于升華時(shí)，上層物料將率先干燥，如果其溫度上升的過快，有可能達(dá)到坍塌溫度(或稱之為崩解溫度)，多孔性骨架剛度降低，干燥層內(nèi)的顆粒出現(xiàn)脫落，會(huì)封閉已干燥部分的微孔通道，阻止升華的進(jìn)行，使升華速率減慢，甚至使下層部分略微萎縮，影響制品殘留水分的含量，導(dǎo)致復(fù)溶性、穩(wěn)定性和澄清度同時(shí)變差。此外，保溫時(shí)間不宜過長(zhǎng)，這是由于本發(fā)明藥液快速凍結(jié)產(chǎn)生的小晶體具有很高的表面能，在加熱時(shí)有可能會(huì)發(fā)生再結(jié)晶，小冰晶之間相互結(jié)合形成大冰晶，使其表面積與體積之比達(dá)到最小，而大冰晶使凍干品外觀不好，復(fù)溶性差。因此，過高溫度或過長(zhǎng)時(shí)間地升華或保溫，對(duì)本發(fā)明均有不利影響，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)篩選，可參見實(shí)驗(yàn)例5，得到升華溫度為-l(TC，保溫時(shí)間為25小時(shí)。升華期間的壓強(qiáng)為10Pa，而不是更低，這是因?yàn)閴簭?qiáng)低雖然有利于產(chǎn)品內(nèi)冰的升華，但是由于壓強(qiáng)太低時(shí)對(duì)傳熱不利，產(chǎn)品不易獲得熱量，升華速率反而降低。但是，當(dāng)壓強(qiáng)太高時(shí)，產(chǎn)品內(nèi)冰的升華速率減慢，產(chǎn)品吸熱量降減少。于是產(chǎn)品自身的溫度上升，當(dāng)高于共熔點(diǎn)溫度時(shí)，產(chǎn)品將發(fā)生熔化，造成凍干失敗。因此，將壓強(qiáng)設(shè)定為10Pa，既利于熱量的傳遞又利于升華的進(jìn)行。此外，還可以在升華階段適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w，使真空值在10—20Pa內(nèi)波動(dòng)，可縮短升華期時(shí)間2—3h，這是因?yàn)檫@種辦法使熱傳遞方式不再是靠熱傳導(dǎo)來主打，還增強(qiáng)了熱對(duì)流的方式，加快了水分解析的速度。3、干燥一旦產(chǎn)品內(nèi)冰升華完畢，即可進(jìn)入干燥階段。在該階段雖然產(chǎn)品內(nèi)不存在凍結(jié)冰，但產(chǎn)品內(nèi)還存在10%左右的水份，為了使產(chǎn)品達(dá)到合格的殘余水份含量，必須對(duì)產(chǎn)品進(jìn)一步的干燥。干燥的過程為將藥品逐漸升溫至25°C，保溫真空干燥3h，即可制得泮托拉唑鈉粉針。本發(fā)明泮托拉唑鈉粉針，配方簡(jiǎn)單、副作用少，而且采取了先進(jìn)的冷凍干燥工藝，制得的產(chǎn)品外觀飽滿，復(fù)溶性好，品質(zhì)優(yōu)良。圖1:本發(fā)明工藝流程圖具體實(shí)施方式實(shí)施例1泮托拉唑鈉40g(以泮托拉唑計(jì))，甘露醇100g，將泮托拉唑鈉和甘露醇混合，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙?，用碳酸氫鈉調(diào)pH為9.5，加入注射用水至1500ml，加入總量0.05%的針用活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫炭，將藥液用0.22um除菌微孔濾膜精濾，測(cè)定pH值、含量、半加塞，然后將藥品放入凍干箱預(yù)凍，溫度為-4(TC，時(shí)間為2小時(shí)，藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa許，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度保持在-40'Cl(TC;時(shí)間為25h，將藥品逐漸升溫至25°C，保溫真空干燥3h。得到凍干粉針。實(shí)施例2泮托拉唑鈉40g(以泮托拉唑計(jì))，甘露醇100g，將泮托拉唑鈉和甘露醇混合，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙?，用氫氧化鈉調(diào)pH為11.0，加入注射用水至至1500ml，加入總量0.05%的針用活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫炭，將藥液用0.22Pm除菌微孔濾膜精濾，測(cè)定pH值、含量、半加塞，然后將藥品放入凍干箱預(yù)凍，溫度為-4(TC，時(shí)間為2小時(shí)，藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa許，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度保持在-40'Cl(TC;時(shí)間為25h，將藥品逐漸升溫至25°C，保溫真空干燥3h。得到凍干粉針。實(shí)施例3泮托拉唑鈉30g(以泮托拉唑計(jì))，甘露醇150g，將泮托拉唑鈉和甘露醇混合，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙猓锰妓徕c調(diào)pH為10.0，加入注射用水至至1500ml，加入總量0.05%的針用活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫炭，將藥液用0.22"m除菌微孔濾膜精濾，測(cè)定pH值、含量、半加塞，然后將藥品放入凍干箱預(yù)凍，溫度為-40'C，時(shí)間為2小時(shí)，藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa許，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度保持在-4(TCl(TC;時(shí)間為25h，將藥品逐漸升溫至25°C，保溫真空干燥3h。得到凍干粉針。實(shí)施例4泮托拉唑鈉50g(以泮托拉唑計(jì))，甘露醇100g，將泮托拉唑鈉和甘露醇混合，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙猓锰妓徕c調(diào)pH為10.0,加入注射用水至至1500ml，加入總量0.05%的針用活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫炭，將藥液用0.22um除菌微孔濾膜精濾，測(cè)定pH值、含量、半加塞，然后將藥品放入凍干箱預(yù)凍，溫度為-4(TC，時(shí)間為2小時(shí)，藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa許，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度保持在-4(TCl(TC;時(shí)間為25h，將藥品逐漸升溫至25°C，保溫真空干燥3h。得到凍干粉針。實(shí)施例5其它過程同實(shí)施例1。凍結(jié)期過程為將藥液從室溫先冷卻至共融點(diǎn)為-3'C左右，停止降溫過程，使藥液內(nèi)溫度自動(dòng)平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后將藥液放入已降溫至-4(TC的凍干箱中，冷凍2小時(shí)。升華期適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w，使真空值在10—20Pa內(nèi)波動(dòng)，可縮短升華期時(shí)間2h。實(shí)施例6其它過程同實(shí)施例2。凍結(jié)期過程為將藥液從室溫先冷卻至共融點(diǎn)為-3'C左右，停止降溫過程，使藥液內(nèi)溫度自動(dòng)平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后將藥液放入已降溫至-4(TC的凍干箱中，冷凍2小時(shí)。升華期適當(dāng)?shù)貞K入氣體，使真空值在10—20Pa內(nèi)波動(dòng)，可縮短干燥時(shí)間3h。實(shí)驗(yàn)例1其它操作同實(shí)驗(yàn)例1由凍干后情況可見，當(dāng)樣品中甘露醇量達(dá)到100g以上，所得產(chǎn)品水溶性好，外觀性狀為類白色疏松塊狀，外觀飽滿，表面平整。因此從生產(chǎn)的方便性及生產(chǎn)成本考慮，甘露醇量加100g為最佳選擇。表1-1規(guī)格40mg處方輔料選擇數(shù)據(jù)表處方ABCDE泮托拉唑鈉(g)~40.040.040.040.040.0甘露醇(g)7080100120150碳酸氫鈉(g)適量適量適量適量適量外觀性狀萎縮、塌陷微萎縮外觀飽滿外觀飽滿外觀飽滿表l-2規(guī)格50mg處方輔料選擇數(shù)據(jù)表處方X§^5i泮托拉唑鈉(g)50.o^75so.o^T5甘露醇(g)70100125140150碳酸氫鈉(g)適量適量適量適量適量外觀性狀萎縮、塌陷微萎縮外觀飽滿外觀飽滿外觀飽滿實(shí)驗(yàn)例2此實(shí)驗(yàn)例為凍干粉針制備過程中pH的篩選實(shí)驗(yàn)例，其它組分工藝參數(shù)均同實(shí)施例1,在制備過程中用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)PH分別到9.0、9.5、10、11、11.5，pH的測(cè)定方法見中國(guó)藥典2000年版二部。表2pH值范圍試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>可見，pH在9.5—11時(shí)有關(guān)物質(zhì)含量最低。實(shí)驗(yàn)例3本實(shí)驗(yàn)例為活性碳濃度的篩選實(shí)驗(yàn)。其它組分工藝參數(shù)均同實(shí)施例5，分別選用不同濃度的注射用活性炭進(jìn)行吸附，以泮托拉唑鈉含量、澄清度為考察指標(biāo)，篩選活性炭的用量。澄清度的檢査采用中國(guó)藥典2000年版二部澄清度檢查法，結(jié)果見表3:表3活性炭用量篩選試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表中得出，0.05%的活性炭可以使凍干液的澄清度合格，對(duì)主藥吸附較小，并且污染最小，故此選用濃度為0.05%(g/ml)的活性炭進(jìn)行吸附。實(shí)驗(yàn)例4本實(shí)驗(yàn)例為預(yù)凍時(shí)間和預(yù)凍方式的篩選實(shí)驗(yàn)。其它參數(shù)同實(shí)施例1。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表4一2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)驗(yàn)例5本實(shí)驗(yàn)例為升華溫度和時(shí)間的篩選實(shí)驗(yàn)。其它參數(shù)同實(shí)施例4第一批第二批第三批第四批第五批升<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)驗(yàn)例6:本實(shí)驗(yàn)例是本發(fā)明產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)。實(shí)施例1_6的泮托拉唑鈉凍干粉針經(jīng)溫度在40°C±2°C，相對(duì)濕度75%±5%放置12個(gè)月，加速試驗(yàn)顯示其性狀、堿度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)及含量均未發(fā)生明顯變化；泮托拉唑鈉凍干粉針經(jīng)25°C±2°C，相對(duì)濕度60%±10%放置12個(gè)月試驗(yàn)考察，結(jié)果顯示其性狀、堿度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)及含量均未發(fā)生明顯變化，說明泮托拉唑鈉凍干粉針性質(zhì)穩(wěn)定。而按照中國(guó)專利CN1679563的實(shí)施例1和實(shí)施例2制得的泮托拉唑鈉凍干粉針，按照上述處理6個(gè)月后，其外觀雖然依然飽滿，但是澄清度實(shí)驗(yàn)變渾濁，測(cè)有關(guān)物質(zhì)含量上升，說明其穩(wěn)定性還需改進(jìn)。權(quán)利要求1、一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于，包括泮托拉唑鈉和甘露醇，二者的重量比例為1∶2-5，優(yōu)選1∶2.5-5；更優(yōu)選1∶2.5；其中泮托拉唑鈉的重量以泮托拉唑計(jì)。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的凍干粉針劑，其特征在于，每支凍干粉針劑中含泮托拉唑鈉30—50mg，優(yōu)選40mg。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的凍干粉針劑，其特征在于，所述凍干粉針劑的規(guī)格為40mg:1.5ml。4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的凍干粉針劑，其特征在于，每支凍干粉針劑中含甘露醇100—150mg，優(yōu)選100mg。5、權(quán)利要求1一4所述凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，包括將泮托拉唑鈉和甘露醇混合，加入注射用水?dāng)嚢柚寥咳芙?，調(diào)pH為9.5—11.0，加入注射用水至甘露醇含量60—100mg/ml，加入總量0.05%的針用活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫炭，將藥液用0.22um除菌微孔濾膜精濾，測(cè)定pH值、含量、半加塞，然后低溫冷凍干燥，得到凍干粉針。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的調(diào)pH所用物質(zhì)為碳酸氫鈉、氫氧化鈉或碳酸鈉。7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的低溫冷凍干燥過程為(1)凍結(jié)期將藥品放入凍干箱預(yù)凍，溫度為-4(TC，時(shí)間為2小時(shí)；(2)升華期藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa許，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度保持在-4(TC-10°C;時(shí)間為25h，(3)干燥期將藥品逐漸升溫至25r，保溫真空干燥3h。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的凍結(jié)期過程為將藥液從室溫先冷卻至共融點(diǎn)為-3'C左右，停止降溫過程，使藥液內(nèi)溫度自動(dòng)平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后將藥液放入已降溫至-4(TC的凍干箱中，冷凍2小時(shí)。9、根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的升華期適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w，使真空值在10—20Pa內(nèi)波動(dòng)，可縮短升華期時(shí)間2—3h。全文摘要本發(fā)明的目的在于提供一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑，包括泮托拉唑鈉和甘露醇，二者的重量比例為1∶2-5，配方簡(jiǎn)單、副作用少，而且采取了先進(jìn)的冷凍干燥工藝，制得的產(chǎn)品外觀飽滿，復(fù)溶性好，品質(zhì)優(yōu)良。文檔編號(hào)A61K31/4427GK101229138SQ200810001189公開日2008年7月30日申請(qǐng)日期2008年1月18日優(yōu)先權(quán)日2008年1月18日發(fā)明者劉保起,宋顯榮,李明華申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司