專利名稱：：用于預防和治療粘膜炎及體重減輕的組合物和方法
技術領域：
：本發(fā)明提供了用于預防和/或治療粘膜炎的組合物和方法。更具體地，本發(fā)明提供了包括奧替普拉(oltipraz)或者其類似物或衍生物、和/或NS異戊烯基腺香或者其類似物或衍生物的組合物，以及它們在預防和治療粘膜炎中的應用。還提供了用于減少經受輻射療法(放射治療，radiotherapy)的受治者的體重減輕以及用于預防和治療惡病質(衰竭綜合癥，cachexia)的組合物和方法。
背景技術：
：粘膜炎是一種消化道粘膜或里4十粘膜的炎性病癥(炎癥)。該癥狀是由粘膜破壞(其導致形成潰瘍性損傷)引起的。這些損傷可能是非常疼痛的并且可能在從口腔到肛門(包括食管、胃、小腸、結腸和直腸)的消化道中的任何部位處出現(xiàn)。粘膜炎是化學療法(化療)或輻射療法的常見副作用。嘴和消化道的粘力莫對于化學療法和輻射療法都是每丈感的。用來治療癌癥的化療劑有害地影響正常細胞，尤其是具有高轉換率(turnoverrate)的那些細胞，如口腔上皮組織的細胞。這些輻射療法治療引起細胞死亡，這導致里一于粘膜變薄、腐離(sloughedoff)，然后變紅、發(fā)炎和潰瘍。經受^匕療的患者通常在開始治療的四至五天內出玉見病征。與輻射療法相關的粘月莫炎通常在治療的14天內出現(xiàn)，其中該癥狀持續(xù)6~8周。粘膜炎的病理生理學可分成5個階段，包括引發(fā)階段、信息產生階段、信號轉導和放大階段、潰瘍階段和愈合階段。不同的階段由不同的細胞因子引起。引發(fā)階段伴隨化學療法或輻射療法產生，導致產生引起DNA損害的自由基。接著，產生轉錄因子如NF-kB，其上調炎性細胞因子產生。這種發(fā)炎(其由諸如IL-1和TNF-a介導)引發(fā)潰瘍階段。粘膜炎的主要臨床表現(xiàn)包括食管炎(食管發(fā)炎)、吞咽困難(吞咽中的困難)、吞咽痛(吞咽疼痛)、胸骨下胸痛(在輻射誘導的粘膜炎中)以及胸骨后胸痛(由化學療法引起的)。對于粘膜炎，還沒有有效的治療法。目前的治療法通常是治標的，包括保持高水平的口腔衛(wèi)生，使用局部鎮(zhèn)痛藥如利多卡因(lidocaine)、以及漱口劑類如葡萄沖唐酸氯己定(chlorohexidinegluconate)。進一步的療法包括使用減少化療藥物的粘膜吸收的藥劑，例4口別嘌p令酉事(allopurinol)的冷凍療法(cryotherapy)。其4也治療法如谷氨酰胺或(3-胡蘿卜素減少上皮增生中的改變。進一步的治療法包括激光療法和抗生素，以及使用基于細胞因子的療法，如帕利夫明(palifermin)(商標Kepivance,Amgen)，其是一種人類角質化細月包生長因子(KGF),以及其^也炎癥調節(jié)劑。目前<吏用的治療方法中沒有任^T一種在預防或治療粘月莫炎中已一皮證實為完全有效。因此，對于可用于有效預防和治療粘力莫炎的療法存在著實質上未能得到解決的臨床需要。這才羊的療法對于將經受或者正在經受輻射療法如〗t療和/或輻射療法的患有癌癥的患者尤其是有益的。惡病質是在非主動減少體重的人中出現(xiàn)的體重減輕、肌肉萎縮、疲勞、虛弱和嚴重喪失食欲。它是各種潛在的失調的征候(信號)，如癌癥、某些感染性疾病(例如結核病，AIDS)以及一些自身免疫失調，或者對諸如苯異丙胺(amphetamine)或可卡因(cocaine)的藥物成瘊。本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地鑒定(識別或確定)了用于預防或治療在經受輻射療法的受治者的粘膜炎的新的組合物和方法。具體地，本發(fā)明的發(fā)明人鑒定了大量非類固醇類的化合物，其出乎意料地表現(xiàn)出具有在預防和治療粘月莫炎中的用途(應用)。本發(fā)明的發(fā)明人還鑒定了具有在預防和治療惡病質以及在減少經受通過輻射療法的癌癥治療的受治者的體重減輕中的用途的ia合物。
發(fā)明內容根據本發(fā)明的第一方面，提供了一種組合物，包括選自由5-[2-吡噪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZ,(奧替普拉TM))、或者其類似物、衍生物、代i射產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽(藥學上可4妄受的鹽)組成的組中的至少一種化合物。根據本發(fā)明第三方面，提供一種組合物在制備用于治療和/或預防粘膜炎的藥物中的應用，其中該組合物包括選自由5-[2-吡嗪基]_4-甲基-1,2-3-硫酮(OLTIPRAZ)、或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種化合物。#4居本發(fā)明的第四方面，才是供一種用于在預防和/或治療粘力莫炎中使用的組合物，該組合物包括5-[2-吡嗪基]-4-曱基-l，2-3-硫酮(OLTIPRAZ)、或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽。才艮據本發(fā)明的第五方面，才是供了一種藥物組合物，包4舌選自由5-[2-吡。秦基]-4-甲基-1,2-3-硫酮(OLTIPRAZ)、或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種^匕合物，以及藥用載體。在本發(fā)明上述方面的某些實施方式中，5-[2-吡。秦基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZ)的代謝產物是他咯并吡口秦(pyrrolopyrazine)書亍生物^^射產4勿3(也一爾為M3)。在某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-石克酮(OLTIPRAZTM)的類似物是茴三石克(anetholetrithione)(也稱為anetoltritiona或SONICUR)。在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物與羧甲基纖維素(CMC)共纟會藥或一起配制。本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地鑒定了，將5-[2-吡嗪基]-4-曱基-1,2-3-硫酮(OLTIPRAZ)與羧曱基纖維素一起給藥導致與奧替普拉給藥相關的毒性顯著降低。具體地，本發(fā)明的發(fā)明人鑒定了，當與CMC—起配制時，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-l，2-3-硫酮(OLTIPRAZ)可以高達2000mg/kg的量給予受治者而不會導致顯著的毒性。不希望受理論限制，假定在與羧甲基纖維素一起配制時，5-[2-吡。秦基]-4-曱基-l，2-3-硫酮(OLTIPRAZ)沒有被吸收到血流中，而是變得與消化道外壁相關，這導致形成消化道的有效內^H"，其用于保護以防止損害如胃腸損害。在某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-曱基-1,2-3-硫酮(OLTIPRAZ)化合物與含硫氨基酸例如半胱氨酸、或者其類似物、衍生物、鹽或溶劑化物一起給藥或一起配制。已經證實，5-[2-吡。秦基]-4-甲基-l，2-3-石克酮(OLTIPRAZ)與至少一種含硫氨基酸如半胱氨酸一起口服給藥導致5-[2-吡嗪基]-4-甲基-l,2-3-硫酮(OLTIPRAZ)生物利用度的程度和速率都得到協(xié)同性提高(HassanM.Alietal.，1984;Chemotherapy30:255-261)。在某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-曱基-1,2-3-硫酮(OLTIPRAZ)化合物與一種化療劑一起給藥或一起配制，其中該4匕療劑選自由^f旦不限于順鉑、i也塞米^^和5-氟尿嘧"定組成的纟且。本發(fā)明進一步延及(涉及)一種用于預防和/或治療粘力莫炎的方法，該方法包括步驟^是供治療有效量的一種組合物，其中該組合物包括選自由奧替普拉或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種化合物；以及將該組合物纟會予需要這樣的治療的受治者。在不同的進一步方面，本發(fā)明延及一種組合物在制備用于治療和/或預防粘膜炎的藥物中的應用，其中該組合物包括5-[2-吡嗪基]_4-曱基-1，2-3-碌u酮、或者其類似物、鹽、溶劑化物或代謝產物，該藥物為口服灌洗劑(oralrinse)形式并在患者經受利用化療劑的治療、輻射療法或它們的組合之前或之后纟合予該患者。在某些實施方式中，該組合物進一步包括以下中的至少一種羧甲基纖維素、含石克氨基酸、半胱氨酸、細胞分裂素(cytokinin),N、異戊烯基腺苷、N、芐基腺苷。在本發(fā)明的這個方面的某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮的代謝產物可以是吡咯并吡嗪衍生物代謝產物3,或可替代地是茴三石克。本發(fā)明的發(fā)明人還驚奇地鑒定了，細胞分裂素化合物具有在預防和/或治療和/或改善粘膜炎或者至少一種與其相關的癥狀中的用途。因此，本發(fā)明進一步延及細胞分裂素化合物在治療、改善和/或預防粘月莫炎中的方法、組合物和應用。沖艮據本發(fā)明的又一個方面，才是供了一種組合物，包括至少一種細胞分裂素化合物或其藥用鹽或溶劑化物。根據本發(fā)明的又一個方面，^是供了一種組合在制備用于治療和/或預防粘膜炎的藥物中的應用，其中該組合物包括至少一種細J包分裂素化合物或其藥用鹽或溶劑化物。才艮據本發(fā)明的又一個方面，4是供了一種用于在預防或治療粘月莫炎中使用的組合物，該組合物包括至少一種細胞分裂素化合物或其藥用鹽或i^劑化物。根據本發(fā)明又一個方面，4是供了一種藥物組合物，包括至少一種細胞分裂素化合物或者其藥用鹽或溶劑化物以及至少一種藥用載體或稀釋劑。在某些實施方式中，細胞分裂素化合物是N、異戊烯基腺苷(IPA)或者其類似物、書于生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或鹽。在進一步的實施方式中，細胞分裂素化合物是N、千基腺苷或者其類似物、〗汙生物、代i射產物、前藥、容劑化物或鹽。在另一種實施方式中，細月包分裂素化合物選自由H旦不限于)激動素(kinetin)、玉米素(zeatin)和芐基腺嘌呤組成的組。尤其是，細胞分裂素化合物可以包括6-(取代氨基)嘌t令，包括激動素(6-(糠基)氨基嘌呤)、玉米素(6-(3-羥曱基,3-甲基烯丙基)氨基嘌呤、6-(3,3-二曱基烯丙基)氨基-嘌呤、6-(芐基)氨基嘌呤、6-(苯基)氨基嘌呤、6-(正-烷基)氨基嘌呤(其中該烷基具有4、5或6個碳原子)、以及6-(環(huán)己基)曱基氨基。票呤。在某些實施方式中，6-(取代的氨基)嘌呤細胞分裂素可以約0.01%(w/v)和約0.5%(w/v)之間的濃度，優(yōu)選約0.1%(w/v)的濃度與生理學可接受的載體或稀釋劑進行組合。在某些實施方式中，細胞分裂素化合物與化療劑如順鉑、地塞米松或5-氟尿嘧啶一起給藥或一起配制。在某些實施方式中，細胞分裂素化合物與羧甲基纖維素(CMC)一起給藥或一起配制。本發(fā)明的這個方面進一步延及用于預防和/或治療粘膜炎的方法，該方法包4舌步驟提供治療有效量的一種組合物，其中該組合物包括至少一種細胞分裂素化合物或者其藥用鹽或溶劑化物；以及將該組合物給予需要這種治療的受治者。本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地鑒定了，細胞分裂素化合物(通常是N、異戊烯基腺苷)與羧曱基纖維素一起給藥引起毒性的顯著降低。具體地，本發(fā)明的發(fā)明人鑒定了，在與羧甲基纖維素(CMC)—起配制時，細爿包分裂素化合物對于以高達2000mg/kg的量給予受治者是安全的，而在沒有羧曱基纖維素(CMC)的情況下給予細胞分裂素化合物時，估計在50~100mg/kg的水平可引起肝毒性。不希望受理論束縳，假定在與羧甲基纖維素一起配制時，細胞分裂素化合物沒有被吸收到血流中，而是內襯在消化道，由此用于保護以免受到損害，如胃腸損害。根據本發(fā)明的進一步方面，4是供一種組合藥物，包括至少一種細胞分裂素化合物或者其藥用鹽或溶劑化物，以及奧替普拉或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽。進一步提供了一種用于在治療或預防粘膜炎中<吏用的藥物組合物，所述組合物包括所述組合藥物以及至少一種藥用載體或稀釋劑。還才是供了該組合藥物或包4舌其的藥物組合物在實施用于子貞防和/或治療粘膜炎的本發(fā)明方法中的應用。本發(fā)明的進一步方面，提供了一種用于預防和/或治療粘膜炎的方法，該方法包4舌以下步艱朵-"l是供治療有效量的一種組合物，該組合物包括選自由3H-1，2畫二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮，茴三硫(5-(4-甲氧基苯基)-3H-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-石克酮)、ADT、ADO、1,2-二石克雜環(huán)戊烯-3-石危酮、1,2-二p塞茂:^、1,3-二石克雜環(huán)戊烯-2-石克酮、馬洛一#酯(malotilate)、4-(3，5-二異丙基—4-羥基苯基)-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-疏酮、4-(3，5-二4又丁基-4-羥基苯基)_1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、4-[3,5-二(l,l-二甲基丙基)-4-羥基苯基]-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、4-[3，5-二(U-二甲基丁基)-4-羥基苯基〗-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、4-[3,5-二(l,l,3,3-四甲基丁基)-4-羥基苯基H,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、4-[3,5-二(l-甲基環(huán)己基)-4-羥基苯基〗-l，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、4-[3，5-二(U-二曱基芐基)-4-羥基苯基]-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-石克酮、4-(3-叔丁基-4-羥基-S-異丙基苯基)-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、4-(3-叔丁基-4-羥基-5-曱基苯基)-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、4-[3-(l,l-二甲基苯基)-4-羥基-5-異丙基苯基]-l，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、4-[3-(l，l-二甲基芐基)-4-羥基-5-異丙基苯基]-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-石危酮、5-芐基石克代-4-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、5-千基硫代-4-[3,5-二(l,l-二曱基丙基)_4-羥基-苯基]-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、5-己基硫代-4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-l，2-二石克雜環(huán)戊烯-3-硫酮、5-己基碌l代—4-[3，5-二(1，1-二甲基丁基)-4-羥基-苯基]-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-石克酮、5-十八烷基硫代-4-(3,5畫二叔丁基畫4-羥基苯基)-l，2-二石克雜環(huán)戊烯-3畫硫酮、5-十八烷基硫代-4-[3,5-二(1，1-二甲基芐基)-4-羥基-笨基]-1，2-二碗雜環(huán)戊烯-3-石克酮、5-烯丙基石克代-4-(3,5-二^又丁基-4-羥基苯基)-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-石充酮、5-環(huán)己基硫^V4-(3,5-二^又丁基-4-羥基苯基)-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮和4-(3,5-二仲丁基-4-羥基苯基)-1,2-二石克雜環(huán)戊蹄-3-石危酮組成的組中的至少一種化合物；以及-將該組合物給予需要這種治療的受治者。本發(fā)明又一個方面，纟是供了一種藥物組合物，其包括選自由3H-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；茴三硫(5-(4-甲氧基苯基)-3H-1，2-二碌L雜環(huán)戊烯-3-石克酮)；ADT;ADO;1,2-二碌^雜環(huán)戊蹄-3-石克酮；1，2-二噻茂烷；1，3-二碌^雜環(huán)戊烯-2-石克酮；馬洛替酯(malotilate);4-(3，5-二異丙基_4—羥基苯基)-l，2-二硫雜環(huán)戊烯-3J危酮；4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；4-[3，5-二(l,l-二甲基丙基)-4-羥基苯基]-l，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；4-[3，5-二(1，1-二甲基丁基)-4-羥基苯基]-l，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；4-[3,5-二(l，l，3,3-四甲基丁基)_4-羥基苯基]-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；4-[3，5-二(l-甲基環(huán)己基)_4-羥基苯基]—1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；4-[3,5-二(l，l-二甲基芐基)_4-羥基苯基]-1，2-二硫雜環(huán)戊蜂-3-硫酮；4-(3-叔丁基-4-羥基-S-異丙基苯基)-l，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；4-(3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基)-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；4-[3-(l，l-二甲基苯基)-4-羥基-5-異丙基苯基]-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；4-[3-(l,l-二曱基芐基)-4-羥基-5-異丙基苯基]-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；5-芐基硫代-4-(3，5-二叔丁基_4-羥基苯基)-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；5-千基石克代-4-[3,5-二(1,1-二甲基丙基)-4-羥基-苯基]-l，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-辟u酮；5-己基硫代_4-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-石克酮；5-己基硫代—4-[3,5-二(l，l-二曱基丁基)-4-羥基-苯基]-l，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-碌u酮；5-十八烷基硫代-4-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；5-十八烷基硫代-4-[3,5-二(1，1-二甲基芐基)-4-羥基苯基]-1，2-二碌L雜環(huán)戊烯-3-石克酮；5-烯丙基石克代-4-(3，5-二^又丁基-4-羥基苯基)-l，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；5-環(huán)己基硫代-4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-l,2-二發(fā)u雜環(huán)戊烯-3-石克酮和4-(3，5-二仲丁基-4-羥基苯基)-1,2-二石克雜環(huán)戊歸-3-石克酮組成的組中的至少一種4t合物以及至少一種藥用載體或稀釋劑。根據本發(fā)明的一個進一步方面，提供了一種減少和/或防止經受癌癥治療的受治者體重減輕的方法，該方法包4舌以下步駛i:4是供治療有歲文量的一種iE合物，該組合物包4舌選自由奧4#普4立或者其類似物、t汁生物、代謝產物、前藥、；容劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種4匕合物；以及才艮l居本發(fā)明的又一個方面，^是供了一種組合物，包括至少一種細胞分裂素化合物或其藥用鹽或溶劑化物。-將該組合物給予受治者。根據本發(fā)明的一個進一步方面，提供了一種組合物在制備用于減少和/或防止經受癌癥治療的受治者體重減輕的藥物中的應用，其中該組合物包括選自由5-[2-吡嗪基]-4-曱基-1,2-3-硫酮(OLTIPRAZ)或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑4匕物或藥用鹽組成的《且中的至少一種化合物。才艮據本發(fā)明的一個進一步方面，提供了一種用于在減少和/或防止經受癌癥治療的受治者體重減專至中4吏用的《且合物，該組合物包括「5-[2-吡喚基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZ)或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽。根據本發(fā)明的一個進一步方面，提供了一種預防和/或治療惡病質的方法，該方法包^T以下步眾《-才是供治療有歲文量的一種組合物，其中該組合物包括選自由5-[2-吡。秦基]-4-甲基-l,2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種化合物；以及-將該組合物給予需要這樣的治療的受治者。才艮據本發(fā)明的一個進一步方面，提供了一種組合物在制備用于子貞防和/或治療惡病質的藥物中的應用，其中該組合物包4舌選自由5-[2-吡。秦基]-4-甲基-l，2-3-疏酮(OLTIPRAZTM)或者其類似物、書亍生物、代i射產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種化合物。才艮據本發(fā)明的一個進一步方面，4是供一種用于在預防和/或治療惡病質中使用的組合物，該組合物包括5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽。在本發(fā)明的上述方面的某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-曱基-1,2-3-石危酮(OLTIPRAZ)的代謝產物是吡咯并吡。秦衍生物代i射物3(也稱為M3)。在某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮(OLTIPRAZ)的類似物是茴三石克(也稱為anetoltritiona或SONICURTM)。在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物與羧曱基纖維素(CMC)共纟會藥或一起配制。在某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)化合物與半胱氨酸或者其類似物、彩f生物、鹽或溶劑化物一起纟合藥或一起配制。在某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZ)化合物與化療劑一起給藥或一起配制，其中該化療劑選自由(但不限于)順鉑、地塞米^^和5-氟尿嘧，定組成的組。在某些實施方式中，受治者經受通過化學療法、輻射療法或它們的組合的癌癥治療。圖1示出了在暴露于10Gy的y-輻照之前，口服給予不同劑量的5-[2-吡。秦基]-4-甲基畫l,2-3-硫酮(OLTIPRAZ)的小鼠存活的卡普蘭才每爾i平4古(KaplanMeier'sestimate);圖2示出了詳述不同劑量的5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2_3-硫酮(OLTIPRAZ)對暴露于10Gy的y-輻照(來自一種6GCoy-輻照源，以每分鐘1.33Gy的劑量)的小鼠存活的影響的柱狀圖；圖3示出了在暴露于10Gy的Y-輻照之前，口服給予不同劑量的N、異戊烯基腺苷(IPA)的小鼠存活的卡普蘭梅爾評估；圖4示出了不同劑量的N氣異戊烯基腺苷(也稱為6-"二曱基烯丙基氨基嘌呤核糖(DAPR)對暴露于10Gy的y-輻照(來自一種6GCoy-輻照源，以每分鐘1.33Gy的劑量)的小鼠存活的影響的柱狀圖；圖5是示出了利用不同劑量的5-[2-吡嗪基]-4-曱基-l，2-3-硫酮(OLTIPRAZ)預處理并暴露于8Gyy-輻照的小鼠的30-天存活率的曲線圖；圖6是示出了在采用或沒有采用5-[2-吡溱基]-4-甲基-l，2-3-硫酮(OLTIPRAZ)治療和/或暴露于Y-輻照的情況下，瑞士白化體小鼠(Swissalbinomice)的體重的變化(為治療第一天的平均體重的百分數(shù))的曲線圖；圖7是示出了在暴露于不同劑量的Y-輻照之后，在采用或沒有采用5-[2-吡。秦基]-4-甲基-1,2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)治療的情況下，小鼠的30-天存活的曲線圖；圖8示出了在小鼠骨髓細胞中的輻射誘導的微核，其中微核化的多色紅細月包用肩頭示出。圖9示出了在小鼠骨髓細胞中的輻射誘導的染色體畸變，(a)示出了動物中的40個染色體的正常中期，(b)輻射誘導的染色單體斷裂、交才奐和著絲4立環(huán)，(c)賴^爭體(pulverisation)以及(d)多倍體；圖10示出了對于每一個動物每天重量變化的百分數(shù)和對于每一個治療組的平均^直，(A)4妄收單一療法的組和(B)4妻受利用輻射的組合療法的組。誤差線代表SEM。圖11示出了作為曲線下方的面積(AUC)的平均重量變化。對在研究中的每一個動物表現(xiàn)出的重量變化百分數(shù)計算AUC。這種計算利用梯形法則轉換來進行。計算并示出組平均值，誤差線表示每一組的SEM。利用單向ANOVA方法比較這些組。在奧替普拉治療組和l!武形劑治療的對照組之間沒有，見察到統(tǒng)計學顯著性差異(P=0.153)。圖12示出了根據長度和寬度測量值計算的平均腫瘤體積。誤差線代表SEM。(A)示出了對于接受單一療法的組的結果。(B)示出了接受利用輻射的組合療法的組的結果；以及圖13示出了作為曲線下方的面積(AUC)的平均重量變4匕。對在研究中的每一個動物測量的腫瘤體積計算AUC。這種計算利用梯形法則轉換進行。計算并示出組平均值，誤差線表示每一組的SEM。具體實施方式不希望受理論束縛，本發(fā)明是(部分)基于本發(fā)明的發(fā)明人出乎意料的發(fā)現(xiàn)，即用本發(fā)明的組合物來治療受治者可防止(阻止)受治者消化(Gl)道的粘l莫變薄和形成潰瘍。如本文使用的，術語"粘膜炎"用來包括飲食性(消化)粘膜炎。在某些實施方式中，々欠食性粘膜炎包括口腔粘膜炎和/或腸炎(腸，尤其是小腸的發(fā)炎)。在某些實施方式中，々大食性粘膜炎包括食管炎(食管發(fā)炎)、胃炎(胃發(fā)炎)和/或直腸炎(直腸發(fā)炎)。在某些實施方式中，本發(fā)明的方法和應用包括將治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物給予到患有粘膜炎或處于形成粘膜炎危險的受治者消化道的至少一個區(qū)域。在某些實施方式中，該至少一種化合物可以給予到消化道的多于一個的區(qū)域。如本文V吏用的，術i吾"惡病質(cachexia)"是指非主動努力減輕體重的人的不期望的體重減輕。在某些實施方式中，所述組合物、方法和應用延及(擴展到)防止將要經受輻射療法和/或化學療法的受治者的粘膜炎和/或體重減輕。在某些實施方式中，在制備自體或異體造血千細胞移植物中，在經受清it(myeloablative)輻射療法和/或〗匕學療法之前，可以給予受治者至少一種本發(fā)明的化合物。在某些實施方式中，本發(fā)明提供用于預防和/或治療已經-接受或將要接受利用粘膜炎誘導劑的粘膜毒性(mucosatoxic)化學療法的受治者的粘"菱炎和/或體重減輕的組合物和方法。在某些實施方式中，本發(fā)明提供用于預防和/或治療已經或將要在有或沒有輔助化療下，利用輻射療法進4于治療的患有腦和/或頸癌癥的受治者的粘力莫炎的方法和組合物。在某些實施方式中，粘膜炎和/或體重減輕是由于受治者暴露于化學創(chuàng)傷、生物學創(chuàng)傷、輻射或它們的組合而引起的。輻射暴露可以由輻射療法例如化學療法、輻射療法等導致，或者可以由偶然輻射暴露或在恐怖攻擊之后暴露于輻射所導致。本發(fā)明的組合物、方法和應用具有與在太空3良行之前或之后給予受治者以預防、治療或減輕粘膜炎和/或體重減輕相關的進一步應用。在某些實施方式中，本發(fā)明的方法或應用是在受治者經受創(chuàng)傷之前實施的，其中所述創(chuàng)傷可以誘導或？1起粘膜炎和/或體重減輕的發(fā)展。在進一步的實施方式中，本發(fā)明的方法或應用可以在受治者暴露于創(chuàng)傷之后但在受治者的粘膜炎和/或體重減輕發(fā)作和形成之前實施。在仍進一步的實施方式中，本發(fā)明的方法或應用可以在受治者形成粘膜炎和/或體重減輕之后在受治者上實施。本發(fā)明的組合物和方法還可聯(lián)合其^f也療法^f吏用以予貞防和/或治療粘膜炎和/或體重減輕。例如，包括奧替普拉和/或N^異戊烯基腺苷以及可選的至少一種藥用載體的組合物可以聯(lián)合至少一種其他的治療劑進行給藥，其中該治療劑對粘膜炎發(fā)作或發(fā)展具有預防和/或治療作用，或者其改善與粘膜炎相關的至少一種癥狀或者減少體重減輕。這樣的其他治療劑的非限制性實例包括激光療法、冷凍療法、抗生素、基于細力包因子的療法如帕利夫明(商標名Kepivance，Amgen)(其是人類角質化細胞生長因子(KGF))、以及炎癥的其他細胞因子調質如IL-1、TGF和GM-CSF。本發(fā)明的化合物可用于制備包括至少一種本發(fā)明的化合物以及治療劑的組合藥物。適合與本發(fā)明的組合物一起使用的化療劑包括一種或多種抗癌物質，例如選自以下的那些物質有絲分裂抑制劑如長春石威(vinblastine);烷基化劑如順鉑、卡鉑和環(huán)磷酰胺；-微管組裝抑制劑，如紫杉醇或紫杉烷；抗^"i射藥，如5-氟尿嘧。定、卡培他濱(capecitabine)、卩可#唐月包*(cytosinearabinoside)和#5脲(hydroxyurea);嵌入抗生素，如阿霉素和寸專來霉素(bleomycin);免疫促進齊寸(免疫增強藥，immunostimulant)，3口曲妥單#元(trastuzumab);DNA合成承卩制劑，長。吉西4也濱(gemcitabine);酶，如天冬酰胺酶；拓樸異構酶抑制劑，如依4乇泊普(etoposide);生物學反應調節(jié)劑，如干"l無素；以及抗激素藥，例如，抗雌激素藥如它莫西芬(tamoxifen),或抗雄激素藥如(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟曱基)-丙酰苯胺(propionanilide)以及例如在DeVita,V.T.，Jr"Hellmann，S.,Rosenberg,S.A.;在Cancer:Principles&PracticeofOncology,5thed.,Lippincott-RavenPublishers(1997)中描述的其他治療劑和原理。用于這樣的組合藥物的給藥方法可以進一步由本發(fā)明提供。在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物和治療劑通過不同的給藥途徑依次、同時或單獨^是供。進一步地，所述化合物和化療劑可以是相同或不同形式，例如為固體和液體。這樣的方法可包括本發(fā)明化合物以及治療劑的同時給藥。在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以與化療劑依次給予受治者。在它們依次給藥的情況下，在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以在治療劑之前,會藥。在某些進一步的實施方式中，本發(fā)明的化合物可以在治療劑給藥之后進行給藥。在某些實施方式中，治療劑與本發(fā)明的化合物分開提供。在某些實施方式中，化療劑和本發(fā)明的化合物是共同給藥的。共同給藥是指這些組分可以作為一個組合物、或者作為同一個單一劑量的部分一起給藥。如本文〗吏用的，術語"共同^會藥(co-administration)"也可指單獨纟會予各個纟且分，但/f乍為同一個治療方案或療程的部分。在某些實施方式中，各個組分同時^合予受治者。然而，這些組分也可作為單獨劑量或劑型單獨給藥。在各個組分單獨給藥的情況下，各個組分的共同給藥對這些組分的給藥時間、頻率、劑量或順序沒有限制。OLTIPRAZ(4-甲基畫5(2-p比口秦基)-3H-l,2-二石充雜環(huán)戊烯-3-石克酮(并且其還可通過式5-[2-吡。秦基]-4-甲基-l，2-3-硫酮是已知的)的結構4口式1表示如下式1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在某些實施方式中，與一種或多種二價或三價放射活性金屬離子形成的奧替普一立螯合物或與其形成的復合物，,人而在受治者細月包中的該二價或三伯、;故射活性離子凈皮再分布或多價螯合以使這些離子在它們的容量上被限制以在不希望的組織破壞中沉淀。二價或三價金屬離子可以選自由(但不限于)鐵、銅、鎳、鈣、鎂、錳、鎘、4g、鋁、4艮、鈷、石典、《辛、7泉、4色、4由、石西、4獎、釷、4雷和4巿離子組成的組。不希望受理論束縛，本發(fā)明的發(fā)明人鑒定了，奧替普拉與粘膜炎的治療或預防相關的治療和/或預防作用是由于谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽還原酶和/或谷胱甘肽-S-轉移酶增強的表達。奧替普拉可以進一步增強脂質過氧化水平。細胞分裂素是熟知的一類在促進細胞分裂、細胞生長和分化以及其他生理學過程中是活性的植物生長激素。細胞分裂素涉及促進在標準介質中培養(yǎng)的才直物組織的外4直體(explant)的生長和細月包分裂，其中的標準介質含有植物生長素(另一類植物激素)以及維生素、無機鹽和糖。尤其是，細胞分裂素在調節(jié)植物的抗病性、應激耐受性、干旱耐受性、抗倒伏性(resistancetolodging)、延遲衰老、頂端優(yōu)勢(apicaldominance)以及同化分配的過程中是具有活性的(Werneretal.,Proc.Natl.Acad.Sci,98(18)1048710492(2001),Habereretal"PlantPhysiol"128,pp.354362(2002))。如本文限定的，術語"細胞分裂素"是指為植物生長物質(植物激素)的化合物，其涉及細胞生長和分化以及其他過程。尤其是，該術語涵蓋稱為"腺嘌呤細胞因子(細胞活素)"的這類細胞分裂素，其包括激動素、玉米素和芐基腺嘌呤。該術語進一步包括"苯基脲細胞分裂素，，，如N,N，-二苯基脲，其盡管具有不同的化學組成，但具有與腺嘌f令細胞分裂素相似的生物學活性。適合用于本發(fā)明前述方面的細胞分裂素化合物如式2卩艮定如下。式2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中--R)=H，R2=CH3，R3二CH3以及R4=H，或Rj二H或CH3S以及R4為如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>并且Rs^CH3、Cl、OH或單磷酸酯基團R6=CH3、CH20H或ClR產H或Br,或R，=H以及R4為3口下CH2X2并且X,和X2獨立地選自由H、甲基、乙基、羥基、鹵素和羧基組成的組，或者R4為CH2并且其中Rs為如下:或者Rs為:(CH2)7CH3并且R2=OH而R3=OH、單石粦酸酯、二石粦i^J旨或三石岸酸酯基團，或者R2和R3鍵連以形成3，，5，-環(huán)狀單磷酸酯衍生物，或者任<可這樣的化合物的生理學可4妄受的鹽。本文中，式2是指所有這樣的化合物和鹽以及IPA的聚合物，本文中鑒定為"聚N氣異戊烯基腺苷"，優(yōu)選包括2~3個單體。以下列出的是式2的優(yōu)選化合物lalu的化學基團R廣R4。Ia:R,二H,R2=OH，R3=OH并且R4為CH2\,廣CH3H,、CH3該化合物稱為N、(A、異戊烯基)腺苷。Ib:R^二H，R2=OH,R3=單石粦酸酯并且R4為CH7\(CH3HT^^CH3該化合物稱為N、A、異戊烯基)腺苷-5，-單磷酸酯。Ic:R,=H,112和1134建連以形成3，，5，-環(huán)狀單磷酸酯衍生物并且R4為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>該化合物稱為N、(A、異戊烯基)腺苷-5，-環(huán)狀單磷酸酯。Id:R,=H，R2=OH，R3=OH和R4=CH2C6H6。這種化合物稱為N、千基腺苷。Ie:R,=H，R2=OH，113=單磷酸酯，并且R4=CH2C6H6。該化合物稱為N6-千基腺苷-5，-單磷酸酯。If:R，=H,R2和R3鍵連以形成3，,5，-環(huán)狀單磷酸酯衍生物并IR4=CH2C6H6。該化合物稱為N6-芐基腺苷-3，，5，-環(huán)狀單磷酸酯。Ig:R)-H,R2=OH,R3^0H并且R4為CH，~r^XO該化合物稱為糠基腺苷。Ih:R「H,R2=OH,R3=單石粦酸酯并且R4為CH7~o該化合物稱為N、糠基腺苷-5，-單磷酸酯。Ii:R,=H,&和仗34建連以形成3',5，-環(huán)狀單磷酸酯衍生物并<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>該化合物稱為N、糠基腺苷-3，，5，-環(huán)狀單磷酸酯,Ij:R，=H，R2=OH，R3^0H并且R4為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>該化合物稱為N-(嘌呤-6-基氨基曱?；?-鄰氯苯胺核糖核苷,Ik:R「H,R2=OH,R3=單磷酸酯并且R4為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>該化合物稱為N-(嘌呤-6-基氨基甲?；?-鄰氯苯胺核糖核-單石粦酸酯。II:R,=H,R2=OH,R3二OH并且R4為C.該4匕合物稱、為N6-金剛火充;iJ^香(adamantyladenosineXIm:R=H,R2=OH,R3=單石粦酸酯并且R4為該化合物稱為N、金剛烷基腺苷-5，-單磷酸酯。In:R!二H，R2=OH，R3^0H并且R4為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>該化合物稱為N-(嘌呤-6-基氨基甲?；?-正辛基胺核糖核苷。Io:Ri:H，R2=OH,R3=單磷酸酯并且R4為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>該化合物稱為N-(嘌呤-6-基氨基甲?；?-正辛基胺核糖核苷—5，—單石舞酸酯。Ip:Ri=H,R2和1134建連以形成3，，5，-環(huán)狀單石粦酸酯彩f生物并且R4為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>CNH(CH2)7CH3該化合物稱為N-(嘌呤-6-基氨基甲?；?-正辛基胺核糖核苷-3，，5，-環(huán)4犬單A岸酸酯。Iq:R!-CH3S，R2=OH,R3=OH和R4為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>該化合物稱為N6-(A、異戊基)-2-曱基硫^d泉苷,Ir:R，=H，R2=OH，R3=OH并且R4為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>該化合物稱為N氣(4-羥基-3-甲基-叢-2-丁烯基)-腺苷<Is:R,=H，R2=OH,R3=OH和R4為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>該化合物稱為N、(3-氯-逸-丁烯基)腺苷。It:R，-H,R2=OH，R3=OH并且R4為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>該化合物稱為N、3-氯-M-2-丁烯基)腺苷。Iu:R4=H，R2=CH3，R3=CH3并且R4=H。本發(fā)明進一步延及式2的化合物的一種或多種代謝物。例如，優(yōu)選的代謝物包括N、(A、異戊烯基)腺嘌呤、6-N-(3-曱基-3-羥基丁基氨基)嘌呤、腺嘌呤、次黃。票呤、尿酸和曱基化黃嘌呤。不希望受理i侖束縛，fl定式2的細胞分裂素4匕合物在II態(tài)解毒酶(phaseIIdetoxificationenzyme)通過輻射暴露誄C盡之后，增強其細胞生產。該II態(tài)解毒酶可以選自由谷胱甘肽S轉移酶、y-谷?；腚装彼岷铣擅?、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化酶、環(huán)氧化物氫化酶、AFB-1醛還原酶、葡糖苷酸基還原酶、葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶、UDP-葡糖苷酸基轉移酶和AND(P)H:醌氧化還原酶組成的組。在某些方面，本發(fā)明進一步延及本發(fā)明的方法、應用以及組合物，包括以下化合物的至少一種ADT，具有總體(一般)結構:ADO，具有總體結構:1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮，具有結構:石危辛酰胺(l,2-二p塞茂》克)(Lipoamide(1,2-dithiolane))，具有結構:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>1,3-二石克雜環(huán)戊烯-2-碌u酮，具有結構:、S'[1,2]二硫代[4，3-c]-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3,6-二硫酮，具有結構:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在某些方面，本發(fā)明進一步延及本發(fā)明的方法、應用和組合物包括以下化合物的至少一種1,2-二嚷茂烷1類化合物，具有總體結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>1,2-二硫雜環(huán)戊烯2類化合物，具有總體結構:1,3-二硫雜環(huán)戊烯3類化合物，具有總體結構:1,3-二噻茂烷4類化合物，具有總體結構:其中Z^S、O、NR、R2、CR2,并且Z對于所有這些類可具有可選地和獨立地指定。在這種情況下的R包括H、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷氧基羰基(C1-C5)。R2可在環(huán)狀碳原子周圍形成螺環(huán)。對于碌L戊環(huán)(四氫瘞吩，thiolane)類，環(huán)碳原子可以是雙重^f又代的。R「R4對于所有類都是主要的環(huán)取代基，并且為了覆蓋廣泛的各種取代基，應當可選地和獨立地包括H、烷基、芳基、雜環(huán)基、面素、烷氧基羰基(C1-C5)或羧基。RpR2、113和R4可在它們連接的碳原子周圍形成螺環(huán)，或者它們相鄰的石灰原子可形成稠合或橋環(huán)。以下定義覆蓋本文所述化合物的大部分。本文中將烷基定義為C1-C10直鏈或支《連的、飽和或不飽和的烷基，其可以可選地由以下基團單一或多重耳又代卣素、烷基(C1-C5)、羥基、烷氧基(C1-C5)、烷氧基羰基(C1-C5)、羧基、酰胺基(amido)、烷基酰胺基(C1-C5)、氨基、單烷基和二烷基氨基(Cl-C5)、烷基氨基甲?；?C1-C5)、硫醇、烷基硫代(C1-C5)或苯型芳基(benzenoidaryl)。本文中將芳基定義為任何可選地單一或多重取代的苯型基團(C6-C14)。取^基定義:^口下。雜環(huán)基是指任^可4、5或6元的、可選取4戈的雜環(huán)，々包和或不飽和的，含有1-3個N、O或S的環(huán)原子，其余原子是碳。芳基或雜環(huán)基上的取代基包括鹵素、烷基(C1-C5)、羥基、烷氧基(C1-C5)、烷氧基羰基(C1-C5)、羧基、酰胺基、烷基酰胺基(C1-C5)、氨基、單烷基和二烷基氨基(C1-C5)、烷基氨基甲酰基(C1-C5)、石克醇、烷基硫代(C1-C5)或苯型芳基、氰基、硝基、卣代烷基、烷基石黃?；?C1-C5)、磺酸酯(鹽)。這樣的取代基的兩種可以是稠合環(huán)的一部分，該稠合環(huán)可以是々包和的或者不々包和的、雜環(huán)或碳環(huán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>R5為C,-C6烷基或芳基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>z和z，為吸電子基團，如酯基或氦基。A選自〉C=N-OH基團或式〉ON-OR3的基團(其中R3選自幾基、氨基、氯代和C1-。4烷氧基基團、芳基(01-C6烷基)基團、(C1-C6烷基)羰基基團和芳基(C1-C6烷基)羰基基團)。A也可以選自〉C二0基團，〉C-N-R4基團(R4為Cl-C6烷基或芳基)和CHOH基團。R,和R2-波此獨立地選自氫、卣素、硝'基、亞；肖基、氰石克基、CI-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、芳基(C1-C6烷基)基團、芳基(C2-C6烯基)基團、羧基、(Cl-C6烷基)羰基、芳基羰基、(Cl-C6烷氧基)羰基、(Cl^6烷氧基)羰基((^1-C6烷基)基團、Cl-C6烷氧基、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)、式-NHCOCnH2nw的酰氨基(其中n為0~6)，基團-NH-CSCnH2n+1(其中n為0~6)、萜烯基、氰基、C2-C6炔基、被C1-C6烷基或芳基取代的C2-C6炔基、羥基(C1-C6烷基)基團、(Cl-C6?；?氧(C1-C6烷基)基團、(C1-C6烷基)硫代基團和芳基硫代基團；或者可替換地，和R2—起形成單環(huán)或多環(huán)C2-C20亞烷基(alkylenegroup),可選地包括一個或多個雜原子，其中排除2，2-二曱基環(huán)丙烷，或者C3-C12環(huán)亞烷基(cycloalkylenegroup)R選自C1-C6;^克基，以及它們的藥用鹽。在前述定義中，芳基或芳烷基的芳基部分代表基于芳族碳的基團如苯基或萘基，或芳族雜環(huán)基如p塞吩基或呋喃基，對于這些基團可以帶有一個或多個選自卣素原子、C1-C4烷基、Cl-C4烷氧基、三氟甲基、硝基和羥基的取代基。1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮衍生物的肟，如下所示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>另夕卜，前面鑒定的化合物的醛或酮，如下所示:以下化合物中一種或多種，其中A是C-NK)R'3，這里R、是可選取代的Cl-C6烷基，尤其是由選自羥基、氨基、氯、溴、氟、硪和Cl-C4烷氧基或芳基(C1-C6烷基)基團的一個或多個基團取代的，也就是下式的化合物其中R"3選自氫原子，可選耳又代的Cl-C6烷基和芳基。形成另一組化合物，其中A是CH-OH基團，也就是下式的4b合物:S-S甲R2R由其中A是包含C=N-R的基團的化合物形成另一組化合物，其中R是C1-C6烷基或芳基，也就是下式的化合物42其中R3具有上面全會出的含義。以下化合物中的一種或多種，其中A是C二N-0-CO-R"3，R"3是選自氬原子、可選取代的Cl-C6烷基、芳基和芳基(C1-C6烷基)基團，也就是下式的化合物另一組化合物包括這樣的化合物，其中A是OO基團并且X是氧原子，也就是下式的化合物R,選自氫、鹵素、硝基、亞硝基、氰硫基、Cl-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、芳基(C1-C6烷基)基團、芳基(C2-C6烯基)基團、羧基、(Cl-C6烷基)羰基、芳基羰基、(Cl-C6烷氧基)羰基、(Cl-C6烷氧基)羰基(C1-C6烷基)基團、(Cl-C6烷氧基)基團、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)基團、式-NHCOCnH2。+!的酰氨基(其中n為0-6)、基團-NH-CSCnH2nw(其中n為0~6)、萜烯基、氰基、C2-C6炔基、由Cl-C6烷基或芳基取代的C2-C6炔基、羥基(Cl-C6烷基)基團、(Cl-C6?；?-氧(Cl-C6烷基)基團、(Cl-C6烷基)硫代基團和芳基硫代基團。R2選自硝基、亞硝基、氰硫基、Cl-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、芳基(C1-C6烷基)基團、芳基(C2-C6烯基)基團、羧基、(Cl-C6烷基)羰基、芳基羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(Cl-C6烷氧基)基團、三氟甲基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)基團、式-NHCOCnH2n十！的酰氨基(其中n為06)、基團-NH-CSCnH2nw(其中n為0-6)、萜烯基、氰基、C2-C6炔基、由Cl-C6烷基或芳基取代的C2-C6炔其中:基、羥基(C1-C6烷基)基團、C1-C6?；?氧(C1-C6烷基)基團、(C1-C6烷基)硫代基團和芳基石危代基團；或者可替換地，R,和R2—起形成單環(huán)或多環(huán)的C2-C20亞烷基，可選地包含一個或多個雜原子。又一組化合物包括以下化合物的一種或多種，如下所示Rj和R2-波此獨立;也選自氫、鹵素、硝基、亞》肖基、氰辟b基、Cl-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、芳基(C1-C6烷基)基團、芳基(C2-C6烯基)基團、羧基、(Cl-C6烷基)羰基、芳基羰基、(Cl-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基(C1-C6烷基)基團、Cl-C6烷氧基)基團、三氟甲基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)基團、式-NHCOQJH2nw的酰氨基(其中n為06)、基團-NH-CSCnH2nw(其中n為0~6)、萜烯基、氰基、C2-C6炔基、由Cl-C6烷基或芳基取代的C2-C6炔基、羥基(C1-C6烷基)基團、(Cl-C6?；?-氧(Cl-C6烷基)基團、(C1-C6烷基)石克代基團和芳基-危代基團；或者可替換地，R,和R2—起形成單環(huán)或多環(huán)C2-C20亞烷基，可選地包含一個或多個雜原子。R選自C1-C6義克基，以及它們的藥用鹽。在前述定義中，芳基或芳烷基的芳基部分代表基于芳族碳的基團如苯基或萘基，或芳族雜環(huán)基如噻吩基或呋喃基，對于這些基團可以帶有一個或多個選自鹵素原子、Cl-C4烷基、C1-C4烷氧基、COOCH三氟曱基、硝基和羥基的取代基，以下異苯并漆唑酮書f生物的一種或多種具有結構在該結構中，R1和R2中的至少一個優(yōu)選為硝基、芳基偶氮基(arylazo)、取代的芳基偶氮基，苯亞甲基氨基或取代的苯亞曱基氨基。當R1和R2中只有一個被如此取代時，R1和R2中的一個可以是氫。R取代基選自少于約7個碳原子的烷基、氨基、羥基、烷氧基和芳基(以及它們的官能化形式)。本發(fā)明的異苯并p羞唑酮衍生物的優(yōu)選物質包括例如R1為硝基或芳基偶氮基而W為氫。實例包括如下化合物，其中W為氫而R1為苯偶氮基；取代的芳基偶氮基如4-羥基苯偶氮基；4-硝基-2-甲基苯偶氮基；2-羥基-l-萘偶氮基；2-羥基-5-曱基苯偶氮基；2-羥基-4-曱基_5-硝基苯偶氮基；4-羥基-l-萘偶氮基；4-羥基-3-曱基-1-萘偶氮基；4-羥基-5-氮雜-l-萘偶氮基；2-氨基-l-萘偶氮基；l-羥基-2-萘偶氮基；3-N,N-二曱基氨基丙基羧基酰胺基-l-羥基-4-萘偶氮基；1-羥基一4-曱氧基_2-萘偶氮基，2-羥基-3-羧基-l-萘偶氮基；1-羥基-3,6-二磺?；?2-萘偶氮基；2,3-二羥基-1-萘偶氮基；或2-羥基-3,5-二曱基-l-苯偶氮基。在一種特定實施方式中，R1是取代的苯亞甲基氨基、2,4-二硝基苯亞甲基氨基并且R"是氫。另外，1^是氫并且112是2-輕基_1_茶偶氛基或4-羥基-苯偶氮基。在一個方面，113取代基具有足夠的極性以對該化合物提供水溶性。例如，R3可以是-(CH2)nR4R5,其中n是26，以及R"和R5是簡單烷基或氫。其他可能的水溶性側鏈包括3-羧基丙基、磺酰基乙基以及-CH2(CH20CH2)nCH3這種類型的聚乙醚，其中n小于10。優(yōu)選的化合物包括含有氨基烷基、羧基烷基、co-氨基聚乙醚和N-鹵乙?；膔m則鏈的衍生物。在更廣意義上，對于不同應用，r3可以是烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、羥基或氨基。當包括用于溶解性或反應性目的的取代時，R可以是氨基烷基、羧基烷基、羥基烷基或閨代烷基。芳基或雜芳基R部分可以是取代的，例如為氨基芳基、羧基芳基或羥基芳基。還包括以下異苯并噻唑酮衍生物的一種或多種，具有結構O其中w和R"中的至少一個為硝基、芳基偶氮基、取代的芳基偶氮基、苯亞甲基氨基或取代的苯亞甲基氨基、并且Ri和I^中的一個可以是氫，以及R3是共價鍵連至包含氨基或羥基的聚合物的氨基烷基、氨基芳基和氨基雜芳基、羧基烷基、羧基芳基或羧基雜芳基。間隔臂(spacerarm)R3可包括低聚物或聚乙二醇及其衍生物。在一個方面，113可以是17-氯乙酰胺基-3,6，9，12，15-五氧十七烷基，其中六乙二醇(hexaethyleneglycol)被氯乙酰胺化。當聚合物基團Y。RS包括羧基，共價鍵連優(yōu)選通過酯鍵。當聚合物包括氨基時，類似共價4建連是通過酰胺4建。當結合于113時，帶有胺的聚合物可以是諸如殼聚糖、多烷基胺、氨基葡聚糖、聚乙烯亞胺、多熔素或氨基苯乙烯(amitryrene)的聚合4勿。本發(fā)明的R3取代基還可以包括通過從a-鹵4義烷基或a-鹵火克基羧酰胺基R3前體的卣素的胺置換而鍵連于具有胺的聚合物的烷基。在氨基烷基或氨基芳基的情況下，R"取代基也可以是共價4建連于諸如聚表氯醇(polyepichlorohydrin)、氯甲基聚苯乙烯、聚乙烯醇或聚乙烯基吡啶的聚合物。本發(fā)明的R3取代基通?？梢允峭ㄟ^酰胺或酯鍵鍵連于包括羧基的聚合物的氨基烷基、羥基烷基、氨基芳基或羥基芳基。當在R結構中涉及聚合物時，該聚合物可以是這樣一種聚合物如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚衣康酸(polyilaconicacid)、氧4匕的聚環(huán)氧乙烷、聚(甲基丙烯酸曱酯/曱基丙烯酸)、羧甲基纖維素、羧甲基瓊脂糖或羧曱基葡聚糖。當涉及這樣的羧基聚合物，W可以是通過酰胺或酯鍵鍵連于該聚合物的氨基烷基(例如，8氨基己基)、羥基烷基、氨基芳基或羥基芳基。在這樣的情況下，R"前體官能團可以帶有一個待通過與帶有酸酐的聚合物反應或者通過與帶有羧酸酯的聚合物通過碳二酰亞胺誘導的鍵形成的偶合反應，而共價4定連于聚合物的胺或羥基。在本發(fā)明化合物中的R3取代基或其前體也可以是卣代烷基或羧基閨代烷基部分(carboxylialoalkyl)如氯乙酰胺基。這樣的取4戈基可以容易地通過鹵素的胺置換而偶合至帶有胺的聚合物。如本文使用的，"芳基"用來包括來源于芳族烴或芳族雜環(huán)體系的有機殘基。因此，芳基包括未取代的環(huán)殘基如苯基和萘基以及它們的取^代形式。雜環(huán)或雜芳基殘基可以是在環(huán)體系中包4舌一個或多個雜原子(例如，氮，氧，>琉)的那些，如吡啶基、噁唑基、p套啉基、噢唑基以及它們的取代形式。如本文使用的，"烷基"用來包才舌在連接點處具有-友的脂肪力矣和環(huán)狀有機殘基。因此，烷基包括式CnH2n+1的未取代烴殘基以及它們的取代和環(huán)狀形式。這樣的烴通常是具有6個碳或更少的低級火克基類。應當理解，可以使用高級烷基。烷基包括取代殘基，其用來包括帶有一個或多個相同或不同的如下所迷的官能團的烴殘基。前面描述的烷基和芳基可以是被官能團取代的。這樣的官能團這些官能團的實例是羥基、鹵素(氟、氯、溴)、氨基(包括烷基氨基和二烷基氨基)、氰基、硝基、羧基(包括烷酯基)，氨基曱?；?包括N和N,N烷基)、硫代、烷氧基、烷、芳基和芳基偶氮基，以下4匕合物中的一種或多種其中和R2獨立地是^0)或-OR，這里R是H或(C1-C4)烷基；并且R3是H或(C1-C4)烷基。優(yōu)選地，R3是H。優(yōu)選地，R^和R2是(=。)或OH。還包括的是以下化合物中的一種或多種<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中X是H或者兩個X表示兩個石克原子之間的JJ妄4建(directbond);Rt是(二O)或-OH;而R2是H、Na、K或(C1-C4)烷基。尤其是，該化合物可以是3-酮石克辛酸(ketolipoicacid)、3-羥基辟u辛酸、3-酮二氪碌^辛酸或3-羥基二氫好u辛酸。如下所示式的1，2-二碌u雜環(huán)戊烯-3-硫酮書亍生物:其中R代表氫、卣素、低級烷氧基、低級烷基、氨基、低級烷基取代的氨基或低級烷氧基羰基。如本文使用的，術語"低級"是指曱基、乙基、丙基和丁基，以及其結構的異構體如異丙基、異丁基和叔丁基。在上面所示式的化合物中，優(yōu)選的化合物包括5-(4-苯基-1,3-丁二歸基)-1,2-二石克雜環(huán)戊烯-3-石危酮，5-4(4-氯苯基)-1,3-丁二烯基-1,2-二石克雜環(huán)戊晞-3-石克酮，5-{4(4-曱氧基苯基)-1,3-丁二烯基}-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-疏酮，5-{4-(對曱苯曱?；?-1,3-丁二烯基}-1，2-二石克雜環(huán)戊晞-3-石克酮，5-{4-(鄰氯苯基)-1,3-丁二蜂基}-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮，以及5-{4-(間-(甲基苯基)-1,3-丁二烯基}-1，2-二石克雜環(huán)戊烯-3-硫酮。還包括以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>以及下式的1,2-二好u雜環(huán)戊烯:Het-其中Het表示嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、或嘧啶-5-基、或由鹵素、1~4個碳原子的烷基、1~4個碳原子的烷氧基、巰基、1~4個碳原子的烷基硫代、或在每一個烷基中具有1~4個碳原子的二烷基氨基取代的所述嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基，并且R表示鹵素、14個碳原子的烷基、由在烷氧基中具有1~4個碳原子的烷氧基羰基取代的14個碳原子的烷基、羧基、在烷氧基中具有1~4個碳原子的垸氧基羰基、氨基曱?；?、在烷基中具有1~4個碳原子的N-烷基氨基曱?；?、或R-CH(OH)-(其中R表示氫或1~3個碳原子的烷基)。下面描述N6千基腺苷或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥或藥用鹽的實例。在某些進一步的實施方式中，NS芐基腺苷式N、芐基-腺苷-5'-單石壽酸酯，其作為具有式3的4b合物示出3o下。該4t合物具有437.215的分子量和C17H2()N507P的分子式。在某些進一步的實施方式中，N6節(jié)基腺苷是(N^千基)腺嘌呤基_對_^6_千基)腺"票呤基-對_(]^6-芐基)腺苷，其作為具有式4的化合物示出如下。該化合物具有1373.39的分子量。式3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>式4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>羧曱基纖維素(CMC)是一種纖維素衍生物，其具有鍵連于構成纖維素主鏈的吡喃型葡萄糖單體的某些羥基的羧甲基。如上所述，本文披露的活性化合物可以是以它們的藥用鹽形式制備的。藥用鹽(藥學上可接受的鹽)是保留母體化合物期望的生物學活性并且不會提供不希望的毒理學作用的鹽。藥用鹽的實例在Bergeetal.，1977,"PharmaceuticallyAcceptableSalts,"J.Pharm.ScL,Vol.66,pp.1-19中論述過。披露的活性化合物也可以是以它們的溶劑化物形式制備的。本文中，術語"溶劑化物"以常規(guī)含義用來指溶質(例如，活性化合物或活性化合物的鹽)和溶劑的復合物。如果溶劑是水，則溶劑化物可以簡侵j也稱為水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三7JC合物、四7JC合物等。本發(fā)明進一步延及本發(fā)明化合物的前藥，其可通過代謝或水解轉化成生物學活性化合物。任一種化合物的前藥可利用本領域4支術人員已知的藥理學技術進行制備。代謝產物可以由本發(fā)明化合物在鄉(xiāng)合予受治者之后的代謝例如通過分子重排、或水解產生的。除了上面例舉的化合物的應用，本發(fā)明進一步用來涵蓋這樣的化合物的同系物和類似物的應用。在該上下文中，同系物是具有與上述化合物實質上結構相似的分子，而類似物是具有實質上生物學相似性而不考慮結構相似性的分子。本發(fā)明進一步提供用于實施本發(fā)明治療方案的試劑盒。這樣的試劑盒包括(在一個或多個容器中)治療有效量的為藥用形式的本發(fā)明的組合物。這樣的試劑盒可以進一步包括用于使用本發(fā)明的組合物或實施本發(fā)明的方法的說明書，或者可以4是供進一步的信息以為醫(yī)生提供適合于治療粘膜炎的信息。如本文^f吏用的，術語"受治者(subject)"是指動物，優(yōu)選為哺乳動物，并且尤其是人類。在某些實施方式中，受治者是哺乳動物，尤其是人，其已經或將要暴露于輻射，例如輻射治療如化學治療法或輻射療法。合適地，本發(fā)明的組合物通過非腸道給藥進行給予。非腸道給藥可以是靜脈內給藥或皮下給藥。在進一步的實施方式中，給藥^各徑是直腸(例如通過一全劑)、經皮的或透皮吸收(轉化粘液的，transmucosal)。在某些實施方式中，用于治療和/或預防粘膜炎、體重減輕和/或惡質病的組合物可以通過局部施用給藥，包括但不限于含服和舌下給藥。用于局部給藥的合適制劑(劑型)包括霜劑、凝膠(gel)、凝月交劑(jellies)、月交漿(mucliages)、糊劑和庫欠膏劑。在某些實施方式中，該組合物可以配制用于經皮主合藥，例如以透皮貼片形式。用于治療和/或預防粘膜炎和/或體重減輕的組合物的有效量可以在單一劑型方案或多劑量方案中^是供。在某些實施方式中，組合物可以口力l給藥，或者作為氣溶力交經由口腔或鼻道吸入給予到肺。對于經由口腔或鼻道吸入路徑的給藥，優(yōu)選地，活性成分以合適藥物制劑并且可以利用積4戒形式包括但不限于吸入器或霧化裝置進^于遞送。對于l爭力永內注射，活性成分是非腸道可4妾受水溶液的形式，其是無熱原的并且具有合適的pH、等張性和穩(wěn)定性。利用例如等張貝武形劑3口氯4匕#]注射液、才木才各注射液(Ringer'sinjection)和享L酉爽4匕的。才艮據需要，可以包括防腐劑、穩(wěn)定劑、纟爰沖液、抗氧化劑和/或其^也添加劑。用于口服給藥的藥物組合物可以是片劑、膠囊、粉末或液體形式。片劑可以包括固體載體如明月交或佐劑。液體藥物組合物通常包4舌液體載體^77K、石油、動4勿或才直4勿油、-戶物油或合成油。可以包括生理鹽水溶液、葡萄糖或其他3f唐溶液或二元醇如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。各種遞送系統(tǒng)是已知的并且可用來《會予本發(fā)明的組合物。更具體地，該組合物可以經由微球體、月旨質體或置入包括血液的某些組織的微粒遞送系統(tǒng)或緩釋制劑進行給藥。緩釋載體的合適實例包括為共享物質(sharedarticles)形式的半滲透性聚合物基質，例如栓劑或微膠嚢。還提供了可植入或微膠嚢緩釋基質如聚交酯。上述技術和方案以及根據本發(fā)明可以使用的其他技術和方案的實命寸可以在Remington'sPharmaceuticalSciences,18thedition,Gennaro，A.R.,LippincottWilliams&Wilkins;20thedition(December15,2000)ISBN0-912734-04-3andPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems;Ansel,H.C.etal.7thEditionISBN0-683305-72-7中找到，將其全部內容結合于此作為參考。本發(fā)明的組合物優(yōu)選以如下文所定義的"治療有效量"給予個體。為了獲得這些效果，給藥的實際量以及給藥的速率和時間過程將取決于治療的病癥的性質和嚴重性，以及諸如待治療的患者的年齡、性別、體重和給藥路徑的因素，并且參考這些來加以確定。組合物的毒性和療效可由標準藥物學過一呈加以確定。除非另有限定，本文中使用的所有^支術和科學術語具有本發(fā)明所述領域的技術人員通常理解的含義。在本說明書通篇中，除非上下文另有要求，術語"包含"或"包括，，，或者變型如"含有"應理解為表明包括所述整體或整體的組，但_不排除任何其〗也整體或整體的組。如本文^f吏用的，術i吾如"一個"和"一種"包4舌單tt和復^:含義，除非上下文另有清楚要求。因此，例如，提及"一種活性劑"或"一種藥學活性劑"包括一種單一活性劑以及兩種或多種不同的組合活性劑，而提及"一種載體"包括兩種或多種載體的混合以及一種單一載體等。如本文使用的，術語"治療有效量"是指組合物足以表現(xiàn)出對受治者有益的量。尤其是，該益處可以是與粘膜炎相關的至少一種癥狀的治療、部分治療或改善。在預防粘膜炎的情況下，術語"治療有效量"涉及需要用來阻止或抑制粘膜炎初始發(fā)作、發(fā)展或復發(fā)，或者其至少一種癥狀的組合物的量。如本文使用的，術語"治療"和相關術語如"進行治療"和"治療中"是指粘膜炎的發(fā)展、嚴重性和/或持續(xù)時間的減少，是至少一種癥狀的改善或體重減輕/惡病質的減少或阻止。因此，術語"治療"是指可對受治者有益的任〗可方案。治療可以是關于現(xiàn)有病癥的或者可以是預防性的(預防性治療)。治療可以包4舌治愈性、改善或預防性效果。本文中提及的"治療性"和"預防性"治療應在它們最廣范的內容上加以考慮。術語"治療性"不必需表明治療受治者直到完全康復或者沒有出現(xiàn)體重減輕或惡病質。類似地，"預防性"不必需是指受治者最終不會感染粘膜炎或惡病質或者經受體重減輕。因此，治療性和預防性治療包括粘膜炎癥狀的改善以及阻止或其他方式減少形成粘膜炎、惡病質和/或體重減輕的癥狀。在該上下文中，術語"預防"可以認為是降低粘膜炎、惡病質和/或體重減輕的嚴重性或發(fā)作，并且術語"治療性"可以認為是降低現(xiàn)有粘膜炎、惡病質和/或體重減輕的嚴重性?，F(xiàn)在，本發(fā)明將參照以下實施例進行描述，其中的實施例4是供用來舉例說明的目的而不是用來解釋為對本發(fā)明的限制，并且進一步地將參照附圖進4亍描述。實施例實施例1-奧*拉的輻射防護效力的評價該實驗評價了奧替普拉作為輻射防護劑的效力和安全性。急性毒性研究使動物禁食18小時，然后給予0、100、200、400、500、600、700、,、1000、1250、1500、1750和2000mg/kg的奧替普拉并在藥物治療后14天進行觀察。治療1組-CMC和輻照在暴露于10Gy的y輻照之前，該組動物口服地4妻受0.5%羧曱基纖維素(CMC)。治療2組-奧替普4立和輻照在暴露于10GyY輻照之前，該組動物用口月l的5、10、25、50、100、150、200或250mg/kg體重的奧替普拉進行治療(處理)。輻照在給予CMC或奧替普4立之后1小時，俯臥和固定的動物(通過在限制器中插入棉塞實現(xiàn))在特別設計的良好通風的丙烯酸酯箱中全身暴露于60Coy輻照(Theratron，AtomicEnergyAgency,Canada)。以1.33Gy/min的劑量率每次輻照10個動物/糸匕。結果急性毒性研究接受不同劑量的奧替普拉的動物在達2g/kg上沒有表現(xiàn)出毒性的任何癥候(征兆)，并且直到14天還沒有觀察到一個死亡。因此，認為高達2g的奧替普拉對于給藥是完全安全的。由于藥物溶解性問題，更高劑量沒有進行評價。奧替普拉的輻射防護效力通過在全身暴露于10Gyy輻照之前用0、5、10、25、50、100、150、200或250mg/kg體重的奧替普拉處理小鼠進行評價。在輻照之后，每天監(jiān)測動物形成的輻射疾病和死亡的癥狀長達30天。CMC一口輻照《且暴露于10Gy輻照引起嚴重輻射疾病的癥狀，如食物和水4聶入減少、易激惹、嗜睡、體重減輕、腹瀉、流淚(lacrimation)、面目浮胂(facialedema)、消瘦和脫毛。在CMC和輻照組中的第一個死亡在第4天^L察到并且所有輻照的動物在輻照后第18天老卩死亡。用不同劑量的奧替普4立預處理的小鼠延遲或減少了輻射疾病的癥犬的嚴重性。當相比于CMC和輻照組時，輻射"i秀導的死亡的發(fā)作在奧替普拉和輻照組中也;f皮延遲。對于100mg/kg奧替普拉治療組7見察到最長的延遲，其中在輻照后第11天7見察到第一個死亡(圖l),表明對胃腸綜合征的完全防護，而對于5mg/kg奧替普拉治療，見察到最短的延遲，其中在輻照后第7天出現(xiàn)第一個死亡(圖1)。這種死亡的延遲對于其他劑量的奧-#普4立也觀察到。用不同劑量的奧替普4立治療的小鼠對輻射i秀導的胃腸道死亡進行了防護(保護)，如通過所有劑量的奧替普拉治療組的小鼠的十天存活率增加得以i正實(圖2)。主合藥150mg/kg和200mg/kg的奧替普拉不會在輻照10天內引起任何死亡(圖2)。三十天存活率的分析表明了隨著劑量增加至100mg/kg,輻照動物存活率的奧替普拉劑量依賴性增加，其中相比于CMC和輻照組(其中沒有報道存活者)，觀察到60%的最高存活率(圖2)。藥物劑量增加至150mg和200mg導致動物存活率降低20。/。，而當相比于100mg/kg奧^#普拉和輻照組時，這種存活率的降低對于250mg/kg來說為30%(圖2)。當相比于CMC和輻照組(其中沒有觀察到存活者)時，最低劑量10、25和50mg/kg的奧替普拉也分別增加20%、30%和40%的存活率。在暴露于10Gy之前，僅在接受50、100、150和200mg/kg的奧替普拉的動物中觀察到存活率的顯著增高(p>0.5)。這個實施例證明了，口服給予的奧替普拉保護小鼠免于輻射誘導的疾病和死亡。當相比其他劑量時，發(fā)現(xiàn)最佳保護劑量為100mg/kg,因為當相比于無奧^辦普4立處理的輻照的對照時，其增力口60%的存活率。實施例2-N、異戊烯基腺苷的輻射防護效力的評價該實驗評價了N氣異戊烯基腺苷(也稱為6-Y-二甲基烯丙基氨基。票口令核糖(DAPR))作為輻射防護劑的效力和安全性。急性毒性研究使動物禁食18小時，然后給予0、100、200、■、500、600、700、800、1000、1250、1500、1750,口2000mg/kg的DAPR并在藥物治療后14天進行觀察。治療1組-CMC和輻照在暴露于10Gyy輻照之前，該組動物口服地接受0.5%羧甲基纖維素(CMC)。治療2組-DAPR和輻照在暴露于lOGy的y輻射之前，該組動物用口服的l、5、10、25、50、100、150、200或250mg/kg體重的DAPR進行治療(處理)。輻照過禾呈在給予CMC或DAPR之后1小時，固定的動物(通過在限制器中插入棉塞實現(xiàn))在特別設計的良好通風的丙烯酸酯箱中全身暴露于60Coy舉畐射(Theratron,AtomicEnergyAgency,Canada)。以1.33Gy/min的劑量率每次輻照10個動物沐匕。結果急性毒性研究接受不同劑量的DAPR的動物在達2g/kg上沒有表現(xiàn)出毒性的任何癥候(征兆)，并且直到14天還沒有觀察到一個死亡。因此，認為高達2g的DAPR對于纟合藥是完全安全的。由于藥物溶解性問題，更高劑量沒有進行評價。初始;t也，還評-階了1、5和10mg/kgDAPR。然而，在輻照后存活率沒有變化。因此，在隨后的評價中放棄這些劑量。DAPR的輻射防護效力通過在全身暴露于10Gyy輻射之前用0、25、50、100、150、200或250mg/kg體重的DAPR處理小鼠進4亍^N介。在輻照之后，每天對動物形成輻射疾病和死亡的癥狀進行監(jiān)測長達30天。CMC和輻照組暴露于10Gy引起嚴重輻射疾病的癥狀，如食物和水才聶入減少、易激惹、嗜睡、體重減輕、腹瀉、流淚、面目浮腫、消瘦和脫毛。CMC和輻照組中的第一個死亡在第4天只見察到并且所有輻照的動物在輻照后第18天都死亡(圖3)。用不同劑量的DAPR預處理的小鼠延遲或減少了輻射疾病的癥狀嚴重性。當相比于CMC和輻照組時，輻射"i秀導的死亡的發(fā)作在DAPR和輻照組中也一皮延遲。對于150mg/kgDAPR處理組^見察到最長的延遲，其中在輻照后第11天觀察到第一個死亡(圖3)，表明對胃腸綜合征的完全防護，而對于25mg/kgDAPR處理觀察到最短的延遲，其中在輻照后第7天出現(xiàn)第一個死亡(圖3)。這種死亡的延遲對于其他劑量的DAPR也，見察到。用不同劑量的DAPR處理的小鼠對輻射誘導的胃腸道死亡進行了防護(保護)，如通過所有劑量的DAPR處理組的小鼠的十天存活率增加得以證實(圖4)。給藥150mg/kg的DAPR不會在輻照10天內引起任何死亡(圖4)。三十天存活率的分析表明了隨著增加至150mg/kg,輻照動物存活率對DAPR劑量的依賴性增加，其中相比于CMC和輻照組(其中沒有報道存活者)，觀察到60%的最高存活率(圖4)。當相比于150mg/kgDAPR和輻照組時，藥物劑量增加至200mg和250mg分別導致動物存活率降低20%和30%(圖4)。當相比于CMC和輻照組(其中沒有^見察到存活者)時，最低劑量25mg/kg的DAPR也增加30%的存活率。在暴露于10Gy之前，僅接受50、100、150和200mg/kg的DAPR的動物中，見察到存活率的顯著增高(p>0.5)。這個實施例證明了，高達2g/kg的DAPR是完全安全的，因為沒有觀察到毒副作用，并且口服給予的DAPR保護小鼠免于輻射"i秀導的疾病和死亡。然而，當相比其他劑量時，發(fā)現(xiàn)最佳J呆護劑量為150mg/kg,因為其增加60%的存活率。實施例3-奧^#拉的輻射防護作用這個實-驗評Y介了奧替普々立作為輻射防護劑的效力和安全性。動物將來自近親交配群體的雄性瑞士白化體小鼠(小家鼠，Mmmt"c"/"5),6-8周齡具有25士3g體重(獲自HamadardUniversity,Delhi,India)用于本研究。將動物〗呆持在動物屋中的受控溫度和光條件下并提供標準小鼠飼:枓(獲自HindustanLever'sLtd.Delhi,India)和無限制》也供水。輻照將在印度齋浦爾的SMS醫(yī)學院和醫(yī)院的輻射療法系癌癥治療中心(Cancertreatmentcentre,RadiotherapyDepartment,SMSMedicalCollege&Hospital,Jaipur,India)的4古遠3巨療法裝置(ATC-9)用于輻照。未經麻醉的動物限制在良好通風的有機玻璃箱中并將全身在距離輻射源77.5cm距離(SSD)處暴露于y輻射以遞送1.33Gy/min的劑量率。急性藥物毒性為了確定奧替普拉的急性毒性，將動物分成4組，每組10只，并^)尋奧替普4立以50、100、200或400mg/kg體重/天的;農度口月良纟會予它們達連續(xù)2天。連續(xù)^見察小鼠30天以確定奧替普^立在死亡或任何其他癥候(如果存在)形式上的毒性。奧替普拉抗輻射的最佳劑量的確定為了選擇奧替普拉抗輻射的最佳劑量，對動物連續(xù)2天給予50、100、200或400mg/kg體重/天的奧替普4立。在最后一次給藥之后的三十分鐘，將動物暴露于8Gyy輻照。記錄輻射后30天的動物存活率。對肝和血中降〗氐的谷胱甘肽(GSH)和脂質過氧4匕(LPO)水平在輻射暴露的30分鐘之后進行評估。降低的谷胱甘肽(GSH)測定降低的谷胱甘肽(GSH)的肝水平根據標準方法確定。血液中的GSH含量利用埃爾曼試劑(Ellman，sreagent)(DTNB)作為著色劑分光光度計地進行測量。利用UV-VISSystronics分光光度計在412nm讀出p及收率。脂質過氣化(LPO)測定肝和血清中的脂質過氧化水平依據硫代巴比妥酸反應性物質[TBARS]進行測量。在532nm處讀出吸收率。劑量減低系數(shù)(DRF)一種藥劑(化學或植物提取物)的防護能力以劑量減低系凄t(DRF)表示?？赏ㄟ^將實驗動物的LD5Q/3()除以對照動物的LD50/30進行計算。對照組(僅用輻照)將這些動物暴露于6、8和10Gy的y射線并觀察30天以記錄死亡率和輻射疾病的癥^美。實一驗組(奧替普拉和輻照)這個組的動物以100mg/kg體重/天的劑量水平口i良給予奧替普拉達連續(xù)2天并在最后一次給藥之后暴露于6、8和10Gy的y射線。^L察動物30天并以與對照組相似的方式i己錄輻射疾病和死亡率。體重每天觀察所有組中小鼠的總體情況和體重。通過除以在治療的第一天的那些小鼠的平均體重而每天記錄每一組小鼠的體重變化百分數(shù)。內源性脾集落測定根據Till和McCulloch的方法進行內源性脾集落測定。內源性脾集落形成單位(CFU-S)在輻照后第10天測定。通過頸脫位法殺死動物。將它們的脾取出，稱重并固定在Bouin固定劑中。利用肉眼計數(shù)脾表面上的明顯小瘤。存活率測定將暴露于6、8和10Gy的y輻照的兩組小鼠(對照以及實-險組)每天一僉查達到30天，并將對每一輻射劑量暴露30天存活的小鼠的百分數(shù)用于構建存活率-劑量響應曲線。脾的定量變化確定在每一個尸沖金間隔(輻照后第1、3、7、10、14和30天)的脾的重量以研究變化。統(tǒng)計分析獲得的結果以平均值士SE表示。學生"t"試-驗用來在各個組之間形成統(tǒng)計比較。顯著性水平"i殳定在P<0.05、P<0.01和P〈0.001。進行回歸分析以獲得LD5。，值并確定劑量減低系數(shù)(DRF)。染色體畸變分析骨髓細胞中的細胞形成損害通過在實-驗結束時的染色體畸變分析進行研究。所有動物腹膜內(I.P.)注射0.025%秋水仙石威(colchicine)并通過頸脫位法2小時后處死。切除兩個股骨。中期板(Metaphaseplate)通過空氣干燥法制備。乂人股骨抽吸骨髓，鹽水洗滌，低張力處理(0.6%一寧檬酸鈉)，固定在甲醇.'乙酸=3:1中，干燥并用4%姬姆薩染料(Giemsa)(Sigma,USA)染色。在光學顯微鏡下計數(shù)染色體畸變。每個動物計數(shù)共400個中期^反。記數(shù)不同類型的畸變狀染色單體斷裂、染色體斷裂、片,殳、著絲粒環(huán)、交換:和雙中心粒。當斷裂涉及兩個染色單體時，稱為"染色體型"畸變，而"染色單體型，，畸變僅涉及一個染色單體。如果缺失部分沒有明顯與特定的染色體相關，則稱為片段。結果奧替普拉對輻射誘導的疾病、體重變化、脾集落和動物存活率的輻射防護效力在瑞士白化體小鼠中進行研究。用奧替普拉在小鼠中連續(xù)治療2天沒有產生任何毒性作用。而且，相比于假輻照的(正常)動物，在30天中這些動物表現(xiàn)出體重的增加。發(fā)現(xiàn)奧替普拉表現(xiàn)出最大輻射防護的最佳劑量為100mg/kg體重/天達連續(xù)2天(在輻照之前)(圖5)。在正常和奧替普拉治療的動物中沒有觀察到肝和血液的GSH含量的顯著變化(表2)。然而，在對照動物(僅用輻照)中觀察到GSH含量的顯著降4氐，而相比于對照組，實-驗動物在不同濃度的奧替普拉下表現(xiàn)出GSH含量(血液以及肝)的顯著增加(表2)。在用100mg/kg體重/天的奧替普拉預處理的動物中觀察到GSH含量的最大增加。相比于正常動物，肝和血清中TBARS7jc平的增力o在乂寸照動物中也是明顯的，盡管在正常和奧替普拉處理的動物中這沖羊的水平沒有觀察到顯著不同(表2)。在奧替普拉預處理的輻照動物中記錄到顯著的劑量依賴性的降低。然而，在用100mg/kg體重/天奧替普拉預處5里的動物中測量到LPO7K平的最大下降。在本研究中，觀察到用奧替普拉的預處理4是高了暴露于不同劑量的y輻照的小鼠的存活率(圖5)。輻射疾病的癥候如昏睡、腹瀉、體重減輕、毛發(fā)變皺(ruffledhairs)、脫毛、面目浮腫和喪失食糸大在暴露于不同劑量的y輻照(對照組)的動物中^見察到。輻射疾病的嚴重性是劑量依賴性的并且用6Gy輻照后，38%的動物在30天內死亡，而在分別暴露于8Gy和10Gy之后的對照組動物中在第14天和第IO天觀察到100%死亡率(圖7)。暴露于6Gy之前采用100mg/kg體重/天處理的動物中沒有觀察到輻射疾病。然而，在用8Gy和10Gy輻射之后的輻射疾病的嚴重性相比于它們各自的對照組明顯降低。在6Gy實驗組中的存活能力為100%但在用8Gy和10Gy輻照之后在實驗組中分別降至61%和20%(圖7)。存活數(shù)據的回歸分析對于對照和實驗動物分別表明了6.24和8.82Gy的LDs。/3。值。在0)5。/3()值的基礎上，DRF計算為1.25。在對照組中最大體重減輕為24°/。和最小體重減輕為13.5%,而在實驗組中在其各自組中為22.05%和1.7%。不僅于此，而且實驗組動物在輻照后第30天，在它們的體重方面從它們的初始體重表現(xiàn)出17%(6Gy)、9.5%(8Gy)和13.7%(10Gy)的增力口(圖6)。奧替普拉抗對造血組織的輻射損傷的防護作用通過內源性脾集落測定和脾重量改變進行評估。觀察到，小鼠的奧替普拉預處理增加了脾集落的數(shù)量，顯著高于僅采用輻照組(表3)。脾重量改變的分布在輻照之后直至第7天在所有對照組H叉用輻照)中是相似的，但發(fā)現(xiàn)脾重量的降低是劑量依賴性的，即輻射劑量越高，重量減輕越大。在記錄到組織重量的增加之后，在第7天觀察到最大的重量減輕。而且，7見察到脾重量的增加，其大于第14天的正常動物并且在以6Gy輻照的動物中在第30天達到正常^直。對于暴露纟且沒有動物可存活超過第14天(8Gy)和第10天(10Gy)(圖7)。奧替普拉處理和輻照的(實—瞼組)動物中的脾重量下降直至第7天，但該降低在每一個尸^r間隔相比于對照組是顯著更小的。在第7天后，s見察到逐漸增加，在第30天幾乎達到正常^直。染色體研究發(fā)現(xiàn)在暴露于y輻照之前，奧替普拉的口服給藥(100mg/kg體重/天)在保護以防瑞士白化體小鼠的骨髓中的染色體損害是有效的(圖9、表5和表6)。暴露于8GyY輻照的動物表現(xiàn)出染色單體斷裂、染色體斷裂、著絲粒環(huán)、雙中心;粒、交4灸體和無著絲^i片賴二形式的染色體畸變。在輻照后6小時的畸變細^^的頻率有顯著增加。在輻照尸體解剖時間后12小時觀察到最多畸變細胞。而且，畸變細胞的頻率在后期輻照后尸檢時間處表現(xiàn)出下降。然而，在用奧替普4立預處理的動物中，相比于輻照只于照《且，畸變細月包的頻率有顯著降低。在8Gy輻照的小鼠的微核數(shù)量上有顯著增加。然而，在用奧替普拉預處理的動物的微核數(shù)量有顯著降低(表4和圖8)。表1-奧替普拉對瑞士白化體小鼠的30-天存活率的輻射調節(jié)<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表2奧替普拉對瑞士白化體小鼠肝和血液中的GSH和LPO水平的輻射調節(jié)性影響<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表3:在瑞士白化體小鼠缺少或存在奧^,普^i處理的情況下輻照后第IO天的脾反應<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>顯著性水平ap<0.05,bp<0.005和cp<0.001。NS-沒有存活的。表4:在8Gyy輻射之后在采用或不采用奧替普拉治理的瑞士白化體小鼠的骨髓細胞中的微核頻率<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>每一個值表示平均值士SE對照=8.0GyY射線；實驗=奧替普拉+8.0Gyy射線正常=沒有處理；顯著性7jc平ap<0.05,bp<0.005和ep<0.001。表5:在8Gyy輻射之后在采用或不采用奧^l普拉治療的瑞士白化體小鼠中的染色體畸變的頻率<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>每一個值表示平均4直土SE。每一個動物積分共400個中期4反。顯著性水平ap<0.05,bp<0.005和ep<0.001。表6:在8GyY輻照之后在采用或不采用奧^^普拉治療的瑞士白化體小鼠中的染色體畸變的頻率<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>每一個值表示平均值士SE。每一個動物積分共400個中期板。顯著性水平ap<0.05,bp<0.005和CpO扁。實施例4一奧^^拉結合輻射對于預防體重減輕和減少腫瘤生長中的效力的評價這個研究的目的是利用棵鼠的NC1H146小細胞肺癌才莫型，評價奧替普拉在抑制腫瘤生長和預防體重減輕中的效力，作為單一療法和寫關合輻射療法。研究設計將九十六(96)只雌性棵鼠(""+/""+)隨機分成8個治療組。每一只老鼠利用基質膠，在它們的左下肋腹側以0.05mL的體積接種lxl06NCI-H146(H146)小細月包肺癌細月包。一旦月中瘤達到75-125mm3的體積就開始治療。各個組用賦形劑、輻射、奧替普拉或輻射和奧替普^立進^亍處理，如表7詳細列出的。表7:研究^L計<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>指定開始藥物治療為第1天。第1和5組的小鼠通過強伺法在第1和3天每天一次地給予賦形劑。第2、3、6和7組的小鼠通過強飼法在第1和3天每天一次地給與賦形劑中的奧替普拉(50mg/kg或100mg/kg)。第4和8組的小鼠通過強飼法在第1天至第20天每天一次地給與在賦形劑中的奧替普拉(50mg/kg)。第5~8組的小鼠接受輻射。輻射以2劑量的2Gy/劑量在第2和4天給予。這通過用氯胺酉同(ketamine)(100mg/kg)和賽^立口秦(xylazine)(5mg/kg)麻醉這些組中的小鼠并將它們置于鉛屏下以使具有腫瘤的肋腹區(qū)域暴露于輻射而實現(xiàn)。利用在大約40cm的聚焦距離處的菲利普160kV源并以約1.0Gy/min的劑量率遞送輻射。在研究的整個持續(xù)時間內以間隔天凄t測量腫瘤。所有小鼠在第21天處死并切除余下的腫瘤，測量，稱重，照相并固定在福爾馬岸木溶液中以用于以后的分才斤。重量和存活率對所有動物每天稱重并記錄它們的存活率，以1更評估在治療組中的動物重量可能的差異，作為由于治療導致的可能毒性的指示。對在研究期間任何表現(xiàn)出>20%的起始重量的減輕的動物實施無痛處死。組織培養(yǎng)H146人肺癌細胞獲自ATCC。這些細胞在補充了10%胎牛血清(FCS)、青霉素和鏈霉素以及2mML-谷酰胺的DMEM中生長。將細胞通過移出介質，用消毒無鈣和無鎂的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)漂洗兩次并添力口1~2m的0,25%胰蛋白酶、0.03%EDTA'溶液進行傳代培養(yǎng)。使培養(yǎng)瓶置于37°C直至細月包脫附。然后以1:3的比例進行傳代培養(yǎng)。研究實施j也點該研究在WatertownMA的生物模型AAALAC合格的設備上實施。對于這個研究的IACUC批準獲自生物模型IACUC(BiomodelsIACUC)。動物使用雌性棵小鼠，其對于麗基因("wVm/)是同型(CharlesRiverLabs,straincode088;Crl-NUFoxnl加)，5—6周齡，具有23.8g治療前平均體重。利用耳穿孔乂十動物進行單個編號并以每籠5-6只動物分組進行圏養(yǎng)。在研究開始之前使動物適應。在這個至少2天的時間期期間，每天觀察動物以便去除出現(xiàn)較差健康狀況的動物。發(fā)現(xiàn)在CharlesRiverLab的^^果鼠集落具有獲自NIH的小鼠，來源于自然發(fā)生的突變，其導致完全缺少胸&i上皮(組織)以及毛皮和力思須的嚴重減少。胸&泉上皮的缺少阻止T-細胞成熟，導致細胞介導的免疫反應的嚴重在夬陷。這些動物通常一皮認為是免疫缺陷的，并且易感染不是同源性的腫瘤。圈養(yǎng)(housing)本研究在提供有70。F土5。F溫度和50%土20%相對濕度的過濾空氣的動物屋中實施。動物屋設定為保持每小時最〗氐的12~15次換氣。該屋在自動計時器上用于在沒有曙暮光情況下的12小時亮和12小時暗的亮/暗4盾環(huán)。使用消毒SeJ-(9-Co6,寢具。每周至少換一次寢具?；\子、頂部、玻璃瓶等用商業(yè)清潔劑洗滌并干燥。在使用之前，這些東西包封并高壓滅菌。使用商業(yè)消毒劑來消毒引入到套罩(通風柜，hood)中的表面和材料。每天打掃地面并用商業(yè)清潔劑每周至少拖洗兩次。壁和籠架用稀漂白液每月至少一次地4察拭。用具有對于驗證研究、劑量、動物編號和治療組必需的適當信息的籠卡片或標簽在所有籠子上進4于標記。在研究期間記錄溫度和相對濕度并4呆留該^己錄。飲食用消毒的Labdiet5053(預消毒的)嚙齒動物食品喂養(yǎng)動物并無限制地提供消毒水。動物隨才/M匕和分酉己在開始治療之前將小鼠隨才幾和預期地分成八(8)個治療組。每一個動物通過對應于各自的凄t字的耳穿孔進行識別?；\卡片用來識別每一個籠子并用研究號(CAN-Ol)、治療組號和動物編號進4亍標記。結果評價治療組之間的統(tǒng)計差異利用學生t-試驗、曼-惠特尼U檢驗(Mann-WhitneyUtest)和x4企馬全分析(chi-squareanalysis)(其中臨界^f直為0.05)來確定。實驗過程用微測徑器每兩天一次地測量腫瘤，并將腫瘤體積以(長度x寬度)3兀/3計算。腫瘤生長指數(shù)(TGI)利用式100-(Vc"00/Vt)計算，其中Vc是對照組中腫瘤的平均體積而Vt是試-險組中腫瘤的平均體積。結果在這個研究中^L察到共4個死亡。三個死亡與用來固定動物以用于輻射的麻醉有關(在第6和7組中第2天的2個，在第7組中第4天的1個)。第4個死亡出現(xiàn)在用輻射應用在第1和3天以100mg/kg的奧替普4立處理的組(第7組)中的第15天。體重減輕(圖10和圖11)對于每一個治療組平均每天的重量變^t的百分凄t在圖10中示出。在賦形劑對照組中的小鼠到第21天獲4尋平均1.8%的它們的起始重量。在第1和3天用奧^齊普4立50mg/kg處理的小鼠到第21天平均減少0.1%的它們的起始重量。在第1和3天用奧替普4立100mg/kg處理的小鼠到第21天獲得平均4.8%的它們的起始重量。在第1~20天用奧替普拉50mg/kg處理的小鼠到第21天荻得平均0.8%的它們的起始重量。接受輻射加賦形劑的小鼠到第21天獲〗尋2.6%的它們的起始重量。用輻射加在第1和3天的奧^辜普拉50mg/kg處理的小鼠到第21天獲得平均0.8%的它們的起始重量。用輻射加在第]和3天的奧替普拉100mg/kg處理的小鼠到第21天獲4尋平均5.1%的它們的起始重量。用輻射加在第1~20天的奧替普4立50mg/kg處理的小鼠到第21天獲得平均1.4%的它們的起始重量。這些差異的顯著性通過計算用于對每一個動物的重量變化百分數(shù)的曲線(AUC)下的平均面積并利用單向ANOVA試-驗比4交各個組來進4亍評Y介。在奧替普^立處理的組和f武形劑乂于照《且之間;殳有顯著性差異(P=0.153)。在用輻射加在第1和3天的奧替普拉100mg/kg處理的組和用輻射加在第1~20天的奧替普拉100mg/kg處理的組之間存在顯著性差異(P==0.003)。AUC數(shù)據示于圖11中。腫瘤體積(圖12)肺瘤體積從在每隔一天進行的長度和寬度測量值進行計算，其中通過計算平均半徑(r),其是長度和寬度的和除以4,并利用7〉式4/3兀P來計算該體積。平均腫瘤體積數(shù)據示于圖12中。對于賦形劑對照組，平均腫瘤體積從第1天的109mm3增加至第21天的1374mm3。對于在第1和3天用50mg/kg奧替普拉處理的組，平均腫瘤體積從第1天的72mm3增加至第21天的940mm3。對于在第1和3天用100mg/kg奧替普拉處理的組，平均腫瘤體積乂人第1天的110mm3增加至第21天的1341mm3。對于在第1~20天用50mg/kg奧替普拉處理的組，平均胂瘤體積從第1天的76mm3增力口至第21天的1130mm3。對于輻射療法加對照的組，平均腫瘤體積/人第1天的92mn^增加至第21天的339mm3。對于輻射加在第1和3天用50mg/kg奧^,普4立處理的組，平均腫瘤體積乂人第1天的93mm3增加至第21天的971mm3。對于輻射加在第1和3天用100mg/kg奧替普拉處理的組，平均胂瘤體積從第1天的63mm3增加至第21天的769mm3。對于輻射加在第1和3天用50mg/kg奧替普拉處理的組，平均腫瘤體積從第1天的140mm3增力。至第21天的1380mm3。數(shù)據的進一步分析通過計算在用于每一只動物的腫瘤體積的曲線下的平均面積(AUC)并在-失和才全-瞼上利用單向ANOVA比較各個組來進行。整個分析在奧替普拉處理的組和賦形劑對照組之間沒有顯示顯著性差異(PK).052)。然而，利用曼-惠特尼秩和^r驗(Mann-WhitneyRanksumtest)的單個組與組比較表明，在用輻射加賦形劑處理的組和單獨用賦形劑處理的組之間存在顯著性差異(P=0.004)。另外，在單獨用賦形劑處理的組和在第1和3天用50mg/kg奧替普拉處理的組之間存在顯著性差異(P=0.030)。雖然很清楚在聯(lián)合輻射療法，至少以這個研究中使用的劑量和給藥方案給予時，奧替普拉不具有加合效應，4旦是看起來奧替普4立可以作為單一藥劑也是有效的。為了評價奧^齊普拉對輻射療法的影響，將接受輻射的組在4失和分析上利用ANOVA進行比較。在僅用輻射的組和接受輻射加奧替普拉的組之間沒有觀察到顯著性差異(P=0.177)。在〗叉用輻射療法的組和接受奧替普拉加輻射療法的組之間利用曼-惠特尼秩和檢驗的比4交表明，在以下組(P-0.U2用于在第l和3天用50mg/kg奧替普拉處理的組；P=0.977用于在第1和3天用100mg/kg奧3#普拉處理的組；P-0.112用于在第1~20天用50mg/kg奧替普拉處理的組)之間不存在顯著性差異。腫瘤體積AUC數(shù)據示于圖13中。討論在這個研究中，奧^^普4立在輻射療法期間在抑制胂瘤生長和減少體重減輕方面的效力利用NCI-H146小細胞肺癌模型在小鼠中進行觀'J試。帶有腫瘤的小鼠用賦形劑(0.5%CMC水溶液)、僅用輻射(在第2和4天，2Gy的2部分)、在第1和3天或者在第1~20天以50mg/ka或100mg/kg的奧^齊普拉作為單一藥劑或者輻射力口奧替普拉以及輻射的組合進行治療(處理)?；诖婊盥屎椭亓孔兓挠^察結果，在該研究中奧替普拉沒有表現(xiàn)出毒性。作為單一藥劑在減少腫瘤生長中是有效的，相對于賦形劑對照，在第1和3天每天一次地50mg/kg給藥導致到第21天的腫瘤體積顯著減小(P=0.030)。如預期的，單獨的輻射在減少H146腫瘤生長方面是有效的(P二0.004)。在接受單獨的輻射療法的組和接受輻射療法加奧替普拉的組之間不存在統(tǒng)計學顯著性差異(P=0.177)。在本說明書中提到的所有文獻結合于此作為參考。在不背離本發(fā)明的范圍的情況下，對于本領域技術人員來i兌，對于本發(fā)明的所述實施方式的各種更改和變形將是明顯的。盡管本發(fā)明以結合特定的優(yōu)選實施方式進行了描述，但是應當理解，所要求保護的本發(fā)明不應過度地受限于這樣的特定實施方式。事實上，實現(xiàn)本發(fā)明的所述方式的各種更改(對于本領域技術人員來說是顯而易見的)也將由本發(fā)明所涵蓋。本說明書中的4壬<可現(xiàn)有4支術的參考在任何國家不是并且也不應當看作是該現(xiàn)有4支術構成部分^^知常識的知i。、禾"壬^T形式的啟示。權利要求1.一種組合物在制備用于治療和/或預防受治者的粘膜炎的藥物中的應用，其中所述組合物包括5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽。2.根據權利要求1所述的組合物的應用，其中，所述受治者經受4匕療劑、輻射療法或者它們的組合的治療。3.根據權利要求1所述的組合物的應用，其中，所述組合物在受治者經受化療劑、輻射療法或者它們的組合的治療之前給予所述受治者。4.4艮據4又利要求2所述的組合物的應用，其中，所述組合物在所述受治者經受化療劑和/或輻射療法的治療之后、^旦在所述受治者被診斷具有粘膜炎的癥狀指示之前給予所述受治者。5.根據權利要求2所述的組合物的應用，其中，所述組合物在所迷受治者被診斷具有粘膜炎癥狀指示之后給予所述受治者。6.根據權利要求1至5中任一項所述的組合物的應用，其中，所述組合物進一步包括化療劑。7.根據前述權利要求中任一項所述的組合物的應用，其中，所述組合物以口服灌洗劑的形式、液體形式、力交嚢或作為纟全劑給予所述受治者。8.根據前述權利要求中任一項所述的組合物的應用，其中，所述新形式的粘膜炎是選自由腸炎、口咽粘膜炎、胃炎和直腸炎組成的《且中的至少一種。9.才艮據前述權利要求中任一項所述的組合物的應用，其中，所述粘膜炎是由所述受治者暴露于化學創(chuàng)傷、生物學創(chuàng)傷、輻射創(chuàng)傷或它們的組合中的至少一種引起的，其中所述至少一種創(chuàng)傷導致粘膜炎發(fā)作。10.根據前述權利要求中任一項所述的組合物的應用，其中，5-[2-吡。秦基]-4-曱基-1,2_3-硫酮的代謝產物是吡咯并吡。秦書于生物代謝產物3。11.根據權利要求1至9中任一項所述的組合物的應用，其中，5-[2-吡。秦基]-4-曱基-l,2-3-硫酮的衍生物是茴三硫。12.根據前述權利要求中任一項所述的組合物的應用，其中，所述組合物進一步包括羧甲基纖維素。13.4艮據前述4又利要求中^f壬一項所述的組合物的應用，其中，所述組合物進一步包括半胱氨酸或者其類似物、鹽或溶劑化物。14.一種藥物組合物，包括5-[2-吡嗪基]-4-甲基-l,2-3-硫酮或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽，以及至少一種藥用載體、W武形劑或稀釋劑。15.才艮據^又利要求14所述的藥物組合物，其中，所述組合物進一步包4^ft療劑。16.根據權利要求14或15所述的藥物組合物，其中，5-[2-吡溱基]_4_曱基-l，2-3-硫酮的代謝產物是吡咯并吡嗪衍生物代謝產物3。17.根據權利要求14或15所述的藥物組合物，其中，5-[2-吡"秦基]-4-甲基-1,2-3-硫酮的衍生物是茴三硫。18.根據權利要求14至17中任一項所述的藥物組合物，其中，所述組合物進一步包括羧甲基纖維素。19.根據權利要求14至18中任一項所述的藥物組合物，其中，所述組合物進一步包括半胱氨酸或者其鹽或溶劑化物。20.—種組合物在制備用于治療和/或預防受治者的粘爿莫炎的藥物中的應用，其中所述組合物包括至少一種細胞分裂素化合物、或者其藥用鹽或溶劑化物。21.根據權利要求20所述的組合物的應用，其中，所述細胞分裂素化合物是N、異戊烯基腺苷或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、容劑4匕物或鹽。22.根據權利要求20所述的組合物的應用，其中，所述細胞分裂素化合物是N、千基腺苷或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或鹽。23.根據權利要求20至22中任一項所述的組合物的應用，其中，所述受治者經受化療劑、輻射療法或它們的組合的治療。24.根據權利要求20至22中任一項所述的組合物的應用，其中，所述組合物在受治者經受化療劑、輻射療法或者它們的組合的治療之前給予所述受治者。25.根據權利要求23中任一項所述的組合物的應用，其中，所述組合物在所述受治者經受化療劑和/或輻射療法的治療時、但在所述受治者纟皮i貪斷具有粘膜炎的癥狀指示之前給予所述受治者。26.才艮據^又利要求23中任一項所述的組合物的應用，其中，所述組合物在所述受治者的粘膜炎發(fā)作之后給予所述受治者。27.根據權利要求20至26中任一項所述的組合物的應用，其中，所述組合物進一步包括化療劑。28.才艮據前述i又利要求中任一項所述的組合物的應用，其中，所述粘膜炎是選自由腸炎、口咽粘膜炎、胃炎和直腸炎組成的組中的至少一種。29.根據前述權利要求中任一項所述的組合物的應用，其中，所述粘膜炎是由所述受治者暴露于化學創(chuàng)傷、生物學創(chuàng)傷、輻射創(chuàng)傷或它們的組合中的至少一種引起的，其中所述至少一種創(chuàng)傷導致粘膜炎發(fā)作。30.根據權利要求19至28中任一項所述的組合物的應用，其中，所述組合物進一步包括羧甲基纖維素。31.—種藥物組合物，包括至少一種細胞分裂素化合物或者其藥用鹽或溶劑化物，以及藥用載體。32.根據權利要求30所述的藥物組合物，其中，所述細胞分裂素是N、異戊烯基腺苷或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或鹽。33.才艮據權利要求30所述的藥物組合物，其中，所述細胞分裂素是N、千基腺苷或者其類似物、衍生物、代i射產物、前藥、溶劑4匕物或鹽。34.根據權利要求30或32任一項所述的藥物組合物，其中，所述組合物進一步包括化療劑。35.才艮據4又利要求30至33中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物進一步包括羧曱基纖維素。36.—種組合藥物，包括至少一種細胞分裂素化合物或者其藥用鹽或溶劑化物以及5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮或者其類似物、彩亍生物、代i射產物、前藥、溶劑^ft物或藥用鹽。37.—種組合物在制備用于減少和/或防止經受癌癥治療的受治者的體重減輕的藥物中的應用，其中所述《且合物包4舌選自由5-[2-吡療基]-4-甲基-l,2-3-硫酮或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種化合物。38.根據權利要求37所述的應用，其中，所述受治者經受化療劑、輻射療法或它們的組合的治療。39.才艮據權利要求37所述的應用，其中，所述組合物在受治者經受化療劑、輻射療法或它們的組合的治療之前給予所述受治者。40.根據權利要求39所述的應用，其中，所述組合物在所述受治者經受化療劑、輻射療法或它們的組合的治療之后、4旦在所述受治者的體重減輕發(fā)作之前給予所述受治者。41.根據權利要求38所述的應用，其中，所述組合物在所述受治者的體重減輕發(fā)作之后給予所述受治者。42.才艮據4又利要求37至42中任一項所述的應用，其中，所述組合物進一步包纟舌化療劑。43.根據權利要求37至41中任一項所述的應用，其中，所述體重減輕是所述受治者暴露于一種創(chuàng)傷引起的，所述創(chuàng)傷選自由化學創(chuàng)傷、生物學創(chuàng)傷、輻射創(chuàng)傷或它們的組合組成的組。44.根據權利要求37至43中任一項所述的應用，其中，5-[2-吡嗪基]—4-曱基-l，2-3-硫酮的代謝產物是吡咯并吡喚衍生物代謝產物3。45.根據權利要求36至42中任一項所述的應用，其中，5-[2-吡嗪基]_4-甲基-1，2-3-硫酮的衍生物是茴三硫。46.根據權利要求36至44中任一項所述的應用，其中，所述組合物進一步包括羧甲基纖維素。47.根據權利要求36至45中任一項所述的應用，其中，所述所述組合物進一步包4舌含-充氨基酸。48.根據權利要求47所述的組合物的應用，其中所述含硫氨基酸是半胱氨酸或者其類似物、鹽、溶劑化物或代謝產物。49.一種組合物在制備用于治療和/或預防受治者的惡質病的藥物中的應用，其中所述組合物包括選自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3->琉酮或者其類似物、衍生物、代i射產物、前藥、容劑化物或藥用鹽組成的《且中的至少一種化合物。50.根據權利要求49所述的應用，其中，所述惡病質是由所述受治者暴露于化學創(chuàng)傷、生物學創(chuàng)傷、輻射創(chuàng)傷或它們的組合引起的，其中所述創(chuàng)傷導致惡病質發(fā)作。51.根據權利要求47或48所述的應用，其中，5-[2-p比喚基]-4-甲基-1，2-3-硫酮的代謝產物是吡咯并吡嗪衍生物代謝產物3。52.根據權利要求47或48所述的應用，其中，5-[2-吡漆基]-4-曱基-1,2-3-石克酮的彩t生物是茴三石克。53.根據前述權利要求中任一項所述的應用，其中，所述組合物進一步包括羧甲基纖維素。54.才艮據權利要求49至53中任一項所述的應用，其中，所述組合物進一步包括含硫氨基酸。55.根據權利要求54所述的應用，其中，所述含硫氨基酸是半胱氨酸或者其類似物、鹽、溶劑化物或fCi射產物。56.—種組合物在制備用于預防粘膜炎的藥物中的應用，其中所述組合物包括5-[2-吡漆基]-4-曱基-l，2-3-石克酮或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽，所述預防粘膜炎的藥物為用于在受治者經受化療劑、輻射療法或它們的組合的治療之前給予所述受治者的口服灌洗劑形式。57.—種組合物在制備用于治療粘膜炎的藥物中的應用，其中所述組合物包括5-[2-吡"秦基]-4-曱基-l，2-3-硫酮或者其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽，所述治療粘膜炎的藥物為用于在受治者經受化療劑、輻射療法或它們的組合的治療之后給予所述受治者的口服灌洗劑形式。58.根據權利要求56或57所述的組合物的應用，其中，所述組合物進一步包括以下中的至少一種羧甲基纖維素、含石克氨基酸、半胱氨歡、細胞分裂素、N、異戊烯基腺苷、N、千基腺苷。59.根據權利要求56或57所述的組合物的應用，其中，5-[2-吡。秦基]_4-甲基-1，2-3-硫酮的代謝產物是吡咯并吡溱衍生物代謝產物3。60.根據權利要求56或57所述的組合物的應用，其中，5-[2-吡"秦基]—4—甲基-1,2-3-硫酮的衍生物是茴三硫。全文摘要本發(fā)明提供了一種用于預防和/或治療粘膜炎的方法，包括步驟提供治療有效量的一種組合物，該組合物包括(1)選自由奧替普拉(oltipraz)或其類似物、衍生物、代謝產物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種化合物；或者(2)細胞分裂素(cytokinin)化合物；以及將該組合物給予需要這樣的治療的受治者。還提供了包括奧替普拉和/或細胞分裂素化合物的藥物組合物以及這些組合物在制備用于治療和/或預防粘膜炎的藥物中的應用。該細胞分裂素化合物可以選自但不限于N⁶-異戊烯基腺苷和N⁶-芐基腺苷。所述組合物可以進一步包括化療劑如順鉑。進一步提供了用于減少經受癌癥治療的受治者體重減輕的方法和組合物。文檔編號A61K31/497GK101264083SQ20081000738公開日2008年9月17日申請日期2008年3月12日優(yōu)先權日2007年3月12日發(fā)明者帕特里克·T·普倫德加斯特申請人:帕特里克·T·普倫德加斯特