專(zhuān)利名稱(chēng)：：桂利嗪的磺丁基醚-β-環(huán)糊精包合物及其制劑和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，是桂利嗪的磺丁基醚-"_環(huán)糊精包合物及其制劑和制備方法。包合物制劑包括注射用粉針、片劑、膠囊劑、顆粒劑等。
背景技術(shù)：
：桂利嗪(CN)是一種新型的二苯哌嗪類(lèi)錦離子通道拮抗劑，具有擴(kuò)張血管平滑肌的作用，能顯著改善冠循環(huán)和腦循環(huán)，對(duì)血管收縮藥物，如5-羥色胺、腎上腺素、緩激肽、增壓素、多巴胺等有拮抗作用，能緩解血管痙攣，同時(shí)防止血管脆化?？诜?duì)血壓無(wú)影響，靜注后可引起血壓短暫下降，但吸收較快。解痙作用比罌粟堿強(qiáng)，但比氟桂利嗪弱。該藥目前主要用于心絞痛及腦血管障礙，如腦血栓、腦栓塞、腦動(dòng)脈硬化、腦出血恢復(fù)期、高血壓所致的腦循環(huán)不全等。桂利嗪于1975年在比利時(shí)首次上巿，先后在英、法、意、曰等國(guó)應(yīng)用。我國(guó)藥典2005年版已收載了片劑和膠囊劑。其片劑、膠囊劑(15mg,25mg)、注射液(每支20mg/20mL)已經(jīng)列為國(guó)家基本藥物。但桂利嗪在水中幾乎不溶，傳統(tǒng)的注射液在添加了有機(jī)增溶劑后，濃度也只有20mg/20mL,用藥安全性和病人順應(yīng)性較差。而且，其溶液型注射劑含藥濃度較低，熱穩(wěn)定性比固體制劑差得多。因此，非常有必要將桂利嗪制備成具有良好溶解度和良好穩(wěn)定性的粉針劑或其他固體制劑?；嵌』?"-環(huán)糊精(SBE-/-CD)是20世紀(jì)90年代由美國(guó)Cydex公司開(kāi)發(fā)成功的離子化〃-環(huán)糊精(^-CD)衍生物，是〃-CD與1,4-丁烷磺內(nèi)酯發(fā)生取代反應(yīng)的產(chǎn)物。作為一種新型的水溶性藥用輔料，SBE-"-CD具有其他環(huán)糊精衍生物無(wú)可比擬的優(yōu)點(diǎn)，如水溶性好、腎毒性低及溶血性小等。由于SBE-"-CD具有負(fù)電荷支鏈，而桂利嗪為易形成帶正電荷的含氮藥物。因此，SBE-^-CD對(duì)桂利嗪具有特殊的親和力和包合性，可以更好地增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度，改善藥物的釋放速度，減少藥物對(duì)局部組織的刺激性，減少藥物的揮發(fā)性，降低毒副作用，掩蓋不良?xì)馕叮瑢?duì)腎毒作用小等。-中國(guó)專(zhuān)利CN1515260A描述了桂利嗪的羥丙基-Z-環(huán)糊精(HPCD)包合物粉針制劑的制備。其最佳投料量按摩爾數(shù)比為CN:HPCD=1:7;而本發(fā)明中，最佳投料量按摩爾數(shù)比為CN:SBE-/-CD=l:5?？梢?jiàn)，SBE-CD較HPCD對(duì)桂利嗪有更好的增溶效果。制備相同劑量的桂利嗪包合物及其制劑，所需SBE-^-CD要比HPCD少。另外，SBE-^-CD由于分子中含有極性較大的磺酸基，腎臟對(duì)它的重吸收作用小，尿排泄加快，腎毒性大大減小。而且SBE.-"-CD的溶血性遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于HPCD(谷福根等，中國(guó)新藥雜志，2004,13(1):15-19)。因此，桂利嗪的SBE-"-CD包合物及其制劑具有更大的優(yōu)勢(shì)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種桂利嗪的磺丁基醚-"-環(huán)糊精包合物，提高桂利嗪的溶解度和穩(wěn)定性。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供桂利嗪的磺丁基醚-"-環(huán)糊精包合物的制劑和制備方法。包合物制劑包括注射用粉針、片劑、膠囊劑、顆粒劑等。本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的桂利嗪的磺丁基醚-"-環(huán)糊精包合物，是由下述原料按摩爾比組成桂利嗪磺丁基醚_"-環(huán)糊精=1:1-10;最佳配比為1:5。實(shí)驗(yàn)證明，以1:5比例包合時(shí)，桂利嗪含量高，磺丁基醚-"-環(huán)糊精的用量少。本發(fā)明包合物的制備方法為，按上述摩爾比取SBE---CD,用適量水溶解，鹽酸調(diào)pH至1.0-2.0;另取桂利嗪加入上述水溶液中，攪拌并超聲使之溶解后，加入氫氧化鈉調(diào)pH至3.0，得到包合物溶液。再經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥即得包合物粉末。本發(fā)明包合物制劑的制備方法包括(1)將得到的包合物溶液，加入適量輔料，攪拌或(及)超聲，使成均勻溶液。加入適量活性炭攪拌除熱原后，過(guò)濾除炭。再用0.22nm微孔濾膜過(guò)濾，補(bǔ)加注射用水至規(guī)定量。無(wú)菌灌裝于西林瓶中，經(jīng)冷凍干燥，加塞壓蓋，即得注射用凍干粉針。(2)包合液經(jīng)噴霧干燥，所得粉末直接無(wú)菌分裝或與適量輔料(如甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物)混勻后無(wú)菌分裝即得。(3)將得到的包合物粉末，加入適宜輔料，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體劑型。本發(fā)明所用的藥用輔料包括但不僅限于支撐劑或賦型劑(如甘露醇、山梨醇、木糖醇等)、等滲調(diào)節(jié)劑(氯化鈉、枸櫞酸酸等)、填充劑(如淀粉、乳糖、微晶纖維素等)、粘合劑(如PVP、HPMC等)、崩解劑(如CCNa、PVPP、L-H'PC等)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等)、矯味劑(如橘子香精等)和甜味劑(如蔗糖、糖漿、阿斯巴甜等)。本發(fā)明冷凍干燥條件的確定本發(fā)明釆用熱分析法(基于凍結(jié)的藥品在升溫過(guò)程中，溫度達(dá)到共熔點(diǎn)時(shí)會(huì)突然有個(gè)能量的吸收)測(cè)得包合物共熔點(diǎn)為-20。C左右。并通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)得到如下較理想的冷凍干燥條件-預(yù)凍方式速凍法預(yù)凍溫度-70°C預(yù)凍時(shí)間12h升華干燥法一次性升華法真空度20x10-3Mpa)i干時(shí)間24h-再干燥溫度，25。C注本發(fā)S可釆用其他方法測(cè)得包合物共溶點(diǎn)；冷凍干燥條件也可根據(jù)具體情況作適宜調(diào)整。本發(fā)明噴霧干燥條件的確定本實(shí)驗(yàn)通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)得到如下較理想的噴霧干燥條件進(jìn)口溫度丁進(jìn)=170°C.出口溫度T*=70~80°C空氣壓力0.8kg甩盤(pán)轉(zhuǎn)速1.2萬(wàn)轉(zhuǎn)液體流速3L/h注本發(fā)明所采用噴霧干燥條件可根據(jù)具體情況作適宜調(diào)整。本發(fā)明包合物的鑒別方法如下判斷SBE-CD與客分子藥物CN通過(guò)包合技術(shù)是否己形成包合物確證方法常用X-射線(xiàn)衍射法和差示熱分析法等。例1:X-射線(xiàn)衍射法檢測(cè)條件石墨單色器單色化CuKa輻射；管電40KV;管流20mA。樣品桂利嗪、磺丁基醚-^-環(huán)糊精、桂利嗪與輔料的物理混合物或不完全包合物、桂利嗪的磺丁基醚-^-環(huán)糊精包合物，進(jìn)行x-射線(xiàn)衍射分析。.由X-射線(xiàn)衍射圖譜可知桂利嗪有明顯的晶體衍射峰(見(jiàn)附圖1);磺丁基醚-Z-環(huán)糊精沒(méi)有明顯的晶體衍射峰(見(jiàn)附圖2);桂利嗪與輔料的物理混合物或其不完全包合物有較明顯的晶體衍射峰且顯示為幾個(gè)單獨(dú)組份衍射峰的疊加(見(jiàn)附圖3);桂利嗪的磺丁基醚-/-環(huán)糊精包合物衍射圖譜沒(méi)有明顯的晶體衍射峰(見(jiàn)附圖4),說(shuō)明桂利嗪晶體已經(jīng)消失，桂利嗪以一種無(wú)定型的形式存在。例2:差示熱分析(DSC)法檢測(cè)條件儀器DSC-60100VAC(日本島津公司)檢測(cè)池AI參比A1203環(huán)境氮?dú)獬跏紲囟?0°C升溫速率10.00(°C/min)控制溫度350°C樣品桂利嗪、磺丁基醚-P-環(huán)糊精、桂利嗪與輔料的物理混合物或不完全包合物、桂利嗪的磺丁基醚-p-環(huán)糊精包合物，進(jìn)行差示熱分析。由差示熱分析圖譜可知桂利嗪在119。C附近有明顯的吸收峰(見(jiàn)附圖5);磺丁基醚-"-環(huán)糊精沒(méi)有吸收峰(見(jiàn)附圖6);桂利嗪與輔料的物理混合物或其不完全包合物的峰較弱(見(jiàn)附圖7);桂利嗪的磺丁基醚-^-環(huán)糊精包合物沒(méi)有吸收峰(見(jiàn)附圖8),說(shuō)明桂利嗪和磺丁基醚-環(huán)糊精確實(shí)已形成包合物。.,本發(fā)明投料比例的確定在預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，選擇投料比例分別為CN:SBE-CD=1:1-10mol;包合方法選擇為冷凍千燥法和噴霧干燥法；用上述X-射線(xiàn)衍射法及DSC法鑒別所制樣品是否形成包合物，以便選擇理想的投料比例和包合方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表。表l不同主客分子比、不同制備方法所得包合結(jié)果摩爾比pN^#。/_是否形成包合物CN:SBE-"-CD^2置/。冷凍干燥法噴霧干燥法--由表和實(shí)驗(yàn)得知，投料比可選擇為CN:SBE-^-CD=1:1-10mol;且用兩種包合方式(冷凍干燥法和噴霧干燥法)均可制備出桂利嗪包合物。但包合比為1:1-4時(shí)，雖然能形成包合物，但桂利嗪的含量低；當(dāng)包合比為1:5-10時(shí)，桂利p秦含量高于98%。因此，最佳配比為l:5,此時(shí)桂利嗪含量高，且磺丁基醚-"-環(huán)糊精的用量小。本發(fā)明兩種包合方式(冷凍干燥法和噴霧干燥法)對(duì)所制備的桂利嗪包合物的影響比較為比較兩種包合方式(冷凍千燥法和噴霧干燥法)對(duì)所制備的桂利嗪包合物的影響，按最佳處方配制一批藥液，分別經(jīng)冷凍干燥法和噴霧干燥法制備桂利嗪包合物，并按下述包合物分析方法測(cè)定樣品制備前后的含量及降解產(chǎn)物。結(jié)果見(jiàn)表2。表2比較兩種包合方式所制備的CN包合物<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>結(jié)果由表可見(jiàn)，經(jīng)兩種包合方式(冷凍干燥法和噴霧干燥法)所制備的桂利嗪包合物含量及降解產(chǎn)物在制備前后均無(wú)明顯變化。說(shuō)明兩種包合方式(冷凍干燥法和噴霧干燥法)均可用于制備CN包合物。另外從桂利嗪包合物的外觀(guān)、性狀及制備過(guò)程可知經(jīng)冷凍干燥法制備的樣品為白色疏松固體且溶解性好，經(jīng)噴霧干燥法制備的樣品為白色疏松粉末，溶解性、流動(dòng)性均較好，且可連續(xù)化大生產(chǎn)。包合物溶解度的測(cè)定取包合物(摩爾比CN:SBE---CD=1:5)及桂利嗪過(guò)量，置10mL水溶液中，于25X:空氣洛振蕩24h。待溶解達(dá)平衡，取上清液用0.45nm微孔濾膜過(guò)濾，濾液稀釋適當(dāng)倍數(shù)，按下述包合物分析方法測(cè)定桂利嗪含量。計(jì)算桂利嗪的溶解度為1.94jLigmL—、包合物的溶解度為15.73mgmL-\SBE-^-CD可使溶解度提高8108倍。包合物分析方法的建立含量測(cè)定及雜質(zhì)檢查法取包合物適量，用適量水完全溶解并按標(biāo)示量稀釋成約含桂利嗪16mgmL—i的溶液，依照如下色譜條件測(cè)定。色譜條件為高效液相色譜自動(dòng)進(jìn)樣儀L-7200、L-7110泵、L-7420紫外檢測(cè)器；色譜柱Diamonsil(TM)鉆石C18(4.6mmx200mm,5jam);流坊相:乙腈-0.01M磷酸二氫銨緩沖液-三乙胺(1000:900:13),以磷酸調(diào)節(jié)pH值為4.70;檢測(cè)波長(zhǎng)253nm。所得標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)為Y=26428X+9319.1(r=0.9999)。在4-200|ag'mL—1范圍內(nèi)，桂利嗪峰面積與濃度成良好線(xiàn)性關(guān)系；精密度實(shí)驗(yàn)和回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果均良好；分離度符合規(guī)定。附風(fēng)說(shuō)朋圖i為桂利嗪x-射線(xiàn)衍射圖譜晶體衍射峰圖。圖2為磺丁基醚-"-環(huán)糊精晶體衍射峰圖譜。圖3為桂利嗪與輔料的物理混合物的晶體衍射峰圖譜。圖4為桂利嗪的磺丁基醚-^-環(huán)糊精包合物衍射圖譜。圖5為桂利嗪的差示熱分析圖譜。厲6為磺丁基醚-^-環(huán)糊精差示熱分析圖譜。圖7為桂利嗪與輔料的物理混合物或其不完全包合物的差示熱分析圖譜。圖8為k利嗪的磺丁基醚-^-環(huán)糊精包合物差示熱分析圖譜。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1桂利嗪的磺丁基醚-"-環(huán)糊精包合物的制備成分用量桂利嗪2.7x10-2mo1磺丁基醚-々-環(huán)糊精13.4x10-2mol鹽酸適量氫氧化鈉適量取處方量的磺丁基醚-^-環(huán)糊精用約600mL注射用水溶解，鹽酸調(diào)pH至1.0-2.0。另取處方量的桂利嗪加入上述溶液中，攪拌并超聲使之溶解，再加入氫氧化鈉調(diào)PH至'3.0,即為包合物溶液。包合液經(jīng)冷凍干燥后即得白色包合物粉末。注1、處方中桂利嗪的量可據(jù)具體情況進(jìn)行增減，范圍不限。2、處方中CN:SBE-^-CD可選擇摩爾比為1:1-10。實(shí)施例2桂利嗪的磺丁基醚-^-環(huán)糊精包合物的制備將實(shí)施例1中的包合液經(jīng)噴霧干燥，得到白色包合物粉末。實(shí)施例3包合物注射粉針的制備(冷凍千燥法)將實(shí)施例1中的包合液加入適量支撐劑或賦型劑(如甘露醇、山梨醇、木糖醇)，等滲調(diào)節(jié)劑(氯化鈉、枸櫞酸酸等)任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物)，攪拌或(及)超聲，使成均勻溶液。加入適量活性炭攪拌除熱原后，過(guò)濾除炭。再用0.22nm微孔濾膜過(guò)濾，補(bǔ)加注射用水至1000mL。無(wú)菌灌裝于西林瓶中，2mL/支，經(jīng)冷凍干燥，加塞壓蓋，即得注射用凍干粉針。'實(shí)施例4包合物注射粉針的制備(噴霧干燥法)將實(shí)施例1中的包合液經(jīng)噴霧干燥，所得粉末直接無(wú)菌分裝或與適量輔料(如甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物)混勻后無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例5桂利嗪片劑的制備處方5%-65%20%-80%10%-20%0.50/「5%0.3%-1.5%制備工藝物劑劑劑劑合充合解滑填粘崩潤(rùn)取買(mǎi)施例1或2中的包合物粉末與適量的填充劑(如淀粉、乳糖、微晶纖維素等)、粘合劑(如PVP、HPMC等)、崩解劑(如CCNa、PVPP、L-HPC等)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等)等輔料混合均勻，過(guò)80目篩后，用適宜的設(shè)備壓成塊狀或大片狀，然后將其破碎成大小適宜的顆粒整粒，進(jìn)行壓片即得。實(shí)施例6桂利嗪膠囊劑的制備處方包合物5%-65%填充劑20%-80%豐占合劑10%-20%崩解劑0.5%-5%潤(rùn)滑劑0.3°/。-1.5%制備工藝取實(shí)施例l或2中的包合物粉末與適量的填充劑(如淀粉、乳糖、微晶纖維素等)、粘合劑(如PVP、HPMC等)、崩解劑(如CCNa、PVPP、L-HPC等)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等)等輔料混合均勻，過(guò)80目篩后，灌裝到適宜膠囊即可。實(shí)施例7桂利嗪顆粒劑的制備處方55%-65%i〕20°/r80%j10%-20%j0.5%-5°/qi]0.3°/rl.5%'J適量寸適量制備工藝取實(shí)施例1或2中的包合物粉末與適量的填充劑(如淀粉、乳糖、微晶纖維素等)、粘合劑(如PVP、HPMC等)、崩解劑(如CCNa、PVPP、L-HPC等)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等)、矯味劑(如橘子香精等)和甜味劑(如蔗糖、糖漿、阿斯巴甜等)等輔料混合均勻，過(guò)80目篩后，用適宜的設(shè)備壓成塊狀或大片狀，然后將其破碎成大小適宜的顆粒整粒，過(guò)四號(hào)篩。進(jìn)行分級(jí)，除去粉末部分，分劑量包裝即可。書(shū)、齊、齊、齊-齊-齊-齊合充合解滑味味包填粘崩潤(rùn)矯甜權(quán)利要求1、一種桂利嗪的磺丁基醚-β-環(huán)糊精包合物，其特征在于所用的包合材料為水溶性的β-環(huán)糊精衍生物磺丁基醚-β-環(huán)糊精，包合物中桂利嗪與磺丁基醚-β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶1-10。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的桂利嗪的磺丁基醚-"-環(huán)糊精包合物，其特征在于，桂利嗪與磺丁基醚-環(huán)糊精的摩爾比為1:5。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的桂利嗪的磺丁基醚-"-環(huán)糊精包合物，其特征在于包合物的鑒別方法釆用X-射線(xiàn)衍射法和差示熱分析法等判斷磺丁基醚---環(huán)糊精與客分子藥物桂利嗪是否已形成包合物。4、桂利嗪的磺丁基醚-々-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于，按上述摩爾比，取磺丁基醚-"-環(huán)糊精，用適量水溶解，鹽酸調(diào)pH至1.0-2.0;另取桂利嗪加入上述水溶液中，攪拌并超聲使之溶解后，再加入氫氧化鈉調(diào)PH至3.0，制成澄清溶液，經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥即得包合物粉末。5、桂利嗪的磺丁基醚-々-環(huán)糊精包合物的制劑，其特征在于，將得到的包合物溶液，加入適量輔料，除菌、除熱原、無(wú)菌灌裝，經(jīng)冷凍干燥，即得注.射用凍干粉針；將得到的包合物粉末，加入適宜輔料，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體劑型。'6、根據(jù)權(quán)利要求所述的桂利嗪的磺丁基醚-_環(huán)糊精包合物的制劑，其特征在于，包合物溶液經(jīng)噴霧干燥，所得粉末直接無(wú)菌分裝或與適量輔料混勻后無(wú)菌分裝即得。.7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的桂利嗪的磺丁基醚-Z-環(huán)糊精包合物的制劑，其特征在于所述的輔料包括支撐劑或賦型劑、等滲調(diào)節(jié)劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑和甜味劑。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的桂利嗪的磺丁基醚--環(huán)糊精包合物的制劑，其特征在于所述的支撐劑或賦型劑包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、等滲調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、枸櫞酸酸、填充劑包括淀粉、乳糖、微晶纖維素、粘合劑包括PVP、HPMC、崩解劑包括PVPP、L-HPC、潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉，微粉硅膠、矯味劑包括橘子香精和甜味劑包括蔗糖、糖漿、阿斯巴甜。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
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，公開(kāi)了一種桂利嗪的磺丁基醚-β-環(huán)糊精(SBE-β-CD)包合物及其制劑和制備方法。以水溶性β-環(huán)糊精衍生物SBE-β-CD為包合材料，制備桂利嗪包合物，工藝包括如下步驟將SBE-β-CD用適量水溶解，再用鹽酸調(diào)pH值，將桂利嗪加入上述溶液中攪拌并超聲溶解，加入氫氧化鈉調(diào)pH值，即得包合物溶液，包合液經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥形成包合物粉末；將得到的包合物溶液，除菌、除熱原，無(wú)菌灌裝，經(jīng)冷凍干燥后，即得注射用凍干粉針；包合液經(jīng)噴霧干燥，所得粉末直接無(wú)菌分裝或與適量輔料混勻后無(wú)菌分裝；包合物粉末根據(jù)需要，配以其它輔料，可制得片劑、膠囊劑、顆粒劑等。文檔編號(hào)A61K47/40GK101314045SQ200810011348公開(kāi)日2008年12月3日申請(qǐng)日期2008年5月9日優(yōu)先權(quán)日2008年5月9日發(fā)明者何仲貴,王安娜,王永軍申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)