專利名稱：難溶性藥物納米粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種難溶性藥物納米粒的制備方法。
技術(shù)背景近10年來(lái)，藥物高通量篩選技術(shù)得到了廣泛應(yīng)用，但篩選出的活性化合物 大多分子量高、疏水性強(qiáng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前至少有40%的藥物因水溶解度問(wèn)題使 用受到限制， 一些藥物甚至難溶于有機(jī)溶劑。在制劑過(guò)程中，采用環(huán)糊精包合 技術(shù)、表面活性劑增溶、乳劑、微乳、包合物、固體分散技術(shù)、聚合物納米粒 及脂質(zhì)系統(tǒng)等可解決一些難溶性藥物的低生物利用度問(wèn)題，但均存在載藥量低、 制備工藝復(fù)雜及穩(wěn)定性較差等問(wèn)題。而本發(fā)明所提到的這種納米粒給這些藥物 提供了重現(xiàn)自身價(jià)值的機(jī)會(huì)，近年來(lái)國(guó)外研究者對(duì)此種納米粒給予了高度重視。 該劑型是加入適宜表面活性劑的納米級(jí)"純藥物"的穩(wěn)定膠狀分散體系，又叫 作納米混懸劑(nanosuspensions)。而傳統(tǒng)意義上的納米粒如聚合物納米粒、固 體脂質(zhì)納米粒等屬基質(zhì)骨架型，是由高分子聚合物或脂質(zhì)材料裹載藥物組成的 固態(tài)膠狀粒子，與納米混懸劑的概念有別。此外，對(duì)納米級(jí)藥物進(jìn)行表面修飾(如 PEG化)后所得的粒子也屬于納米混懸劑的范疇。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，納米混懸劑能增加藥物溶出度、提高藥物的生物利用 度、增加藥物穩(wěn)定性及提高藥效，這使得那些溶解性差的抗生素類藥物、抗腫 瘤藥物和一些治療窗窄的藥物能發(fā)揮更好的作用。納米混懸劑的制備關(guān)鍵是純藥物的納米粒的制備，美國(guó)專利2002/0168402 Al、 6951656 B2報(bào)道了一種通過(guò)微沉淀來(lái)制備藥物亞微米粒的方法。另外美國(guó) 專利2006/0280786 Al和其它文獻(xiàn)報(bào)道有微乳法、溶劑蒸發(fā)沉淀法、熔融乳劑 法、超臨界流體法等方法制備藥物亞微米粒。但是微沉淀法制備藥物亞微米粒 時(shí)，采用高速分散或加熱來(lái)添加能量的過(guò)程，能量分散不均(導(dǎo)致粒徑分布不 均)、或可能引起藥物不穩(wěn)定；采用微乳法、乳劑法制備藥物亞微米粒時(shí)，需要 的表面活性劑量較大，會(huì)帶來(lái)較多的毒副作用；另外采用蒸發(fā)沉淀法制備藥物 亞微米粒時(shí)，也可能會(huì)引起藥物的不穩(wěn)定。以上這些問(wèn)題影響了制劑的長(zhǎng)期穩(wěn) 定性和給藥途徑，或者限制了待開(kāi)發(fā)藥物的適用性，從而影響了此制劑的推廣。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種簡(jiǎn)單、快速、耗能少、易規(guī)模化的制備難溶性藥物 納米粒的方法，從而提供一種解決難溶性藥物的低溶解度、高毒副作用、低生物 利用度問(wèn)題的制劑化方法和一種開(kāi)發(fā)難溶性藥物的新劑型。本發(fā)明的制備方法采用如下技術(shù)方案(l)將藥物溶于第一溶劑(良溶劑)中 形成溶液，(2)把溶液與第二溶劑(非良溶劑)混合形成預(yù)混懸液，(3)對(duì)預(yù)混懸 液施加能量以形成平均有效粒徑小于2to納米粒。(4)對(duì)此納米混懸液作進(jìn)一步 的制劑加工。藥物溶液配制過(guò)程穩(wěn)定劑可以隨藥物一起加入到良溶劑中，也可以加入到 非良溶劑中，或者將不同的穩(wěn)定劑分別加入到良溶劑和非良溶劑中。另外，藥 物-穩(wěn)定劑質(zhì)量比范圍為20:1 -2:1。預(yù)混懸液制備過(guò)程兩種溶液混合時(shí)，第一溶液加入到第二種溶液中的形態(tài)可以是細(xì)流和液滴形式，這一點(diǎn)能通過(guò)加入用的器具來(lái)控制，如滴管、注射器 等。其具體步驟為1) 藥物溶液的配制將藥物加到良溶劑中，60°C， 500 rpm條件下加熱并 攪拌，至藥物完全溶解，繼續(xù)攪拌15min，放冷，0.22陶膜過(guò)濾，備用；2) 穩(wěn)定劑溶液的配制把等滲調(diào)節(jié)劑加入水中，攪拌溶解，再加入穩(wěn)定劑， 攪拌或超聲至溶解，最后加入li穩(wěn)定劑，并超聲溶解，0.22to膜過(guò)濾，備用；或把等滲調(diào)節(jié)劑加入水中，攪拌溶解，再加入穩(wěn)定劑，攪拌或超聲至溶解； 0 22Mm膜過(guò)濾，備用5或把溶液^為兩^分來(lái)配制； 一部分是把等滲調(diào)節(jié)劑加入水中，攪拌溶解， 再加入助穩(wěn)定劑，攪拌或超聲至溶解，調(diào)pH值至8.0士0.5，用0.22Mm膜過(guò)濾； 另一部分是將穩(wěn)定劑通過(guò)超聲或薄膜分散法分散于水中，再將以上兩部分混合 在一起，備用；3) 穩(wěn)定劑替代溶液的配制方法同穩(wěn)定劑溶液的配制，但總量為200ml; 或?qū)⒎€(wěn)定劑與等滲調(diào)節(jié)劑一同加入水中，其余同穩(wěn)定劑溶液的配制，但總量為200ml;4) 微沉淀的制備將過(guò)濾好的藥物溶液在200-5000 rpm攪拌條件下以 1-3ml/min的速度注入穩(wěn)定劑溶液，同時(shí)保持穩(wěn)定劑溶液的溫度在0°C - l(TC 范圍內(nèi)，藥液加完后，維持同樣的條件繼續(xù)攪拌30min，制成預(yù)混懸液；5) 高壓勻質(zhì)過(guò)程用高壓均質(zhì)機(jī)，將預(yù)混懸液加入均質(zhì)機(jī)加料斗中，緩慢 增加均質(zhì)壓力到操作壓力600-1200bar，保持50。C以下，預(yù)混懸液均質(zhì)15-25 次，得納米混懸液，用5ml安娀取2ml樣品測(cè)粒徑，冷卻其余樣品至l(TC以下；6) 洗滌和替換把上述納米混懸液在8000-13000rpm的轉(zhuǎn)速下，離心30min， 并保持混懸液溫度在1(TC以下，測(cè)定上清液體積并棄去，用新鮮的替代液替換， 用藥勺將沉淀物定量轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)娜萜髦?，用高速分散勻質(zhì)機(jī)重新分散沉淀， 分散速度為8000-12000rpm。上述得到的混懸液，再一次經(jīng)過(guò)洗滌和替換操作；7) 第二次高壓均質(zhì)均質(zhì)條件及過(guò)程同5);8) 分裝用5ml安瓿取最后產(chǎn)品2ml測(cè)粒徑，其余樣品冷卻至1"C以下， 向混懸液中充氮?dú)?0min，但其要經(jīng)過(guò)O. 22陶膜過(guò)濾，測(cè)粒徑后將每10ml混懸液分裝于分裝于西林瓶中，備用；9) 凍干將樣品在-2(TC下預(yù)凍2h，快速冷凍到-4(TC/24h，然后在-25°C 下凍干24h，封裝即可。良溶劑可以選自N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、乳酸、 二甲基亞砜、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、甘油、丙二醇、乙二醇、丁二醇、 丙酮、二甲基甲酰胺、聚乙二醇、聚乙二醇酯、聚丙二醇等中的一種或一種以 上的混合物；穩(wěn)定劑可選自如羥丙基纖維素、鹽酸精氨酸、十二垸基硫酸鈉、 聚乙烯吡咯烷酮、維生素ETPGS、羧甲基纖維素鈉、吐溫80、泊洛沙姆188、 普朗尼克127、卵磷脂、羥基卵磷脂、大豆卵磷脂、大豆磷脂、膽固醇、膽酸鈉、 去氧膽酸鈉、Transcutol中的一種或一種以上的混合物。藥物納米粒制備技術(shù)添加能量過(guò)程中，可以選擇超聲、高速分散勻質(zhì)、高壓勻質(zhì)中的一種或一種以上的聯(lián)合方法。藥物納米粒制備技術(shù)最后制成的劑型可以是注射劑、凍干粉針劑、片劑、 丸劑、膠囊劑、凝膠劑、粘膜黏附劑等各種劑型。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于將難溶性藥物制成"純藥物"納米粒，可以提高藥物的 飽和溶解度，從而提高藥物的血管外用藥的生物利用度；本發(fā)明是以較少量的 輔料來(lái)穩(wěn)定高藥物含量的制劑，因此可以大幅度降低藥物制劑的使用體積，結(jié) 果起到降低制劑中賦形劑、溶劑和增溶劑等輔料所引起的劑量依賴性毒副作用； 另外，采本發(fā)明中研究的制備方法具有工藝簡(jiǎn)單、制劑穩(wěn)定性好的特點(diǎn)；本 發(fā)明中的納米粒具有被動(dòng)靶向和緩控釋作用。
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)例將為本發(fā)明作進(jìn)一步闡明，并將作為本發(fā)明的內(nèi)容。 實(shí)施例1伊曲康唑納米混懸液的制備本發(fā)明在每100ml伊曲康唑納米混懸液中含有以下組分伊曲康唑lg， N-甲基吡咯垸酮6ml，穩(wěn)定劑0.2g，助穩(wěn)定劑0.05g，等滲調(diào) 節(jié)劑2.2g，其余為水。所述的穩(wěn)定劑為poloxamer 188，所述助穩(wěn)定劑為脫氧 膽酸鈉，新述等滲調(diào)節(jié)劑為甘油。制備方法1. 藥物溶液的配制將伊曲康唑加到N-甲基吡咯烷酮中，加熱并攪拌(60 °C， 500 ipm)，至藥物完全溶解，繼續(xù)攪拌15min，放冷，0. 22to膜過(guò)濾，備用。2. 穩(wěn)定劑溶液的配制把甘油加入水中，攪拌溶解，再加入poloxamer 188， 攪拌或超聲至溶解，最后加入脫氧膽酸鈉，并超聲溶解。0.22Wn膜過(guò)濾，備用。'3.穩(wěn)定劑替代溶液的配制方法同"穩(wěn)定劑溶液的配制"，但總量為200ml。4. 微沉淀的制備將過(guò)濾好的藥物溶液在攪拌條件下(800 rpm)以lml/min 的速度注入穩(wěn)定劑溶液，同時(shí)保持穩(wěn)定劑溶液的溫度在0°C - l(TC范圍內(nèi)。藥 液加完后，維持同樣的條件繼續(xù)攪拌30min，最后產(chǎn)品本發(fā)明稱為"預(yù)混懸液"。5. 高壓勻質(zhì)過(guò)程用高壓均質(zhì)機(jī)，將預(yù)混懸液加入均質(zhì)機(jī)加料斗中，緩慢 增加均質(zhì)壓力到操作壓力600bar，保持5(TC以下，預(yù)混懸液均質(zhì)20次，得納 米混懸液，用5ml安瓿取2ml樣品測(cè)粒徑，冷卻其余樣品至l(TC以下。6. 洗滌和替換把上述納米混懸液在10000rpm的轉(zhuǎn)速下，離心30min，并 保持混懸液溫度在l(TC以下，測(cè)定上清液體積并棄去，用新鮮的替代液替換， 用藥勺將沉淀物定量轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)娜萜髦校酶咚俜稚蛸|(zhì)機(jī)重新分散沉淀， 分散速度為8000rpm。上述得到的混懸液，再一次經(jīng)過(guò)洗滌和替換操作。7. 分裝用5ml安瓿取最后產(chǎn)品2ml測(cè)粒徑，其余樣品冷卻至TC以下。 向混懸液中充氮?dú)?0min，但其要經(jīng)過(guò)0. 22陶膜過(guò)濾。粒徑測(cè)定結(jié)果滿意后(平 均粒徑為100 _ 1000nm)，將每25ml混懸液分裝于適當(dāng)?shù)娜萜髦校饪谇坝玫?氣充滿容器空間。實(shí)施例2紫杉醇納米混懸液的制備本發(fā)明在每100ml紫杉醇納米混懸液中含有以下組分紫杉醇O. 17g， 二甲基甲酰胺7ml，穩(wěn)定劑0.85g，助穩(wěn)定劑0. 05g，等滲調(diào)節(jié)劑2.0g，其余為水。所述的穩(wěn)定劑為PE-PEG2000，所述助穩(wěn)定劑為Transcuto1， 所述等滲調(diào)節(jié)劑為甘油。 制備方法1. 藥物溶液的配制將PE-PEG2000加到二甲基甲酰胺中，攪拌溶解，再加 入紫杉醇，加熱并攪拌(6(TC， 500rpm)，至藥物完全溶解，繼續(xù)攪拌15min， 放冷，0.22Mra膜過(guò)濾，備用。2. 穩(wěn)fe劑溶液的配制把甘油加入水中，攪拌溶解，再加入Transcutol， 攪拌或超聲至溶解。0.22Mm膜過(guò)濾，備用。3. 穩(wěn)定劑替代溶液的配制將PE-PEG2000與甘油一同加入水中，其余同 "穩(wěn)定劑溶液的配制"，但總量為200ml。4. 微沉淀的制備將過(guò)濾好的藥物溶液在攪拌條件下(400 rpm)以2ml/min 的速度注入穩(wěn)定劑溶液，同時(shí)保持穩(wěn)定劑溶液的溫度在0°C - l(TC范圍內(nèi)。藥 液加完后，維持同樣的條件繼續(xù)攪拌30min，最后產(chǎn)品本發(fā)明稱為"預(yù)混懸液"。5. 高壓勻質(zhì)過(guò)程用高壓均質(zhì)機(jī)，將預(yù)混懸液加入均質(zhì)機(jī)加料斗中，緩慢 增加均質(zhì)壓力到操作壓力1200bar，保持5(TC以下，預(yù)混懸液均質(zhì)15次，得納 米混懸液，用5ml安瓿取2ml樣品測(cè)粒徑，冷卻其余樣品至l(TC以下。6. 洗滌和替換把上述納米混懸液在13000rpm的轉(zhuǎn)速下，離心30min，并 保持混懸液溫度在l(TC以下，測(cè)定上清液體積并棄去，用新鮮的替代液替換， 用藥勺將沉淀物定量轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)娜萜髦?，用高速分散勻質(zhì)機(jī)重新分散沉淀， 分散速度為12000rpm。上述得到的混懸液，再一次經(jīng)過(guò)洗滌和替換操作。7. 第二次高壓均質(zhì)均質(zhì)條件及過(guò)程同"5.高壓勻質(zhì)過(guò)程"。8. 分裝用5ml安瓿取最后產(chǎn)品2ml測(cè)粒徑，其余樣品冷卻至rC以下。 向混懸液中充氮?dú)?0min，但其要經(jīng)過(guò)0. 22Wn膜過(guò)濾。粒徑測(cè)定結(jié)果滿意后(平 均粒徑為50 - 200nm)，將每10ml混懸液分裝于西林瓶中，備用。9. 凍干將樣品在-2(TC下預(yù)凍2h，快速冷凍到-4(TC/24h，然后在-25°C 下凍干24h，封裝即可。 、實(shí)施例3羥基喜樹(shù)堿納米混懸液的制備本發(fā)明在每100ml羥基喜樹(shù)堿納米混懸液中含有以下組分羥基喜樹(shù)堿O. lg， 二甲基亞酰胺10ml，穩(wěn)定劑1.0g，助穩(wěn)定劑0.05g，等滲調(diào)節(jié)劑2. Og，其余為水。所述的穩(wěn)定劑為PVP K30，所述助穩(wěn)定劑為mPEG-DSPE，所述等滲調(diào)節(jié)劑為甘露醇。1. 藥物溶液的配制將羥基喜樹(shù)堿加到二甲基亞酰胺中，加熱并攪拌(70 °C， 500 rpm)，至藥物完全溶解，繼續(xù)攪拌15min，放冷，0. 22Wn膜過(guò)濾，備 用。2. 穩(wěn)定劑溶液的配制把甘露醇加入水中，攪拌溶解，再加入PVP K30 188， 攪拌或超聲至溶解，最后加入mPEG-DSPE，，并超聲溶解。0. 22陶膜過(guò)濾，備 用。3. 穩(wěn)定劑替代溶液的配制方法同"穩(wěn)定劑溶液的配制"，但總量為200ml。4. 微沉淀的制備將過(guò)濾好的藥物溶液在攪拌條件下(600 rpm)以2ml/min 的速度注入穩(wěn)定劑溶液，同時(shí)保持穩(wěn)定劑溶液的溫度在0°C - l(TC范圍內(nèi)。藥液加完后，維持同樣的條件繼續(xù)攪拌30min，最后產(chǎn)品本發(fā)明稱為"預(yù)混懸液"。5. 高壓勻質(zhì)過(guò)程用高壓均質(zhì)機(jī)，將預(yù)混懸液加入均質(zhì)機(jī)加料斗中，緩慢 增加均質(zhì)壓力到操作壓力1000bar，預(yù)混懸液均質(zhì)20次，得納米混懸液，用5ml 安瓿取2ml樣品測(cè)粒徑，冷卻其余樣品至l(TC以下。6. 洗滌和替換把上述納米混懸液在8000rpm的轉(zhuǎn)速下，離心30min，并 保持混懸液溫度在l(TC以下，測(cè)定上清液體積并棄去，用新鮮的替代液替換， 用藥勺將沉淀物定量轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)娜萜髦?，用高速分散勻質(zhì)機(jī)重新分散沉淀， 分散速度為8000rpm。上述得到的混懸液，再一次經(jīng)過(guò)洗滌和替換操作。7. 第二次高壓均質(zhì)均質(zhì)條件及過(guò)程同"5.高壓勻質(zhì)過(guò)程"。8. 分裝用5ml安瓿取最后產(chǎn)品2ml測(cè)粒徑，其余樣品冷卻至rC以下。 向混懸液中充氮?dú)?0min，但其要經(jīng)過(guò)0. 22陶膜過(guò)濾。粒徑測(cè)定結(jié)果滿意后(平 均粒徑為70 - 600nm)，將每2ml混懸液分裝于西林瓶中，備用。9. 凍千將樣品在-2(TC下預(yù)凍3h，快速冷凍到-4(TC/24h，然后在-25°C 下凍干24h，封裝即可。實(shí)施例4多西他賽納米混懸液的制備本發(fā)明在每100ml多西他賽納納米混懸液中含有以下組分多西他賽納2g，乙醇10ml，穩(wěn)定劑1. 2 g，助穩(wěn)定劑0. lg，等滲調(diào)節(jié)劑2. Og，其余為水。所述的穩(wěn)定劑為卵磷脂，所述助穩(wěn)定劑為mPEG-DSPE，所述等滲調(diào)節(jié)劑為聚乙二醇。1.藥物溶液的配制將多西他賽加到乙醇中，加熱并攪拌(6(TC，500 rpm)， 至藥物完全溶解，繼續(xù)攪拌15min，放冷，0.22to膜過(guò)濾，備用。'2.穩(wěn)定劑溶液的配制此溶液分為兩部分來(lái)配制。 一部分是把聚乙二醇加 入水巾，攪拌溶解，再加入mPEG-DSPE，攪拌或超聲至溶解，調(diào)pH值至8.0士 0.5，用0.22剛膜過(guò)濾。另一部分是將卵磷脂通過(guò)超聲或薄膜分散法分散于水 中，再將以上兩部分混合在一起，備用。3. 穩(wěn)定劑替代溶液的配制方法同"穩(wěn)定劑溶液的配制"，但總量為200ml。4. 微沉淀的制備將過(guò)濾好的藥物溶液在攪拌條件下(1000 rpm)以 3ml/min的速度注入穩(wěn)定劑溶液，同時(shí)保持穩(wěn)定劑溶液的溫度在0°C - l(TC范 圍內(nèi)。藥液加完后，維持同樣的條件繼續(xù)攪拌30min，最后產(chǎn)品本發(fā)明成為"預(yù) 混懸液"。、5. 高壓勻質(zhì)過(guò)程用高壓均質(zhì)機(jī)，將預(yù)混懸液加入均質(zhì)機(jī)加料斗中，緩慢 增加均質(zhì)壓力到操作壓力800bar，預(yù)混懸液均質(zhì)25次，得納米混懸液，用5ml 安瓿取2ml樣品測(cè)粒徑，冷卻其余樣品至l(TC以下。6. 洗滌和替換把上述納米混懸液在12000rpm的轉(zhuǎn)速卜_，離心30min，并 保持混懸液溫度在l(TC以下，測(cè)定上清液體積并棄去，用新鮮的替代液替換， 用藥勺將沉淀物定量轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)娜萜髦校酶咚俜稚蛸|(zhì)機(jī)重新分散沉淀， 分散速度為8000rpm。上述得到的混懸液，再--次經(jīng)過(guò)洗滌和替換操作。7. 第二次高壓均質(zhì)均質(zhì)條件及過(guò)程同"5.卨壓勻質(zhì)過(guò)程"。8. 分裝用5ml安瓿取最后產(chǎn)品2ml測(cè)粒徑，其余樣品冷卻至1"C以下。 向混懸液中充氮?dú)?0min，但其要經(jīng)過(guò)0. 22剛膜過(guò)濾。粒徑測(cè)定結(jié)果滿意后(平均粒徑為80 - 800nm)，將每10ml混懸液分裝于西林瓶中，備用。9.凍干將樣品在-20。C下預(yù)凍2h，快速冷凍到-40。C/24h，然后在-25°C 下凍干24h，封裝即可。對(duì)于伊曲康唑納米混懸液，其載藥量為l%(w/v)，常用劑量下靜注體積為 25ml，最大耐受量為300mg/kg，給藥頻率為1次/2天，4。C儲(chǔ)存24個(gè)月穩(wěn)定保 持穩(wěn)定；縶杉醇納米混懸液，其載藥量為0. 17%(w/v)，最高有效劑量為60mg/kg， 4"C儲(chǔ)存16個(gè)月穩(wěn)定保持穩(wěn)定；羥基喜樹(shù)堿納米混懸液，其載藥量為0. 1%，最 大耐受量為15mg/kg， 4"C儲(chǔ)存18個(gè)月穩(wěn)定保持穩(wěn)定；多西他賽納米混懸液，其 載藥量為2%，最大耐受量為10mg/kg， 4"C儲(chǔ)存12個(gè)月穩(wěn)定保持穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1、難溶性藥物納米粒的制備方法，其特征在于包括如下步驟1)藥物溶液的配制將藥物加到良溶劑中，60℃，500rpm條件下加熱并攪拌，至藥物完全溶解，繼續(xù)攪拌15min，放冷，0.22μm膜過(guò)濾，備用；2)穩(wěn)定劑溶液的配制把等滲調(diào)節(jié)劑加入水中，攪拌溶解，再加入穩(wěn)定劑，攪拌或超聲至溶解，最后加入助穩(wěn)定劑，并超聲溶解，0.22μm膜過(guò)濾，備用；或把等滲調(diào)節(jié)劑加入水中，攪拌溶解，再加入助穩(wěn)定劑，攪拌或超聲至溶解；0.22μm膜過(guò)濾，備用；或把溶液分為兩部分來(lái)配制；一部分是把等滲調(diào)節(jié)劑加入水中，攪拌溶解，再加入助穩(wěn)定劑，攪拌或超聲至溶解，調(diào)pH值至8.0±0.5，用0.22μm膜過(guò)濾；另一部分是將穩(wěn)定劑通過(guò)超聲或薄膜分散法分散于水中，再將以上兩部分混合在一起，備用；3)穩(wěn)定劑替代溶液的配制方法同穩(wěn)定劑溶液的配制，但總量為200ml；或?qū)⒎€(wěn)定劑與等滲調(diào)節(jié)劑一同加入水中，其余同穩(wěn)定劑溶液的配制，但總量為200ml；4)微沉淀的制備將過(guò)濾好的藥物溶液在攪拌條件下以1-3ml/min的速度注入穩(wěn)定劑溶液，同時(shí)保持穩(wěn)定劑溶液的溫度在0℃-10℃范圍內(nèi)，藥液加完后，維持同樣的條件繼續(xù)攪拌30min，制成預(yù)混懸液；5)高壓勻質(zhì)過(guò)程用高壓均質(zhì)機(jī)，將預(yù)混懸液加入均質(zhì)機(jī)加料斗中，緩慢增加均質(zhì)壓力到操作壓力600-1200bar，保持50℃以下，預(yù)混懸液均質(zhì)15-25次，得納米混懸液，用5ml安瓿取2ml樣品測(cè)粒徑，冷卻其余樣品至10℃以下；6)洗滌和替換 把上述納米混懸液在8000-13000rpm的轉(zhuǎn)速下，離心30min，并保持混懸液溫度在10℃以下，測(cè)定上清液體積并棄去，用新鮮的替代液替換，用藥勺將沉淀物定量轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)娜萜髦校酶咚俜稚蛸|(zhì)機(jī)重新分散沉淀，分散速度為8000-12000rpm，上述得到的混懸液，再一次經(jīng)過(guò)洗滌和替換操作；7)第二次高壓均質(zhì)均質(zhì)條件及過(guò)程同5)；8)分裝用5ml安瓿取最后產(chǎn)品2ml測(cè)粒徑，其余樣品冷卻至1℃以下，向混懸液中充氮?dú)?0min，但其要經(jīng)過(guò)0.22μm膜過(guò)濾，測(cè)粒徑后將每10ml混懸液分裝于分裝于西林瓶中，備用；9)凍干將樣品在-20℃下預(yù)凍2h，快速冷凍到-40℃/24h，然后在-25℃下凍干24h，封裝即可。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的難溶性藥物納米粒的制備方法，其特征在于 良溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、乳酸、二甲基亞砜、 甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、甘油、丙二醇、乙二醇、丁二醇、丙酮、二甲基 甲酰胺、聚乙二醇、聚乙二醇酯、聚丙二醇等中的一種或一種以上的混合物； 穩(wěn)定劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、鹽酸精氨酸、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、維生素ETPGS、吐溫80、泊洛沙姆188、普 朗尼克127、卵磷脂、羥基卵磷脂、大豆卵磷脂、大豆磷脂、膽固醇、膽酸鈉、 去氧膽酸鈉、Transcutol中的一種或一種以上的混合物；等滲調(diào)節(jié)劑選自葡 萄糖、甘油、氯化鈉、山梨醇、甘露醇、木糖醇、聚乙二醇、1，2-丙二醇中的一種或一種以上的混合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的難溶性藥物納米粒的制備方法，其特征在于穩(wěn) 定劑可以跟藥物一起加入到良溶劑中，也可以加入到非良溶劑中，或者將不同的穩(wěn)定劑分別加入到良溶劑和非良溶劑中；藥物-穩(wěn)定劑質(zhì)量比范圍為20:1 -2:1。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的難溶性藥物納米粒的制備方法，其特征在于 預(yù)混懸液的制備中，藥物溶液加入到穩(wěn)定劑溶液中的形態(tài)可以是細(xì)流和液滴形 式，速度控制在lml/min -10ml/min范圍內(nèi)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的難溶性藥物納米粒的制備方法，其特征在于 預(yù)混懸液的制備中，穩(wěn)定劑溶液應(yīng)控制溫度在(TC -l(TC內(nèi)，且攪拌速度應(yīng)控 制在200rpm -5000rpm。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的難溶性藥物納米粒的制備方法，其特征在于 高壓勻質(zhì)過(guò)程中，可以選擇超聲、高速分散勻質(zhì)、高壓勻質(zhì)中的一種或一種以上的聯(lián)合方法。
7、 根據(jù)權(quán)。利要求1所述的難溶性藥物納米粒的制備方法，其特征在于 將混懸液用離心、超濾、透析、噴霧干燥、冷凍干燥中的一種或一種以上的聯(lián) 合方法除去良溶劑，最后在制備成各種劑型。
8、 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)7所述的難溶性藥物納米粒的制備方法，其特征在于 所述的劑型為注射劑、凍干粉針劑、片劑、丸劑、膠囊劑、凝膠劑、粘膜黏附 劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及難溶性藥物的納米粒的制備方法。在此方法中，包括以下步驟(1)將藥物溶于第一溶劑(良溶劑)中形成溶液，(2)把溶液與第二溶劑(非良溶劑)混合形成預(yù)混懸液，(3)對(duì)預(yù)混懸液施加能量以形成平均有效粒徑小于2μm納米粒。本發(fā)明采用微沉淀和勻質(zhì)聯(lián)合技術(shù)，將藥物以純的納米結(jié)晶懸浮于非良溶劑(一般為水)中，解決了藥物在水中難溶，油中亦難溶而導(dǎo)致很難制成溶液劑的問(wèn)題，與相應(yīng)的靜脈輸注的注射液和片劑、膠囊等口服制劑相比，其不良反應(yīng)降低，毒副作用減小，生物利用度提高，且有緩釋作用，方便患者使用。
文檔編號(hào)A61K47/30GK101322682SQ200810012538
公開(kāi)日2008年12月17日 申請(qǐng)日期2008年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月29日
發(fā)明者何仲貴, 鋒 劉, 劉曉紅, 進(jìn) 孫, 王永軍, 蒲曉輝 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥大制劑新技術(shù)有限公司