專利名稱：：一種頭孢克肟緩釋片及其制備方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領域。更具體地說，本發(fā)明涉及一種頭孢克肟的緩釋單層片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：頭孢克肟(Cefixime)化學名為(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亞胺基)乙酰胺]-8-氧-3-乙烯-5-硫-1-氮雜二環(huán)[4,2,0]八元-2-烯-2-羧酸三水合物。它是一種白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭或稍有特殊氣味，在甲醇中易溶，在乙醇、水中微溶，在氯仿、乙醚中不溶。頭孢克肟是第三代口服頭孢菌素類抗生素，通過抑制細菌細胞壁的合成發(fā)揮抗菌活性，具有廣譜、高效、體內(nèi)分布廣、組織穿透性強、對(3-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等優(yōu)點。適用于由鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、沙雷菌、變形桿菌、流感桿菌所致的感染。目前，頭孢克肟已有片劑、膠囊劑、顆粒劑、分散片、口崩片、混懸劑等多種口服速釋劑型上市，但是尚沒有頭孢克肟緩釋制劑的上市報道。研究開發(fā)一種頭孢克肟緩釋制劑的合理性一方面在于，與氨基糖甙類不同，頭孢菌素類抗微生物活性不依賴其濃度，而屬于時間依賴性抗生素，即在達到抗菌閾濃度(最小抑菌濃度MIC)后，繼續(xù)增加藥物濃度，其殺菌率與殺菌程度保持相對不變，若藥物濃度高于MIC的時間越長，療效越好；同樣是由于與氨基糖甙類不同，頭孢菌素類的殺菌動力學緩慢，且需要在一定的滯后時間內(nèi)維持有效藥物濃度。頭孢菌素類的這些特點為開發(fā)口服頭孢菌素緩釋、控釋制劑提供了依據(jù)。該類藥物中已經(jīng)在國內(nèi)外上市并具有一定臨床價值的例子有緩釋頭孢氨芐和頭孢克洛。另一方面在于，臨床應用抗菌藥物治療的目的是清除病原菌，以獲得最大療效并使不良反應降至最低，同時還要減少耐藥菌的產(chǎn)生。因此開發(fā)一種時間依賴性抗菌藥物，如頭孢克肟的理想緩釋制劑，盡可能使血藥濃度維持在一個超出MIC的低水平，從而避免常規(guī)制劑血藥濃度在超出MIC后較高水平的波動，可最大程度發(fā)揮治療目的，減少毒性(降低不良反應)，降低耐藥菌產(chǎn)生，更好地確保臨床應用抗菌藥物目標的實現(xiàn)。頭孢克肟的生物半衰期較短，因此在現(xiàn)有技術(shù)中推薦每日給藥2次。這種給藥方式導致給藥后出現(xiàn)如上述傳統(tǒng)常規(guī)制劑血藥濃度波動較大等缺點。為了延長給藥時間，而維持有效殺菌濃度，有人采用高劑量頓服的方法。但高濃度藥物勢必帶來安全性和降低效價方面的問題。為此，國內(nèi)外研究人員根據(jù)頭孢克肟用于治療感染的特殊性，研制出了由速釋部分和緩釋部分組成的頭孢克肟緩釋片，例如專利申請US20040005361公開了一種由速釋顆粒和緩釋顆?；旌蠅褐频念^孢克肟緩釋片；CN101084卯4公開了一種由含頭孢克肟的速釋層和緩釋層組成的雙層片，期望快速達到有效血藥濃度，同時又在以后較長時間內(nèi)維持有效血藥濃度。US20040005361和CN101084904所公開的頭孢克肟緩釋片的制備工藝相對較繁瑣，工業(yè)化難度較大。為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，取得理想的體內(nèi)血藥濃度，同時又可簡化頭孢克后緩釋片生產(chǎn)過程，本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢克肟單層緩釋片，使頭孢克肟緩慢釋放并維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長的作用時間，可以減少給藥頻次，達到每日一次，從而改善病人的依從性，并減少不良反應發(fā)生率，最終為臨床提供一種更加安全的頭孢克肟候選藥物。
發(fā)明內(nèi)容為了使頭孢克肟的釋放符合緩釋的要求，并保證血藥濃度較長吋間維持在有效殺菌濃度之上，本發(fā)明的緩釋片采用下述重量配比的原輔料組成頭孢克肟(以無水物計)200份至少一種藥學上可接受的緩釋材料20200份至少一種藥學上可接受的賦形劑20400份至少一種藥學上可接受的增溶劑5100份所述的緩釋材料選自高分子聚合物纖維素醚類衍生物、交聯(lián)聚丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂、可降解生物多聚糖等。其中纖維素醚衍生物選自羧甲基纖維素(CMC-Na)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)。最優(yōu)選粘度范圍為IOOmPa.s15000mPa.s的羥丙甲纖維素，即甲氧基含量為1924%重量，且羥基丙氧基含量為412%重量的羥丙甲纖維素。通過選擇羥丙甲基纖維素的粘度和用量可以調(diào)節(jié)所需制劑的緩釋程度。優(yōu)選羥丙甲纖維素的用量為25150份。更優(yōu)選羥丙甲纖維素的用量為30100份。所述的交聯(lián)聚丙烯酸樹脂選自卡波姆(Carbomer)971P、974P、934P等。所述的丙烯酸樹脂選自EudragitNE30D、丙烯酸樹脂II號和III號等。所述的可降解生物多聚糖選自海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、黃原膠等。所述的藥學上可接受的賦形劑為有利于和/或滿足物料的流動性、片劑成型性以及改4善外觀的其他輔料，可包括稀釋劑、助流劑、潤滑劑，所述的稀釋劑、助流劑、潤滑劑均為藥學上的常規(guī)輔料。所述的增溶劑選自于高級脂肪醇酯類硫酸化物，例如十二垸基磺酸鈉，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(又稱泊洛沙姆)、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯等，優(yōu)選十二垸基磺酸鈉和泊洛沙姆中的一種或兩種的混合物。本發(fā)明的頭孢克肟緩釋片的制備工藝為(1)取原料藥、輔料分別過篩備用。(2)取處方量頭孢克肟原料藥與增溶劑混合均勻。(3)將(2)得到的混合物與固體緩釋材料和其他賦形劑混合均勻直接壓片，或?qū)?2)得到的混合物與助流劑、潤滑劑外的其他賦形劑混合均勻，以水分散體形式緩釋材料作為粘合劑制粒，405(TC條件下干燥后整粒，加入助流劑及潤滑劑，壓片。本發(fā)明實施例3制備的頭孢克肟緩釋片，以市售頭孢克肟普通片作為參比制劑，采用單劑量雙周期交叉試驗報告的家犬體內(nèi)的藥-時曲線。具體實施例方式下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本
發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。本領域的技術(shù)人員應理解，對本
發(fā)明內(nèi)容所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。實施例1:頭孢克肟HPMC-K100MCR乳糖微晶纖維素十二垸基硫酸鈉微粉硅膠200.0g(按無水物計)20.0g40.0g40.0g5.0g1000片制備方法頭孢克肟、HPMC-K100MCR、乳糖、微晶纖維素過40目篩，十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠過80目篩。取處方量頭孢克躬、十二烷基硫酸鈉混合均勻，加入處方量的乳糖、微晶纖維素、HPMC-K100MCR充分混合，然后加入處方量的微粉硅膠混合均勻，壓片。實施例2:頭孢克肟HPMC-K4MCRHPMC-K15MCR乳糖微晶纖維素十二垸基硫酸鈉微粉硅膠200.0g(按無水物計)36,0g18.0g100.0g則g60.0g5.0g1000片制備方法將實施例1中的HPMC-K100MCR替換為HPMC-K4MCR和HPMC-K15MCR，其余同實施例l。實施例3:頭孢克肟HPMCK4MCR微晶纖維素乳糖十二烷基硫酸鈉泊洛沙姆微粉硅膠200.0g(按無水物計)60.0g50.0g150.0g12.0g18.0g5.0g1000片制備方法取頭孢克肟、HPMCK4MCR、微晶纖維素、乳糖過40目篩，泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠過80目篩。稱取處方量頭孢克肟、十二垸基硫酸鈉、泊洛沙姆混合均勻，再加入處方量的HPMC-K4MCR、微晶纖維素、乳糖，充分混合，然后加入處方量的微粉硅膠混合均勻，壓片，即得(實施例4:頭孢克肟卡波姆971PHPMCK4MCR乳糖200.0g(按無水物計)40.0g40.0g100.0g十二烷基硫酸鈉微粉硅膠15.0g5.0g1000片制備方法取頭孢克肟、卡波姆971P、HPMCK4MCR、乳糖過40目篩，十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠過80目篩。稱取處方量頭孢克肟、十二烷基硫酸鈉混合均勻，再加入處方量的HPMC-K4MCR、乳糖，充分混合，然后加入處方量的微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。實施例5:頭孢克肟200.0g(按無水物計)EudragitNE30D乳糖微晶纖維素十二垸基硫酸鈉硬脂酸鎂150.0g150.0g145.0g20.0g5.0g1000片制備方法取頭孢克肟、乳糖、微晶纖維素過40目篩，十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂過80目篩。稱取處方量頭孢克肟、十二烷基硫酸鈉充分混合后，再加入處方量的乳糖、微晶纖維素充分混合，以處方量EudragitNE30D制粒，干燥，然后加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片。實施例6:頭孢克肟乙基纖維素水分散體乳糖微晶纖維素十二烷基硫酸鈉泊洛沙姆硬脂酸鎂200.0g(按無水物計)120.0g200.0g195.0g15.0g則g5.0g1000片制備方法取頭孢克肟、乳糖、微晶纖維素過40目篩，十二垸基硫酸鈉、泊洛沙姆、硬脂酸鎂過80目篩。稱取處方量頭孢克肟、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆充分混合后，加入處方量的乳糖、微晶纖維素充分混合，以處方量乙基纖維素水分散體制粒，干燥，然7后加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片,實施例7:頭孢克肟海藻酸鈉乳糖十二烷基硫酸鈉滑石粉200.0g(按無水物計)200.0g15.0g40.0g5.0g1000片制備方法頭孢克肟、海藻酸鈉、乳糖過40目篩，十二烷基硫酸鈉、滑石粉過80目篩。稱取處方量頭孢克肟、十二垸基硫酸鈉充分混合后，再加入處方量的乳糖、海藻酸鈉充分混合，然后加入處方量的滑石粉混合均勻，直接壓片。實施例8-200.0g(按無水物計)150.0g頭孢克月虧海藻酸丙二醇酯乳糖微晶纖維素泊洛沙姆十二垸基硫酸鈉微粉硅膠100.0g60,0g40.0g60.0g5,0g1000片制備方法頭孢克肟、海藻酸丙:〔酯、乳糖、微晶纖維素過40目篩，泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠過80目篩。稱取處方量頭孢克肟、泊洛沙姆、十二垸基硫酸鈉充分混合后，再加入處方量的乳糖、微晶纖維素、海藻酸丙二醇酯充分混合，然后加入處方量的微粉硅膠混合均勻，直接壓片。釋放度測定方法取自制緩釋片，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(附錄XC)第二法的裝置，以磷酸鹽緩沖液(pH7.2)900mL為釋放介質(zhì)(參照上市頭孢克肟片的溶出度介質(zhì))，溫度為(37±0.5)。C，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，分別于lh、8h取樣10mL(每次取樣后及時補充10mL同溫度的釋放介質(zhì))，濾過，精密量取續(xù)濾液2mL置50mL量瓶中，加上述緩沖液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取頭孢克肟對照品適量，精密稱定，加上述緩沖液制成每lmL約含IO嗎的溶液作為對照品溶液。分別取供試品溶液和對照品溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在288nm的波長處測定吸光度，按兩者吸光度的比值計算不同時間的累積釋放量。實施例18處方的體外累積釋放量(％)見下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>選擇本發(fā)明實施例3的處方，采用單劑量雙周期雙交叉試驗對家犬體內(nèi)藥動學進行了研究，方法如下健康家犬6只，分為參比制劑和受試制劑兩組，每組3只，禁食12h后給藥，給藥4h后統(tǒng)一進食。參比制劑組先給予頭孢克肟普通片2片(200mg)，受試制劑組給予受試制劑頭孢克肟緩釋片1片(200mg)，并分別于給藥前(Oh)、給藥后0.5、1、1,5、2、2,5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、10、12、24和36h取靜脈血3.5ml;血樣置肝素化的離心管中，4000rpm離心10min，分離血漿，于-20。C冷凍保存。一周后交叉服藥，同樣方法采血。經(jīng)過對血漿樣品檢測、數(shù)據(jù)處理，結(jié)果表明:與參比制劑相比，實施例3的頭孢克肟緩釋片的C加x降低，Tmax延長，兩制劑間AUC無顯著差異，提示本發(fā)明按照每日一次，每次1片口服給藥能達到較理想的緩慢釋放效果。權(quán)利要求1、一種頭孢克肟和藥學上可接受的適宜輔料組成的緩釋片劑。其特征在于由下述重量配比的原輔料組成頭孢克肟(以無水物計)200份至少一種藥學上可接受的緩釋材料20～200份至少一種藥學上可接受的賦形劑20～400份至少一種藥學上可接受的增溶劑5～100份2、根據(jù)權(quán)利要求l的片劑，其特征在于所述的緩釋材料選自高分子聚合物纖維素醚類衍生物、交聯(lián)聚丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂、可降解生物多聚糖等。3、根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其特征在于所述的纖維素醚衍生物選自羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、羥乙基纖維素。4、根據(jù)權(quán)利要求3的片劑，其特征在于所述的纖維素醚衍生物為粘度范圍為100mPa.s15000mPa.s的羥丙甲纖維素。5、根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其特征在于所述的交聯(lián)聚丙烯酸樹脂選自卡波姆971P、974P、934P等。6、根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其特征在于所述的丙烯酸樹脂選自EudragitNE30D、丙烯酸樹脂II號和m號等。7、權(quán)利要求2的可降解生物多聚糖選自海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、黃原膠等。8、根據(jù)權(quán)利要求l的片劑，其特征在于所述的增溶劑為十二垸基磺酸鈉和泊洛沙姆中的一種或兩種的混合物。9、一種制備權(quán)利要求l所述片劑的方法，其包括-(1)取原料藥、輔料分別過篩備用。(2)取處方量頭孢克肟原料藥與增溶劑混合均勻。(3)將(2)得到的混合物與固體緩釋材料和其他賦形劑混合均勻直接壓片，或?qū)?2)得到的混合物與助流劑、潤滑劑外的其他賦形劑混合均勻，以水分散體形式緩釋材料作為粘合劑制粒，405(TC條件下干燥后整粒，加入助流劑及潤滑劑，壓片。全文摘要本發(fā)明涉及一種頭孢克肟和藥學上可接受的適宜輔料組成的緩釋片劑。其特征在于由下述重量配比的原輔料組成200份頭孢克肟(以無水物計)，20～200份的可調(diào)節(jié)藥物持續(xù)緩慢完全釋放的至少一種藥學上可接受的緩釋材料，20～400份的至少一種藥學上可接受的賦形劑，5～100份的至少一種能有效提高藥物釋放速率的增溶劑。所述緩釋片劑制備簡單，有利于工業(yè)生產(chǎn)。文檔編號A61K47/38GK101496791SQ200810013980公開日2009年8月5日申請日期2008年1月29日優(yōu)先權(quán)日2008年1月29日發(fā)明者安芳賢,斌李申請人:濟南百諾醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司