專利名稱：：一種制備難溶性藥物脂質(zhì)體制劑的新方法一種制備難溶性藥物脂質(zhì)體制劑的新方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備脂質(zhì)體制劑的新方法和通過這種方法生產(chǎn)的脂質(zhì)體制劑。技術(shù)背景如何增加難溶性藥物溶解度是目前藥劑研究的一個熱點，當(dāng)前臨床上使用的難溶性藥物注射劑是由傳統(tǒng)方法制成，如采用復(fù)合溶媒、增溶劑等，但這會增加處方的剌激性或毒性，臨床應(yīng)用時會引起過敏反應(yīng)甚至引起抗藥性。如紫杉垸類藥物紫杉醇和多西他賽，對多種腫瘤都有很好的療效，但由于其幾乎不溶于水，故臨床上應(yīng)用的紫杉垸制劑采用CremopherEL或Tween80增溶制成的注射液，給藥后，部分病人會出現(xiàn)藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等過敏反應(yīng)，這是因為處方中CremopherEL或Tween80引起體內(nèi)組胺釋放所致，目前多采取給藥前口服地塞米松等以防過敏反應(yīng)，而且臨床上使用時一旦稀釋必須立即使用，并在規(guī)定時間內(nèi)使用完，否則放置數(shù)小時即有藥物析出，被在線濾器過濾，導(dǎo)致藥效降低，因此需要尋找其他增溶方式來增加難溶性藥物的溶解度。脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層形成的閉合囊泡狀結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)體根據(jù)其結(jié)構(gòu)和粒徑的不同可以分為①單室(層)脂質(zhì)體，其中小單室(層)脂質(zhì)體(SUV)粒徑《100nm，大單室(層)脂質(zhì)體(LUV)粒徑在100-1000nm之間；②多室(層)脂質(zhì)體(MLV)粒徑《5pm;③含有表面活性劑的脂質(zhì)體的多相脂質(zhì)體。其中雙分子層由具有疏水性"尾基"區(qū)域和親水性"頭基"區(qū)域的類脂單層所構(gòu)成，在這樣的雙層膜結(jié)構(gòu)中，類脂單層的疏水性(非極性)"尾基"朝向雙層中心，而其親水性"頭基"朝向水相。脂質(zhì)體己廣泛用作藥物載體，因為脂質(zhì)體組成是人體細(xì)胞膜成分，結(jié)構(gòu)也相近，已被認(rèn)為生物相容性優(yōu)良且最能夠降低靜脈注射的全身毒性，并同時達(dá)到與原劑型相同的療效的一種給藥系統(tǒng)。目前制備脂質(zhì)體和用脂質(zhì)體載藥的方法很多，如薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、去污劑透析法、注入法、復(fù)乳法、熔融法、pH梯度法等，可以根據(jù)藥物的性質(zhì)選用。空白脂質(zhì)體的工業(yè)化制備技術(shù)己經(jīng)相對成熟，如乙醇注入法、噴霧干燥法等。對于兩親性藥物可以通過跨膜梯度主動載藥法制備脂質(zhì)體，主要有pH梯度法和硫酸銨梯度法，兩親性藥物如阿霉素、米托蒽醌、環(huán)丙沙星等可通過主動載藥法制備，包封率可達(dá)90%以上。但是對于難溶性藥物的脂質(zhì)體，主要還是采用以薄膜分散法為基礎(chǔ)的"被動載藥法"，即將用于形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)和藥物溶于有機溶媒中，通常是氯仿或氯仿和甲醇的混合物，之后在減壓的條件下除去有機溶媒形成干燥的脂質(zhì)膜，在脂質(zhì)膜水化時使用適當(dāng)?shù)臋C械力即可形成多層脂質(zhì)體，然后使用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄈ绺邏壕|(zhì)、超聲、擠出控制粒徑。此方法雖是最經(jīng)典的方法，但是卻存在許多缺點。如使用毒性有機溶媒；工業(yè)化生產(chǎn)有一定的難度。VanHoogerestP等報道了一種原位制備難溶性藥物脂質(zhì)體的方法(SupraVailTMInstantSolubilizationSystem),最終產(chǎn)品由兩瓶液體組成，一瓶為采用磷脂水化-均質(zhì)方法制備的平均粒徑為50nm的空白脂質(zhì)體，磷脂濃度為100mg/mL，緩沖液組成為2.5%甘油，10mM組氨酸(pH6.8)，另一瓶為藥物和負(fù)電荷磷脂溶于有機溶劑中，如乙醇、PEG300、丙二醇、DMSO、N-甲基吡咯烷酮。臨用前將藥物溶液注入空白脂質(zhì)體中，邊注入邊緩慢渦旋，形成平均粒徑為50nm左右的含藥脂質(zhì)體(VanHoogevestP，etal.Instantsolubilizationofpoorlywater-solubledrugsbyin-situloadingofaqueousphospholipiddispersionssuitableforparenteraladministration,PDAJPharmSciTechnol.2006Nov-Dec;60(6):366-377.)。但是該法存在以下缺點一是使用2.5%-10%(v/v)的有機溶劑，可能會破壞脂質(zhì)體的穩(wěn)定性；二是使用高達(dá)10。/。的DMSO、N-甲基吡咯烷酮等有機溶劑易對人體產(chǎn)生不良反應(yīng)；三是液體狀態(tài)的空白脂質(zhì)體和藥物脂質(zhì)溶液，制劑的穩(wěn)定性無法保證，特別是對于50nm左右的小單層脂質(zhì)體，易出現(xiàn)聚集、融合等現(xiàn)象，導(dǎo)致粒徑變大；四是兩瓶裝，使用前需要混合、載藥，臨床操作不便。因此，需要方法更為簡單可靠，工業(yè)化生產(chǎn)難度小的制備脂質(zhì)體方法，來提高難溶性藥物的溶解度，更加方便臨床使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種制備難溶性藥物脂質(zhì)體制劑的新方法，僅需要將藥物均勻分散在空白脂質(zhì)水化液或空白脂質(zhì)體混懸液中，通過常規(guī)的減少粒徑步驟將脂質(zhì)體粒徑減少，工藝過程簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)的載藥脂質(zhì)體。本發(fā)明的目的可以通過以下措施來實現(xiàn)一種制備在水中溶解度不高于100pg/mL的藥物脂質(zhì)體的方法，其特征在于包括以下步驟(1)將處方量的脂質(zhì)體材料加入有機溶劑中，加熱使之充分溶解后除去有機溶劑，得空白脂質(zhì)混合物，再加入水化介質(zhì)后制得空白脂質(zhì)水化液或空白脂質(zhì)體混懸液；(2)將藥物加入上述制備的空白脂質(zhì)水化液中或空白脂質(zhì)體混懸液中分散，得分散液；(3)將分散液通過均質(zhì)或薄膜擠壓或微射流方法循環(huán)重復(fù)操作，直至達(dá)到所需粒徑范圍的脂質(zhì)體溶液；(4)除去脂質(zhì)體溶液中未包裹的藥物。本發(fā)明藥物的可以選擇為紫杉醇、多西他賽、喜樹堿、多種喜樹堿衍生物(SN38、HCPT等)，維甲酸、維替泊芬、環(huán)孢菌素、兩性霉素B、地西泮、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼乙叉武、咪康唑、伊曲康唑、益康唑、酮康唑、芬替康唑、硫康唑、噻康唑、特康唑、氯康唑、異康唑、氟曲康唑、尼莫地平、卡馬西平等。本發(fā)明的空白脂質(zhì)體的制備可選用目前制備技術(shù)相對成熟的乙醇注入法、噴霧干燥法等方法，選用的脂質(zhì)體材料是磷脂酰膽堿含量在80%~99%之間的磷脂。所述磷脂選自天然磷脂、合成磷脂、天然磷脂與合成磷脂的混合物；為了提高載藥量，可加入適量帶電荷的天然磷脂或合成磷脂。本發(fā)明的天然磷脂選自蛋黃卵磷脂(EPC)、氫化蛋黃磷脂(HEPC)、蛋黃磷脂酰甘油(EPG)、蛋黃磷脂酰絲氨酸(EPS)、氫化蛋黃腦磷脂-PEG2000(HEPC-PEG2000)、大豆磷脂(SPC)、氫化大豆磷脂(HSPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰絲氨酸(SPS)或氫化大豆腦磷脂-PEG2000(HSPE-PEG2000)中的一種或多種。合成磷脂選自二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二月桂酰磷脂酰膽堿(DLPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DPPE-PEG2000)或二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DMPE-PEG2000)中的一種或多種。由于注射用天然磷脂的價格大大低于合成磷脂，所以我們優(yōu)選天然磷脂，但這并不意味著合成磷脂不適用于本發(fā)明。本發(fā)明的水化介質(zhì)是指為pH5.07.8的緩沖液，優(yōu)選磷酸鹽緩沖液，檸檬酸緩沖液，丁二酸緩沖液；pH進一步優(yōu)選5.56.5。水化介質(zhì)中可以含有凍干保護劑，合適的凍干保護劑選自海藻糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖或乳糖。本發(fā)明的制備方法中，將藥物粉末和空白脂質(zhì)體混懸液或空白脂質(zhì)水化液混合，分散均勻。在本發(fā)明中的難溶性藥物可以是粉末或者經(jīng)過微粉化。藥物用量和總脂質(zhì)的重量比為1:101:80。本發(fā)明脂質(zhì)體材料中還可以包含膽固醇，用于調(diào)節(jié)磷脂膜性質(zhì)；膽固醇與脂質(zhì)的重量比為0:10.5:1。本發(fā)明還可以加入抗氧化劑，合適的抗氧化劑選自a-生育酚、a-生育酸琥珀酸酯抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、二丁基苯酚(BHT)或沒食子酸丙酯中的一種或多種；抗氧化劑與磷脂的重量比為0丄5-l:5?？瞻字|(zhì)體可以是多層脂質(zhì)體或者大單層脂質(zhì)體，甚至可以是脂質(zhì)水化液，混懸液用超聲或高壓均質(zhì)機制備脂質(zhì)體至所需的粒徑和均勻度，也可通過擠壓設(shè)備把多層脂質(zhì)體在一定壓力下通過相應(yīng)孔徑的微孔膜來達(dá)到，脂質(zhì)體的平均粒徑為40-500nm。經(jīng)0.22Mm微孔膜過濾除菌，分裝，2'C-8'C下保存或凍干保存至使用。本方法制備的脂質(zhì)體凍干粉針復(fù)溶后，脂質(zhì)體的包封率不低于90%,其中不包含藥物晶體沉淀。本發(fā)明的有益效果表現(xiàn)在本發(fā)明可以極大地提高難溶性藥物在水性介質(zhì)中的溶解度，避免了注射給藥時由于其中表面活性劑增溶而引起的毒副作用。本發(fā)明的制備方法非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)，可以不使用氯仿、甲醇等有機溶劑，生產(chǎn)的安全性大大提高；藥脂比高，接近于常規(guī)的制備方法，可以代替常規(guī)的制備方法；空白脂質(zhì)體的生產(chǎn)工藝較為成熟，如乙醇注入法制備空白脂質(zhì)體等，解決了目前難溶性藥物脂質(zhì)體工業(yè)化生產(chǎn)困難的問題。在支持本發(fā)明的研究中，選用多西他賽作為模型化合物，室溫時，多西他賽在水中的溶解度為3pg/mL左右，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的組合物和方法還期望用于本發(fā)明的其他難溶性化合物，包括紫杉醇、多西他賽、喜樹堿及其衍生物、維甲酸、維替泊芬、環(huán)孢菌素、兩性霉素B、地西泮、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼乙叉甙、咪康哇、伊曲康唑、益康唑、酮康唑、芬替康唑、硫康唑、噻康唑、特康唑、氯康唑、異康唑、氟曲康唑、尼莫地平、卡馬西平等。本發(fā)明多西他賽脂質(zhì)體凍干粉針稀釋穩(wěn)定性良好，室溫放置12h未見有藥物晶體析出。本發(fā)明制備的脂質(zhì)體與常規(guī)方法制備的脂質(zhì)體相比，釋放度無顯著性差異，藥代動力學(xué)曲線及所計算的藥代動力學(xué)參數(shù)均無顯著性差異。圖l、多西他賽脂質(zhì)體凍干前的粒徑分布2、多西他賽脂質(zhì)體凍干復(fù)溶后的粒徑分布3、本發(fā)明制得的脂質(zhì)體與常規(guī)方法制得的脂質(zhì)體體外釋放曲線圖4、大鼠靜脈本發(fā)明制得的脂質(zhì)體與常規(guī)方法制得的脂質(zhì)體平均血濃經(jīng)時曲線具體實施方式以下實施例將對在此所述的本發(fā)明作進一步說明，但并不對本發(fā)明的范疇作任何限制。實施例1稱取大豆磷脂(SPC)25g，DSPE-PEG20001.5g，膽固醇2.4g和a-生育酚O.lg溶解于20mL40-45。C無水乙醇溶液中，將溶解的類脂溶液快速加入到恒溫(40-45'C)的lOmM磷酸鹽緩沖液500mL(pH6.5)中，并繼續(xù)攪拌lh形成的脂質(zhì)體混懸液，加入多西他賽lg，在室溫下攪拌2h，通過高壓均質(zhì)機均質(zhì)至80土10nm。用聚砜真空纖維超過濾器進行膜滲濾，交換8體積的蔗糖溶液來除去殘留乙醇，保持工作流的溫度為20-30°C，用10。/。蔗糖-10mM磷酸鹽溶液定容并調(diào)節(jié)多西他賽濃度為2mg/mL，0.22pm的微孔濾膜過濾除菌，分裝即得成品，成品可在2'C-8'C下保存或者凍干保存至使用。實施例2稱取蛋黃磷脂(EPC)30g，蛋黃磷脂酰甘油(EPG)1.5g和a-生育酚0.12g，加到500mL無水乙醇中，超聲混合至溶解，噴霧干燥法除去有機溶劑，并將得到的脂質(zhì)粉末于35r的真空干燥箱中放置過夜；配制20mM的丁二酸鈉溶液，將蔗糖溶解于丁二酸鈉溶液作為水化液，并用適量丁二酸將pH值調(diào)節(jié)至5.5，水化溫度為4(TC，得多室脂質(zhì)體混懸液；加入微粉化的多西他賽1.5g，繼續(xù)攪拌2h，高壓均質(zhì)機均質(zhì)至平均粒徑為120土10nm，用水化液定容并調(diào)節(jié)多西他賽的濃度為3mg/mL，0.22pm的微孔濾膜過濾除菌，分裝即得成品，成品可在2"-8'C下保存或者凍干保存至使用。比較實施例2常用制備方法選用蛋黃磷脂(EPC)30g，蛋黃磷脂酰甘油(EPG)1.5g和a-生育酚0.12g，溶于氯仿-甲醇(2:1)溶液并混合均勻；用減壓蒸發(fā)法將有機溶劑除去，形成脂質(zhì)混合物;配制20mM丁二酸鈉液，將蔗糖溶解在丁二酸鈉溶液作為水化液，適量丁二酸調(diào)節(jié)pH至5.5，水化溫度為4(TC，得多室脂質(zhì)體混懸液；水化完全后用高壓均質(zhì)機均質(zhì)至平均粒徑為120土10nm，用水化液定容并調(diào)節(jié)至多西他賽的濃度為3mg/mL，0.22pm的微孔濾膜過濾除菌，分裝即得成品，成品可在2。C-8。C下保存或者凍干保存至使用。實施例3稱取二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)24g，大豆磷脂酰絲氨酸(SPS)4.8g和a-生育酚0.2g，加到200mL乙醇溶液中，攪拌使脂質(zhì)溶解并混合均勻，用減壓蒸發(fā)法將乙醇除去，形成脂質(zhì)混合物；配制10mM檸檬酸鈉溶液，將海藻糖溶解在檸檬酸鈉溶液作為水化液，水化溫度一般在55'C士5。C之間，得多室脂質(zhì)體混懸液；水化完全后加入多西他賽4g，繼續(xù)攪拌4h，用高壓均質(zhì)機均質(zhì)至平均粒徑為100±10nm，水化液定容并調(diào)節(jié)多西他賽的濃度為4.0mg/mL，經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾除菌，分裝即得成品，成品可在2。C-8'C下保存或者凍干保存至使用。實施例4稀釋穩(wěn)定性取實施例l所制備的樣品，用5%葡萄糖注射液稀釋至0.74mg/mL，所得脂質(zhì)體混懸液室溫放置，定時取樣，對藥物含量、有關(guān)物質(zhì)、脂質(zhì)體的粒徑、包封率進行檢測，同時用顯微鏡對脂質(zhì)體中藥物的析出情況進行考察，結(jié)果見表1。表1多西他賽脂質(zhì)體稀釋穩(wěn)定性考察Oh2h4h8h12h含量(％)有關(guān)物質(zhì)(％)平均粒徑(nm)包封率(％)顯微鏡觀察100.20.59099.15無結(jié)晶析出100.30.79299.23無結(jié)晶析出100.10.69599.17無結(jié)晶析出99.71.29499.02無結(jié)晶析出98.12.010098.58無結(jié)晶析出實施例5體外釋放實驗取實施例2所制備的兩種樣品(常規(guī)法制備的記為脂質(zhì)體l,本法制備的記為脂質(zhì)體2)，進行體外釋放比較。試驗方法將預(yù)處理過的透析袋在釋放介質(zhì)中浸泡過夜，精密稱取按實施例2制備的多西他賽脂質(zhì)體凍干粉針，蒸餾水復(fù)溶后用5%葡萄糖稀釋至多西他賽濃度約為0.5mg/mL，取1mL置于透析袋內(nèi)，兩端扎緊后，綁于溶出儀的小漿上，放入盛有100mL1M水楊酸鈉-pH7.4PBS緩沖液的溶出小杯中，在100r.min-'和(37±0.5)'C介質(zhì)溫度下進行體外釋放實驗。按設(shè)定時間間隔(0.5，1，1.5，2，3，4，5，6，7，8，24h)取5mL釋放介質(zhì)測定濃度，并補充5mL釋放介質(zhì)，HPLC測定釋放介質(zhì)中的多西他賽濃度，計算藥物累積釋放百分率。釋放結(jié)果表明兩種不同工藝制備的脂質(zhì)體體外釋放無明顯差異。實施例6大鼠藥動學(xué)實驗多西他賽脂質(zhì)體按實施例3制備，濃度為4.0mg/mL(常規(guī)法制備的記為脂質(zhì)體1，本法制備的記為脂質(zhì)體2)，臨用前用5%的葡萄糖配制成lmg/mL。選取SD大鼠12只，雌雄各半，隨機分成兩組，一組大鼠尾靜脈推注常規(guī)法制得的脂質(zhì)體，另一組推注本法制得的脂質(zhì)體，均以10mg'kg"的劑量給藥。給藥后2min，5min，10min，30min及l(fā)h，1.5h，2h,4h，6h眼眶靜脈取血250pL，離心，取血漿lOO^iL,血樣經(jīng)預(yù)處理后，進行液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)測定血漿中多西他賽含量。將體內(nèi)藥物濃度數(shù)據(jù)用統(tǒng)計距法進行處理，得非房室模型參數(shù)見表2，統(tǒng)計距結(jié)果表明，脂質(zhì)體l與脂質(zhì)體2的平均滯留時間(MRT)分別為24.96和17.89min，AUQ-t分別為606.36和649.79嗎min/mL，AUC0.~分別為611.41和653.57pg'min/mL。實驗動物各時間點血濃的平均值與時間的關(guān)系見附圖4，可見，本發(fā)明制得的脂質(zhì)體與常規(guī)方法制得的脂質(zhì)體之間的藥代動力學(xué)曲線及所計算的藥代動力學(xué)參數(shù)均無顯著性差異。表2統(tǒng)計距估算的藥代動力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求1.一種制備在水中溶解度不高于100μg/mL的藥物脂質(zhì)體的方法，其特征在于包括以下步驟(1)將處方量的脂質(zhì)體材料加入有機溶劑中，加熱使之充分溶解后除去有機溶劑，得空白脂質(zhì)混合物，再加入水化介質(zhì)后制得空白脂質(zhì)水化液或空白脂質(zhì)體混懸液；(2)將藥物加入上述制備的空白脂質(zhì)水化液中或空白脂質(zhì)體混懸液中分散，得分散液；(3)將分散液通過均質(zhì)或薄膜擠壓或微射流方法循環(huán)重復(fù)操作，直至達(dá)到所需粒徑范圍的脂質(zhì)體溶液；(4)除去脂質(zhì)體溶液中未包裹的藥物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于藥物可以選自紫杉醇、多西他賽、喜樹堿、SN38、HCPT、維甲酸、維替泊芬、環(huán)孢菌素、兩性霉素B、地西泮、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼乙叉武、咪康唑、伊曲康唑、益康唑、酮康唑、芬替康唑、硫康唑、噻康唑、特康唑、氯康唑、異康唑、氟曲康唑、尼莫地平或卡馬西平。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的脂質(zhì)體材料是磷脂酰膽堿含量在80%~99%之間的中性或帶電荷磷脂。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的中性或帶電荷磷脂選自天然磷脂、合成磷脂、天然磷脂與合成磷脂的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、氫化蛋黃腦磷脂-PEG2000、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸或氫化大豆腦磷脂-PEG2000中的一種或多種；合成磷脂為二油酰磷脂酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000或二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000中的一種或多種。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于藥物可以是粉末或經(jīng)過微粉化的。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的制備方法，其特征在于所述藥物與磷脂的重量比為1:1(M龍8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于脂質(zhì)體材料中還可以包含膽固醇；膽固醇與磷脂的重量比為0:10.5:1。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備方法，其特征在于脂質(zhì)體材料中還可以包含抗氧化劑，所述抗氧化劑選自a-生育酚、ci-生育酸琥珀酸酯抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、二丁基苯酚(BHT)或沒食子酸丙酯中的一種或多種；抗氧化劑與磷脂的重量比為0.1:5-1:5。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于載藥脂質(zhì)體的平均粒徑是40nm500nm。全文摘要本發(fā)明提供了制備難溶性藥物脂質(zhì)體制劑的一種新方法，僅通過分散及減小粒徑步驟即可將藥物載入空白脂質(zhì)體的雙分子層膜上，制備方法簡單。由于目前空白脂質(zhì)體工業(yè)化生產(chǎn)已經(jīng)非常成熟，故易于實現(xiàn)脂溶性藥物脂質(zhì)體的工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61K31/337GK101244039SQ20081001987公開日2008年8月20日申請日期2008年3月20日優(yōu)先權(quán)日2008年3月20日發(fā)明者劉春暉,林巧平,王青松,許向陽申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司