專利名稱：醋甲唑胺脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
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本發(fā)明涉及一種醋甲唑胺脂質(zhì)體及制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
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青光眼是一組威脅視神經(jīng)視覺功能，與眼球內(nèi)壓力(IOP)有關(guān)的臨床征群。眼壓超過了眼球內(nèi)組織，尤其是視網(wǎng)膜、視神經(jīng)所能承受的限度，將會給眼球內(nèi)各組織和視功能帶來損害。青光眼是全球第二位不可逆致盲性病，其危害性在于其致盲的不可治愈性，但只要早期發(fā)現(xiàn)、合理治療，絕大多數(shù)患者可終身保持有用的視功能，因此藥物治療具有不可取代的地位。
醋甲唑胺為一種碳酸酐酶抑制劑類的降眼壓藥物，臨床上用于治療慢性開角型青光眼、急性閉角型青光眼、繼發(fā)性青光眼及眼科手術(shù)降的低眼壓等，效果顯著。但是由于醋甲唑胺的水溶性差，限制了其眼用劑型的應(yīng)用，雖然臨床應(yīng)用口服制劑可降低眼壓，但是碳酸酐酶抑制劑全身給藥的副作用較大，限制了其應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種醋甲唑胺脂質(zhì)體及其制備方法。本發(fā)明所述的醋甲唑胺脂質(zhì)體由醋甲唑胺、磷脂、膽固醇等材料組成。醋甲唑胺脂質(zhì)體的制備方法包括如下方法-.
a. 薄膜分散法將醋甲唑胺、磷脂、膽固醇等溶于有機溶劑中，減壓除去有機溶劑，使
脂質(zhì)體在器壁上形成均勻薄膜，加入蒸餾水或緩沖溶液進行振搖，則可形成大多層脂質(zhì)體。
b. 注入法將醋甲唑胺、磷脂、膽固醇等溶于有機溶劑中，以適當(dāng)速度注入蒸餾水或緩沖溶液中，然后使有機溶劑揮干。
C.逆相蒸發(fā)法將醋甲唑胺、磷脂、膽固醇等溶于有機溶劑中，將蒸餾水或緩沖溶液與之混合，乳化后減壓除去有機溶劑。
d. 凍融法將a、 b、 C三種方法制備的脂質(zhì)體冰箱冷凍后，室溫融化，反復(fù)幾次。
e. 冷凍干燥法將a、 b、 e三種方法制備的脂質(zhì)體預(yù)冷凍后，低溫下冷凍干燥。
f. pH梯度法將醋甲唑胺、磷脂、膽固醇等溶于有機溶劑中，減壓除去有機溶劑，使
脂質(zhì)體在器壁上形成均勻薄膜，加入高pH緩沖液水化脂質(zhì)膜，使脂質(zhì)膜全部從瓶壁移至水相，溶脹，水合。用低pH溶液調(diào)低pH,水浴中保溫一段時間。
g. 醋酸鈣梯度法
(1)將醋甲唑胺、磷脂、膽固醇等溶于有機溶劑中，緩慢滴入0.05 0.5mol/L的醋酸鈣溶液中，邊滴邊攪，然后除去有機溶劑后倒入透析袋中，在等mol的硫酸鈉溶液中透析數(shù)小時，取出后，用硫酸鈉溶液定容，定容后，可水浴中孵化一段時間。(2)將醋甲唑胺、磷脂、膽固醇等溶于有機溶劑中，緩慢滴入醋酸鈣溶液中，邊滴邊攪，然后除去有機溶劑，加入一定體積等mol的硫酸鈉溶液，數(shù)小時后過濾掉硫酸鈣沉淀。上述醋甲唑胺脂質(zhì)體的制備方法中，所用有機溶劑可選乙醇、乙醚、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、氯仿等。所用磷酸鹽緩沖溶液的pH范圍最好為5-8，最優(yōu)選pH為6.5。處方中可適當(dāng)加入表面活性劑與防腐劑，并調(diào)滲透壓，使其在人眼所適應(yīng)范圍內(nèi)。
本發(fā)明的優(yōu)點在于醋甲唑胺脂質(zhì)體可以直接滴入眼睛，增加了藥物在房水中的濃度，延長了藥物在眼睛里的滯留時間，對治療青光眼和降低眼壓具有一定的作用，且沒有明顯的毒副作用，同時，本發(fā)明涉及的制備方法簡便，用藥量低，降壓效果明顯。
具體實施例方式
以下結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步說明。
制備醋甲唑胺脂質(zhì)體實施例1:
將處方量所需的醋甲唑胺、磷脂、膽固醇溶于乙醇溶液中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，使脂質(zhì)體在器壁上形成均勻薄膜，加入pH6.5的磷酸鹽緩沖溶液水合，加入苯扎溴銨和滲透壓調(diào)節(jié)劑。
實施例2:
將處方量所需的醋甲唑胺、磷脂、膽固醇溶于乙醚溶劑中，以適當(dāng)速度注入含Tween-80的pH6.5的磷酸鹽緩沖溶液中，4(TC磁力攪拌，直至乙醚揮干，加入苯扎溴銨和滲透壓調(diào)節(jié)劑。
實施例3:
將處方量所需的醋甲唑胺、磷脂、膽固醇溶于乙醚溶劑中，將含Tween-80的pH6.5的磷酸鹽緩沖溶液與之混合，乳化后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，加入苯扎溴銨和滲透壓調(diào)節(jié)劑。實施例4:
將實施例l、 2、 3三種方法制備的脂質(zhì)體-20'C冰箱冷凍后，室溫融化，反復(fù)3次。實施例5:
將實施例l、 2、 3三種方法制備的脂質(zhì)體-20'C- -7(TC預(yù)冷凍后，在凍干機中-65。C冷凍干燥。
實施例6:
將處方量所需的醋甲唑胺、磷脂、膽固醇溶于乙醇溶劑中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，使脂質(zhì)體在器壁上形成均勻薄膜，加入pH8.0的磷酸鹽緩沖液水化脂質(zhì)膜，使脂質(zhì)膜全部從瓶壁移至水相，溶脹，水合。用pH3.0的檸檬酸溶液調(diào)pH值至6.0， 55"C水浴中保溫10min，加入苯扎溴銨和滲透壓調(diào)節(jié)劑。實施例7:
將處方量所需的醋甲唑胺、磷脂、膽固醇溶于乙醇溶劑中，緩慢滴入0.12mol/L的醋酸轉(zhuǎn)溶液中，邊滴邊攪，然后除去有機溶劑后倒入透析袋中，在0.12mol/L的硫酸鈉溶液中透析24小時，取出后，用硫酸鈉溶液定容，定容后，在55'C水浴中保溫10min，加入苯扎溴銨和滲透壓調(diào)節(jié)劑。
實施例8:
將處方量所需的醋甲唑胺、磷脂、膽固醇溶于乙醇溶劑中，緩慢滴入0.12mol/L的醋酸鈣溶液中，邊滴邊攪，然后加入等體積0.12mol/L的硫酸鈉溶液，48小時后用0.45um的微孔濾膜過濾掉硫酸鈣沉淀，加入苯扎溴銨和滲透壓調(diào)節(jié)劑。
權(quán)利要求
1、一種醋甲唑胺脂質(zhì)體，其特征在于由醋甲唑胺、磷脂、膽固醇等材料組成，可用于眼部直接給藥。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的醋甲唑胺脂質(zhì)體，其特征在于制備方法有薄膜分散法、注入法、逆相蒸發(fā)法、凍融發(fā)、冷凍干燥法、pH梯度法及醋酸鈣梯度法。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的醋甲唑胺脂質(zhì)體，其特征在于制備方法包括如下步驟a. 薄膜分散法將醋甲唑胺、磷脂、膽固醇等溶于有機溶劑中，減壓出去有機溶劑，使脂質(zhì)體在器壁上形成均勻薄膜，加入蒸餾水或緩沖溶液進行振搖，則可形成大多層脂質(zhì)體；b. 注入法將醋甲嗖胺、磷脂、膽固醇等溶于有機溶劑中，以適當(dāng)速度注入蒸餾水或緩沖溶液中，然后使有機溶劑揮干；C.逆相蒸發(fā)法將醋甲唑胺、磷脂、膽固醇等溶于有機溶劑中，將蒸餾水或緩沖溶液與之混合，乳化后減壓除去有機溶劑；d. 凍融法將a、 b、 C三種方法制備的脂質(zhì)體冰箱冷凍后，室溫融化，反復(fù)幾次；e. 冷凍干燥法將a、 b、 c三種方法制備的脂質(zhì)體預(yù)冷凍后，低溫下冷凍干燥；f. pH梯度法將醋甲唑胺、磷脂、膽固醇等溶于有機溶劑中，減壓出去有機溶劑，使脂質(zhì)體在器壁上形成均勻薄膜，加入高pH緩沖液水化脂質(zhì)膜，使脂質(zhì)膜全部從瓶壁移至水相，溶脹，水合；用低pH溶液調(diào)低pH，水浴中保溫一段時間；g. 醋酸鈣梯度法(1)將醋甲唑胺、磷脂、膽固醇等溶于有機溶劑中，緩慢滴入醋酸鈣溶液中，邊滴邊攪，然后除去有機溶劑后倒入透析袋中，在等mol的硫酸鈉溶液中透析數(shù)小時，取出后，用硫酸鈉溶液定容，定容后，可水浴中孵化一段時間；(2)將醋甲唑胺、磷脂、膽固醇等溶于有機溶劑中，緩慢滴入醋酸鈣溶液中，邊滴邊攪，然后除去有機溶劑，加入一定體積等mol的硫酸鈉溶液，數(shù)小時后過濾掉硫酸鈣沉淀。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3中所述，有機溶劑可為乙醇、乙醚、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、氯仿等。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3中所述，緩沖溶液常為pH5~8的磷酸鹽緩沖溶液。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3中所述，處方中，可適當(dāng)加入表面活性劑。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1和2中所述的醋甲唑胺脂質(zhì)體，可加入苯扎溴銨、苯扎氯銨等防腐劑。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1和2中所述的醋甲唑胺脂質(zhì)體，可加入氯化鈉溶液調(diào)節(jié)滲透壓。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1和2中所述的醋甲唑胺脂質(zhì)體，其pH范圍在5.5-7.8內(nèi)，其滲透壓在0.7%-1.5%的氯化鈉溶液的滲透壓范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種醋甲唑胺脂質(zhì)體及其制備方法。它是通過將醋甲唑胺、磷脂、膽固醇和表面活性劑等載體材料制成脂質(zhì)體直接滴入眼部，增加了藥物在房水中的濃度，延長了藥物在眼部的滯留時間，對治療青光眼和降低眼壓具有一定的作用，且沒有明顯的毒副作用，本發(fā)明制成0.1％～5％醋甲唑胺脂質(zhì)體溶液供滴眼使用，涉及的制備方法簡便，降壓效果明顯，為臨床應(yīng)用提供了方便。
文檔編號A61K31/433GK101564379SQ20081002403
公開日2009年10月28日 申請日期2008年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月24日
發(fā)明者徐群為, 睿 陳 申請人:南京醫(yī)科大學(xué)