專利名稱：磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑、其制法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類磷酸二酯酶III抑制劑，本發(fā)明還公開了其制備方法及用于治療心血管疾病的用途。

背景技術(shù)：
心動過緩指成人心臟跳動低于60每分鐘次，為臨床常見疾病，是心律失常的一種[1]。心動過緩包括竇性心動過緩，異位節(jié)律，心房纖顫伴慢室性反應(yīng)，房室傳導(dǎo)阻滯及心室自身節(jié)律等多種類型。最常見的是竇性心動過緩，其產(chǎn)生原由有生理性和病理性兩種生理性的心動過緩一般為正常人，如長期參加體育鍛煉或強體力勞動者的一些生理心理變化引起的竇性心動過緩。病理性心動過緩主要由藥物、全身性疾病或心臟血管疾病導(dǎo)致，如使用β-受體阻滯劑及麻醉藥等藥物引起心動過緩；一些全身性疾病，如甲狀腺機能減退、阻塞性黃疸；心臟血管性疾病，如急性心肌梗塞，慢性缺血性心臟病等。
臨床上，心動過緩可采用植入心臟起勃器的方法進行治療，雖然這種方法的安全性已得到認可，但由于費用較高且手術(shù)成功率有限，并不為大多數(shù)病人首選。在藥物治療上，可用阿托品、異丙腎上腺素或麻黃素等。阿托品可競爭性對抗乙酰膽堿對M膽堿受體的興奮，故能解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制，使心率加速。異丙腎上腺素，為β-受體興奮劑，其對正位起搏點(竇房結(jié))有明顯的興奮作用，并可加速傳導(dǎo)，從而使心率加快。麻黃素對α，β-受體均有興奮作用，其作用與異丙腎上腺素相似，作用較弱但持久，也可使心率加快。在整體情況下，由于血壓升高可反射性興奮迷走神經(jīng)而減慢心率，可抵消其直接加速心率的作用，故其加快心率的作用不明顯。值的注意的是，使用這些藥物治療會導(dǎo)致胃腸道不適等副作用，使用不慎甚至可引發(fā)心率失常等嚴重后果，因此，人們亟須開發(fā)出既有效又安全的抗心動過緩藥物。
磷酸二酯酶III(PDEIII)抑制劑較早應(yīng)用于心血管疾病患者，如氨力農(nóng)和米力農(nóng)等。通過對PDEIII的抑制，抑制了血小板凝集，增加了冠狀動脈血流量和cAMP水平，從而增加心率。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一類通式I的化合物，還包括其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1代表

或

其中R2代表C1～C8的烷基； R代表氫、C1～C8的烷基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的磺?；1～C4的烷?；駽1～C4的烷酰胺基； n＝2～6。
R優(yōu)選代表氫或鹵素。
R1優(yōu)選代表
R1還優(yōu)選代表

其中R2優(yōu)選代表甲基或乙基。
n優(yōu)選為3或4。
本發(fā)明的化合物制備方法如下 一、開喹啉環(huán)化合物的合成路線

二、吲哚酮化合物的合成路線
藥理實驗證明，本發(fā)明的化合物具有磷酸二酯酶III抑制活性，具有治療心血管疾病的功效，特別是其可以用于治療心動過緩；還具有抗血小板聚集功能，可用于治療血栓等相關(guān)疾病。下面是本發(fā)明部分化合物的藥理學(xué)實驗及結(jié)果，化合物對應(yīng)的結(jié)構(gòu)式見實施例。
一、對普萘洛爾(Pro)致大鼠心動過緩模型的影響 昆明小鼠，♂♀各半，體重18-22g，每組8只，隨機分為正常對照組、模型對照組、阿托品(Atr)對照組、西洛他唑?qū)φ战M、本發(fā)明不同化合物組。除正常對照組外，其余各組小鼠上午灌胃給藥(ig)Pro，下午分別ig NS、Atr、西洛他唑及本發(fā)明化合物，一天1次，連續(xù)7d。末次給藥后2小時檢測各組小鼠心電圖(ECG)，比較各組小鼠心率的變化。
實驗結(jié)果用均數(shù)±標準差來表示，用SPSS軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。
表1 化合物對Pro致大鼠心率(次/分)減慢作用的影響(

±s，n＝10)

△與正常組比較P<0.01，*與Pro比較P<0.05。
表1表明，本發(fā)明的化合物均能明顯抑制Pro誘導(dǎo)的心率減慢，具有抗普萘洛爾致小鼠心動過緩作用。
二、對維拉帕米(Ver)致小鼠心動過緩模型的影響 小鼠隨機分為正常對照組、阿托品(Atr)對照組和本發(fā)明不同的化合物若干組，每組8只大鼠，♀♂各半。給藥方法同上，各組小鼠末次給藥后2小時，用BL-2生物機能實驗系統(tǒng)行ECG檢測，記錄小鼠的心率，然后靜脈注射(iv)Ver 4mg/kg，3Sec內(nèi)注完，分別重新記錄射后2min及再次iv 4mg/kg Ver后2min和5min時的心率。
表2 化合物對維拉帕米致小鼠心率減慢作用的影響
*與iv前比較P<0.05 表2顯示，本發(fā)明的化合物具有抗維拉帕米致小鼠心動過緩的作用。
二、對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的影響 ADP誘導(dǎo)的家兔血小板凝聚模型 家兔用3％戊巴比妥鈉靜脈麻醉，手術(shù)分離頸總動脈，插管取血，以3.8％枸櫞酸鈉抗凝(19)，1000rpm離心5min，以制備富血小板血漿(PRP)，3000rpm離心15min，制備貧血小板血漿(PPP)。將PRP移入硅化比色杯中，37℃溫浴5min，測其在600nm處吸光度(A)，用PPP調(diào)PRP的A值在0.6～0.7之間，將1.7ml調(diào)好的PRP移入另一硅化比色杯中，加入受試藥200ul，在600nm處測加入ADP前的A值，隨后加入100μl ADP(20μmol/ml)，然后分別測定加入ADP后2min和5min時的A值，按以下公式計算血小板聚集率(aggregationrate，AR)AR＝(加入ADP前A值-加入ADP后A值)加入ADP前A值×100％。同時，計算藥物對血小板聚集的抑制率(aggregation inhibition rate，AIR)。
結(jié)果如表3所示，與空白組比較，1mg/ml阿司匹林可顯著地抑制2min和5min時的聚集(P<0.01)。本發(fā)明化合物能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)，具有抗血栓作用，可以用于治療與血栓有關(guān)的疾病。
表3 本發(fā)明化合物對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的影響
*p<0.05，**P<0.001，vs control 本發(fā)明還提供包括與藥學(xué)上可以接受的載體組合或結(jié)合的本發(fā)明化合物的藥用組合物。更詳細的講，本發(fā)明提供一種藥用組合物，其中含有治療有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體。其中本發(fā)明化合物也可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。
本發(fā)明化合物可以單獨或與一種或一種以上的藥學(xué)上可以接受的載體組合制成制劑以供給藥。例如，溶劑、稀釋劑等，可以用口服劑型給藥，如片劑、膠囊、可分散粉末、顆粒劑等。這些藥用制劑中可以含有與載體組合的例如0.05％至90％重量的活性成分，更常見約15％至60％之間重量的活性成分。本發(fā)明化合物劑量可以是0.001～100mg/kg/天，也可根據(jù)疾病程度的不同或劑型的不同偏離此劑量范圍。

具體實施例方式 實施例1 5—苯基四氮唑的合成 將苯甲腈5g(0.05mol)，疊氮鈉3.6g(0.055mol)，NH4Cl 2.9g(0.055mol)依次溶于20mlDMF中，攪拌加熱至120℃，反應(yīng)20h。減壓蒸出DMF，然后將剩余物料倒入水中，攪拌、靜置、析出固體；過濾、水洗、干燥得白色固體5.8g，收率90％，m.p.198～201℃。
5—芐基四氮唑的合成 將苯乙腈5.3ml(0.05mol)，疊氮鈉3.6g(0.055mol)，NH4Cl 2.9g(0.055mol)依次溶于20mlDMF中，攪拌加熱至120℃，反應(yīng)20h。減壓蒸出DMF，然后將剩余物料倒入水中，攪拌、靜置、析出固體；過濾、水洗、干燥得白色固體6.2g，收率88％，m.p.125～126℃。
5-(4-氟苯基)-1H-四氮唑的合成 將對氟苯甲腈3g(0.025mol)，疊氮鈉1.78g(0.028mol)，NH4Cl 1.3g(0.025mol)依次溶于15ml DMF中，攪拌加熱至120℃，反應(yīng)20h。減壓蒸出DMF，然后將剩余物料倒入30ml水中，攪拌、用乙酸乙酯30ml×3次萃取、合并有機層、無水無水NaSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑，得黃色固體3.2g，收率78％，m.p.115～116℃。
5-p-甲基苯基-1H-四氮唑的合成 將對甲基苯甲腈3g(0.026mol)，疊氮鈉1.8g(0.026mol)，NH4Cl 1.5g(0.026mol)依次溶于10ml DMF中，攪拌加熱至120℃，反應(yīng)20h。減壓蒸出DMF，然后將剩余物料倒入水中，攪拌、靜置、析出固體；過濾、水洗、干燥得白色固體3.4g，收率83％，m.p.253～255℃。
N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)丙酰胺的合成 將對甲氧基苯胺4.9g(0.04mol)溶于80ml乙醚中，冰水浴中攪拌；滴加3.9ml(0.044mol)丙酰氯，滴加過程中保持溫度低于0℃，約15min滴加完畢；室溫反應(yīng)3h后，滴加30ml2.0mol/L NaOH終止反應(yīng)。過濾，得淡黃色固體，將濾液中水相用30ml乙醚×3次萃取，合并有機相，用0.2mol/L NaOH 20ml×3次洗滌，無水NaSO4干燥，減壓蒸干得固體，合并兩次得到的固體。將上述固體5.4g(0.03mol)與AlCl3 8.01g(0.06mol)合并、研磨成粉，加入150ml三頸瓶中，機械攪拌，升溫至120℃反應(yīng)0.5h，冷卻、加入水和乙酸乙酯各50ml、分層分離、水層用乙酸乙酯50ml×3次萃取，合并有機層、無水NaSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑，得淡黃色固體。以乙酸乙酯石油醚(12)為流動相，柱層析得淡黃色固體N-(4-羥基苯基)丙酰胺2.9g，收率60％，m.p.217～220℃。將N-(4-羥基苯基)丙酰胺2.9g(0.018mol)，1，4二溴丁烷6.2ml(0.054mol)，K2CO3 2.4g(0.018mol)依次投入至30mlDMF中，60℃反應(yīng)4h，減壓蒸出DMF，得淡黃色殘留物，以乙酸乙酯石油醚(12)為洗脫劑，柱層析得淡黃色固體2.7g，收率50％，m.p.185～188℃。
N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)乙酰胺的合成 將對甲氧基苯胺4.9g(0.04mol)溶于80ml乙醚中，冰水浴中攪拌；滴加3.9ml(0.044mol)乙酰氯，滴加過程中保持溫度低于0℃，約15min滴加完畢；室溫反應(yīng)3h后，滴加30ml2.0mol/L NaOH終止反應(yīng)。分層分離；水相用30ml乙醚×3次萃取，合并有機相，用0.2mol/LNaOH 20ml×3次洗滌，無水NaSO4干燥，減壓蒸干得固體。將上述固體4.8g(0.03mol)與AlCl38.01g(0.06mol)合并、研磨成粉，加入150ml三頸瓶中，機械攪拌，升溫至120℃反應(yīng)0.5h，冷卻、加入水和乙酸乙酯各50ml、分層分離、水層用乙酸乙酯50ml×3次萃取，合并有機層、無水NaSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑，得淡黃色固體。以乙酸乙酯石油醚(12)為流動相，柱層析得淡黃色固體N-(4-羥基苯基)乙酰胺2.7g，收率62％，m.p.225～227℃。將N-(4-羥基苯基)乙酰胺2.7g(0.018mol)，1，4二溴丁烷6.2ml(0.054mol)，K2CO3 2.4g(0.018mol)依次投入至30mlDMF中，60℃反應(yīng)4h，減壓蒸出DMF，得淡黃色殘留物，以乙酸乙酯石油醚(12)為洗脫劑，柱層析得淡黃色固體2.7g，收率52％，m.p.179～181℃。
N-(4-(3-溴丙氧基)苯基)丙酰胺的合成 將N-(4-羥基苯基)丙酰胺1.65g(0.01mol)，1，3二溴丁烷3.4ml(0.03mol)，K2CO31.4g(0.01mol)依次投入至30mlDMF中，60℃反應(yīng)4h，減壓蒸出DMF，得淡黃色殘留物，以乙酸乙酯石油醚(12)為洗脫劑，柱層析得淡黃色固體1.6g，收率56％，m.p.165～168℃。
N-(4-(3-溴丙氧基)苯基)乙酰胺的合成 將N-(4-羥基苯基)乙酰胺1.51g(0.01mol)，1，3二溴丁烷3.4ml(0.03mol)，K2CO31.4g(0.01mol)依次投入至30mlDMF中，60℃反應(yīng)4h，減壓蒸出DMF，得淡黃色殘留物，以乙酸乙酯石油醚(12)為洗脫劑，柱層析得淡黃色固體1.44g，收率53％，m.p.158～161℃。
5-羥基吲哚-2-酮的合成 將對甲氧基苯胺9.8g(0.08mol)溶于160ml乙醚中，冰水浴中攪拌；滴加7.2ml(0.08mol)2氯乙酰氯，滴加過程中保持溫度低于0℃，約30min滴加完畢；滴加完畢，室溫反應(yīng)6h；滴加50ml 2.0mol/L NaOH終止反應(yīng)。反應(yīng)液過濾，得類白色固體，剩余反應(yīng)液分層分離，水相用50ml乙醚×3次萃取，合并有機相，用0.2mol/L NaOH 30ml×3次洗滌，無水NaSO4干燥，減壓蒸干得固體，將上述固體5.g(0.025mol)與AlCl3 6.6g(0.05mol)合并、研磨成粉，加入150ml三頸瓶中，機械攪拌，升溫至160℃反應(yīng)15min，固體溶化，放出大量白煙，補加AlCl36.6g(0.05mol)，繼續(xù)升溫到180℃，反應(yīng)20min，反應(yīng)液成黑色膠狀液體，停止反應(yīng)、冷卻、加入水和乙酸乙酯各50ml、分層分離、水層用乙酸乙酯50ml×3次萃取，合并有機層、無水無水NaSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑，得淡黃色固體，以乙酸乙酯石油醚(12)為洗脫劑，柱層析得淡黃色固體0.5g，收率13％，m.p.156～157℃。
5-(4-溴丁氧基)吲哚-2-酮的合成 將5-羥基吲哚-2-酮0.5g(3.4mmol)，1，4二溴丁烷1.2ml(10mmol)，K2CO3 0.5g(3.4mmol)依次投入至15mlDMF中，60℃反應(yīng)4h，減壓蒸出DMF，得淡黃色殘留物，以乙酸乙酯石油醚(12)為洗脫劑，柱層析得淡黃色固體0.5g，收率52％，m.p.190～192℃。
5-(3-溴丙氧基)吲哚-2-酮的合成 將5-羥基吲哚-2-酮0.5g(3.4mmol)，1，3二溴丁烷1.2ml(10mmol)，K2CO3 0.5g(3.4mmol)依次投入至15mlDMF中，60℃反應(yīng)4h，減壓蒸出DMF，得淡黃色殘留物，以乙酸乙酯石油醚(12)為洗脫劑，柱層析得淡黃色固體0.46g，收率50％，m.p.185～188℃。
實施例2 N-(4-(4-(5-苯基-1H-四唑-1-基)丁氧基)苯基)丙酰胺(化合物1)
將5—苯基四氮唑0.66g(4.5mmol)，N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)丙酰胺1.36g(4.5mmol)和K2CO3 0.6g(4.5mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反應(yīng)6h，過濾，減壓蒸出丙酮，得類白色固體，以乙酸乙酯石油醚(13)為洗脫劑，柱層析得白色固體1.15g，收率70％，m.p.122～125℃。
IR(KBr)3347，1663cm-1 1HNMR(CDCl3)δ 6.82-8.16(m，9H，Ph-H)，6.99(s，1H，N-H)，4.74(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，4.00(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.28(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.87(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.33(q，2H，J＝7Hz-CH2CH3)，1.24(t，3H，J＝7Hz-CH2CH3)ppm MS(EI)m/e365 實施例3 N-(4-(4-(5-苯基-1H-四唑-1-基)丁氧基)苯基)乙酰胺(化合物2)
將5—苯基四氮唑0.66g(4.5mmol)，N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)乙酰胺1.29g(4.5mmol)和K2CO3 0.6g(4.5mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反應(yīng)6h，過濾，減壓蒸出丙酮，得類白色固體，以乙酸乙酯石油醚(13)為洗脫劑，柱層析得白色固體1.07g，收率68％，m.p.106～108℃。
IR(KBr)3286，1659cm-1 1HNMR(CDCl3)δ 6.82-8.16(m，9H，Ph-H)，6.85(s，1H，N-H)，4.74(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，4.00(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.28(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.87(m，2H，J＝7四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.16(s，3H，-CH3)ppm MS(ESI)m/e352(M+H)+ 374(M+Na)+ 實施例4 N-(4-(3-(5-苯基-1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)丙酰胺(化合物3)
將5—苯基四氮唑0.58g(4mmol)，N-(4-(3-溴丙氧基)苯基)丙酰胺1.14g(4mmol)和K2CO30.55g(4mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反應(yīng)6h，過濾，減壓蒸出丙酮，得類白色固體，以乙酸乙酯石油醚(13)為洗脫劑，柱層析得白色固體1.05g，產(chǎn)率75％，m.p.141～144℃ IR(KBr)3301，1659cm-1 1HNMR(CDCl3)δ 6.82-8.15(m，9H，Ph-H)，6.85(s，1H，N-H)，4.87(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2O-)，4.04(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2O-)，2.54(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2O-)，2.36(q，2H，J＝7Hz-CH2CH3)，1.24(t，3H，J＝7Hz-CH2CH3)ppm MS(EI)m/e351 實施例5 N-(4-(3-(5-苯-1H-四唑-1-基)丙氧基)苯基)乙酰胺(化合物4)
將5—苯基四氮唑0.58g(4mmol)，N-(4-(3-溴丙氧基)苯基)乙酰胺1.08g(4mmol)和K2CO30.55g(4mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反應(yīng)6h，過濾，減壓蒸出丙酮，得類白色固體，以乙酸乙酯石油醚(13)為洗脫劑，柱層析得白色固體0.94g，產(chǎn)率70％，m.p.144～147℃。
IR(KBr)3238，3055，1656cm-1 1HNMR(CDCl3)δ 6.83-8.15(m，9H，Ph-H)，7.10(s，1H，N-H)，4.88(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2O-)，4.05(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2O-)，2.52(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2O-)，2.15(s，3H，-CH3)ppm MS(EI)m/e337 實施例6 N-(4-(4-(5-芐基-1H-四唑-1-基)丁氧基)苯基)丙酰胺(化合物5)
將5—芐基四氮唑0.8g(5mmol)，N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)丙酰胺1.5g(5mmol)和K2CO30.69g(5mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反應(yīng)6h，過濾，減壓蒸出丙酮，得類白色固體，以乙酸乙酯石油醚(13)為洗脫劑，柱層析得白色固體0.93g(Rf＝0.4，乙酸乙酯石油醚＝12)，收率49％，m.p.71～74℃。
IR(KBr)3329，2932，1656，1521cm-1 1HNMR(CDCl3)δ 6.79-7.40(m，9H，Ph-H)，7.22(s，1H，N-H)，4.63(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.94(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.19(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.80(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.34(q，2H，J＝7Hz-CH2CH3)，1.25(t，3H，J＝7Hz-CH2CH3)，4.23(s，2H，四氮唑-CH2-苯環(huán))ppm MS(EI)m/e379 實施例7 N-(4-(4-(5-芐基-2H-四唑-2-基)丁氧基)苯基)丙酰胺(化合物6)
將5—芐基四氮唑0.8g(5mmol)，N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)丙酰胺1.5g(5mmol)和K2CO30.69g(5mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反應(yīng)6h，過濾，減壓蒸出丙酮，得類白色固體，以乙酸乙酯石油醚(13)為洗脫劑，柱層析得與白色固體0.40g(Rf＝0.2，乙酸乙酯石油醚＝12)，收率21％，m.p.112～114℃。
IR(KBr)3452，3286，2960，1657，1606cm-1 1HNMR(CDCl3)δ 6.76-7.41(m，9H，Ph-H)，6.99(s，1H，N-H)，4.19(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.83(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.89(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.68(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.37(q，2H，J＝7Hz-CH2CH3)，1.25(t，3H，J＝7Hz-CH2CH3)，4.30(s，2H，四氮唑-CH2-苯環(huán))ppm MS(EI)m/e379 實施例8 N-(4-(4-(5-芐基-1H-四唑-1-基)丁氧基)苯基)乙酰基(化合物7)
將5—芐基四氮唑0.8g(5mmol)，N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)乙酰胺1.43g(5mmol)和K2CO30.69g(5mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反應(yīng)6h，過濾，減壓蒸出丙酮，得類白色固體，以乙酸乙酯石油醚(13)為洗脫劑，柱層析得白色固體0.94g(Rf＝0.4，乙酸乙酯石油醚＝12)，收率52％，m.p.80～82℃。
IR(KBr)3451，3342，2924，1659，1518cm-1 1HNMR(CDCl3)δ 6.79-7.38(m，9H，Ph-H)，7.09(s，1H，N-H)，4.63(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.95(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.20(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.79(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.14(s，3H，-CH3)4.23(s，2H，四氮唑-CH2-苯環(huán))ppm MS(EI)m/e365 實施例9 N-(4-(4-(5-芐基-2H-四唑-2-基)丁氧基)苯基)乙酰基(化合物8)
將5—芐基四氮唑0.8g(5mmol)，N-(4-(4-溴丁氧基)苯基)乙酰胺1.43g(5mmol)和K2CO30.69g(5mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反應(yīng)6h，過濾，減壓蒸出丙酮，得類白色固體，以乙酸乙酯石油醚(13)為洗脫劑，柱層析得白色固體0.31g(Rf＝0.2，乙酸乙酯石油醚＝12)，收率17％，m.p.105～108℃。
IR(KBr)3299，3133，2925，1678，1502cm-1 1HNMR(CDCl3)δ 6.76-7.39(m，9H，Ph-H)，7.07(s，1H，N-H)，4.19(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.83(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.87(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.66(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.16(s，3H，-CH3)4.29(s，2H，四氮唑-CH2-苯環(huán))ppm MS(EI)m/e365 實施例10 5-(4-(5-苯基-1H-四唑-1-基)丁氧基)吲哚-2-酮(化合物9)
將5—苯基四氮唑0.26g(1.8mmol)，5-(4-溴丁氧基)吲哚-2-酮0.5g(1.8mmol)和K2CO30.25g(1.8mmol)溶于15ml丙酮溶液中，40℃反應(yīng)6h，過濾，減壓蒸出丙酮，得類白色固體，以乙酸乙酯石油醚(13)為洗脫劑，柱層析得白色固體0.46g，收率73％，m.p.122～125℃。
IR(KBr)3626，3478，3193，2914，1691cm-1 1HNMR(CDCl3)δ 6.72-8.15(m，8H，Ph-H)，6.82(s，1H，N-H)，4.75(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.97(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.29(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.86(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.48(s，2H，吲哚酮3位-CH2-)ppm MS(EI)m/e349 實施例11 5-(4-(5-芐基-1H-四唑-1-基)丁氧基)吲哚-2-酮(化合物10)
將5—芐基四氮唑0.3g(1.8mmol)，5-(4-溴丁氧基)吲哚-2-酮0.5g(1.8mmol)和K2CO3 0.3g(1.8mmol)溶于15ml丙酮溶液中，40℃反應(yīng)6h，過濾，減壓蒸出丙酮，得類白色固體，以乙酸乙酯石油醚(13)為洗脫劑，柱層析得白色固體0.31g(Rf＝0.4，乙酸乙酯石油醚＝12)，收率48％，m.p.71～74℃。
IR(KBr)3845，3477，3193，2914，1690cm-1 1HNMR(CDCl3)δ 6.67-8.14(m，8H，Ph-H)，6.81(s，1H，N-H)，4.64(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.93(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.20(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.79(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.49(s，2H，吲哚酮3位-CH2-)，4.23(s，2H，四氮唑-CH2-苯環(huán))ppm MS(EI)m/e363 實施例12 5-(4-(5-芐基-2H-四唑-2-基)丁氧基)吲哚-2-酮(化合物11)
將5—芐基四氮唑0.3g(1.8mmol)，5-(4-溴丁氧基)吲哚-2-酮0.5g(1.8mmol)和K2CO3 0.3g(1.8mmol)溶于15ml丙酮溶液中，40℃反應(yīng)6h，過濾，減壓蒸出丙酮，得類白色固體，以乙酸乙酯石油醚(13)為洗脫劑，柱層析白色固體0.15(Rf＝0.2，乙酸乙酯石油醚＝12)g，收率23％，m.p.112～114℃。
IR(KBr)3502，3402，2959，2914，1703cm-1 1HNMR(CDCl3)δ 6.65-8.13(m，8H，Ph-H)，6.81(s，1H，N-H)，4.64(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.93(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.20(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.79(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.50(s，2H，吲哚酮3位-CH2-)，4.30(s，2H，四氮唑-CH2-苯環(huán))ppm MS(EI)m/e363 實施例13 5-(3-(5-苯基-1H-四唑-1-基)丙氧基)吲哚-2-酮(化合物12)
將5—苯基四氮唑0.24g(1.7mmol)，5-(3-溴丙氧基)吲哚-2-酮0.46g(1.7mmol)和K2CO30.23g(1.7mmol)溶于15ml丙酮溶液中，40℃反應(yīng)6h，過濾，減壓蒸出丙酮，得類白色固體，以乙酸乙酯石油醚(13)為洗脫劑，柱層析得白色固體0.40g，收率71％，m.p.117～120℃。
IR(KBr)3512，3482，2944，1698cm-1 1HNMR(CDCl3)δ 6.73-8.11(m，8H，Ph-H)，6.82(s，1H，N-H)，4.89(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2O-)，4.03(t，2H，J＝7Hz四氮唑四氮唑-CH2CH2CH2O-)，2.54(m，2H，J＝7Hz-CH2CH2CH2O-)，3.48(s，2H，吲哚酮3位-CH2-)ppm MS(EI)m/e335 實施例14 5-(4-(5-p-甲基苯基-1H-四唑-1-基)丁氧基)吲哚-2-酮(化合物13)
將5-p-甲基苯基-1H-四氮唑0.32g(2mmol)，5-(4-溴丁氧基)吲哚-2-酮0.57g(2mmol)和K2CO3 0.28g(2mmol)溶于15ml丙酮溶液中，40℃反應(yīng)6h，過濾，減壓蒸出丙酮，得類白色固體，以乙酸乙酯石油醚(13)為洗脫劑，柱層析得白色固體0.50g，收率70％，m.p.130～135℃。
m.p.134～137℃IR(KBr)3626，3478，3193，2914，1691cm-1 1HNMR(CDCl3)δ 6.72-8.03(m，7H，Ph-H)，6.81(s，1H，N-H)，4.72(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.96(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.26(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.86(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，3.48(s，2H，吲哚酮3位-CH2-)，2.42(s，3H，苯環(huán)-CH3)ppm MS(EI)m/e363 實施例15 N-(4-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-四唑-1-基)丁氧基)苯基)丙?；?化合物14)
將5-(4-氟苯基)-1H-四氮唑0.64g(4mmol)，N-(4-(3-溴丙氧基)苯基)乙酰胺1.08g(4mmol)和K2CO3 0.55g(4mmol)溶于20ml丙酮溶液中，40℃反應(yīng)6h，過濾，減壓蒸出丙酮，得類白色固體，以乙酸乙酯石油醚(13)為洗脫劑，柱層析得白色固體1.1g，產(chǎn)率72％m.p.144～147℃ 化合物14m.p.134～137℃ IR(KBr)3299，3133，2925，1678，1502cm-1 1HNMR(CDCl3)δ 6.82-8.16(m，8H，Ph-H)，6.99(s，1H，N-H)，4.73(t，2H，J＝6Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，4.01(t，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.25(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，1.87(m，2H，J＝7Hz四氮唑-CH2CH2CH2CH2O-)，2.35(q，2H，J＝7Hz-CH2CH3)，1.23(t，3H，J＝7Hz-CH2CH3)ppm MS(EI)m/e383 實施例16 取實施例3中所得化合物0.5g，淀粉2g，糊精1g混合，用適量30％乙醇作濕潤劑，制粒，壓片。
權(quán)利要求
1、通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1代表
或
其中R2代表C1～C8的烷基；
R代表氫、C1～C8的烷基、鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的磺?；?、C1～C4的烷酰基或C1～C4的烷酰胺基；
n＝2～6。
2、權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R代表氫或鹵素。
3、權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1代表
4、權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1代表
代表甲基或乙基。
5、權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n＝3或4。
6、一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
7、權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療心血管疾病的藥物的用途。
8、權(quán)利要求7的用途，其中心血管疾病是心動過緩。
9、權(quán)利要求7的用途，其中心血管疾病是血栓。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類通式(I)的磷酸二酯酶III抑制劑，其中R1、R2、n的定義見說明書，本發(fā)明還公開了通式(I)化合物的制備方法及其用于治療心血管疾病的用途。
文檔編號A61K31/41GK101544614SQ20081002449
公開日2009年9月30日 申請日期2008年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月24日
發(fā)明者署 高 申請人:合肥合源藥業(yè)有限公司