專(zhuān)利名稱(chēng)：一種高剪切力微晶乳糖制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種乳糖制備方法，特別涉及一種高剪切力微晶乳糖制備方法。
背景技術(shù)：
藥物粉霧劑干粉吸入法(Dry powder inhalation aerosols,簡(jiǎn)稱(chēng)DPIs)是一種新的呼吸道給藥方式。許多治療呼吸道疾病的方法都是通過(guò)呼吸道直接給 藥，其好處在于使用劑量比較低、副作用小以及藥物起效快等。傳統(tǒng)的吸入給 藥方法采用拋射劑具有一定毒性，可引起支氣管收縮與心律不齊等，已逐漸被 更為先進(jìn)的DPIs取代。DPIs法通常是將藥物微粒與載體混合后經(jīng)特殊的給藥 裝置使藥物以粉霧狀進(jìn)入呼吸道和肺部，在呼吸氣流作用下使藥物與載體分 離，到達(dá)耙向位置發(fā)揮局部或全身的作用。乳糖由于具有毒性小、與大多數(shù)藥 物的配伍性好及易得等優(yōu)點(diǎn)，成為目前使用最廣泛的粉霧劑載體。吸入粉末在 呼吸道內(nèi)的沉積部位與其顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)尺寸、尺寸分布、形狀以及密度等 參數(shù)密切相關(guān)。粒徑大于10pm的顆粒可能會(huì)被粘附在上呼吸道部位，小于 0.5pm的顆粒會(huì)隨氣體呼出，而2-8拜的顆粒被認(rèn)為能最有效地運(yùn)送藥物到 肺泡耙向位置。目前國(guó)際范圍內(nèi)目前尚不能提供尺寸分布限制在2-8 pm、晶 面能量比較均勻、比表面積較大的乳糖微粉進(jìn)行干粉吸入醫(yī)學(xué)研究和產(chǎn)業(yè)化應(yīng) 用，直接致使目前DPIs法的給藥效率局限在20—30X，載體問(wèn)題成為限制干 粉吸入給藥技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展的瓶頸問(wèn)題晶體乳糖作為藥物干粉吸入載體目前已在制劑行業(yè)得到廣泛應(yīng)用,如德國(guó) 美劑樂(lè)公司、美國(guó)ISP公司己開(kāi)始在國(guó)內(nèi)進(jìn)行推廣。但是現(xiàn)在現(xiàn)廣泛使用的載 體乳糖微粒加工方法是流能磨篩分法等機(jī)械粉碎方法，這種加工方法具有一些缺陷(1) 、破壞了晶體表面，晶體形態(tài)差異很大；(2) 、晶體粒度不均勻，產(chǎn)品粒度分布很廣；(3) 、易產(chǎn)生無(wú)定形顆粒，非晶顆粒由于接觸角小，不具備作為載體所需 的吸附、分離特性；(4) 、機(jī)械研磨本身耗能?chē)?yán)重，且設(shè)備周期很短。 現(xiàn)有載體乳糖的這些缺陷嚴(yán)重影響著藥物配方顆粒間的吸附與分離性能，載體顆粒特性的微小改變即可導(dǎo)致粉霧劑使用性質(zhì)和藥效的很大變化，這種變 化在臨床應(yīng)用上是難以接受的。此外，不同藥品具有不同表面特性，需要有與 之相匹配的具有不同表面性能的乳糖粉作為載體來(lái)獲得相似的空氣動(dòng)力學(xué)特 征。這就要求在加工過(guò)程中對(duì)乳糖的顆粒形態(tài)能進(jìn)行精確控制。目前的生產(chǎn)法 根本無(wú)法達(dá)到這一要求。現(xiàn)已公開(kāi)的關(guān)于微晶乳糖的專(zhuān)利較少，中國(guó)專(zhuān)利2065195U公布了一種微 晶蔗糖的實(shí)用新型設(shè)備，其采用的是快速高濃度糖漿濃縮裝置和攪拌起晶器結(jié) 合作用；中國(guó)專(zhuān)利200610045530.3公布了一種微晶纖維素乳糖的制備方法， 其方法是乳化混合后噴霧干燥，此種產(chǎn)品是屬于藥物壓片專(zhuān)用；中國(guó)專(zhuān)利 200610015271.5公布了一種質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法，通過(guò)噴霧 干燥制備可用于吸入的無(wú)定型激素藥物。前述這些都未涉及到用于干粉吸入的 藥物載體微晶乳糖的制備方法。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足和市場(chǎng)上干粉吸入專(zhuān)用微晶乳糖的空白等 問(wèn)題，提供一種高剪切力微晶乳糖制備方法。本發(fā)明可以通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn) 一種高剪切力微晶乳糖制備方 法，包括以下步驟(1) 將固體乳糖與水按一定比例混合于結(jié)晶器中，攪拌升溫將乳糖完全溶解；(2) 將乳糖溶液緩慢冷卻到一定溫度，獲得乳糖的過(guò)飽和溶液； (3) 開(kāi)啟結(jié)晶器中的剪切器，利用高剪切力剌激過(guò)飽和溶液結(jié)晶；(4) 采用連續(xù)式離心機(jī)將乳糖晶體與母液快速分離；(5) 將所得的乳糖晶體進(jìn)行干燥；(6) 經(jīng)過(guò)篩選獲得微晶乳糖成品。在本發(fā)明中，(1)步驟所述的乳糖與水的比例為1.5 : 1 3 : 1; (2)步 驟所述的冷卻溫度為25 40°C，過(guò)飽和溶液的過(guò)飽和度為5 7; (3)步驟所 述的剪切力的強(qiáng)度為200 500Pa,作用時(shí)間為1 3分鐘；(5)步驟所述的千 燥方法為振動(dòng)狀態(tài)下的冷凍干燥，也可以是振動(dòng)狀態(tài)下或流化狀態(tài)下的微波干 燥、紅外干燥或熱干燥；(6)步驟所述的微晶乳糖成品的尺寸為3 20pm。與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)一、 本發(fā)明利用剪切力刺激乳糖母液起晶，通過(guò)了對(duì)剪切力的準(zhǔn)確計(jì)算與 控制，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)晶種形成過(guò)程的控制，獲得產(chǎn)品粒徑分布更為集中，在 3-20pm粒徑范圍的晶體含量達(dá)到75%。二、 本發(fā)明實(shí)現(xiàn)一步法制備微晶乳糖，避免了對(duì)大顆粒晶體的機(jī)械破碎， 從而保護(hù)了晶體結(jié)構(gòu)，使得晶面完整，同時(shí)避免了非晶顆粒的產(chǎn)生。三、 本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了離心與振動(dòng)干燥相結(jié)合的分離干燥工藝，克服了現(xiàn)有干 燥技術(shù)容易造成產(chǎn)品結(jié)塊的缺陷，從而使產(chǎn)品擁有優(yōu)異的流動(dòng)性和分散性。四、本發(fā)明結(jié)晶時(shí)間短，在3分鐘內(nèi)可以完成結(jié)晶。


圖l是本發(fā)明的制備流程圖；圖2是本發(fā)明實(shí)施例1的微晶乳糖尺寸示意圖；圖3是本發(fā)明實(shí)施例2的微晶乳糖尺寸示意圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
作詳細(xì)描述。 如圖1所示，本發(fā)明的制備流程包括以下步驟(1) 將固體乳糖與水按一定比例混合于結(jié)晶器中，攪拌升溫至9(TC將乳 糖完全溶解；(2) 將乳糖溶液緩慢冷卻到一定溫度，獲得乳糖的過(guò)飽和溶液；(3) 開(kāi)啟結(jié)晶器中的剪切器，利用高剪切力剌激過(guò)飽和溶液結(jié)晶；(4) 采用連續(xù)式離心機(jī)將乳糖晶體與母液快速分離；(5) 將所得的乳糖晶體進(jìn)行干燥；(6) 經(jīng)過(guò)篩選獲得微晶乳糖成品。在上述(2)步驟的緩慢冷卻過(guò)程中，要嚴(yán)格避免任何的外界物理剌激， 包括振動(dòng)、晃動(dòng)、攪拌和超聲波等，以防止過(guò)飽和溶液起晶和晶體生長(zhǎng)。 實(shí)施例1將工業(yè)乳糖粉末與水按1.5: l比例混合于結(jié)晶器中，攪拌升溫至9(TC將 乳糖完全溶解，靜置，緩慢冷卻至25'C，獲得過(guò)飽和度為6的乳糖過(guò)飽和溶 液；在200Pa的剪切力下高速起晶3分鐘，然后采用連續(xù)式離心機(jī)將乳糖晶體 與母液快速分離，獲得的乳糖晶體進(jìn)行冷凍干燥，振動(dòng)分散過(guò)150目篩，獲得尺寸分布如圖2所示的乳糖晶體，乳糖晶體為3^rn。 實(shí)施例2將工業(yè)乳糖粉末與水按3: l比例混合于結(jié)晶器中，攪拌升溫至9(TC將乳 糖完全溶解，靜置，緩慢冷卻至3(TC，獲得過(guò)飽和度為7的乳糖過(guò)飽和溶液; 在500Pa的剪切力下高速起晶1分鐘，然后采用連續(xù)式離心機(jī)將乳糖晶體與母 液快速分離，獲得的乳糖晶體進(jìn)行微波干燥，振動(dòng)分散過(guò)150目篩，獲得尺寸 分布如圖3所示的乳糖晶體，乳糖晶體為16pm。 實(shí)施例3將工業(yè)乳糖粉末與水按2: l比例混合于結(jié)晶器中，攪拌升溫至90'C將乳 糖完全溶解，靜置，緩慢冷卻至4(TC，獲得過(guò)飽和度為5的乳糖過(guò)飽和溶液； 在300Pa的剪切力下高速起晶2分鐘，然后采用連續(xù)式離心機(jī)將乳糖晶體與母 液快速分離，獲得的乳糖晶體進(jìn)行冷凍干燥，振動(dòng)分散過(guò)150目篩，獲得尺寸 分布如圖2所示的乳糖晶體，乳糖晶體為20^im。
權(quán)利要求
1、一種高剪切力微晶乳糖制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將固體乳糖與水混合于結(jié)晶器中，攪拌升溫將乳糖完全溶解；(2)乳糖溶液緩慢冷卻，獲得乳糖的過(guò)飽和溶液；(3)開(kāi)啟結(jié)晶器中的剪切器，利用高剪切力刺激過(guò)飽和溶液結(jié)晶；(4)采用連續(xù)式離心機(jī)將乳糖晶體與母液快速分離；(5)將所得的乳糖晶體進(jìn)行干燥；(6)經(jīng)過(guò)篩選獲得微晶乳糖成品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高剪切力微晶乳糖制備方法，其特征在于(1) 步驟所述的乳糖與水的比例為1.5 : 1 3 :1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高剪切力微晶乳糖制備方法，其特征在于(2) 步驟所述的冷卻溫度為25 40°C。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高剪切力微晶乳糖制備方法，其特征在于(2) 步驟所述的過(guò)飽和溶液的過(guò)飽和度為5 7。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高剪切力微晶乳糖制備方法，其特征在于(3)步驟所述的剪切力的強(qiáng)度為200 500Pa，作用時(shí)間為1 3分鐘。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高剪切力微晶乳糖制備方法，其特征在于(5) 步驟所述的干燥方法為振動(dòng)狀態(tài)下的冷凍干燥。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的高剪切力微晶乳糖制備方法，其特征在于所 述的千燥方法為振動(dòng)狀態(tài)下或流化狀態(tài)下的微波干燥、紅外干燥或熱干燥。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高剪切力微晶乳糖制備方法，其特征在于(6) 步驟所述的微晶乳糖成品的尺寸為3 20pm。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種高剪切力微晶乳糖制備方法，包括以下步驟(1)將固體乳糖與水按一定比例混合于結(jié)晶器中，攪拌升溫將乳糖完全溶解；(2)將乳糖溶液緩慢冷卻到一定溫度，獲得乳糖的過(guò)飽和溶液；(3)開(kāi)啟結(jié)晶器中剪切器，利用高剪切力刺激過(guò)飽和溶液結(jié)晶；(4)采用連續(xù)式離心機(jī)將乳糖晶體與母液快速分離；(5)將所得的乳糖晶體進(jìn)行干燥；(6)經(jīng)過(guò)篩選獲得微晶乳糖成品。本發(fā)明不僅利用剪切力刺激乳糖母液起晶，實(shí)現(xiàn)對(duì)晶鐘形成過(guò)程的控制，獲得粒徑分布集中的產(chǎn)品，而且在制備過(guò)程中，避免了機(jī)械破碎，保護(hù)了晶體結(jié)構(gòu)，也避免了非晶顆粒的產(chǎn)生。另外，本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了離心與振動(dòng)干燥相結(jié)合，使晶體擁有優(yōu)異的流動(dòng)性和分散性且結(jié)晶時(shí)間短。
文檔編號(hào)A61K9/72GK101239996SQ200810025630
公開(kāi)日2008年8月13日 申請(qǐng)日期2008年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月4日
發(fā)明者于淑娟, 慶 張, 曾新安, 秦貫豐 申請(qǐng)人:華南理工大學(xué)