專利名稱：：一種復(fù)方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球及其制造方法、用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療高血糖癥藥物，具體地說是鹽酸二甲雙胍與馬來酸羅格列酮組合物控釋微球及其制備方法、用途。技術(shù)背景鹽酸二甲雙胍作為治療糖尿病的常用藥物之一，主要用于II型糖尿病人控制血糖水平。二甲雙胍可減少肝糖產(chǎn)生和糖在腸道的吸收，增加外周對(duì)糖的吸收和利用。鹽酸二甲雙胍體內(nèi)半衰期較短，為維持有效血藥濃度，需要多次大劑量口服藥物，如口服普通片為250mg/片，通常每天23次，每次12片。由于每日多次大劑量口服普通片，體內(nèi)的血藥濃度波動(dòng)的較大，使病人陷入高不良反應(yīng)發(fā)生率的危險(xiǎn)之中。而且，二甲雙胍治療病人的胰島素分泌不變，但長時(shí)間進(jìn)食，胰島素血漿響應(yīng)水平逐漸減低，使用劑量也逐漸增加，使藥物對(duì)個(gè)體的有效使用壽命縮短。羅格列酮為胰島素增敏劑，作用于PPAR-Y受體(過氧化物酶體增生激活受體-Y)。臨床上羅格列酮用于改善胰島素的敏感性而減輕胰島的分泌負(fù)擔(dān)，但單獨(dú)使用不影響高血糖，一般需與磺酰脲、鹽酸二甲雙胍或胰島素合用來降低高血糖。鹽酸二甲雙胍與羅格列酮具有藥理上的協(xié)同作用。使用復(fù)方藥物可使藥物的治療劑量減少，不良反應(yīng)下降，藥物作用時(shí)間、耐受性均有改善。應(yīng)用復(fù)方羅格列酮二甲雙胍，還可以減小單用羅格列酮有帶來低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低的副作用?？梢姴捎名}酸二甲雙胍與羅格列酮復(fù)方比用單方有較大的優(yōu)勢(shì)。但目前普通復(fù)方制劑還是不能完全解決一日內(nèi)因多次服用鹽酸二甲雙胍血藥濃度波動(dòng)過大導(dǎo)致的不良反應(yīng)的問題。現(xiàn)有鹽酸二甲雙胍緩釋片商品在一定程度上減小了血藥濃度的波動(dòng)，延長了給藥間隔，改善了藥物的順應(yīng)性，但僅僅單獨(dú)使用的鹽酸二甲雙胍緩釋片，仍然不能解決胰島素血漿響應(yīng)水平減低導(dǎo)致需要增加藥物劑量才能有效維持平穩(wěn)血糖濃度的缺陷。為此有必要開發(fā)鹽酸二甲雙胍的復(fù)方緩釋制劑，或進(jìn)一步開發(fā)有利于血藥濃度更加平穩(wěn)的恒速釋藥的復(fù)方控釋制劑。對(duì)本領(lǐng)域的專業(yè)人員而言，復(fù)方緩控釋制劑與現(xiàn)有單方緩釋制劑相比，口服同等的藥效劑量情況下，由于藥物的協(xié)同作用，藥效作用更加明顯，對(duì)血糖水平更加敏感，還可以減少病人單方分別服藥導(dǎo)致的漏服、或服用劑量不當(dāng)?shù)娜毕?。與普通復(fù)方制劑相比，復(fù)方控緩釋制劑能有效維持藥效的作用時(shí)間更長，血糖波動(dòng)幅度更加小，因而有更好的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。對(duì)本領(lǐng)域的專業(yè)人員而言，控釋制劑是比緩釋制劑更加優(yōu)越的藥物輸送技術(shù)，在技術(shù)上更加困難，因而目前上市品種中緩釋制劑品種數(shù)目遠(yuǎn)大于控釋制劑的品種。兩者的區(qū)別，可以參見中國藥典2005版對(duì)控釋制劑與緩釋制劑進(jìn)行的分別定義。一般而言，控釋制劑釋藥速度更加接近恒速或零級(jí)釋藥，而緩釋制劑可用一級(jí)釋藥方程或Higuchi方程擬合釋藥曲線。控釋制劑相對(duì)于緩釋制劑對(duì)血藥濃度控制更加平穩(wěn)，使血藥濃度波動(dòng)導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)更低。目前，鹽酸二甲雙胍控釋制劑由于技術(shù)障礙一直難以開發(fā)出來。主要有以下一些技術(shù)原因，鹽酸二甲雙胍的極易溶于水的理化性質(zhì)，劑量為500毫克劑量過大等障礙，難以使用常規(guī)的控緩釋技術(shù)如骨架片、凝膠骨架片、膜控小丸、滲透泵等技術(shù)克服處方工藝難題而制成適用的控釋制劑。為突破上述技術(shù)障礙，發(fā)明者經(jīng)過大量研究，發(fā)現(xiàn)如果將鹽酸二甲雙胍制成溶蝕型骨架小球，在較大直徑時(shí)，藥物的釋放呈一般常見的緩釋特征。但是隨著直徑的減小，特別是180微米至350微米時(shí)，藥物釋放曲線呈良好的恒速釋藥特性，即控釋制劑曲線特征，比現(xiàn)有緩釋片的藥物釋放的曲線的緩釋特征有明顯不同。但是直徑更小時(shí)，藥物釋放太快，藥物載量下降，不適合于本品的臨床使用要求，而且很難制成外觀較好的球形體，流動(dòng)性能較差，容易粘結(jié)。發(fā)明目的本發(fā)明目的是提供一種復(fù)方馬5W羅格列酮鹽酸二甲雙胍控釋微球及其制備方法，以及由該控釋微球制成可以口服的制劑。
發(fā)明內(nèi)容實(shí)施本發(fā)明的目的所釆用的技術(shù)方案是-本發(fā)明的技術(shù)解決方案是這樣的，復(fù)方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球，有一個(gè)含有二甲雙胍的控釋微球芯、控釋微球芯外表面有一層含有馬來酸羅格列酮的外包衣A、控釋微球芯含二甲雙胍56%至63%，余量為賦形劑；B、控釋微球芯含外包衣馬來酸羅格列酮0.21%至0.29%，余量稀釋劑；C、控釋微球直徑在80目篩至50目篩之間。以上所述賦形劑是巴西棕櫚蠟，蟲膠，十六十八垸酸，硬脂酸，硬脂酸鈣聚乙二醇，甘露醇中的不少于二種成分組合。本發(fā)明所述稀釋劑是羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、癸二酸二丁酯、微粉硅膠中的不少于二種成分的組合。本發(fā)明的復(fù)方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球的制造方法，A、將含有鹽酸二甲雙胍與賦形劑混合物，溶入熱的乙醇液生成的懸浮液態(tài)A液，直接噴霧進(jìn)入含有鹽酸二甲雙胍與賦形劑及稀釋劑混合液態(tài)B液中，生成控釋微球芯，過篩分離除去液體，流化床中烘干；B、在控釋微球芯，表面噴涂上含有馬來酸羅格列酮包衣液，烘干，過50目至80目篩。以上所述A液是取鹽酸二甲雙胍總量三分之二重量份加入6(TC至7(TC含有乙醇的溶液狀態(tài)的賦形劑混合物中，攪拌至半透明懸浮液態(tài)，B液是取鹽酸二甲雙胍總量三分之一重量份及賦形劑溶入稀釋劑中的液體。本發(fā)明所述控釋微球芯的制法是將6(TC至7(TC的A液用1.2mm噴嘴，霧化氣壓O.lbar0.2bar的抽液泵向15。C水浴中的B液噴射，并同時(shí)攪拌，噴畢A液，改為冰水浴，溫度下降至10。C以下，停止攪拌，過80目至50目篩。本發(fā)明控釋微球的包衣層制造方法是馬來酸羅格列酮包衣液含有馬來酸格列酮及含有乙醇的稀釋劑，將該包衣液噴向流化床中的控釋微球芯上，床溫28°C，霧化壓力1.5bar1.8bar，噴液速度8克至12克/分鐘，噴畢烘干過50目至80目篩。一種復(fù)方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球在膠囊劑的應(yīng)用，將控釋微球與微粉硅膠或硬脂酸鎂等滑料混合，按照常規(guī)方法分裝膠囊即成為口服復(fù)方二甲雙胍羅格列酮控釋微球膠囊劑。本發(fā)明所提供的復(fù)方羅格列酮鹽酸二甲雙胍控釋微球進(jìn)行體外釋放度測(cè)定方法如下含量測(cè)定方法照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)，色譜條件為用十八垸基鍵合硅膠為填充劑。以乙腈O.OIM乙酸胺(60:40)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為233nm，流速1.Oml/min。取樣品，精密稱取適量(約相當(dāng)于鹽酸二甲雙胍120mg、羅格列酮lmg)置50ml量瓶中，加甲醇70ml，超聲溶解，放冷，加水稀釋至刻度，搖勻，離心，精密吸取上清液5.Oml置100ml量瓶中，用70%甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，量取20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取經(jīng)105。C干燥至恒重的鹽酸二甲雙胍和馬來酸羅格列酮對(duì)照品適量，用70%甲醇溶解并定量制成每lml中約含鹽酸二甲雙胍120ug和馬來酸羅格羅格列酮1ug的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算鹽酸二甲雙胍和羅格列酮含量，即得。釋放度測(cè)定方法取2粒膠囊內(nèi)容物樣品，照釋放度測(cè)定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國藥典2000年版附錄XC第二法)裝置，以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，按要求取各時(shí)間點(diǎn)樣品的濾液作為供試品溶液。照含量項(xiàng)下測(cè)定法，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算羅格列酮與二甲雙胍的量，即得。馬來酸羅格列酮取0.5、1、2、3小時(shí)的濾液作為供試品溶液，照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定。另精密稱取經(jīng)105"C干燥至恒重的馬來酸羅格列酮對(duì)照品適量，加70%甲醇溶液溶解并定量稀釋后，搖勻，精密量取適量，加水定量稀釋成每lml約含1.0ug溶液作為對(duì)照品溶液，同法測(cè)定，并計(jì)算出每粒膠囊中馬來酸羅格列酮的釋放量，限量為0.5小時(shí)3550%、1小時(shí)5075%、2小時(shí)7095%、3小時(shí)90%以上。鹽酸二甲雙胍取l、3、6、8、12小時(shí)的濾液作為供試品溶液，加水定量稀釋至lml約含100ug左右。照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定。另精密稱取經(jīng)105"C干燥至恒重的鹽酸二甲雙胍對(duì)照品適量，加水溶解并定量稀釋后，搖勻，精密量取適量，加水定量稀釋成每lml約含120ug溶液作為對(duì)照品溶液，同法測(cè)定，并計(jì)算出每粒膠囊中鹽酸二甲雙胍的釋放度，限量為1小時(shí)2545%、3小時(shí)4065%、6小時(shí)60809d、8小時(shí)7595%、12小時(shí)90%以上。用本發(fā)明所提供的復(fù)方羅格列酮鹽酸二甲雙胍控釋微球進(jìn)行動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)方法與結(jié)果如下采用雌性KK小鼠，體重45g左右，給予高脂詞料喂養(yǎng)，KK小鼠給藥前尾部采血檢測(cè)全血隨機(jī)血糖，選取血糖值〉13.Ommol/L的KK小鼠42只分為7組(n二6)用于試驗(yàn)研究，然后按血糖水平均衡分組并給予相應(yīng)的藥物。設(shè)為模型對(duì)照組(給予0.5。/。CMC-Na)、普通復(fù)方羅格列酮二甲雙胍組(陽性組l，按照鹽酸二甲雙胍劑量50mg/kg.bw，羅格列酮0.4mg/kg.bw)、單方二甲雙胍控釋微球(陽性組2，50mg/kg.bw)、單方二甲雙胍控釋微球+羅格列酮片藥粉(陽性組3，按照鹽酸二甲雙胍劑量100mg/kg.bw，羅格列酮0.8mg/kg.bw)。復(fù)方羅格列酮鹽酸二甲雙胍緩釋微球低、中、高劑量組(照鹽酸二甲雙胍劑量25、50、100mg/kg.bw，羅格列酮0.2、0.4、0.8mg/kg.bw)，同時(shí)設(shè)空白對(duì)照組(選用C57小鼠，給予0.5%CMC-Na)，各組灌胃容積20mL/kg.bw，然后于給藥后l、3、6、12、24、36、48小時(shí)鼠尾采血測(cè)全血血糖。試驗(yàn)結(jié)果如下表1所示，與模型對(duì)照組比較，普通復(fù)方羅格列同二甲雙胍(陽性組1)小鼠在給藥后1小時(shí)血糖有降低趨勢(shì)，給藥后3小時(shí)具有明顯降低作用，給藥后6小時(shí)無降糖作用；單方二甲雙胍控釋微球(陽性組2)在給藥后1小時(shí)血糖有降低趨勢(shì)，給藥后3小時(shí)具有明顯降低作用，給藥后24小時(shí)無降糖作用，其各點(diǎn)降低程度均弱于復(fù)方羅格列酮鹽酸二甲雙胍緩釋微球中劑量組。單方二甲雙胍控釋微球+普通速釋羅格列酮片藥粉(陽性組3)在給藥后36小時(shí)內(nèi)都表現(xiàn)出明顯降糖作用，給藥后48小時(shí)無降糖作用，48小時(shí)內(nèi)血糖曲線波動(dòng)明顯大于后者復(fù)方羅格列酮鹽酸二甲雙胍緩釋微球高劑量組。復(fù)方馬來酸羅格列酮鹽酸二甲雙胍控釋微球低劑量組在給藥后24小時(shí)內(nèi)都表現(xiàn)出降糖的趨勢(shì)或明顯降糖作用，給藥后36小時(shí)無降糖作用；中劑量組在給藥后24小時(shí)內(nèi)都表現(xiàn)出明顯降糖作用，給藥后36小時(shí)無降糖作用；高劑量組在給藥后36小時(shí)內(nèi)都表現(xiàn)出明顯降糖作用，給藥后48小時(shí)無降糖作用。這些結(jié)果表明與普通復(fù)方羅格列酮二甲雙胍相比，復(fù)方馬來酸羅格列酮鹽酸二甲雙胍緩釋微球具有平穩(wěn)降血糖的作用，并且持續(xù)時(shí)間達(dá)24小時(shí)，而普通復(fù)方羅格列同二甲雙胍持續(xù)時(shí)間僅6小時(shí)。與其它給藥組比較，復(fù)方羅格列酮鹽酸二甲雙胍緩釋微球顯示出最小的血糖波動(dòng)。根據(jù)這一結(jié)果可以認(rèn)為與普通復(fù)方羅格列同二甲雙胍相比，復(fù)方羅格列酮鹽酸二甲雙胍緩釋微球具有很好的平穩(wěn)的釋藥特征。表1復(fù)方馬來酸羅格列酮鹽酸二甲雙胍控釋微球?qū)K小鼠血糖的影響(11=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>14±313±2*12±312±413±316±316±413±410±4*11±3*11±3*12±4*14±415±413±39±2**10±2*9±3**10±3*12±4*15±3注與模型組比較*P<0.05**P〈0.01發(fā)明者發(fā)明的這種未見諸報(bào)道的鹽酸二甲雙胍與羅格列酮組合物的控釋微球，直徑在80目篩(180微米)至50目篩(350微米)之間，有很好的恒速釋藥特性及良好球形外觀。本發(fā)明提供的控釋微球制備方法新穎。工藝中直接將藥物懸浮混合物溶融液中，細(xì)化噴液，在液體中冷凝。利用冷凝液中特有配液的界面性質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)化的液滴收縮成形狀良好的微球。操作中，50%濃度乙醇混合液滴進(jìn)入含有將甘露醇，鹽酸二甲雙胍、乙基纖維素、75%乙醇組成的冷凝液中，冷凝液中的乙基纖維素在有乙醇濃度梯度差的界面上，以及甘露醇、聚乙二醇等物質(zhì)的存在下，能夠析出成規(guī)則的固體界膜，有助于形成直徑在180微米至350微米外觀良好的微球，制成的微球外觀見附圖2。該鹽酸二甲雙胍與羅格列酮組合物控釋微球，直徑在80目篩(180微米)至50目篩(350微米)之間的直徑較合適。微球中鹽酸二甲雙胍的藥物釋放曲線呈良好的恒速釋藥即控釋制劑曲線特征，與現(xiàn)有緩釋片的藥物釋放的曲線的緩釋特征有明顯不同。此外，經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羅格列酮的累積釋藥速度為0.5小時(shí)3550%、1小時(shí)5075%、2小時(shí)7095%、3小時(shí)90%以上的復(fù)方二甲雙胍羅格列酮控釋微球，與二甲雙胍控釋微球+羅格列酮片藥粉進(jìn)行對(duì)比藥效試驗(yàn)，后者血糖波動(dòng)變化更大。這種藥效結(jié)果提示本發(fā)明提供的控釋微球?qū)ξ⑶蛑辛_格列酮的釋藥速度作一定的控制是有一定的優(yōu)勢(shì)的(動(dòng)物藥效試驗(yàn)詳細(xì)結(jié)果見表1與附圖3)。本發(fā)明控釋<微球低15±2日鵬微球本發(fā)明控釋古微球ra15±2試驗(yàn)結(jié)果還證實(shí)，復(fù)方控釋微球比現(xiàn)有普通復(fù)方上市品維持藥效更長時(shí)間，更加平穩(wěn)地維持的血糖濃度同時(shí)也比單方二甲雙胍控緩釋制劑藥效作用更加明顯。本發(fā)明提供的復(fù)方羅格列酮鹽酸二甲雙胍控釋微球還可以方便地按照常規(guī)方法封裝成為口服膠囊制劑。在一個(gè)口服膠囊中，含有成百上千個(gè)控釋微球，與現(xiàn)有為一個(gè)單元制劑的緩釋片相比為多單元制劑。就目前本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員均知道的情況，一個(gè)單元組成的緩釋制劑，常常因?yàn)橹圃烊秉c(diǎn)易造成藥物崩釋的可能，這種藥片崩釋導(dǎo)致大劑量藥物的突釋往往給病人帶來嚴(yán)重的危險(xiǎn)。如果為多單元制劑，則幾乎不存在藥物突釋的危險(xiǎn)。因?yàn)槌砂偕锨€(gè)控釋微球中，即使存在個(gè)別或少數(shù)崩釋，也不會(huì)影響整個(gè)制劑藥物的釋放行為，因而更加安全。本發(fā)明的有益效果是有良好的恒速釋藥曲線，藥效時(shí)間長，血糖濃度長期穩(wěn)定，本發(fā)明是多單元制劑，沒有藥物突釋的危險(xiǎn)，用藥安全。圖1是本發(fā)明所提供的復(fù)方馬來酸羅格列酮鹽酸二甲雙胍控釋微球的體外釋放度曲線圖；圖2是復(fù)方馬來酸羅格列酮鹽酸二甲雙胍控釋微球在Olympus顯微圖像采集系統(tǒng)X40倍，比較標(biāo)尺250微米的圖片；圖3是小鼠口服含羅格列酮鹽酸二甲雙胍藥物制品后測(cè)得血糖濃度與時(shí)間曲線對(duì)比圖。具體實(shí)施方案以下以實(shí)施例來進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行闡述，但發(fā)明范圍并不限于實(shí)施例所述內(nèi)容。實(shí)施例1:將巴西棕櫚蠟550，硬脂酸50g，50。/。乙醇200g，聚乙二醇600030g，甘露醇50g，在60。C中加熱至透明溶液狀態(tài)，6(TC保溫條件下加入鹽酸二甲雙胍過200目篩細(xì)粉1000g，輕微攪拌，至均勻半透明懸浮液態(tài)，稱為A液。將甘露醇100g，鹽酸二甲雙胍500g溶入10%乙基纖維素乙醇液(75%)1000§中，稱為B液。將A液在60。C保溫條件下，利用保溫抽液泵，控制抽液速度40g50g/分鐘，經(jīng)過1.2mm噴嘴，霧化氣壓O.1bar0.2bar，形成半霧化小液滴，向B液噴液，與B液液面距離510厘米，同時(shí)400轉(zhuǎn)/分鐘中速攪拌處于15。C水浴條件下的B液。噴畢A液，將B液攪拌速度調(diào)至200轉(zhuǎn)/分鐘，冰水浴條件下逐漸降溫至10'C以下，停止攪拌，將懸浮物過80目篩，分離固體和液體，得固體微球。分離得到的固體微球進(jìn)一步用少量75%乙醇液清洗表面，濾過，減壓抽凈液體，得固體微球。流化床中35'C烘干510分鐘，用篩篩分，除去少量粘連的微球，取50目(355微米)至80目篩(180微米，參見中國藥典2005版)之間的微球。稱重，得微球1543g。其中，201g重量的微球在50目和60目，占13.0%;1341g重量的微球在60目至80目篩之間，占86.9%。檢測(cè)微球鹽酸二甲雙胍含量，為58.5%。馬來酸羅格列酮包衣液的配制將馬來酸羅格列酮2.5g、羥丙甲基纖維素E6型3g、乙基纖維素10cp14g、78%乙醇200g，微粉硅膠1.0g。將上述固體微球780g放置流化床中。設(shè)置流化床操作參數(shù)，床溫28'C，霧化壓力1.5bar，噴液速度8g12g/分鐘，噴入上述羅格列酮包衣液。噴畢，繼續(xù)35。C烘干3分鐘，出料。用篩篩分，除去少量粘連的微球，取50目至80目篩之間的微球。稱重，得微球796g。其中，98g重量的微球在50目和60目，占12.3%;698g重量的微球在60目至80目篩之間，占87.6%。檢測(cè)微球鹽酸二甲雙胍含量，為57.4%，馬來酸羅格列酮含量0.232%。如圖1所示，其中橫坐標(biāo)是時(shí)間小時(shí)，縱坐標(biāo)是累積溶出百分率。釋放度曲線圖明確顯示了微球中鹽酸二甲雙胍呈恒速釋放；馬來酸羅格列酮的累積釋藥速度為0.5小時(shí)3550%、1小時(shí)5075%、2小時(shí)7595%、3小時(shí)90%以上的設(shè)計(jì)范圍。如圖2所示，從顯微照片直觀地看出微球具備良好光滑的球形外觀外觀與粒子直徑大小在250微米左右，與采用50目至80目篩子篩分得到的粒徑180微米至350微米范圍的結(jié)果吻合。如圖3所示，根據(jù)這一結(jié)果可以認(rèn)為與普通復(fù)方羅格列同二甲雙胍相比，復(fù)方馬來酸羅格列酮鹽酸二甲雙胍控釋微球具有很好的平穩(wěn)的釋藥特征。與其它給藥組比較，復(fù)方馬來酸羅格列酮鹽酸二甲雙胍控釋微球顯示出最小的血糖波動(dòng)。實(shí)施例2:將蟲膠400，十六十八烷醇150g，50。/。乙醇200g，甘露醇100g，在70。C中加熱至透明溶液狀態(tài)，7(TC保溫條件下加入鹽酸二甲雙胍過200目篩細(xì)粉1000g，輕微攪拌，至均勻半透明懸浮液態(tài)，稱為A液。將甘露醇150g，鹽酸二甲雙胍500g溶入10%乙基纖維素乙醇液(80%)100(^中，稱為B液。將A液在7(TC保溫條件下，利用保溫抽液泵，控制抽液速度30g40g/分鐘，經(jīng)過1.2mm噴嘴，霧化氣壓O.05bar0.lbar，形成半霧化小液滴，向B液噴液，與B液液面距離510厘米，同時(shí)400轉(zhuǎn)/分鐘中速攪拌處于15。C水浴條件下的B液。噴畢A液，將B液攪拌速度調(diào)至200轉(zhuǎn)/分鐘，冰水浴條件下逐漸降溫至10"C以下，停止攪拌，將懸浮物過80目篩，分離固體和液體，得固體微球。分離得到的固體微球進(jìn)一步用少量75%乙醇液清洗表面，濾過，減壓抽凈液體，得固體微球。流化床中35r烘干510分鐘，用篩篩分，除去少量粘連的微球，取50目至80目篩之間的微球。稱重，得微球1462g。其中，212g重量的微球在50目和60目，占14.6%;1247g重量的微球在60目至80目篩之間，占85.3%。檢測(cè)微球鹽酸二甲雙胍含量，為57.3%。馬來酸羅格列酮包衣液的配制將馬來酸羅格列酮2.5g、羥丙甲基纖維素K15型4g、乙基纖維素10cp14g、80。/。乙醇200g，微粉硅膠1.Og。將上述固體微球750g放置流化床中。設(shè)置流化床操作參數(shù)，床溫28。C，霧化壓力1.8bar，噴液速度8g10g/分鐘，噴入上述羅格列酮包衣液。噴畢，繼續(xù)35。C烘干3分鐘，出料。用篩篩分，除去少量粘連的微球，取50目至80目篩之間的微球。稱重，得微球773g。其中，87g重量的微球在50目和60目，占11.3%;686g重量的微球在60目至80目篩之間，占88.7%。檢測(cè)微球鹽酸二甲雙胍含量，為56.4%，馬來酸羅格列酮含量0.219%。實(shí)施例3:將巴西棕櫚蠟460，硬脂酸鈣30g，50。/o乙醇250g，甘露醇50g，在70。C中加熱至半透明溶液狀態(tài)，70。C保溫條件下加入鹽酸二甲雙胍過200目篩細(xì)粉1000g，輕微攪拌，至均勻半透明懸浮液態(tài)，稱為A液。將甘露醇150g，鹽酸二甲雙胍500g溶入10。/。乙基纖維素乙醇液(809O1000g中，稱為B液。將A液在70。C保溫條件下，利用保溫抽液泵，控制抽液速度30g40g/分鐘，經(jīng)過1.2mm噴嘴，霧化氣壓0.05bar0.lbar,形成半霧化小液滴，向B液噴液，與B液液面距離510厘米，同時(shí)400轉(zhuǎn)/分鐘中速攪拌處于15'C水浴條件下的B液。噴畢A液，將B液攪拌速度調(diào)至200轉(zhuǎn)/分鐘，冰水浴條件下逐漸降溫至10'C以下，停止攪拌，將懸浮物過80目篩，分離固體和液體，得固體微球。分離得到的固體微球進(jìn)一步用少量75。/。乙醇液清洗表面，濾過，減壓抽凈液體，得固體微球。流化床中35。C烘干510分鐘，用篩篩分，除去少量粘連的微球，取50目至80目篩之間的微球。稱重，得微球1467g。其中，186g重量的微球在50目和60目，占12.7%;1281g重量的微球在60目至80目篩之間，占87.3%。檢測(cè)微球鹽酸二甲雙胍含量，為63.8%。馬來酸羅格列酮包衣液的配制將馬來酸羅格列酮3.0g、羥丙甲基纖維素K15型5g、乙基纖維素10cp16g、80。/。乙醇200g，微粉硅膠1.Og。將上述固體微球800g放置流化床中。設(shè)置流化床操作參數(shù)，床溫28。C，霧化壓力1.8bar，噴液速度8g10g/分鐘，噴入上述羅格列酮包衣液。噴畢，繼續(xù)35。C烘干3分鐘，出料。用篩篩分，除去少量粘連的微球，取50目至80目篩之間的微球。稱重，得微球811g。其中，88g重量的微球在50目和60目，占10.9%;722g重量的微球在60目至80目篩之間，占89.0%。檢測(cè)微球鹽酸二甲雙胍含量，為62.9%，馬來酸羅格列酮含量0.287%。本發(fā)明微球中鹽酸二甲雙胍釋放度，馬來酸羅格列酮的累積釋藥速度參看圖l，本發(fā)明微球外觀參看圖2，本發(fā)明小血鼠口服藥效血糖濃度參看圖3。實(shí)施例4:將實(shí)施例1所制備的復(fù)方羅格列酮鹽酸二甲雙胍控釋微球與0.3%的微粉硅膠混合均勻，按照鹽酸二甲雙胍250毫克、羅格列酮1毫克計(jì)量規(guī)格裝膠囊，按照上述釋放度方法測(cè)定鹽酸二甲雙胍釋放度。按照中國專利CN1209101C方法制備500毫克規(guī)格鹽酸二甲雙胍緩釋片，先按照專利CN1209101C公布的釋放度方法測(cè)定釋放度合格，然后按照上述釋放度方法測(cè)定鹽酸二甲雙胍釋放度，由于兩種測(cè)定方法所得結(jié)果幾乎一致。因此，為便于比較，將兩種制劑均按照上述釋放度方法測(cè)定鹽酸二甲雙胍釋放度。累計(jì)釋放度結(jié)果見附圖1。由附圖l所述的累積釋放度-時(shí)間曲線顯示，本發(fā)明制劑的釋放藥速度更加恒定。權(quán)利要求1.一種復(fù)方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球，其特征是有一個(gè)含有二甲雙胍的控釋微球芯、控釋微球芯外表面有一層含有馬來酸羅格列酮的外包衣A、控釋微球芯含二甲雙胍56％至63％，余量為賦形劑；B、控釋微球芯外包衣含馬來酸羅格列酮0.21％至0.29％，余量稀釋劑；C、控釋微球直徑在50目篩至80目篩之間。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種復(fù)方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球，其特征是所述賦形劑是巴西棕櫚蠟，蟲膠，十六十八烷酸，硬脂酸，硬脂酸韓，聚乙二醇，甘露醇中的不少于二種成分組合。3、根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種復(fù)方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球，其特征是所述稀釋劑是羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、癸二酸二丁酯、微粉硅膠中的不少于二種成分的組合。4、一種復(fù)方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球的制造方法，其特征是-a、將含有鹽酸二甲雙胍與賦形劑混合物，溶入熱的乙醇液生成的懸浮液態(tài)a液，直接噴霧進(jìn)入含有鹽酸二甲雙胍與賦形劑及稀釋劑混合液態(tài)b液中，生成控釋微球芯，過篩分離除去液體，流化床中烘干；b、在控釋微球芯表面噴涂上含有馬來酸羅格列酮包衣液，烘干，過50目至80目篩。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種復(fù)方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球的制造方法，其特征是a液是取鹽酸二甲雙胍總量三分之二重量份加入6crc至7crc含有乙醇的溶液狀態(tài)的賦形劑混合物中，攪拌至半透明懸浮液態(tài)，b液是取鹽酸二甲雙胍總量三分之一重量份及賦形劑溶入稀釋劑中的液體。6、根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的一種復(fù)方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球的制造方法，其特征是將60。c至70。c的a液用噴嘴經(jīng)霧化氣向15。c水浴中的b液噴射，并同時(shí)攪拌，噴畢a液，改為冰水浴，溫度下降至1(tc以下，停止攪拌，過50目和80目篩，得固體微球，流化床烘干。7、根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種復(fù)方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球，其特征是馬來酸羅格列酮包衣液含有馬來酸羅格列酮及含有乙醇的稀釋劑，將該包衣液噴向流化床中的控釋微球芯上，噴畢烘干過50目至80目篩。8、一種復(fù)方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球在膠囊劑的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種復(fù)方馬來酸羅格列酮二甲雙胍控釋微球及其制造方法、用途，是一種治療高血糖癥藥物，它公開了含有二甲雙胍的180微米至350微米的控釋微球芯，控釋微球芯外表面有一層含有馬來酸羅格列酮的外包衣，其制法是將含有鹽酸二甲雙胍與賦形劑混合物溶入熱的乙醇液生成的懸浮液態(tài)A液，直接噴霧進(jìn)入含有鹽酸二甲雙胍與賦形劑、稀釋劑混合液態(tài)B液中，生成控釋微球芯，經(jīng)液固分離，烘干，再在控釋微球芯外表面噴涂上含有馬來酸羅格列酮包衣液，烘干，過50目至80目篩。將控釋微球與輔料混合裝入膠囊中成膠囊劑。本發(fā)明的藥物是控釋制劑，有良好的恒速釋藥曲線，藥效時(shí)間長，血糖濃度長期穩(wěn)定，本發(fā)明是多單元制劑，沒有藥物突釋的危險(xiǎn)，用藥安全。文檔編號(hào)A61P3/00GK101254190SQ200810027139公開日2008年9月3日申請(qǐng)日期2008年4月1日優(yōu)先權(quán)日2008年4月1日發(fā)明者倪慶純,劉學(xué)斌,盧克偉,張霖澤,朱少璇,威楊,溫新國,王曉玲申請(qǐng)人:廣州市醫(yī)藥工業(yè)研究所