專利名稱：左羥丙哌嗪的一種合成工藝的制作方法
左羥丙哌嗪的一種合成工藝發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種左羥丙哌嗪的合成工藝，特別涉及以苯基哌嗪為原料，在堿 催化劑的作用下與(-)-3-氯-1.2-丙二醇反應(yīng)制備左羥丙哌嗪的合成工藝。
技術(shù)背景左羥丙哌嗪(Levodropropizine)為外周性鎮(zhèn)咳藥物，相對其它鎮(zhèn)咳藥，其 中樞抑制副反應(yīng)小，對心血管和呼吸系統(tǒng)不產(chǎn)生任何明顯作用，無藥物依賴性， 耐受指數(shù)高，持效更久，具有良好的臨床應(yīng)用前景。其化學(xué)名為(-)-3-(4-苯基 -1-哌嗪基)-1，2-丙二醇，分子式C13H2oN202。左羥丙哌嗪的鎮(zhèn)咳作用主要是通過 對氣管、支氣管C-纖維外周選擇性抑制作用而發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用，其作用部位在外 周結(jié)后與感覺性神經(jīng)肽相關(guān)的位點(diǎn)。文獻(xiàn)報道，左羥丙哌嗪的合成工藝主要分為不對稱合成法和化學(xué)拆分法兩 種。其中有報道指出左羥丙哌嗪的制備方法是以消旋羥丙哌嗪為起始原料，用 L-(+)-酒石酸對消旋羥丙哌嗪進(jìn)行拆分從而得到左羥丙哌嗪。但由該拆分方法得 到的左羥丙哌嗪生產(chǎn)成本很高，并同時生成了大量無用的羥丙哌嗪右旋體，導(dǎo)致 產(chǎn)品不易純化，故不適用于工業(yè)大生產(chǎn)。另據(jù)文獻(xiàn)報道，以(+)-3-氯-1.2-丙二醇 和苯基哌嗪縮合直接制備左羥丙哌嗪，或以(-)-對甲苯磺酸甘油酯與苯基哌嗪縮 合直接制備左羥丙哌嗪，或以(-)-對甲苯磺酸-l-甘油酯與苯基哌嗪縮合制得左羥 丙哌嗪。然而上述三種不對稱合成法中的起始原料，即右旋或左旋光學(xué)體沒有市 售或合成比較困難，因此更難于工業(yè)化。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在提供一種左羥丙哌嗪的合成工藝，由該合成工藝所得的左 羥丙哌嗪光學(xué)純度高、外觀色澤佳且非常適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，從而解決了利用 現(xiàn)有技術(shù)所存在的生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品不易純化、初始原料難以獲得、工藝步驟過 于復(fù)雜及產(chǎn)品難于工業(yè)化生產(chǎn)等問題。本發(fā)明人根據(jù)上述文獻(xiàn)的合成方法調(diào)整思路，簡化合成工藝、降低生產(chǎn)成本 制備得到左羥丙哌嗪。本發(fā)明合成方法包括縮合反應(yīng)和重結(jié)晶。即以醇為介質(zhì)，-1.2-丙二醇與適宜的催化劑置于反應(yīng)釜中加熱回流2 7小 時；減壓蒸除醇，殘余物加適宜的有機(jī)溶劑加熱回流5 18分鐘，并趁熱濾除無 機(jī)鹽，濾液冷卻析晶，過濾得粗品；并用適宜的有機(jī)溶劑重結(jié)晶，從而得到成品 左旋羥丙哌嗪。上述所述適宜的催化劑為堿催化劑，包括無機(jī)堿如氫氧化物或堿金屬碳酸 鹽，如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等；或有機(jī)堿如吡啶、 三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺或金屬醇鹽，如甲醇鈉或叔丁醇鉀等。所述適宜的有 機(jī)溶劑包括甲苯、苯、丙酮、二氯甲垸、三氯甲烷、正已烷或乙腈等。本發(fā)明優(yōu)選的合成工藝包括以下步驟以無水乙醇為介質(zhì)，將苯基哌嗪、 (-)-3-氯-1. 2-丙二醇與適宜的弱堿催化劑置于反應(yīng)釜中加熱回流3 5小時；(2)、減壓蒸餾無水乙醇，殘余物加適宜的有機(jī)溶劑加熱回流8 14分鐘， 并趁熱濾除無機(jī)鹽，濾液冷卻析晶，過濾，并用有機(jī)溶劑重結(jié)晶。上述所述適宜的弱堿催化劑為無機(jī)堿如氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，如氫氧化 鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等；所述適宜的有機(jī)溶劑包括丙酮、 二氯甲烷、三氯甲烷、正已垸或乙腈等。本發(fā)明較優(yōu)選的合成工藝包括以下步驟以無水乙醇為介質(zhì)，將苯基哌嗪、 (-)-3-氯-1. 2-丙二醇與弱堿催化劑碳酸氫鈉置于反應(yīng)釜中加熱回流3 5小時； 減壓蒸餾無水乙醇，殘余物加有機(jī)溶劑丙酮加熱回流8 14分鐘，并趁熱濾除無機(jī)鹽，濾液冷卻析晶，過濾，并用有機(jī)溶劑丙酮重結(jié)晶。上述合成工藝的步驟中苯基哌嗪與(-)-3-氯-1.2-丙二醇的摩爾比為1: l 1: 4;苯基哌嗪與堿催化劑的摩爾比為1: 1~1: 4。本發(fā)明工藝簡單，操作簡便，成本低，產(chǎn)品純度高甚至可達(dá)99.5%以上，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面的實(shí)施例可更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。 實(shí)施例1、在一個500ml的反應(yīng)瓶中，加入苯基哌嗪64.7g(0.4mo1)， (-) -3-氯_1.2-丙二醇 44. lg(O. 4mo1) ， 碳酸氫鈉33.6g(0.4mo1)，無水乙醇170ml，加熱回流 4.5小時，蒸除乙醇，殘余物加丙酮加熱溶解，回流13min，趁熱濾除無機(jī)鹽， 濾液冷卻，析晶，過濾粗品，將粗品用丙酮重結(jié)晶，40'C真空干燥，得左旋羥丙哌嗪77.2g，純度為99.8%，收率69.0%。 實(shí)施例2、在一個500ml的反應(yīng)瓶中，加入苯基哌嗪64.7g(0.4mo1)， (_) -3-氯-1. 2-丙二醇44. lg(0.4mo1)，碳酸氫鉀40.3g(0.4mo1)，無水乙醇100ml，加熱回流7 小時，蒸除乙醇，殘余物加二氯甲烷加熱溶解，回流5min，趁熱濾除無機(jī)鹽.， 濾液冷卻，析晶，過濾粗品，將粗品用二氯甲垸重結(jié)晶，4(TC真空干燥，得左旋 羥丙哌嗪72. lg，純度為99.6%，收率63.9%。實(shí)施例3、在一個50L的反應(yīng)罐中，加入苯基哌嗪8. lkg， (-)-3-氯-1. 2-丙二醇22. lkg， 甲醇鈉30.2kg,無水乙醇120L，加熱回流2小時，蒸除乙醇，殘余物加丙酮加 熱溶解，回流18min，趁熱濾除無機(jī)鹽，濾液冷卻，析晶，過濾粗品，將粗品用 正已烷重結(jié)晶，4(TC真空干燥，得左旋羥丙哌嗪7. 9kg，收率59. 4%,純度為95. 2%。實(shí)施例4、在一個50L的反應(yīng)釜中，加入苯基哌嗪6. 5kg， (-)-3-氯-1. 2-丙二醇4. 5kg， 碳酸氫鈉3.4kg，無水乙醇180L，加熱回流4小時，蒸除乙醇，殘余物加丙酮加 熱溶解，回流10min，趁熱濾除無機(jī)鹽，濾液冷卻，析晶，過濾粗品，將粗品用 丙酮重結(jié)晶，4(TC真空干燥，得左旋羥丙哌嗪6.9kg，收率67. 4%，純度為99. 2%。
權(quán)利要求
1、一種左羥丙哌嗪的合成工藝，其特征在于該工藝包括如下步驟(1)、以醇為介質(zhì)，將苯基哌嗪、(-)-3-氯-1.2-丙二醇與適宜的催化劑置于反應(yīng)釜中加熱回流2～7小時；(2)、減壓蒸餾醇，殘余物加適宜的有機(jī)溶劑加熱回流5～18分鐘，并趁熱濾除無機(jī)鹽，濾液冷卻析晶，過濾得粗品，并用適宜的有機(jī)溶劑重結(jié)晶。上述所述適宜的催化劑為堿催化劑，包括無機(jī)堿如氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等；或有機(jī)堿如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺或金屬醇鹽，如甲醇鈉或叔丁醇鉀等。所述適宜的有機(jī)溶劑包括甲苯、苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或乙腈等。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的左羥丙哌嗪的合成工藝，其特征在于該工藝包括如下 步驟(1) 、以無水乙醇為介質(zhì)，將苯基哌嗪、(-)-3-氯-1.2-丙二醇與適宜的弱堿 催化劑置于反應(yīng)釜中加熱回流3 5小時；(2) 、減壓蒸餾無水乙醇，殘余物加適宜的有機(jī)溶劑加熱回流8 14分鐘， 并趁熱濾除無機(jī)鹽，濾液冷卻析晶，過濾得粗品，并用有機(jī)溶劑重結(jié)晶。上述所述適宜的弱堿催化劑為無機(jī)堿如氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，如氫氧化 鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等；所述適宜的有機(jī)溶劑包括丙酮、 二氯甲烷、三氯甲垸、正已垸或乙腈等。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的左羥丙哌嗪的合成工藝，其特征在于該工藝包括如下 步驟(1) 、以無水乙醇為介質(zhì)，將苯基哌嗪、(-)-3-氯-1.2-丙二醇與弱堿催化劑 碳酸氫鈉置于反應(yīng)釜中加熱回流3 5小時；(2) 、減壓蒸餾無水乙醇，殘余物加有機(jī)溶劑丙酮加熱回流8 14分鐘，并 趁熱濾除無機(jī)鹽，濾液冷卻析晶，過濾，并用有機(jī)溶劑丙酮重結(jié)晶。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1 3所述的左羥丙哌嗪的合成工藝，其特征在于步驟(l)所述 的苯基哌嗪與(-)-3-氯-1.2-丙二醇的摩爾比為1: 1 1: 4。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1 3所述的左羥丙哌嗪的合成工藝，其特征在于步驟(l)所述 的苯基哌嗪與堿催化劑的摩爾比為1: 1 1: 4。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種左羥丙哌嗪的合成工藝，即以醇為介質(zhì)，將苯基哌嗪、(-)-3-氯-1.2-丙二醇與適宜的催化劑置于反應(yīng)釜中加熱回流；減壓蒸除醇，殘余物加適宜的有機(jī)溶劑加熱回流，并趁熱濾除無機(jī)鹽，濾液冷卻析晶，過濾得粗品；并用適宜的有機(jī)溶劑重結(jié)晶，從而得到本品。本發(fā)明工藝簡單，操作簡便，成本低，易于工業(yè)化大生產(chǎn)，所得產(chǎn)品純度高。
文檔編號A61P11/00GK101239952SQ20081003080
公開日2008年8月13日 申請日期2008年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月13日
發(fā)明者卜振軍, 朱志宏 申請人:湖南九典制藥有限公司