專利名稱：：雙氯芬酸依泊胺凝膠劑、其制備方法及藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種雙氯芬酸依泊胺凝膠制劑，并涉及其制備方法和藥物用途。
背景技術(shù)：
：雙氯芬酸依泊胺系一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，主要用于緩解肌肉、軟組織和關(guān)節(jié)的中度疼痛。經(jīng)制備成相應(yīng)的外用制劑揉擦后，可使其活性成分易于穿透,皮膚，抗御慢性炎癥反應(yīng)。國(guó)內(nèi)已有雙氯芬酸二乙胺凝膠和雙氯芬酸鈉凝膠劑上巿。但是由于雙氯芬酸鈉和雙氯芬酸二乙胺鹽的水溶性不是很理想，皮膚滲透性比較差，生物利用度不理想。所以需要找到一種水溶性好，生物利用度高的新型外用鎮(zhèn)痛藥。
發(fā)明內(nèi)容為克服上述現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種專為用于緩解肌肉、軟組織和關(guān)節(jié)的中度疼痛的外用凝膠劑一-雙氯芬酸鈉依泊胺凝膠劑。該凝膠劑中含有重量百分比為o.1-8.oy。的雙氯芬酸依泊胺作為主要活性成分，優(yōu)選1.3%;0-20%油脂、0-5%表面活性劑、5-20%助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、5-20%抑菌劑、0.5-2.0%凝膠基質(zhì)等，其余量用純凈水補(bǔ)足。其中所述處方中的油脂指的是多碳長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油三酯，聚氧乙烯脂肪醇，聚氧乙烯硬脂酸酯中的一種或幾種；優(yōu)選聚氧乙烯氫化蓖麻油40。表面活性劑指的是非離子性表面活性劑；優(yōu)選聚乙二醇400硬脂酸酯。助溶劑指的是甘油，丙二醇，聚乙二醇類中的一種或幾種；優(yōu)選丙二醇。pH調(diào)節(jié)劑指的是氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀或三乙醇胺中的任何一種；優(yōu)選三乙醇胺。抑菌劑指的是、羥苯乙酯、三氯叔丁醇、異丙醇中的任何一種或多種；優(yōu)選異丙醇。凝膠基質(zhì)可選用天然或合成的多種聚合物如甘油明膠、果膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或卡波姆中的任何一種；優(yōu)選卡波姆。本發(fā)明的另一目的在于提供上述凝膠劑的制備方法。凝膠劑的制備1、將卡波姆加入適量純化水中自然溶漲24小時(shí)，攪勻，用三乙醇胺調(diào)pH至6.0-8.0,在50'C水洛中加熱備用；2、將丙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚乙二醇400硬脂酸酯混合，在50'C水洛中加熱融化，混合均勻，將雙氯芬酸依泊胺加入液體中攪拌溶解，備用；3、待1和2溫度都達(dá)到45X:左右，將2緩慢的倒入1中，邊加邊攪拌均勻，待2完全加入1后，混合物再在水洛中繼續(xù)攪拌10分鐘，取出，冷卻；4、待3冷卻到室溫后，加入異丙醇，補(bǔ)加純凈水至全量；5、攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。本發(fā)明的凝膠劑為乳白色半透明流動(dòng)的半固體制劑。本發(fā)明的凝膠劑的pH值為6.0-8.0，優(yōu)選pH7.8;此pH范圍符合皮膚用藥的生理特點(diǎn)，可避免對(duì)皮膚的刺激性和灼燒感，本發(fā)明的凝膠劑是一種抗炎鎮(zhèn)痛的藥用凝膠劑，主要用于緩解肌肉、軟組織和關(guān)節(jié)的中度疼痛。如緩解由肌肉、軟組織的扭傷、拉傷、挫傷、勞損、腰背部損傷等引起的疼痛以及關(guān)節(jié)疼痛等。此凝膠劑具有細(xì)膩滑爽、無(wú)油膩感、無(wú)刺激、粘附性強(qiáng)、皮膚耦合效果佳的優(yōu)點(diǎn)。是一種處方更合理、制劑更穩(wěn)定、作用更安全、使用更便捷的雙氯芬酸依泊胺劑型。本發(fā)明還對(duì)雙氯芬酸依泊胺凝膠劑局部毒理學(xué)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示其對(duì)受試動(dòng)物皮膚無(wú)明顯刺激性，無(wú)致敏作用，表明雙氯芬酸依泊胺凝膠局部用藥是安全、可靠的。具體實(shí)驗(yàn)過(guò)程及結(jié)論如下1、雙氯芬酸依泊胺凝膠劑皮膚刺激性試驗(yàn)。1.l試驗(yàn)?zāi)康目疾祀p氯芬酸依泊胺凝膠劑局部皮膚用藥的刺激性，為臨床用藥提供試驗(yàn)依據(jù)。1.2試驗(yàn)方法取健康雄性家兔(2.0-2.5kg)12只，試驗(yàn)前24小時(shí)，釆用脫毛劑，將全部受試家兔背部脊柱兩側(cè)去毛(每側(cè)約50cm2，無(wú)紅斑，水腫及破損)。12只家兔按體重隨機(jī)分成4組，每組3只。設(shè)單次涂抹完整皮膚組；單次涂抹破損皮膚組；多次涂抹完整皮膚組；多次涂抹破損皮膚組。均涂抹給藥(破損皮膚組，每只家兔背部脊柱兩側(cè)去毛區(qū)在敷藥前用針頭在敷藥部位皮膚劃"井"以滲血為度)，左側(cè)為受試區(qū)，右側(cè)為對(duì)照區(qū)。分別按O.lg/cm2給予受試藥，賦形劑，用一層坡璃紙覆蓋保濕，在加紗布覆蓋保護(hù)，再用膠布適當(dāng)固定。單次涂抹組涂抹后24小時(shí)，用溫水洗去殘留的受試藥及賦形劑；多次涂抹組1次/天，連續(xù)7天，末次涂抹后24小時(shí)，用溫水洗去殘留的受試藥及賦形劑。去除受試藥物后1小時(shí)，24小時(shí)，48小時(shí)，72小時(shí)觀察涂抹部位有無(wú)紅斑和水腫等情況，以及上述變化的恢復(fù)情況時(shí)間。1.3結(jié)果判定及評(píng)價(jià)雙氯芬酸依泊胺凝膠劑按上述試驗(yàn)方法給藥，結(jié)果判定及評(píng)價(jià)[l]每只動(dòng)物皮膚刺激反應(yīng)評(píng)分按無(wú)紅斑(O),勉強(qiáng)可見(jiàn)(l),中度紅斑(2),嚴(yán)重紅斑(3),紫紅色紅斑并有焦痂形成(4);無(wú)水腫(O)，勉強(qiáng)可見(jiàn)(l),皮膚隆起輪廓清楚(2)，水腫隆起約lram并范圍擴(kuò)大(3)。進(jìn)行刺激反應(yīng)評(píng)分，計(jì)算出平均分值。皮膚刺激強(qiáng)度評(píng)價(jià)按無(wú)刺激性(<0.5)，輕度刺激性(<2.09)，中度刺激性(<6.0),強(qiáng)刺激性(〉6.O)進(jìn)行刺激強(qiáng)度評(píng)價(jià)。1.4試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論一次給藥或多次給藥結(jié)東后，對(duì)照區(qū)與受試區(qū)比較觀察,皮膚刺激反應(yīng)強(qiáng)度均<0.5分，多次給藥期間也未觀察到皮膚有紅斑、水腫等刺激反應(yīng)，涂藥部位無(wú)色素沉著，無(wú)出血點(diǎn)，無(wú)皮膚粗糙及皮膚菲薄等現(xiàn)象。結(jié)果表明:雙氯芬酸依泊胺凝膠劑一次給藥或多次給藥對(duì)兔完整皮膚和破損皮膚均無(wú)刺激性。2、雙氯芬酸依泊胺凝膠劑對(duì)豚鼠皮膚過(guò)敏試驗(yàn)2.l試驗(yàn)?zāi)康目疾祀p氯芬酸依泊胺凝膠劑局部用藥的安全性，為臨床用藥提供試驗(yàn)依據(jù)。2.2試驗(yàn)方法將30只豚鼠(體重270-300g)背部?jī)蓚?cè)脫毛，每側(cè)面積3x3cm2，按體重隨機(jī)分成3組，受試藥組、賦形劑組和陽(yáng)性對(duì)照組，每組10只，雌雄各半。分別與脫毛后24小時(shí)在右側(cè)脫毛區(qū)涂上雙氯芬酸依泊胺凝膠G.2g/只、賦形劑和陽(yáng)性對(duì)照藥1°/。的2,4-二硝基氟苯各0.2ml/只，持續(xù)6小時(shí)后清洗，并于第7天和第14天以同樣的方法與右側(cè)脫毛區(qū)重復(fù)一次，在末次涂抹藥致敏后的14天，將0.2g雙氯芬酸依泊胺凝膠、0.2ml賦形劑和0.W的2，4-二硝基氟苯0.2ml土語(yǔ)相應(yīng)組別動(dòng)物的左側(cè)脫毛區(qū)，6小時(shí)后洗掉涂抹物，即刻觀察，并于24、48、72小時(shí)再次觀察皮膚過(guò)敏反應(yīng)情況。2.3結(jié)果判定及評(píng)價(jià)每只動(dòng)物皮膚過(guò)敏反應(yīng)評(píng)分按無(wú)紅斑(O),輕度紅斑(l)，中度紅斑(2),重度紅斑(3),水腫型紅斑(4);無(wú)水腫(O)，輕度水腫(l)，中度水腫(2),重度水腫(3)。進(jìn)行過(guò)敏反應(yīng)評(píng)分，計(jì)算出平均分值。致敏率分類按弱致敏性(0~10%)，輕度致敏性(20%~30%)，中度致敏性(40%~60%),高度致敏性(70%~80%),極度致敏性(90%~100%)進(jìn)行。根據(jù)致敏率類別進(jìn)評(píng)價(jià)。2.4試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論雙氯芬酸依泊胺凝膠劑組和賦形劑組在激發(fā)接觸6、24、48、72小時(shí)后無(wú)紅斑、水中形成，其反應(yīng)平均值為0分，雙氯芬酸依泊胺凝膠劑無(wú)致敏性；陽(yáng)性對(duì)照藥2，4-二硝基氟苯呈極度致敏性，在6—、24、48小時(shí)的致敏率分別為100%、圃、40%,反應(yīng)均值分別為2.3、1.3、0.4,在72小時(shí)后反應(yīng)基本消失，致敏率和反應(yīng)均值均為O。(結(jié)果見(jiàn)表l),結(jié)果表明在本試驗(yàn)條件下，雙氯芬酸依泊胺凝膠劑對(duì)豚鼠皮膚無(wú)致敏作用。表l豚鼠皮膚過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注紅斑和水腫反應(yīng)以"分值x動(dòng)物數(shù)"表示具體實(shí)施方式:下述實(shí)施利用以進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，可供參考，但并不由此限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1處方卡波姆三乙醇胺雙氯芬酸依泊胺丙三醇EDTA-2Na尼泊金乙酯純凈水1%1.2%(調(diào)節(jié)pH至7.O左右)1.3%20%5%0.02%0.1%補(bǔ)足畫(huà)制備將卡波姆加至適胺調(diào)pH至7.O左右，加入丙純凈水中，自然溶漲24小時(shí)，攪勻，用三乙醇醇攪拌均勻，備用；取雙氯芬酸依泊胺加入300g水中，EDTA-2Na加入在10g水中溶解，合并兩個(gè)水溶液，備用；另取尼泊金乙酯lg加入到200g丙二醇中溶解，緩緩加入到卡波姆備用液中，攪拌均勻，再緩慢滴加雙氯芬酸依泊胺溶液，攪拌均勻；補(bǔ)加純化水至1000g,攪拌均勻，封，包裝即得。脫氣實(shí)施例2處方卡波姆三乙醇胺1%1.2%(調(diào)節(jié)pH至7.0左右)雙氯芬酸依泊胺1.3%大豆卵磷脂5%聚乙二醇400硬脂酸酯丙三瞎異丙醇香料純凈水2%10%10%0.1%補(bǔ)足100°/。制備將卡波姆加入適量純化水中自然溶漲24小時(shí)，攪勾，用三乙醇胺調(diào)pH至7.O左右，在50。C水浴中加熱備用；將丙三醇、大豆卵磷脂和聚乙二醇400硬脂酸酯混合，在5(TC水浴中加熱融化，混合均勻，將雙氯芬酸依泊胺加入液體中攪拌溶解，備用；待溫度都達(dá)到45。C左右，將含有藥品的溶液緩慢的倒入卡波姆中，邊加邊攪拌均勻，待完全加入后，再在水洛中繼續(xù)攪拌IO分鐘，取出，冷卻；待冷卻到室溫后，加入異丙醇和適量香料，補(bǔ)加純凈水至1000g，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。實(shí)施例3處方卡波姆二乙醇胺雙氯芬酸依泊胺聚氧乙烯甘油酯(c12-c18)聚乙二醇300丙二醇異丙醇香料0.6%1,2%(pH調(diào)節(jié)至7.8左右)1.3%4%2%10%10%0，1%純凈水補(bǔ)足100%制備將卡波姆6g加入300g純化水中自然溶漲24小時(shí)，攪勻，用三乙醇胺調(diào)pH至7.8左右，在50。C水洛中加熱備用；將丙二醇、聚氧乙烯甘油酯(C12-C18)和聚乙二醇300混合,在5(TC水洛中加熱融化，混合均勾，將雙氯芬酸依泊胺加入液體中攪拌溶解，備用；待溫度都達(dá)到45。C左右，將含有藥品的溶液緩慢的倒入卡波姆中，邊加邊攪拌均勻，待完全加入后，再在水洛中繼續(xù)攪拌10分鐘，取出，冷卻；待冷卻到室溫后，加入異丙醇和香料，補(bǔ)加純化水至全量，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。實(shí)施例4卡波姆三乙醇胺雙氯芬酸依泊胺聚氧乙烯氫化蓖麻油40聚乙二醇400硬脂酸酯丙二醇異丙醇香料純凈水0.6%1.2%(調(diào)節(jié)pH至7.8左右)1.3%10%4%10%10%0.1%補(bǔ)足100%制備將卡波姆6g加入300g純化水中自然溶漲24小時(shí)，攪勻，用三乙醇胺調(diào)pH至7.8左右，在5(TC水洛中加熱備用；將丙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油40和聚乙二醇400硬脂酸酯混合，在50'C水浴中加熱融化，混合均勻，將雙氯芬酸依泊胺加入液體中攪拌溶解，備用；待溫度都達(dá)到45。C左右，將含有藥品的溶液緩慢的倒入卡波姆中，邊加邊攪拌均勻，待完全加入后，再在水浴中繼續(xù)攪拌10分鐘，取出，冷卻；待冷卻到室溫后，加入異丙醇和香料，補(bǔ)加純化水至全量，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得實(shí)施例5藥效試驗(yàn)對(duì)大鼠角叉菜膠致足跖腫脹的影響60只大鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為6組，每組10只，分別為對(duì)照組，按實(shí)施例14制備所得雙氯芬酸依泊胺凝膠劑組和雙氯芬酸二乙胺凝膠劑(商品名扶他林，諾華制造)組。在右后足處涂受試藥100mg或空白基質(zhì)，每隔30min給藥一次，共三次。并于第3次給藥后lh在右后足趾部皮下注射1%角叉菜膠O.lml致炎。于致炎前和致炎后l，2,4,6h用容積檢測(cè)儀測(cè)量大鼠右后足跖容積，計(jì)算各組右后足腫脹容積差，作為衡量胂脹程度的指標(biāo)，結(jié)果如表2所示。表2雙氯芬酸依泊胺凝膠劑對(duì)大鼠角叉菜膠所致足跖腫脹的影響G士s，"-lO)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注與扶他林組相比，*P<0.05。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在角叉菜膠致炎后用藥組足腫脹度均低于對(duì)照組，其中實(shí)施例2,3與上巿產(chǎn)品扶他林足腫脹度無(wú)明顯差異，說(shuō)明療效相當(dāng)；實(shí)施例4的足腫脹度顯著低于包含巿售產(chǎn)品在內(nèi)的其他各組，說(shuō)明了本處方抑制炎癥的療效更好。權(quán)利要求1、雙氯芬酸依泊胺凝膠劑其特征在于它含有重量百分比為0.1-8.0％的雙氯芬酸依泊胺為主要活性成分；92.0％-99.9％的凝膠賦形劑。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸依泊胺凝膠劑中雙氯芬酸依泊胺的重量百分比為1.3%時(shí)凝膠療效最好。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸依泊胺凝膠劑中凝膠賦形劑指的是0-20%油月旨、0-5°/表面活性劑、5-20%助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、5-20%抑菌劑、0.5-2.0%凝膠基質(zhì)等其中的一種或幾種，其余量用純凈水補(bǔ)足。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的凝膠賦形劑中油脂指的是多碳長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油三酯，聚氧乙烯脂肪醇，聚氧乙烯硬脂酸酯中的一種或幾種。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的油脂當(dāng)選用聚氧乙烯氫化蓖麻油40時(shí)凝膠療效最好。6、根據(jù)權(quán)利要求3所述的凝膠賦形劑中表面活性劑指的是非離子性表面活性劑。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的表面活性劑當(dāng)選用聚乙二醇400硬脂酸酯時(shí)凝膠劑療效最好。8、根據(jù)權(quán)利要求3所述的凝膠賦形劑中助溶劑指的是丙三醇，丙二醇，聚乙二醇類中的一種或幾種。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的助溶劑當(dāng)選用丙二醇時(shí)凝膠劑療效最好。10、根據(jù)權(quán)利要求3所述的凝膠賦形劑中pH調(diào)節(jié)劑指的是氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀或三乙醇胺中的任何一種。11、根據(jù)權(quán)利要求IO所述的pH調(diào)節(jié)劑當(dāng)選用三乙醇胺時(shí)凝膠劑療效最好。12、根據(jù)權(quán)利要求3所述的凝膠賦形劑中抑菌劑指的是、羥苯乙酯、三氯叔丁醇、異丙醇中的任何一種或多種。13、根據(jù)權(quán)利要求12所述的抑菌劑當(dāng)選用異丙醇時(shí)凝膠劑療效最好。14、根據(jù)權(quán)利要求3所述的凝膠賦形劑中凝膠基質(zhì)指的是天然或合成的多種聚合物如甘油明膠、果膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、纖維素衍生物、聚乙烯P比咯烷酮、聚乙二醇或卡波姆中的任何一種。15、根據(jù)權(quán)利要求14所述的凝膠基質(zhì)當(dāng)選用卡波姆時(shí)凝膠劑療效最好。16、根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸依泊胺凝膠劑，其特征在于所述凝膠劑的pH值為6.0-8.0，符合皮膚用藥的生理特點(diǎn)，可避免對(duì)皮膚的刺激性和灼燒感。17、根據(jù)權(quán)利要求16所述的凝膠劑的pH當(dāng)調(diào)節(jié)至7.8時(shí)，凝膠劑療效最好。18、根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸依泊胺凝膠劑，其制備方法步驟為將卡波姆加入適量純化水中自然溶漲24小時(shí),攪勾，用三乙醇胺調(diào)pH至6.0-8.0,在5(TC水洛中加熱備用；將丙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油40和聚乙二醇400硬脂酸酯混合，在5(TC水洛中加熱融化，混合均勻，將雙氯芬酸依泊胺加入液體中攪拌溶解，備用；待溫度都達(dá)到45X:左右，將含有藥品的溶液緩慢的倒入卡波姆中，邊加邊攪拌均勻，待完全加入后，再在水洛中繼續(xù)攪拌10分鐘，取出，冷卻；待冷卻到室溫后，加入異丙醇，補(bǔ)加純凈水至全量，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。19、根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸依泊胺凝膠劑，其特征在于所述凝膠劑是一種抗炎鎮(zhèn)痛的藥用凝膠劑，主要用于緩解肌肉、軟組織和關(guān)節(jié)的中度疼痛。全文摘要本發(fā)明涉及一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，主要用于緩解肌肉、軟組織和關(guān)節(jié)的中度疼痛的雙氯芬酸依泊胺凝膠制劑。該凝膠劑中含有重量百分比為0.1-8.0％的雙氯芬酸依泊胺作為主要活性成分，0-20％油脂、0-5％表面活性劑、5-20％助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、5-20％抑菌劑、0.5-2.0％凝膠基質(zhì)等，其余量用純凈水補(bǔ)足。制劑pH值為6.0-8.0。本發(fā)明還提供了上述凝膠的制備方法。本發(fā)明的凝膠制劑具有性質(zhì)穩(wěn)定皮膚耦合性效果好的優(yōu)點(diǎn)，促進(jìn)藥物的皮膚吸收，提高生物利用度及療效；同時(shí)基質(zhì)性質(zhì)穩(wěn)定、對(duì)皮膚無(wú)刺激性、易涂展和洗滌、無(wú)油膩感且利于藥物特別是水溶性藥物釋放，具有良好的安全性和臨床實(shí)用性。文檔編號(hào)A61K9/00GK101224186SQ200810032978公開(kāi)日2008年7月23日申請(qǐng)日期2008年1月23日優(yōu)先權(quán)日2008年1月23日發(fā)明者秦繼紅申請(qǐng)人:上海匯倫生命科技有限公司