專利名稱：：一種含藥緩釋材料及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種含藥緩釋材料及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：實(shí)體腫瘤間質(zhì)張力高，血管供應(yīng)相對(duì)較少，常規(guī)系統(tǒng)化療往往無(wú)法在腫瘤組織中達(dá)到理想的藥物濃度。有些腫瘤所在器官與人體內(nèi)環(huán)境存在一些屏障(血腦、血胰)，即使行區(qū)域性動(dòng)脈灌注化療，也不一定能達(dá)到有效藥濃度。有人提出直接向腫瘤內(nèi)注藥，但高濃度藥物也只是一過(guò)性，藥物不久就被血流帶入體循環(huán)。間質(zhì)化療(interstitialchemotherapy)的概念是20世紀(jì)90年代提出的，其定義就是將藥物制備成緩釋系統(tǒng)，經(jīng)不同方式植入(注入)腫瘤組織，達(dá)到局部較持久化療，并減少全身副作用。由于血腦屏障的存在，間質(zhì)化療對(duì)防止腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有特別優(yōu)勢(shì)，Bren報(bào)導(dǎo)抗癌藥聚合物緩釋體在腦內(nèi)植入后，局部藥濃度比常規(guī)靜脈化療高1200倍，向組織彌散可達(dá)4cm,而90%膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)在距原發(fā)灶切緣2cm范圍內(nèi)(NeuroSurg1991.74:441—446)。同樣，由于血胰屏障的存在，傳統(tǒng)化療和區(qū)域性動(dòng)脈灌注化療的療效欠佳，組織間化療有望提高療效。Ewend等證實(shí)間質(zhì)放化療即局部緩釋化療與放療有協(xié)同作用。當(dāng)一些對(duì)放療有增敏作用的抗癌藥緩釋體與放療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其作用不是簡(jiǎn)單累加，有時(shí)可提高療效數(shù)倍乃至數(shù)十倍。因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種新型的含藥緩釋材料，既可以有控制地釋放抗腫瘤藥物，又能作為放射性粒子的載體，而且該抗腫瘤藥對(duì)放療有增敏作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種新的含藥緩釋材料，它可以有控制地釋放抗腫瘤藥物，又能作為放射性粒子的載體，并對(duì)放療有增敏作用。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述含藥緩釋材料的制備方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供纖維蛋白膠的一種新用途。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種含藥緩釋材料，在每lOOOmg所述材料中含有56—150mg纖維蛋白膠；和2—20mg的抗腫瘤藥物。在另一優(yōu)選例中，在每1000mg所述材料中含有80—100mg纖維蛋白膠；和3—10mg的抗腫瘤藥物。在另一優(yōu)選例中，所述的抗腫瘤藥物是脂溶性的。在另一優(yōu)選例中，所述的抗腫瘤藥物是紫杉醇。在另一優(yōu)選例中，所述的纖維蛋白膠中的纖維蛋白原的重量百分含量為5.6一15wt。/。；更佳地，為8—10wt0/。。在另一優(yōu)選例中，所述的纖維蛋白膠中的纖維蛋白原的純度為50—92%;更佳地，為60—70%。在另一優(yōu)選例中，它還含有抑肽酶，在每1000mg所述材料中，含有抑肽酶0—4IU;更佳地，為2—3IU。在另一優(yōu)選例中，每1000mg所述材料由下述組成56—150mg纖維蛋白膠；2—20mg紫杉醇；禾口0—4IU抑肽酶；更佳地，是80—100mg纖維蛋白膠；3—10mg紫杉醇；和2—3IU抑肽酶。在本發(fā)明的第二方面，提供了一種如上述的含藥緩釋材料的制備方法，所述的方法包括步驟將56—150mg纖維蛋白膠和2—20mg的抗腫瘤藥物混合得到如上述的含藥緩釋材料。在本發(fā)明的第三方面，提供了一種纖維蛋白膠的用途，用于制備含有抗腫瘤藥物的緩釋材料。據(jù)此，本發(fā)明提供了一種新型的含藥緩釋材料，既可以有控制地釋放抗腫瘤藥物，又能作為放射性粒子的載體，而且該抗腫瘤藥對(duì)放療有增敏作用。圖1顯示了載粒子驗(yàn)片。圖2顯示了含紫杉醇的緩釋材料(即紫杉醇凝膠)及紫杉醇注射液在局部組織中的釋放曲線(體內(nèi)藥代曲線)。具體實(shí)施例方式發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)將纖維蛋白膠和抗腫瘤藥物的組合物植入癌癥病灶，纖維蛋白膠中的多聚體交織成網(wǎng)狀，其中無(wú)數(shù)網(wǎng)眼可形成無(wú)數(shù)儲(chǔ)藥庫(kù)，隨著纖維蛋白膠的纖溶和吸收，藥物被有控制地緩慢釋放，從而發(fā)揮較持久的治療作用。發(fā)明人更進(jìn)一步地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在病灶部位植入的上述纖維蛋白膠和抗腫瘤藥物的組合物載有放射性粒子后，可充分發(fā)揮間質(zhì)放化療的強(qiáng)效抗癌作用。定義如本發(fā)明所用，"纖維蛋白膠(fibringlue，F(xiàn)G)"是將纖維蛋白原、凝血酶、XIII因子、纖維連結(jié)蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)和Ca2+等各組分混合后，凝血酶將纖維蛋白原水解成纖維蛋白單體，并在活化XIII因子、Ca2+、纖維連結(jié)蛋白的作用下形成的穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體(纖維蛋白網(wǎng))。纖維蛋白膠具有一定的粘性和彈性，并有很強(qiáng)的粘附能力，在現(xiàn)有技術(shù)中往往適用于外科的縫合、止血，皮膚、器官移植，呼吸道及消化道吻合、閉合瘺管、神經(jīng)及耳骨的修復(fù)。本發(fā)明的纖維蛋白膠可以通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備得到，一種優(yōu)選的方法是；其中所使用的原料之一如纖維蛋白原的純度為50—92%，較佳地為60—80%，更佳地為65—70%;在所得到的纖維蛋白膠中所含有的纖維蛋白原的含量為5.6—15wt%，較佳地為8—10wt%，更佳地為9一10wt。/。。如本發(fā)明所用，"抑肽酶(Aprotinin(Trasylol))"是一種能抑制多種蛋白酶的堿性多肽。在每1000mg本發(fā)明提供的含藥緩釋材料中可以含有抑肽酶0—4IU，優(yōu)選含有2—3IU，更佳地為2IU。如本發(fā)明所用，"抗腫瘤藥物"是指在治療癌癥過(guò)程中所使用的對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷性的藥物。它是本領(lǐng)域所熟知的，可以是植物提取物，和/或通過(guò)化學(xué)方法合成的化合物，選自但不限于下組的一種或多種烷化劑、鉑類化合物、蒽環(huán)類抗癌藥、博來(lái)霉素、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。本發(fā)明優(yōu)選的抗腫瘤藥物是脂溶性的，它可以是脂溶性化合物(例如但不限于紫杉醇)，也可以是帶有脂溶性載體(例如但不限于低密度脂蛋白載體)的抗腫瘤藥物。含藥緩釋材料本發(fā)明提供了一種能使抗腫瘤藥物緩慢釋放的材料，它包括纖維蛋白膠和抗腫瘤藥物，其載藥量可達(dá)到每1000mg材料含藥(例如但不限于紫杉醇)2一20mg，較佳地為3—30mg。所述的材料可以是任意形狀，優(yōu)選片狀。本發(fā)明提供的含藥緩釋材料中還可以含有抑肽酶，所述抑肽酶的含量為每1000mg材料含藥0—4IU，較佳地為2—3IU，更佳地為2IU。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，每1000mg所述的含藥緩釋材料由80—lOOmg纖維蛋白膠，3—10mg紫杉醇和2-3IU抑肽酶組成。制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的含藥緩釋材料可以將纖維蛋白膠和抗腫瘤藥物混合而得到，也可以是將抗腫瘤藥物注入纖維蛋白膠中而獲得。一種優(yōu)選的制備纖維蛋白膠(FibrinGlue，F(xiàn)G)紫杉醇緩釋材料的方法是1.將纖維蛋白原(純度50-95%;更佳地，純度為60—70%)、紫杉醇原料粉和抑肽酶溶解于磷酸緩沖液中得到第一劑溶液；2.將凝血酶溶解于氯化鈣溶液中(每毫升含凝血酶260U，氯化鈣40mmo1)得到第二劑溶液；3.將第一和第二劑溶液等容量混合得到纖維蛋白膠(FibrinGlue，F(xiàn)G)紫杉醇緩釋材料。用途本發(fā)明將纖維蛋白膠用于制作含藥緩釋材料，并將這種含有抗腫瘤藥物的緩釋材料注入或放置在腫瘤病灶，其使用量可以根據(jù)疾病類型或嚴(yán)重程度作出相應(yīng)的調(diào)整。6在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，將本發(fā)明的含藥緩釋材料和低劑量放射性粒子(例如但不限于1251)聯(lián)合使用，例如將放射性粒子與本發(fā)明的含藥緩釋材料同時(shí)植入或注入病灶處。更佳地，是將含有紫杉醇的緩釋材料作為'251的載體進(jìn)行使用。本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說(shuō)明書(shū)所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說(shuō)明書(shū)中所揭示的各個(gè)特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說(shuō)明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于1、本發(fā)明提供的含藥緩釋材料特釋不明顯，以后穩(wěn)定釋放體外可達(dá)8天以上；體內(nèi)15天后仍可見(jiàn)膠粒，局部組織紫杉醇含量仍達(dá)到20Pg/g;2、本發(fā)明提供的含藥緩釋材料安全性高，毒、副作用很??；3、本發(fā)明提供的含藥緩釋材料使用方便；4、本發(fā)明提供的含藥緩釋材料作為載體與1251低劑量持續(xù)放療相結(jié)合，能明顯增強(qiáng)療效；5、本發(fā)明提供的含藥緩釋材料制備簡(jiǎn)單、成本低廉。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則所有的百分比和份數(shù)按重量計(jì)。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。制備實(shí)施例l一9<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>1.將纖維蛋白原、紫杉醇和抑肽酶溶解于磷酸緩沖液中得到第一劑溶液；2.將凝血酶溶解于氯化f丐溶液中(每毫升含凝血酶260U，氯化鈣40mmo1)得到第二劑溶液；3.將第一和第二劑溶液等容量混合得到纖維蛋白膠(FibrinGlue，F(xiàn)G)紫杉醇緩釋材料。效果實(shí)施例10材料實(shí)施例l制得的含藥緩釋材料65%纖維蛋白原150mg/1000mg紫杉醇2mg/1000mg抑肽酶4Iu/1000mg;動(dòng)物大白鼠72只(體重250—260g/只)(購(gòu)自上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)方法1、將大白鼠分為兩組，每組36只，A組給予本發(fā)明的含藥緩釋材料，紫杉醇含量2mg/ml;B組給予市售紫杉醇注射液，紫杉醇含量30mg/5ml，用生理鹽水配成紫杉醇含量2mg/ml;2、將受試品分別注入兩組大鼠的右后腿肌肉內(nèi)(每只lmg);3、于注后lh、2h、4h、8h、16h、ld、2d、3d、5d、8d、lld、15d分別取注射肌肉標(biāo)本測(cè)定紫杉醇含量(由復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥研所檢測(cè)。結(jié)果1、A組在注后15天組織中仍可見(jiàn)FG碎片，15天局部藥物含量仍達(dá)21—24ug/g。2、B組注后3天組織中已測(cè)不到紫杉醇。圖2顯示局部組織中抗癌藥可達(dá)有效含量并保持15天以上。結(jié)果表明，本發(fā)明獲得的含藥緩釋材料可以使抗腫瘤藥物得到可控制地釋效果實(shí)施例11—18用制備實(shí)施例2—9制得的含藥緩釋材料重復(fù)效果實(shí)施例10的試驗(yàn)，可以得到類似的結(jié)果。實(shí)施例19含紫杉醇緩釋材料的毒副作用材料實(shí)施例7制得的含藥緩釋材料65%纖維蛋白原280mg/5000mg紫杉醇10mg/5000mg抑肽酶/5000mg;動(dòng)物大白鼠100只(體重250—280g/只)(購(gòu)自上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)方法1.將大白鼠分為A、B兩組，A組給予市售紫杉醇注射液，B組給予本發(fā)明實(shí)施例7制得的含藥緩釋材料；2、將受試品分別在兩組大鼠的右后腿肌肉內(nèi)進(jìn)行局部注射(紫杉醇2mg/只)。結(jié)果動(dòng)物(大白鼠)實(shí)驗(yàn)顯示，市售紫杉醇注射液8rag/kg局部注射組，注后36小時(shí)全部動(dòng)物食飲不振、稀便、精神萎，58小時(shí)開(kāi)始死亡，死亡率30%;含紫杉醇緩釋材料局部注射組，8mg(紫杉醇)/kg無(wú)以上癥狀，無(wú)一死亡，僅一周后毛易脫落。9結(jié)果表明，含紫杉醇緩釋材料副作用小。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。權(quán)利要求1.一種含藥緩釋材料，其特征在于，在每1000mg所述材料中含有56—150mg纖維蛋白膠；和2—20mg的抗腫瘤藥物。2.如權(quán)利要求1所述的含藥緩釋材料，其特征在于，在每1000mg所述材料中含有80—100mg纖維蛋白膠；和3—10mg的抗腫瘤藥物。3.如權(quán)利要求1所述的含藥緩釋材料，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物是脂溶性的。4.如權(quán)利要求1所述的含藥緩釋材料，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物是紫杉醇。5.如權(quán)利要求1所述的含藥緩釋材料，其特征在于，所述的纖維蛋白膠中的纖維蛋白原的重量百分含量為5.6—15wt%;優(yōu)選8—10wt%。6.如權(quán)利要求1所述的含藥緩釋材料，其特征在于，所述的纖維蛋白膠中的纖維蛋白原的純度為50—92%;優(yōu)選60—70%。7.如權(quán)利要求1所述的含藥緩釋材料，其特征在于，它還含有抑肽酶，在每1000mg所述材料中，含有抑肽酶0—4IU;優(yōu)選2—3IU。8.如權(quán)利要求1所述的含藥緩釋材料，其特征在于，每1000mg所述材料由下述組成56—150mg纖維蛋白膠；2—20mg紫杉醇；和0—4IU抑肽酶；優(yōu)選是80—100mg纖維蛋白膠；3—10mg紫杉醇;和2—3IU抑肽酶。9.一種如權(quán)利要求1所述的含藥緩釋材料的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟將56—150mg纖維蛋白膠和2—20mg的抗腫瘤藥物混合得到如權(quán)利要求1所述的含藥緩釋材料。10.—種纖維蛋白膠的用途，其特征在于，用于制備含有抗腫瘤藥物的緩釋材全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種含藥緩釋材料，在每1000mg所述材料中含有56-150mg纖維蛋白膠和2-20mg抗腫瘤藥物。本發(fā)明還公開(kāi)了所述材料的制備方法將其用途和使用方法。文檔編號(hào)A61K51/08GK101518651SQ20081003397公開(kāi)日2009年9月2日申請(qǐng)日期2008年2月28日優(yōu)先權(quán)日2008年2月28日發(fā)明者馬旺扣申請(qǐng)人:馬旺扣