專利名稱：環(huán)孢素a速釋固體劑型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的固體組合物及其制備方法，具體地說，是一 種環(huán)孢素A速釋固體劑型及其制備方法。
技術(shù)背景免疫抑制劑環(huán)孢素A (Cyclosporine A， CyA)的水中溶解度極低，37'C時 低于10ug/ml，文獻(xiàn)報道為3.7 7.3ng/ml，使其實(shí)際上為水不溶性物質(zhì)。臨床 上，CyA主要用于預(yù)防和治療肝、腎、心、肺、胰腺等器官移植中產(chǎn)生的免疫排 斥反應(yīng)及某些自免疫疾病。CyA目前上市的劑型為軟膠囊、口服液和注射劑，在體內(nèi)遇水發(fā)生自乳化， 形成微乳，提高了藥物的表觀溶解度，有利于藥物的吸收。但不足之處在于，其 中所含的增溶劑聚氧乙烯蓖麻油雖然為親脂性藥物的良好載體，但能產(chǎn)生一系列 的生物學(xué)及生理學(xué)副作用，如腎毒性、過敏反應(yīng)、高血脂、紅血球聚集、外周神 經(jīng)炎等。另外，軟膠囊制備工藝復(fù)雜，在貯存過程中易發(fā)生液態(tài)醇類溶劑透過囊 殼揮發(fā)，加快囊殼明膠的交聯(lián)固化反應(yīng)使崩解時限不合格等問題，且口服液口感 不佳，注射劑注射疼痛、患者順應(yīng)性差等均是現(xiàn)有制劑的不足。相對而言，固體 制劑在工藝上制造方便、易于儲存，但由于CyA溶解度過低的問題沒有得到解決， 藥品中最常見的固體劑型市場上尚未出現(xiàn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種具有較高溶解度和較快溶出 速度、穩(wěn)定性良好、毒副作用小、便于使用的環(huán)孢素A速釋固體劑型及其制備方 法，通過篩選組合后的配方及制備過程中不涉及任何有機(jī)溶劑，不含如聚氧乙烯 蓖麻油及乙醇等對人體有明顯副作用的表面活性劑及助溶劑等輔料。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明所涉及的一種環(huán)孢素A速釋固體劑型即CyA速釋固體劑型，包含的組分及其重量百分含量為0. 5% 50%CyA， 5% 75%脂質(zhì)，5% 70%多孔材料。 優(yōu)選的組分含量為l% 45%CyA， 10% 70%脂質(zhì)，10% 65%多孔材料。 更優(yōu)選的組分含量為l% 40%CyA， 15% 65%脂質(zhì)，15% 60%多孔材料。本發(fā)明所涉及的上述CyA速釋固體劑型的制備方法，包括以下步驟 第一步，將CyA溶解在加熱熔融的單一或混合脂質(zhì)材料中； 第二步，使多孔材料吸附藥物-脂質(zhì)熔融體，冷卻固化得固體組合物粉末； 第三步，可進(jìn)一步加入片劑輔料后壓片，亦可直接填裝膠囊。 上述脂質(zhì)材料為以下的任意一種或其組合，包括聚乙二醇脂肪酸甘油酯、維 生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、脂肪酸、磷脂等。上述多孔材料為以下的任意一種或其組合，包括微粉硅膠，纖維素衍生物， 硫酸鈣，磷酸氫鈣，氧化鎂，淀粉，氧化鋁，氫氧化鋁等。上述片劑輔料為以下的任意一種或其組合，包括，但不限于，各種賦型劑和 崩解劑。其中賦型劑可為，但不限于，纖維素及其衍生物、淀粉及其衍生物、糊 精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣，氧化鎂，碳酸鈣，氫氧化鋁；其 中崩解劑可為，但不限于，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉及其衍生物、 低取代羥丙基纖維素、泡騰崩解劑。本發(fā)明制備的CyA速釋固體劑型在37。C水、0. 1MHC1及磷酸鹽緩沖液中30min 內(nèi)溶出CyA約80X， 60min內(nèi)大于85%，溶解度比原料藥提高10 200倍，符 合美國藥典中CyA 口服制劑"90min內(nèi)溶出的CyA不低于標(biāo)識量的80%"的要 求，藥物以微乳形式分散于溶出介質(zhì)中，激光粒度分析儀(PCS)測試顯示其粒 徑分布范圍為1 1000nm。粉末X射線衍射(PXRD)提示，固體劑型中的藥物以 分子態(tài)存在。室溫蔽光干燥保存3個月后進(jìn)行制劑含量測定、體外溶出和PXRD 測試，顯示其具有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。本發(fā)明制備的CyA速釋固體劑型的釋放機(jī)理是，兩親性的脂質(zhì)材料熔融后溶 解CyA，因其兩親性，在外界力作用下，可被吸入多孔材料的親水孔洞中，冷卻 后制得固體組合物粉末。由于多孔材料的親水性，水分易于滲入多孔材料的孔洞 結(jié)構(gòu)中，其間"包合"的藥物-脂質(zhì)分散體吸水膨脹，體積增大，無法再"鑲嵌"在原有的多孔材料孔洞結(jié)構(gòu)中，因而被擠出孔洞結(jié)構(gòu)，在水中形成乳滴，藥物得 以釋放。本發(fā)明的有益效果是，通過加熱熔融攪拌，使藥物溶解于生物安全性的脂質(zhì) 材料中，加入多孔材料充分吸附形成固體組合物后再加工成制劑，避免了有機(jī)溶 劑的使用；增加了CyA的表觀溶解度，藥物迅速釋放后以微乳形式分散于溶出介 質(zhì)中，乳滴粒徑分布范圍為1 1000nm，有利于藥物的體內(nèi)吸收；藥物以分子態(tài) 存在于固體組合物中，具有良好的穩(wěn)定性；提高了藥物劑量的精準(zhǔn)度，每批制劑 的藥物含量在99% 101%;節(jié)約了制劑的生產(chǎn)成本，生產(chǎn)費(fèi)用減少可達(dá)30%以 上；本發(fā)明藥物具有抗免疫排斥的功能，療效可靠，適用于各類器官移植；本發(fā) 明的方法步驟簡明，工藝簡單，操作安全。
具體實(shí)施方式
下面對本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下 進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限 于下述的實(shí)施例。實(shí)施例l: 0.5%CyA， 75%脂質(zhì)材料，24.5%多孔材料(1) 將lg環(huán)孢素A溶解在加熱熔融的150g脂質(zhì)材料豆磷脂中；(2) 加入49g多孔材料硫酸鈣吸附藥物-脂質(zhì)熔融體，冷卻固化得固體組合 物粉末；(3) 將所得固體組合物粉末填裝膠囊。實(shí)施效果本發(fā)明所制得的環(huán)孢素A速釋固體劑型，無有機(jī)溶劑殘留，劑 量準(zhǔn)確，體外釋放迅速，在37。C水、0. 1MHC1及磷酸鹽緩沖液中30min內(nèi)溶出 CyA約80X， 60min內(nèi)大于85X，藥物乳滴粒徑分布為1 500nm。藥物以分子 態(tài)存在，具有良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例2: 25%CyA， 5%脂質(zhì)材料，70%多孔材料(1 )將25g環(huán)孢素A溶解在加熱熔融的5g脂質(zhì)材料組合玉米油和豆磷脂中； (2)加入70g多孔材料甲基纖維素吸附藥物-脂質(zhì)熔融體，冷卻固化得固體 組合物粉末；(3)將所得固體組合物粉末填裝膠囊。實(shí)施效果本發(fā)明所制得的環(huán)孢素A速釋固體劑型，無有機(jī)溶劑殘留，劑 量準(zhǔn)確，體外釋放迅速，在37'C水、0. 1MHC1及磷酸鹽緩沖液中30min內(nèi)溶出 CyA約80X， 60min內(nèi)大于85X，藥物乳滴粒徑分布為10 600nm。藥物以分子 態(tài)存在，具有良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例3: 25%CyA， 40%脂質(zhì)材料，35%多孔材料(1 )將40g環(huán)孢素A溶解在加熱熔融的64g脂質(zhì)材料維生素E聚乙二醇1000 琥珀酸酯中；(2) 加入56g多孔材料組合甲基纖維素和淀粉吸附藥物-脂質(zhì)熔融體，冷卻 固化得固體組合物粉末；(3) 將所得固體組合物粉末填裝膠囊。實(shí)施效果本發(fā)明所制得的環(huán)孢素A速釋固體劑型，無有機(jī)溶劑殘留，劑 量準(zhǔn)確，體外釋放迅速，在37'C水、0. 1MHC1及磷酸鹽緩沖液中30min內(nèi)溶出 CyA約80%， 60min內(nèi)大于85%，藥物乳滴粒徑分布為100 800nm。藥物以分 子態(tài)存在，具有良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例4: 50%CyA， 40%脂質(zhì)材料，10%多孔材料(1) 將60g環(huán)孢素A溶解在加熱熔融的48g脂質(zhì)材料組合聚乙二醇脂肪酸 甘油酯和維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯中；(2) 加入12g多孔材料組合微粉硅膠和淀粉吸附藥物-脂質(zhì)熔融體，冷卻固 化得固體組合物粉末；(3) 將所得固體組合物粉末填裝膠囊。實(shí)施效果本發(fā)明所制得的環(huán)孢素A速釋固體劑型，無有機(jī)溶劑殘留，劑 量準(zhǔn)確，體外釋放迅速，在37。C水、0. 1MHC1及磷酸鹽緩沖液中30min內(nèi)溶出 CyA約80%， 60min內(nèi)大于85%,藥物乳滴粒徑分布為250 750nm。藥物以分 子態(tài)存在，具有良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例5:腦CyA， 52%脂質(zhì)材料，38%多孔材料(1) 將16g環(huán)孢素A溶解在加熱熔融的83. 2g脂質(zhì)材料聚乙二醇脂肪酸甘 油酯中；(2) 加入60. 8g多孔材料磷酸氫鈣吸附藥物-脂質(zhì)熔融體，冷卻固化得固體 組合物粉末；(3) 向所得固體組合物粉末添加賦型劑微晶纖維素、崩解劑交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉壓片。實(shí)施效果本發(fā)明所制得的環(huán)孢素A速釋固體劑型，無有機(jī)溶劑殘留，劑 量準(zhǔn)確，體外釋放迅速，在37'C水、0. 1MHC1及磷酸鹽緩沖液中30min內(nèi)溶出 CyA約80X， 60min內(nèi)大于85X，藥物乳滴粒徑分布為150 750nm。藥物以分 子態(tài)存在，具有良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例6: 20%CyA， 75%脂質(zhì)材料，5%多孔材料(1) 將36g環(huán)孢素A溶解在加熱熔融的135g脂質(zhì)材料維生素E聚乙二醇 IOOO琥珀酸酯中；(2) 加入9g多孔材料淀粉吸附藥物-脂質(zhì)熔融體，冷卻固化得固體組合物粉末；(3) 向所得固體組合物粉末添加賦型劑組合淀粉和糊精、泡騰崩解劑枸櫞 酸酐、碳酸氫鈉壓片。實(shí)施效果本發(fā)明所制得的環(huán)孢素A速釋固體劑型，無有機(jī)溶劑殘留，劑 量準(zhǔn)確，體外釋放迅速，在37。C水、0. 1MHC1及磷酸鹽緩沖液中30min內(nèi)溶出 CyA約80W， 60min內(nèi)大于85W，藥物乳滴粒徑分布為500 1000nm。藥物以分 子態(tài)存在，具有良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例7: 30%CyA， 30%脂質(zhì)材料，40%多孔材料(1 )將45g環(huán)孢素A溶解在加熱熔融的45g脂質(zhì)材料維生素E聚乙二醇1000 琥珀酸酯中；(2)加入60g多孔材料組合氧化鎂和氫氧化鋁吸附藥物-脂質(zhì)熔融體，冷卻固化得固體組合物粉末；(3)向所得固體組合物粉末添加賦型劑組合糖粉和乳糖、崩解劑組合羧甲 基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素壓片。實(shí)施效果本發(fā)明所制得的環(huán)孢素A速釋固體劑型，無有機(jī)溶劑殘留，劑 量準(zhǔn)確，體外釋放迅速，在37。C水、0. 1MHC1及磷酸鹽緩沖液中30min內(nèi)溶出 CyA約80X， 60min內(nèi)大于85X，藥物乳滴粒徑分布為250 500nm。藥物以分 子態(tài)存在，具有良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例8: 40%CyA， 30%脂質(zhì)材料，30%多孔材料(1) 將80g環(huán)孢素A溶解在加熱熔融的60g脂質(zhì)材料組合聚乙二醇脂肪酸 甘油酯和玉米油中；(2) 加入60g多孔材料組合微粉硅膠和氧化鋁吸附藥物-脂質(zhì)熔融體，冷卻 固化得固體組合物粉末；(3) 向所得固體組合物粉末添加賦型劑組合甘露醇、碳酸鈣和氧化鎂、崩 解劑組合交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉壓片。實(shí)施效果本發(fā)明所制得的環(huán)孢素A速釋固體劑型，無有機(jī)溶劑殘留，劑 量準(zhǔn)確，體外釋放迅速，在37。C水、0. 1腿C1及磷酸鹽緩沖液中30min內(nèi)溶出 CyA約80X， 60min內(nèi)大于85X，藥物乳滴粒徑分布為100 400nm。藥物以分 子態(tài)存在，具有良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例9:藥理毒理研究 1.藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)采用雄性SD和Wistar大鼠為供、受體，將SD大鼠肢體移植至Wistar大鼠，進(jìn) 行大鼠同種異體肢體移植。空白組16只，術(shù)后不用藥；對照組以市售CyA軟膠囊 為免疫抑制劑，按給藥劑量不同分為2組(如下表)，術(shù)后灌胃給藥，持續(xù)5周(每 日1次共2周，然后每周2次共3周)；試驗(yàn)組以實(shí)施例4所制得的CyA速釋固體劑型 為免疫抑制劑，按給藥劑量不同分為2組(如下表)，給藥方法與時間同對照組。 結(jié)果表明，實(shí)施例4所制得的CyA速釋固體劑型能抑制大鼠同種異體肢體移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，并能延長移植肢體的存活時間，與市售軟膠囊有相似的藥 效。組別空白組(0mg/kg， 16只)對照組(5mg/kg， 17只) 對照組(10mg/kg， 17只) 試驗(yàn)組(5mg/kg, 16只) 試驗(yàn)組(10mg/kg， 18只)平均存活時間/天(X±S)6. 15±0. 9645. 53±1. 7946. 27±1. 4946. 38±1. 3647. 59±1. 67大鼠一般情況術(shù)后第3天，移植肢體出現(xiàn)腫脹、皮膚紅斑、流血正常正常正常正常2.急性毒性實(shí)驗(yàn)實(shí)施例4所制得的CyA速釋固體劑型，經(jīng)大鼠的急性毒性試驗(yàn)表明，其大鼠的 口服LD50為1400mg/kg， 95%可信限為1330 1470mg/kg。由主要藥效學(xué)等一系列實(shí)驗(yàn)得出實(shí)施例4為最佳實(shí)施例，該CyA速釋固體 劑型安全有效。
權(quán)利要求
1、一種環(huán)孢素A速釋固體劑型，其特征在于，包含的組分及其重量百分含量為0.5％～50％CyA，5％～75％脂質(zhì)，5％～70％多孔材料。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素A速釋固體劑型，其特征是，包含的組分 及其重量百分含量為l% 45%CyA， 10% 70%脂質(zhì)，10% 65%多孔材料。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的環(huán)孢素A速釋固體劑型，其特征是，包含的組分 及其重量百分含量為l% 40%CyA, 15% 65%脂質(zhì)，15% 60%多孔材料。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的環(huán)孢素A速釋固體劑型，其特征是，所 述的脂質(zhì)材料為一種或多種固體或固-液混合組分的脂質(zhì)，選自聚乙二醇脂肪酸 甘油酯、維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、脂肪酸、磷脂中的任意一種或其組合o
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的環(huán)孢素A速釋固體劑型，其特征是，所 述的多孔材料為單一或混合多孔粉末，孔結(jié)構(gòu)直徑為2 nm 1000nm，表面積為 10 m7g 1000m7g。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的環(huán)孢素A速釋固體劑型，其特征是，所 述的多孔材料為單一或混合多孔粉末，孔結(jié)構(gòu)直徑為10 nm 800nm，表面積為 100 m2/g 1000 mVg。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的環(huán)孢素A速釋固體劑型，其特征是，所 述的多孔材料選自微粉硅膠，纖維素衍生物，硫酸鈣，磷酸氫鈣，氧化鎂，淀粉， 氧化鋁，氫氧化鋁中的任意一種或其組合。
8、 一種如權(quán)利要求1所述的環(huán)孢素A速釋固體劑型的制備方法，其特征在于，包括以下步驟第一步，將CyA溶解在加熱熔融的單一或混合脂質(zhì)材料中；第二步，使多孔材料吸附藥物-脂質(zhì)熔融體，冷卻固化得固體組合物粉末。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的環(huán)孢素A速釋固體劑型的制備方法，其特征是， 在第二步后，進(jìn)一步加入壓片用賦型劑和崩解劑壓制片劑，或直接填裝膠囊。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的環(huán)孢素A速釋固體劑型的制備方法，其特征是， 所述的賦型劑選自微晶纖維素及其衍生物，淀粉及其衍生物，糊精，糖粉，乳糖，甘露醇，硫酸鈣，磷酸氫鈣，氧化鎂，碳酸鈣，氫氧化鋁中任意一種或其組合； 所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，淀粉及其衍生物，低 取代羥丙基纖維素，泡騰崩解劑中任意一種或其組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的環(huán)孢素A速釋固體劑型及其制備方法。本發(fā)明所述的固體劑型，其組分重量含量為0.5％～50％CyA，5％～75％脂質(zhì)，5％～70％多孔材料。本發(fā)明采用CyA為藥物活性成分，溶解于加熱熔融的脂質(zhì)材料中，加入多孔材料予以充分吸附，制得固體組合物粉末，可進(jìn)一步壓制片劑或填裝膠囊。本發(fā)明劑型在遇水時水分滲入多孔材料中，使其間“包合”的藥物-脂質(zhì)分散體吸水膨脹擠出孔洞結(jié)構(gòu)，藥物得以釋放。本發(fā)明能增大CyA的溶解度和溶出速度，有利于藥物的吸收，具有良好的穩(wěn)定性。避免了有機(jī)溶劑和聚氧乙烯蓖麻油的使用，操作安全，降低了藥物的毒副作用。本發(fā)明藥物具有抗免疫排斥的功能。
文檔編號A61P37/00GK101239048SQ20081003453
公開日2008年8月13日 申請日期2008年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月13日
發(fā)明者胡清松, 拓 金 申請人:上海交通大學(xué)