專利名稱：生物醫(yī)用納米空心橢球及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)用納米空心橢球及其制備方法，屬于生物醫(yī)用材料制備 領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
多孔納米空心殼狀結(jié)構(gòu)由于其特殊的功能及在化學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、材料科學(xué) 等領(lǐng)域的潛在應(yīng)用而引起人們廣泛關(guān)注。目前，"核-殼"技術(shù)是制備空心殼結(jié)構(gòu) 的有效方法，但"核-殼"技術(shù)面臨兩個(gè)關(guān)鍵性的挑戰(zhàn)， 一是怎樣控制殼材料在核 上沉積生長(zhǎng)，而避免其單獨(dú)成核；二是在成殼之后怎樣去核。因此，這也是困 擾空心殼結(jié)構(gòu)制備的兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。對(duì)核表面進(jìn)行功能修飾，利用核表面與殼元素間的化學(xué)鍵力來(lái)誘導(dǎo)殼材料 在核上的成核生長(zhǎng)，這種解決思路引起了很多科研工作者的興趣。但在一種材 料體系中發(fā)展出來(lái)的功能性表面修飾方法往往不適用于其它材料，而限制了其 推廣應(yīng)用。此外，由于有機(jī)核容易焙燒除去，因此在無(wú)機(jī)空心殼層材料的制備中廣泛 采用。然而有機(jī)核尺寸難以控制、形貌單一、且不穩(wěn)定(對(duì)pH和離子濃度敏感) 而使其應(yīng)用存在局限性。相對(duì)而言，無(wú)機(jī)核具有更廣的尺寸范圍、更豐富的形 貌、且更穩(wěn)定。但無(wú)機(jī)材料由于上述困擾，在"核-殼"技術(shù)中應(yīng)用較少。目前， 用無(wú)機(jī)核作為模板制備空心殼結(jié)構(gòu)仍僅多見(jiàn)于SiCb體系。羥基磷灰石、磷酸鈣、硅酸鈣等生物相容性較好的無(wú)機(jī)鹽，作為骨修復(fù)和 骨替代材料、藥物載體是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。羥基磷灰石、磷酸鈣具有 與人體骨相似的無(wú)機(jī)成分，所含鈣和磷元素是細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的營(yíng)養(yǎng)元素，其 良好的化學(xué)穩(wěn)定性、生物相容性和體內(nèi)安全性使其成為理想的無(wú)機(jī)藥物載體材 料。硅酸鈣能夠促進(jìn)骨組織天然基質(zhì)的分泌而有利于骨的再生，也已經(jīng)被用作 骨組織支架和藥物載體。由于這些材料的優(yōu)越生物相容性，制備具有大的比表面積和高的裝載能力 的多孔羥基磷灰石、磷酸鈣和硅酸鈣的納米空心殼結(jié)構(gòu)作為生物醫(yī)用材料用于藥物裝載釋放和組織工程等領(lǐng)域?qū)⒕哂酗@著的優(yōu)越性，但目前還沒(méi)有找到制備 這種納米空心殼結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)單低成本的合適方法。在骨修復(fù)外科中，載有消炎藥、 膠原、骨生成蛋白等治療藥劑的羥基磷灰石、磷酸鈣或硅酸鈣納米空心橢球具 有誘導(dǎo)新骨長(zhǎng)入、修復(fù)骨骼的同時(shí)持續(xù)進(jìn)行藥物釋放，避免各種炎癥和病變發(fā) 生的潛力，將成為一種新穎實(shí)用的修復(fù)材料。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種生物醫(yī)用納米空心橢球及其制備方法，其主要原理在于 應(yīng)用了"對(duì)離子核殼反應(yīng)"技術(shù)，即為制備既定的非溶性殼材料AB,選擇包含陽(yáng)離子源的AC作為核，后加入包含陰離子源的DB (DB須是對(duì)AC有反應(yīng)性的， 如酸堿反應(yīng)或離子置換反應(yīng)AC + AB+ C一)，從而在AC表面生成AB殼層， 去掉核AC后便得到空心殼結(jié)構(gòu)的AB。與之類似，也可以選擇陰離子源作為犧 牲模板，而用陽(yáng)離子源進(jìn)行加殼反應(yīng)?？刂浦脫Q離子的濃度和反應(yīng)時(shí)間可以控 制殼的壁厚。本發(fā)明方法的具體步驟如下(1) 向濃度為0.01—2M (mol'L)的Ca(CH3COO)2水溶液中加入乙二醇 (EG),水溶液和乙二醇的體積比為1:1 —1:20，攪拌均勻后得到溶液A;體積可以根據(jù)需要確定。向濃度0.01—2mol丄的NaHC03水溶液加入的乙二醇， 體積比為1:1一1:20，攪拌均勻后得到溶液B;體積可以根據(jù)需要確定。室溫下， 迅速混合溶液A和B，反應(yīng)10分鐘至12小時(shí)，得到CaC03核前驅(qū)物懸浮液。(2) 在步驟(1 )所得前驅(qū)物懸浮液中直接加入陰離子源Na3P04或Na2HP04 或NaH2P04或Na2Si03或H2Si03或H4Si04,的水溶液(其濃度的范圍為0.01—2 mol丄)或者是H3P04稀溶液(H3P04與H20的體積比為1:1000—1:10)，所加陰 離子源水溶液的體積與前驅(qū)物懸浮液的體積比為1:1一1:20，反應(yīng)10分鐘至24 小時(shí)，得到核一殼復(fù)合體。(3) 將步驟(2)所得核一殼復(fù)合體經(jīng)離心洗滌后，加入酸性強(qiáng)于CaC03對(duì)應(yīng)的酸而弱于羥基磷灰石或磷酸f丐或硅酸轉(zhuǎn)對(duì)應(yīng)的酸，包括H2Si0:;， H,Si0d，H2S04， C2H204, CH3C00H，其中優(yōu)選醋酸(<:211402)，并經(jīng)恰當(dāng)稀釋成適當(dāng)濃度(其濃 度的范圍為0.01 — 5mol丄)，用以除去核。去核后用去離子水清洗，經(jīng)干燥得到 本發(fā)明的生物醫(yī)用納米空心橢球。本發(fā)明的生物醫(yī)用納米空心橢球，其組分為羥基磷灰石或磷酸鈣或硅酸鈣， 長(zhǎng)徑比可以控制在1:1 — 1:50，表面具有多孔且孔道可與內(nèi)部囊腔相通，殼厚為10-500納米。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)(1) 所得羥基磷灰石或磷酸鈣或硅酸鈣納米空心橢球由納米片組裝而成，具 有多孔結(jié)構(gòu)，壁上孔道可與內(nèi)部囊腔相通；(2) 所得羥基磷灰石或磷酸鈣或硅酸鈣納米空心橢球的大小、形狀均可以通 過(guò)更改模板/核的大小、形狀來(lái)調(diào)節(jié)，可以控制得到多種形貌的結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)徑比可 以控制在1:1 — 1:50;(3)所得到的羥基磷灰石或磷酸鈣或硅酸鈣納米空心橢球的殼層的厚度可 以通過(guò)上述制備過(guò)程中加殼步驟的反應(yīng)時(shí)間或陰離子源的體積量及濃度的大小 加以控制(殼厚為10-500納米)，通過(guò)調(diào)控所得結(jié)構(gòu)易于優(yōu)化納米空心橢球的 理化性質(zhì)；(4)制備的羥基磷灰石或磷酸鈣或硅酸鈣納米空心橢球有高的比表面積，可 以高效的裝載藥物并體現(xiàn)出優(yōu)越的藥物釋放特性。本發(fā)明使用的原料來(lái)源廣泛、價(jià)格低廉、無(wú)污染，且具有優(yōu)越的生物相容 性。通過(guò)本發(fā)明所述制備方法具有新穎和實(shí)用性的特點(diǎn)，因此制備所得具有大 的比表面積和高的裝載能力的多孔羥基磷灰石或磷酸鈣或硅酸鈣的納米空心橢 球作為生物醫(yī)用材料用于藥物釋放和組織工程等領(lǐng)域?qū)⒕哂幸欢ǖ膬?yōu)越性。另 外，由于本發(fā)明所得產(chǎn)品具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，在化工、紡織、國(guó)防及環(huán)境等領(lǐng)域 也具有良好的應(yīng)用前景。


圖1 XRD (X-射線衍射)分析圖(a)CaC03核；(b)用1MNa3P04作為陰 離子源制備的納米空心橢球；(c)稀H3P04作陰離子源制備的納米空心橢球。 圖2CaC03核TEM (透射電鏡)圖。 圖3CaC03核SEM (掃描電鏡)圖。 圖4羥基磷灰石納米空心橢球的TEM (透射電鏡)圖。 圖5羥基磷灰石納米空心橢球的SEM圖。 圖6去核前硅酸鈣橢球的TEM圖。 圖7顯示空心結(jié)構(gòu)的納米橢球斷面SEM圖。 圖8具有微孔結(jié)構(gòu)的納米空心橢球的表面SEM圖。 圖9裝載藥物的納米空心橢球的藥物釋放曲線。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但不僅限于下述實(shí)施例。 實(shí)施例1在2ml濃度為0.3M的Ca(CH3COO)2水溶液中加入10ml乙二醇(EG)配成 溶液A，在2 ml濃度為1 M的NaHC03水溶液加入10 ml EG配成溶液B，在 室溫下迅速混合溶液A和B，反應(yīng)3小時(shí)后，在體系加入1 ml濃度為0.1 M的 Na3P04，室溫下反應(yīng)12小時(shí)。離心產(chǎn)物，用無(wú)水乙醇洗2次，去離子水洗3 次，然后用5mll:500乙酸充分洗滌三次，后用去離子水洗兩次，60 。C空氣中 干燥，得到羥基磷灰石納米空心橢球。該空心橢球由納米片組裝而成的多級(jí)結(jié) 構(gòu)，大小為500nmx700nm，表面具有多孔結(jié)構(gòu)。實(shí)施例2在2 ml濃度為0.3 M的Ca(CH3COO)2水溶液中加入10 ml EG配成溶液A， 在2 ml濃度為1 M的NaHC03水溶液加入10 ml EG配成溶液B，在室溫下迅 速混合溶液A和B，反應(yīng)3小時(shí)后，在體系加入lml濃度為O.IM的Na2HP04， 室溫下反應(yīng)12小時(shí)。離心產(chǎn)物，用無(wú)水乙醇洗2次，去離子水洗3次，然后用 5mll:500乙酸充分洗滌三次，后用去離子水洗兩次，60 。C空氣中干燥，得到表 面具多孔的羥基磷灰石納米空心橢球。實(shí)施例3在2 ml濃度為0.3 M的Ca(CH3COO)::水溶液中加入10 ml EG配成溶液A， 在2 ml濃度為1 M的NaHC03水溶液加入10 ml EG配成溶液B，在室溫下迅 速混合溶液A和B，反應(yīng)3小時(shí)后，在體系加入1 ml濃度為0.1 M的NaH2P04， 室溫下反應(yīng)12小時(shí)。離心產(chǎn)物，用無(wú)水乙醇洗2次，去離子水洗3次，然后用 5mll:500乙酸充分洗滌三次，后用去離子水洗兩次，60。C空氣中干燥，得到羥 基磷灰石納米空心橢球。實(shí)施例4取任意體系條件下得到的CaC03 50 mg，用4 ml水和20 ml EG充分分散， 加入lml稀H3P04 (H3P04:H20= 1:1000)室溫下反應(yīng)12小時(shí)。離心產(chǎn)物，用 無(wú)水乙醇洗2次，去離子水洗3次，然后用5 ml 1:500乙酸充分洗滌三次，后用去離子水洗兩次。6(TC空氣中干燥，得到羥基磷灰石納米空心殼層結(jié)構(gòu)。實(shí)施例5在2 ml濃度為0.3 M的Ca(CH3COO)2水溶液中加入10 ml EG配成溶液A， 在2 ml濃度為1 M的NaHC03水溶液加入10 ml EG配成溶液B，在室溫下迅 速混合溶液A和B，反應(yīng)3小時(shí)后，在體系加入2 ml濃度為0.1 M的Na2Si03， 室溫下反應(yīng)26小時(shí)。離心產(chǎn)物，用無(wú)水乙醇洗2次，去離子水洗3次，然后用 5mll:1000乙酸充分洗滌三次，后用去離子水洗兩次，60 。C空氣中干燥，得到 硅酸鈣納米空心橢球。實(shí)施例6在2 ml濃度為0.3 M的Ca(CH3COO)2水溶液中加入10 ml EG配成溶液A， 在2 ml濃度為1 M的NaHC03水溶液加入10 ml EG配成溶液B，在室溫下迅 速混合溶液A和B，反應(yīng)3小時(shí)后，離心，洗滌，千燥后得到橢球狀的CaC03; 取50 mg干燥的CaC03加入到5 ml濃度為1 M的Na2Si03溶液中，室溫下反 應(yīng)12小時(shí)。離心產(chǎn)物，用去離子水洗3次。將產(chǎn)物在90(TC下煅燒3h，得到 硅酸鈣納米空心橢球。
權(quán)利要求
1、生物醫(yī)用納米空心橢球，其特征在于組分為羥基磷灰石或磷酸鈣或硅酸鈣，長(zhǎng)徑比控制在1∶1-1∶50，表面具有多孔且孔道可與內(nèi)部囊腔相通，殼厚為10-500納米。
2、 按權(quán)利要求1所述的生物醫(yī)用納米空心橢球制備方法，包括下述步驟(1) 向濃度為0.01—2mol'L的Ca(CH3COO)2水溶液中加入乙二醇，水溶 液和乙二醇的體積比為1:1一1:20，攪拌均勻后得到溶液A;向濃度0.01—2 mol'L的NaHC03水溶液加入的乙二醇，體積比為1:1 —1:20，攪拌均勻后得到 溶液B;迅速混合溶液A和B，反應(yīng)10分鐘至12小時(shí)，得到前驅(qū)物懸浮液；(2) 在步驟(1 )所得前驅(qū)物懸浮液中加入Na3P04或Na2HP04或NaH2P04 或Na2Si03或H2Si03或H4Si04,的水溶液，水溶液的體積與前驅(qū)物懸浮液的體積 比為1:1一1:20，反應(yīng)10分鐘至24小時(shí)，得到核一殼復(fù)合體；(3) 將步驟(2)所得核一殼復(fù)合體洗滌后加入酸性強(qiáng)于CaC03對(duì)應(yīng)的酸 而弱于羥基磷灰石或磷酸鈣或硅酸鈣對(duì)應(yīng)的酸，稀釋為0.01—5mol丄，洗滌、 干燥。
3、 按權(quán)利要求2所述的生物醫(yī)用納米空心橢球制備方法，其特征在于步驟 (2)所述的水溶液濃度為0.01_2mol-L。
4、 按權(quán)利要求1所述的生物醫(yī)用納米空心橢球制備方法，包括下述步驟(1) 向濃度為0.01—2mol.L的Ca(CH3COO)2水溶液中加入乙二醇，水溶 液和乙二醇的體積比為1:1一1:20，攪拌均勻后得到溶液A;向濃度0.01—2 mol丄的NaHC03水溶液加入的乙二醇，體積比為1:1一1:20，攪拌均勻后得到 溶液B;迅速混合溶液A和B，反應(yīng)10分鐘至12小時(shí)，得到前驅(qū)物懸浮液；(2) 在步驟(1)所得前驅(qū)物懸浮液中加入H3P04溶液，所加H3P04溶液的體積與前驅(qū)物懸浮液的體積比為1:1一1:20，室溫下反應(yīng)10分鐘至24小時(shí)， 得到核一殼復(fù)合體；(3) 將步驟(2)所得核一殼復(fù)合體經(jīng)離心洗滌后，加入酸性強(qiáng)于CaC03 對(duì)應(yīng)的酸而弱于羥基磷灰石或磷酸鈣或硅酸鈣對(duì)應(yīng)的酸，稀釋為0.01—5mol-L， 洗滌、干燥。
5、 按權(quán)利要求4所述的生物醫(yī)用納米空心橢球制備方法，其特征在于步驟 (2)所述的H3P(V溶液中H:,P04與H20的體積比為1:1000 — 1:10。
6、 按權(quán)利要求2或3或4或5所述的生物醫(yī)用納米空心橢球制備方法，其 特征在于酸性強(qiáng)于CaC03對(duì)應(yīng)的酸而弱于羥基磷灰石或磷酸鈣或硅酸^對(duì)應(yīng)的 酸為H2Si03或H4Si04或H2S(X或C2HA或CH3C00H。
7、 按權(quán)利要求1所述的生物醫(yī)用納米空心橢球用于藥物釋放和組織工程領(lǐng)域。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物醫(yī)用納米空心橢球及其制備方法，屬于生物醫(yī)用材料制備領(lǐng)域。本發(fā)明應(yīng)用了“對(duì)離子核殼反應(yīng)”技術(shù)，即為制備既定的非溶性殼材料，選擇包含陽(yáng)離子源作為核，后加入包含陰離子源生成殼層，去掉核后得到空心殼結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用納米空心橢球，本發(fā)明的生物醫(yī)用納米空心橢球組分為羥基磷灰石或磷酸鈣或硅酸鈣，長(zhǎng)徑比控制在1∶1-1∶50，表面具有多孔且孔道可與內(nèi)部囊腔相通，殼厚為10-500納米，作為生物醫(yī)用材料有望應(yīng)用于藥物釋放和組織工程領(lǐng)域。
文檔編號(hào)A61L31/02GK101249284SQ20081003476
公開(kāi)日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2008年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月18日
發(fā)明者朱英杰, 馬明燕 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海硅酸鹽研究所