專利名稱：氯吡格雷硫酸氫鹽腸溶片及其制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種氯吡格雷硫酸氫鹽腸溶片及其 制備，特別是用于抑制血小板聚集的化學制劑及其制備。
背景技術：
氯吡格雷硫酸氫鹽是一種血小板聚集抑制劑， 適用于有過近期發(fā)作的中風、心肌梗塞和確診外周動脈疾病 的患者，可以減少如心肌梗塞、中風和血管性死亡等動脈粥 樣硬化性事件的發(fā)生。氯吡格雷硫酸氫鹽的不良反應之一是 容易引起消化道出血，其他不良反應如腹痛、消化不良、胃 炎等，所以病人如果同時患有胃潰瘍、十二指腸潰瘍時，是
不適合使用普通的氯吡格雷硫酸氫鹽藥品的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種氯吡格雷硫酸氫鹽 腸溶片及其制備方法，這種方法在PH值低于5的條件下， 可以阻礙氯吡格雷硫酸氫鹽的崩解和釋放，而在PH值大于 6的條件下，能夠迅速崩解釋放氯吡格雷硫酸氫鹽。由于這 種方法中的獨特劑型，可以使得氯吡格雷硫酸氫鹽在胃中難 以崩解，可以減少對胃粘膜的刺激和由此引起的出血、腹痛 等消化道的不良反應。
本發(fā)明所涉及的含有氯吡格雷硫酸氫鹽的藥物組合物，經(jīng) 過特殊配方可以通過胃部而不溶解，只有到了腸內(nèi)才開始溶 解并釋放氯吡格雷硫酸氫鹽。為了達到這個目的，本發(fā)明包 括含有氯吡格雷硫酸氬鹽原料的腸溶包衣物的藥物組合物， 也包括粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。
本藥物組合物的成分中含有氯吡格雷硫酸氬鹽的活性成 份，氯吡格雷硫酸氫鹽的確切含量取決于腸溶片的實際用 途，例如，用于抑制血小板聚集的氯吡格雷硫酸氬鹽每日一 次的量為75亳克。氯吡格雷硫酸氫鹽最好是整個處方重量的40-70%，在大 多數(shù)情況下，氯吡格雷硫酸氫鹽應該為整個處方重量的
50-60%。
本發(fā)明中的腸溶包衣顆粒部分，可以是活性原料也可以是 活性原料和一到數(shù)種輔料，其中包括粘合劑、填充劑、崩解 劑和潤滑劑等的混合物的包衣產(chǎn)品。與腸溶包衣顆粒混合壓 片的輔料可以包含一到數(shù)種輔料，其中包括粘合劑、填充劑、 崩解劑和潤滑劑。
粘合劑最好為微晶纖維素，但是其他的粘合劑也可以使 用，其中包括聚維酮，甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交 聯(lián)聚維酮、阿拉伯膠、明膠、蔗糖。在本發(fā)明中，粘合劑最 好為整個處方重量的30-50%，在大多數(shù)情況下，粘合劑為整 個處方重量的35-40%。
在包衣顆粒制備和壓片過程中起潤滑作用的輔料最好為 硬脂酸鎂，如果硬脂酸鎂與氯吡格雷硫酸氫鹽有兼容性問題, 也可以釆用其他潤滑劑如硬脂酸、滑石粉、氣化植物油。通 常潤滑劑的重量占整個處方重量的0.5-1%。
當腸溶包衣在腸內(nèi)分解時，崩解劑可以加快片崩解的速 度。這些崩解劑包括纖維素、海藻酸、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉、預交化淀粉。
本發(fā)明的制備過程中，含有活性成份和輔料的腸溶包衣部 分，通過包衣的方法制粒。在制作固體片劑前，腸溶包衣顆 粒經(jīng)過過篩去除粗粒，再與其他輔料加以混合。然后將該混 合物用合適的壓片機壓制成片劑。
該片劑可以是圓形片、長圓形片或其他形狀片劑。
通常這類片劑的直徑最好為6.5亳米，因為比較小的尺寸可以使片劑更容易通過胃部。這類片劑的硬度最好為9-10kp ， 最大差異幅度不超過8-12 kp。
以下是制備一個尚未包衣的含有75亳克的氯吡格雷硫酸 氫鹽片芯的制備方法
每片原料重量 (亳克)
氯吡格雷硫酸氫鹽 75 微晶纖維素 60 硬脂酸鎂 0.33 包衣材料干重 5.25
含有氯吡格雷硫酸氫鹽的混和物用腸溶包衣涂膜，藥物化 組合物的腸溶包衣可以在腸內(nèi)釋放活性成份。本發(fā)明所用的 包衣將在藥片通過胃中(其PH值小于5，通過時間通常為 數(shù)小時)時有效的阻礙有效成份在胃中釋放，而在藥片到達 腸內(nèi)(其PH值通常至少為6)時開始釋放活性成份。
腸溶包衣通常使用 一種甲基丙烯酸共聚物，例如丙烯酸樹脂。
雖然丙烯酸樹脂是可以優(yōu)先選擇的腸溶聚合物，其他腸溶 包衣可以用用通過配方形成的包衣，如通過采用如聚醋乙烯 鄰苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素等。
通常腸溶包衣為最終包衣后片劑重量的5-15%,在更精確 的范圍為6-12%或7%。
用作活'性原料包衣的腸溶涂液的配方如下
每100克腸溶包衣涂液，純化水占83.3克，包衣輔料為 16.7克。這種附上的隔離膜可以是用羥甲基纖維素HPMC —類的輔料加上水所形成的涂液，這類輔料包括白色奧巴代n,
也可以使用其他合適的輔料，如纖維素聚合物、糖、膠糖。
在活性原料或活性原料與部分輔料的混和物上涂上腸溶 包衣隔離膜，可以減少腸溶包衣的涂膜量，也不至影響腸溶 包衣在胃里低PH值環(huán)境中的穩(wěn)定性。在最終腸溶包衣片處 方的總重量中，隔離膜應該占總重量的3%左右。
以下是制備用于形成片芯隔離膜的涂液 每100克隔離膜涂液中，純化水占87克，白色奧巴代II 占13克。
本發(fā)明所涉及的腸溶片中的各項成份的變化幅度如下
材料 重量百分比
氯吡格雷硫酸氫鹽片芯 50-55
微晶纖維素 37-41
硬脂酸鎂 0.21-0.23
隔離膜白色奧巴代II 14
包衣輔料 5-10
本發(fā)明所涉及的腸溶包衣可以采用合適的方法進行涂 膜，其中包括用包衣鍋噴涂、沸騰干燥的方法。
以下為本發(fā)明所涉及的氯吡格雷硫酸氫鹽腸溶片所用的材料和制備方法案例:
案例1:以下所描述的是含有75亳克的氯吡格雷硫酸氫鹽腸 溶片劑的配方及制備。
組合物
氯吡格雷硫酸氫鹽片芯
微晶纖維素
硬脂酸鎂
腸溶包衣及隔離膜(干)
重量百分比
57.0-52.059
42.7-39.044
0.229-0.2
0.525
在制備氯吡格雷硫酸氫鹽腸溶片的過程中，先把氯吡格 雷硫酸氫鹽原料用24目篩過篩，去除粗粒，再將這些原料加 入到流化床中進行涂膜，當產(chǎn)品總重量增加7%的時候停止 涂膜。
涂膜的制備分為兩個步驟1.隔離膜涂液的制備將 7.0KG的白色奧巴代II用46.71KG的純水混合成溶液；2.腸 溶包衣涂液的制備將26.3KG的包衣輔料，用131.51KG的 純化水混合成涂液。
片芯涂膜過程將采用包衣噴涂方法，在噴涂前將片芯置 入包衣鍋中，用50-56° C溫度預熱。在雙管噴涂槍中先放入 隔離膜涂液，調(diào)整噴涂速率，在完成隙離膜噴涂后，在噴涂 槍中再放入腸溶包衣涂液，調(diào)整噴涂速率，開始腸溶包衣的 噴涂。
將硬脂酸鎂用30#篩過篩，微晶纖維素過24目篩與涂膜 后的原料一起加入V型混合器中繼續(xù)混合25分鐘。將混合物從混合器中取出，稱重，然后將混合物轉(zhuǎn)入自 動壓片機，調(diào)節(jié)設置壓片機，使其可以壓出重量約為140.58
亳克、硬度為10KP的片
所得到的氯吡格雷硫酸氫鹽腸溶片可以在0.1N鹽酸溶 液中保持穩(wěn)定，但是會在7.0PH值的溶液中迅速溶解。在以 上說明中透露了關于本發(fā)明的諸多案例和詳細細節(jié)。任何對 于本發(fā)明所作的更改，只要與本發(fā)明所表露的性質(zhì)相同，也 應該得到保護。
權(quán)利要求
1.一個可以使氯吡格雷硫酸氫鹽口服制劑免于刺激上腸胃道的方法。此方法涉及一個口服固體制劑，其結(jié)構(gòu)包括A、一個含有氯吡格雷硫酸氫鹽活性成份的顆粒；B、用于包裹活性原料的腸溶包衣，以確保氯吡格雷硫酸氫鹽不在病人胃中釋放，而在病人的腸內(nèi)釋放。
2. 要求1中所述方法涉及的腸溶包衣中包含甲基丙烯酸 和乙基丙烯酸鹽的陰離子聚合物水基混合液。
3. 要求1中所述方法涉及的氯吡格雷硫酸氫鹽用一層隔 離膜與腸溶包衣隔離。
4. 要求3中所述方法涉及的、隔離膜包含一種或多種羥丙 基甲基纖維素。
5. 要求1中所述方法涉及的腸溶包衣保護粘合劑和潤滑 齊L使其不在病人胃中釋放，而在病人腸內(nèi)釋放。
全文摘要
本發(fā)明是一種氯吡格雷硫酸氫鹽腸溶片及其制備方法。氯吡格雷硫酸氫鹽腸溶片包括含有氯吡格雷硫酸氫鹽的或者氯吡格雷硫酸氫鹽與其他輔料混合物的腸溶包衣顆粒，包衣液的主要成分為含有甲基丙烯酸共聚物的水溶液。在活性原料或者活性原料與其他輔料上涂一層隔離膜。這種在氯吡格雷硫酸氫鹽包衣顆粒在pH值低于5的條件下，可以阻礙氯吡格雷硫酸氫鹽的崩解和釋放，而在pH值大于6的條件下，能夠迅速崩解釋放氯吡格雷硫酸氫鹽。
文檔編號A61K9/28GK101559044SQ20081003598
公開日2009年10月21日 申請日期2008年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月14日
發(fā)明者涂向平, 堅 金, 黃志成 申請人:慈博生物醫(yī)藥技術(上海)有限公司