專利名稱：：泮托拉唑鈉腸溶微丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種消化性潰瘍治療藥物泮托拉唑鈉的腸溶微丸。
背景技術(shù)：
：目前質(zhì)子泵抑制劑已經(jīng)出現(xiàn)了四代藥物，奧美拉唑(Omeprazole)作為第一代己經(jīng)在消化性潰瘍治療方面得到了廣泛的應(yīng)用；蘭索拉唑(Lansoprazole)作為第二代藥物也已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用；泮托拉唑(Pantopmzole)作為第三代藥物，與前兩代相比較其穩(wěn)定性更高、選擇性更高、無藥物間相互作用而逐漸得到廣大患者的認(rèn)識，使其也成為治療消化性潰瘍上的首選藥物。泮托拉唑鈉(5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基-lH-苯并咪唑鈉鹽一水合物)是一種抗?jié)兯幬?。泮托拉唑鈉的作用基于選擇性抑制H+、K+-ATP酶，在國外和國內(nèi)將泮托拉唑鈉用于治療消化性潰瘍出血、非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應(yīng)激狀態(tài)下潰瘍大出血的發(fā)生和全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。在國內(nèi)，現(xiàn)有的泮托拉唑鈉藥物劑型包括腸溶片和腸溶膠囊，其中的泮托拉唑鈉為一水合物形式。在腸溶膠囊劑型中，泮托拉唑鈉是和一種或幾種可藥用賦形劑混合均勻后灌裝于腸溶膠囊中?；颊呤褂蒙鲜鰞煞N腸溶劑型時(shí)，會(huì)出現(xiàn)個(gè)體差異較大，從而使藥物的生物利用度下降，降低了藥物的療效。生產(chǎn)腸溶藥物制劑時(shí)，應(yīng)使該產(chǎn)物在通過患者的胃時(shí)不發(fā)生變化，而當(dāng)其離開胃進(jìn)入小腸時(shí)可迅速溶解并釋放活性成分。這種制劑已應(yīng)用了很長時(shí)間，通常是片劑或微丸的形式，其中的活性成分是在片劑或微丸的內(nèi)部并包在薄膜或被膜即"腸溶包衣"中，所述腸溶包衣在酸性環(huán)境如胃中不溶，而在近中性環(huán)境如小腸中是可溶的。在制備泮托拉唑鈉的腸溶微丸制劑中存在一些困難。具體地講，已應(yīng)用的腸溶材料都是酸性的，而泮托拉唑鈉如遇酸性物質(zhì)，就會(huì)發(fā)生反應(yīng)，從而使活性成分改變。所以在國內(nèi)出現(xiàn)的制劑形式多為腸溶片或腸溶膠囊劑型。所以該藥的活性形式泮托拉唑(Pant叩mzole)通常只制成堿性鹽的形式，并不存在酸性鹽的形式。因此，需要能夠在泮托拉唑鈉顆粒上包覆不與泮托拉唑鈉發(fā)生反應(yīng)的腸溶層，達(dá)到保護(hù)主藥的目的，同時(shí)采用腸溶微丸的制劑技術(shù)可克服產(chǎn)生較大個(gè)體差異的腸溶片或腸溶膠囊制劑的缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是通過在泮托拉唑鈉顆粒上包覆不與泮托拉唑鈉發(fā)生反應(yīng)的腸溶層，達(dá)到保護(hù)主藥的目的。本發(fā)明是在解決上述及其他問題的嘗試中完成，并提供了優(yōu)良的泮托拉唑鈉腸溶微丸制劑。本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供腸溶泮托拉唑鈉微丸，所述微丸含有腸溶泮托拉唑鈉微丸，所述微丸由內(nèi)向外含有a)20~60重量％的空白丸芯；b)4~38重量％的由泮托拉唑鈉和一種或多種可藥用賦形劑組成的藥物層；c)215重量％的隔離層；d)15~62重量％的腸溶層。在本申請文件中，除非另有說明，所有百分比、比、比例等表達(dá)方式均以重量為單位。本發(fā)明的制劑優(yōu)選一水合物的泮托拉唑鈉，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，使用其它鹽的形式或游離堿的形式同樣可以達(dá)到本發(fā)明所述的有益效果。以下將分別討論微丸的各種成分和層，并同時(shí)討論添加各種成分逐步構(gòu)建泮托拉唑鈉微丸的方法。將含有泮托拉唑鈉的藥物層包覆在空白丸芯上，得到含有泮托拉唑鈉的丸芯。所述空白丸芯是藥學(xué)領(lǐng)域中常用的，在所有工業(yè)國家均可方便地購買到。最優(yōu)選的空白丸芯為蔗糖丸芯和/或微晶纖維素丸芯。然而，可使用任何可藥用賦形劑制成的丸芯，所述賦形劑包括例如植物膠、蠟等。空白丸芯的主要特征是，相對于泮托拉唑鈉和微丸中的其它賦形劑以及將要服用該制劑的患者而言是惰性的?？瞻淄栊镜拇笮∪Q于待生產(chǎn)微丸的所需大小。通常，該微丸可小至O.lmm，或大至2mm。優(yōu)選的空白丸芯為2025目，以便最終得到所需優(yōu)選的制劑。優(yōu)選空白丸芯具有相當(dāng)窄的粒徑分布，以改善加入的各種包衣的一致性以及最終產(chǎn)品的均勻性。例如，空白丸芯的粒徑范圍可以是18~20目、20~25目、25~30目或30~35目，以得到各種絕對大小的可接受粒徑分布。所用空白丸芯的量取決于添加層的重量和厚度；通常，空白丸芯占產(chǎn)物的約10%約70%。更優(yōu)選空白丸芯占產(chǎn)物的約30%~約60%。當(dāng)用空白丸芯生產(chǎn)微丸時(shí)，通常將泮托拉唑鈉包覆在空白丸芯上以使最終藥物濃度為產(chǎn)物的約10%約30%。當(dāng)然，泮托拉唑鈉的量取決于所需藥物劑量以及使用者所需的微丸量。泮托拉唑鈉的劑量為2060mg，優(yōu)選40mg，微丸的常量是通常裝入明膠膠囊中的量。通過比較明膠膠囊的體積和所需的劑量，藥學(xué)研究人員即可確定出本發(fā)明產(chǎn)品中泮托拉唑鈉的濃度范圍為約10%約30%。本發(fā)明的空白丸芯及腸溶微丸可由如下步驟制備選擇一定大小的蔗糖或乳糖作為糖晶，選擇大小均勻的蔗糖或乳糖作為糖晶可以使糖心的大小均勻，形成微丸的大小也能保持在一定范圍之內(nèi)；將粘合劑溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲行纬山Y(jié)合劑，所述適當(dāng)?shù)娜軇┛梢赃x自純化水、異丙醇、乙醇或丙酮；取所需粒徑的蔗糖中間細(xì)粒，備用；將主藥、稀釋劑和崩解劑混合均勻，所述稀釋劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、碳酸鈉、碳酸鈣或L-精氨酸中的兩種或幾種，所述崩解劑選自淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。將選好粒徑的蔗糖置于包衣裝置內(nèi)，噴入結(jié)合劑，加入混合好的主藥、稀釋劑和崩解劑粉末進(jìn)行上粉操作，形成顆粒后干燥3小時(shí)以上。將聚合材料和增塑劑混合制成隔離層溶液，聚合材料選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮或羥丙基纖維素；增塑劑選自有機(jī)酯類、甘油酯類或檸檬酸酯類。將隔離層溶液噴到包有主藥、稀釋劑和崩解劑的微丸表面，形成顆粒后干燥30分鐘以上；將腸溶材料和增塑劑溶解于溶劑中形成腸溶溶液，腸溶材料選自Eudmgit系列或HPMCP;增塑劑選自有機(jī)酯類、甘油酯類或檸檬酸酯類；將腸溶溶液噴在包有隔離層的微丸上，直至得到所需丸芯；將制備好的丸芯干燥，使其中溶劑完全揮發(fā)；形成空白丸芯。還應(yīng)注意泮托拉唑鈉的粒徑。該化合物可析出相當(dāng)大的結(jié)晶。用粒徑大的泮托拉唑鈉對空白丸芯進(jìn)行包衣較為困難，建議在用于本發(fā)明的產(chǎn)品和方法之前通過研磨或其它方法將泮托拉唑鈉的粒徑降至低于約50pm。用泮托拉唑鈉對空白丸芯進(jìn)行包衣的方便方法是"粉末包衣"法，在該方法中，將空白丸芯用粘稠液體或結(jié)合劑潤濕，加入泮托拉唑鈉粉末，然后將混合物干燥。該方法通常在工業(yè)化藥物生產(chǎn)中使用，適宜的裝置是常用裝置。事實(shí)上，在本發(fā)明方法的許多步驟中均使用了該裝置，因此將對其進(jìn)行詳細(xì)討論。該方法在與糖包衣方法所用相似的常規(guī)包衣盤中進(jìn)行?？墒褂迷摲椒ㄖ苽湮⑼?，該裝置的氣流效率和干燥能力較低，從而限制了包覆速率，因此，為了盡可能降低附聚作用就必需延長加工時(shí)間。或者，可用流化床裝置(Glatt)或旋轉(zhuǎn)臺裝置如FreundCF-Granulator制備本發(fā)明的產(chǎn)品。旋轉(zhuǎn)臺裝置一般由底部為可旋轉(zhuǎn)平臺的圓筒組成。通過將顆粒在圓筒的固定壁和旋轉(zhuǎn)底部之間摩擦使待包衣的顆粒產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)?？捎脺?zé)岬目諝飧稍镱w粒，當(dāng)使用流化床時(shí)，可在物質(zhì)上噴霧液體并平衡干燥速率。當(dāng)準(zhǔn)備包覆粉末包衣時(shí)，將空白丸芯保持粘稠，向其中連續(xù)或周期性地加入待粘附的粉末(該情況下為泮托拉唑鈉和可藥用賦形劑的混合物)并使其粘附在粘稠的空白丸芯上。當(dāng)包覆了全部的泮托拉唑鈉后，停止噴霧并使顆粒在空氣流中干燥。還可將其它可藥用賦形劑與泮托拉唑鈉一起包衣到空白丸芯上?？呻S需要加入這些可藥用賦形劑以便在包衣過程中助流、減少靜電荷、有助于整體聚集并形成光滑的表面?？墒褂玫目伤幱觅x形劑包括稀釋劑、粘合劑和崩解劑。所述稀釋劑乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、碳酸鈉、碳酸f丐7或L-精氨酸中的兩種或幾種，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮或纖維素類中的一種或幾種，所述崩解劑選自淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。所述可藥用賦形劑應(yīng)當(dāng)為粒徑低于50)im細(xì)顆粒，以形成光滑的表面。通過噴霧結(jié)合劑將泮托拉唑鈉粘附在空白丸芯上，所述結(jié)合劑是將粘合劑溶于一定的溶劑中形成，干燥后可形成非常致密的膜。藥學(xué)研究人員熟知并經(jīng)常使用許多這樣的材料，其中大部分是聚合物。所述聚合物優(yōu)選包括纖維素類和聚乙烯吡咯烷酮。其它的物質(zhì)包括，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯膠和明膠?，F(xiàn)己發(fā)現(xiàn)，在含泮托拉唑鈉的丸芯中加入少量堿性物質(zhì)時(shí)，微丸對酸性條件的抵抗能力出人意料的明顯增加。因此，可將碳酸鈉、碳酸鈣、L-精氨酸等物質(zhì)加入泮托拉唑鈉層，以粉末混合物的形式加入。含碳酸鈉的泮托拉唑鈉丸芯可以增強(qiáng)泮托拉唑鈉的抵抗酸性環(huán)境的能力。在含泮托拉唑鈉的丸芯和腸溶層之間必須有隔離層。隔離層的功能是為了將腸溶層和含泮托拉唑鈉的丸芯隔離，以避免腸溶層直接接觸含泮托拉唑鈉的丸芯引起活性成分的變質(zhì)，從而使之失去藥效。通常由聚合材料和增塑劑組成隔離層。聚合材料可以選擇羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素等，以保證隔離層的膜的完整性，增加隔離層的粘附力和粘接力。優(yōu)選羥丙基甲基纖維素的黏度為3cps45cps。增塑劑的加入可以使隔離層的材料更具柔順性。通過噴霧聚合材料的含水溶液或含醇溶液來制備隔離層。使用以上制備含泮托拉唑鈉的丸芯所述的裝置將該溶液噴霧到丸芯上并干燥，則可以隔離腸溶層和含泮托拉唑鈉的丸芯，同時(shí)可以改善隔離層的光滑度和均勻性。腸溶層至少由腸溶材料和增塑劑組成，所述腸溶材料選自Eudmgit系列或HPMCP，優(yōu)選的腸溶材料是EudragitL-IOO，該產(chǎn)品在pH6以上時(shí)才溶解。參見中國藥典2000年版二部p998頁。EudragitL-100可從Rohm公司買到?？蓪⒛c溶材料用含水懸浮液、在水中或有機(jī)溶劑中的溶液或以粉末的形式作為包衣進(jìn)行包覆。優(yōu)選地，腸溶材料以醇溶液的形式在包衣鍋的裝置上進(jìn)行包覆。本發(fā)明沒有詳細(xì)討論使用水性包覆腸溶層，但藥學(xué)研究人員可以理解，如果情況需要的話，這種包覆方法是完全可行的。當(dāng)用乙醇作為溶劑時(shí)，可得到聚合物的醇溶液。常見的問題是聚合物的濃度影響溶液的粘度。因此，一般聚合物的濃度為溶液的5%，這樣可得到粘度合適的溶液，以便于噴霧包覆的進(jìn)行。大部分腸溶聚合物需要添加增塑劑以得到最佳的結(jié)果。所述增塑劑選自有機(jī)酯類、甘油酯類或檸檬酸酯類，在EudmgitL-100的情況下，優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三丁酯，其用量最高為醇溶液中聚合物量的約10%~30%。通常還使用次要成分，例如消泡劑、當(dāng)聚合物為懸浮液形式時(shí)使用的懸浮劑、以及有助于膜光滑的表面活性劑。例如，通?？梢允褂镁酃柩跬橄輨?、表面活性劑如聚山梨酸酯80、十二烷基硫酸鈉等以及懸浮劑如羧甲基纖維素、植物膠等，其用量一般最高為產(chǎn)物的1%。通常，在腸溶層中加入粉末狀賦形劑如滑石粉、單硬脂酸甘油酯或水合二氧化硅，以增加層的厚度、使其堅(jiān)固、減少靜電荷以及降低顆粒的粘結(jié)力?？蓪⒑繛樽罱K產(chǎn)物的約1%至約10%的上述固體加入腸溶聚合物混合物中。本發(fā)明所述的腸溶泮托拉唑鈉微丸優(yōu)選由如下重量百分比的組分組成空白丸芯30%泮托拉唑鈉20%碳酸鈉9.5%玉米淀粉6.25%羥丙基纖維素1.75%羥丙基甲基纖維素13.12%醋酸甘油1.38%EudragitL-10014.85%檸檬酸三丁酯3.15%。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供該泮托拉唑鈉腸溶微丸的制備方法，包括如下步驟:將粘合劑溶于溶劑形成結(jié)合劑；在結(jié)合劑的噴涂下，將由泮托拉唑鈉和稀釋劑及崩解劑組成的混合物涂敷到空白丸芯上以形成含泮托拉唑鈉的微丸；用隔離層涂敷所述含泮托拉唑鈉的微丸上，以形成泮托拉唑鈉隔離層包衣的微丸；用腸溶層涂敷所述泮托拉唑鈉隔離層包衣的微丸上。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊，將所得微丸充填到膠囊中即得到泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊。以下實(shí)施例提供本發(fā)明范圍內(nèi)的多種不同腸溶微丸的制備。這些實(shí)施例的目的是進(jìn)一步向讀者說明本發(fā)明的腸溶微丸及其生產(chǎn)方法；本發(fā)明范圍內(nèi)的其它改變對于藥學(xué)研究人員是顯而易見的，其制備也是藥學(xué)研究人員所熟知的。對于每一實(shí)施例，首先給出的是原料表，其表示的是制備一單位劑量的微丸時(shí)所用的各組分的量。在原料表后將描述制備方法，給出在各生產(chǎn)階段所用的裝置和各批量大小。本發(fā)明所述的泮托拉唑鈉腸溶膠囊的穩(wěn)定性更好，長期留樣試驗(yàn)和加速試驗(yàn)過程中的結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)在隔離層的保護(hù)下，具有堿性的泮托拉唑鈉與具有酸性的腸溶衣材料在長時(shí)間放置的情況下仍可以穩(wěn)定的存在。通常腸溶膠囊在進(jìn)入胃中后能夠均勻釋放出包有腸溶衣的含藥微丸，泮托拉唑鈉成弱堿性，由于有隔離層的保護(hù)，藥物仍可以保證在胃部穩(wěn)定存在。在進(jìn)入腸道后，在適宜的pH值條件下溶解并釋放出藥物。微丸在腸道內(nèi)的吸收不受胃排空的影響，吸收均勻，個(gè)體間生物利用度的差異較小。同時(shí)由于微丸在腸道表面分布面積增大，生物利用度有較大的提高。圖l是口服給藥本發(fā)明40mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊后12小時(shí)血藥濃度曲線。具體實(shí)施方式實(shí)施例1:40mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠原料表空白丸芯，20~24目泮托拉唑鈉碳酸鈉玉米淀粉羥丙基纖維素羥丙基甲基纖維素醋酸甘油EudragitL-100檸檬酸三丁酯26.25mg2.75mg29.7mg6.3mg60mg40mg19mg12.5mg3.5mg將泮托拉唑鈉、玉米淀粉、碳酸鈉粉碎后過150目篩，混合均勻與羥丙基纖維素組成的粘合劑溶液來構(gòu)建泮托拉唑鈉層。然后將粉碎過150目，混合均勻的粉末，在糖衣鍋中采用粉末包覆方法包覆到290g的空白丸芯上。在包覆了所需量的泮托拉唑鈉混合粉末后，將含泮托拉唑鈉的丸芯放入透氣式干燥機(jī)中干燥。然后以水溶液的形式將隔離層包覆到含泮托拉唑鈉的微丸上，所述隔離層由羥丙基甲基纖維素和醋酸甘油組成。在包覆了所需量的溶液后，將微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。腸溶層由EudmgitL-100和檸檬酸三丁酯組成。將腸包衣液包覆到泮托拉唑鈉隔離層包衣的微丸上，在包覆了所需量的腸溶包衣液后，將微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。分析所得微丸中的泮托拉唑鈉含量并將其充填到膠囊中以得到40mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊。實(shí)施例240mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊原料表空白丸芯，20~24目60mg泮托拉唑鈉碳酸鈉玉米淀粉聚乙烯吡咯烷酮羥丙基甲基纖維素醋酸甘油EudragitL100檸檬酸三丁酯26.25mg2.75mg46.58mg9.23mg40mg19mg12.5mg3.5mg通過將泮托拉唑鈉、玉米淀粉、碳酸鈉粉碎后過150目篩，混合均勻與聚乙烯吡咯烷酮組成的粘合劑溶液來構(gòu)建泮托拉唑鈉層。然后將粉碎過150目，混合均勻的粉末，在糖衣鍋中采用粉末包覆方法包覆到290g的空白丸芯上。在包覆了所需量的泮托拉唑鈉混合粉末后，將泮托拉唑鈉微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。然后以水溶液的形式將隔離層包覆到泮托拉唑鈉微丸上，所述隔離層由羥丙基甲基纖維素和醋酸甘油組成。在包覆了所需量的溶液后，將微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。腸溶層由EudragitL-100和檸檬酸三丁酯組成。將腸溶包衣液包覆到泮托拉唑鈉隔離層包衣的微丸上，在包覆了所需量的腸溶包衣液后，將微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。分析所得微丸中的泮托拉唑鈉含量并將其充填到膠囊中以得到40mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊。實(shí)施例340mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊原料表空白丸芯，2024目lOOmg泮托拉唑鈉40mg碳酸牽丐19mg玉米淀粉12.5mg羥丙基纖維素3.5mg羥丙基甲基纖維素8.75mg醋酸甘油1.25mgEudragitL-30D-55272.8mg檸檬酸三乙酯27.2mg通過將泮托拉唑鈉、玉米淀粉、碳酸鈣粉碎后過150目篩，混合均勻與羥丙基纖維素組成的粘合劑溶液來構(gòu)建泮托拉唑鈉層。然后將粉碎過150目，混合均勻的粉末，在糖衣鍋中采用粉末包覆方法包覆到2900g的空白丸芯上。在包覆了所需量的泮托拉唑鈉混合粉末后，將泮托拉唑鈉微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。然后以水溶液的形式將隔離層包覆到泮托拉唑鈉微丸上，所述隔離層由羥丙基甲基纖維素和醋酸甘油組成。在包覆了所需量的溶液后，將微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。腸溶層由EudragitL-30D-55和檸檬酸三乙酯組成。將腸溶包衣液包覆到泮托拉唑鈉隔離層包衣的微丸上，在包覆了所需量的腸溶包衣液后，將微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。分析所得微丸中的泮托拉唑鈉含量并將其充填到膠囊中以得到40mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊。實(shí)施例440mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊原料表空白丸芯，2024目lOOmg泮托拉唑鈉40mg碳酸鈉19mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮12.5mg羥丙基纖維素3.5mg羥丙基甲基纖維素26.3mg醋酸甘油3.75mgEudragitL-30D-55205mg檸檬酸三乙酯8.5mg13通過將泮托拉唑鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、碳酸鈉粉碎后過150目篩，混合均勻與羥丙基纖維素組成的粘合劑溶液來構(gòu)建泮托拉唑鈉層。然后將粉碎過150目，混合均勻的粉末，在糖衣鍋中采用粉末包覆方法包覆到2900g的空白丸芯上。在包覆了所需量的泮托拉唑鈉混合粉末后，將泮托拉唑鈉微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。然后以水溶液的形式將隔離層包覆到泮托拉唑鈉微丸上，所述隔離層由羥丙基甲基纖維素和醋酸甘油組成。在包覆了所需量的溶液后，將微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。腸溶層由EudragitL-30D-55和檸檬酸三乙酯組成。將腸溶包衣液包覆到泮托拉唑鈉隔離層包衣的微丸上，在包覆了所需量的腸溶包衣液后，將微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。分析所得微丸中的泮托拉唑鈉含量并將其充填到膠囊中以得到40mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊。實(shí)施例540mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊原料表空白丸芯，20~24目193.8mg泮托拉唑鈉40mgL-精氨酸10.5mg羧甲基淀粉鈉13.85mg羥丙基纖維素3.5mg羥丙基甲基纖維素24.5mg醋酸甘油2.45mgHPMCP-5074mg甘油三醋酸酯7.4mg通過將泮托拉唑鈉、羧甲基淀粉鈉、L-精氨酸粉碎后過150目篩，混合均勻與羥丙基纖維素組成的粘合劑溶液來構(gòu)建泮托拉唑鈉層。然后將粉碎過150目，混合均勻的粉末，在糖衣鍋中采用粉末包覆方法包覆到2900g的空白丸芯上。在包覆了所需量的泮托拉唑鈉混合粉末后，將泮托拉唑鈉微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。然后以水溶液的形式將隔離層包覆到泮托拉唑鈉微丸上，所述隔離層由羥丙基甲基纖維素和醋酸甘油組成。在包覆了所需量的溶液后，將微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。腸溶層由HPMCP-50和甘油三醋酸酯組成。將腸溶包衣液包覆到泮托拉唑鈉隔離層包衣的微丸上，在包覆了所需量的腸溶包衣液后，將微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。分析所得微丸中的泮托拉唑鈉含量并將其充填到膠囊中以得到40mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊。實(shí)施例640mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊原料表空白丸芯，20~24目200mg泮托拉唑鈉40mgL-精氨酸10.5mg玉米淀粉17.5mg羥丙基纖維素3.5mg羥丙基甲基纖維素35mg醋酸甘油3.5mgHPMCP-5052.5mg甘油三醋酸酯5.25mg通過將泮托拉唑鈉、玉米淀粉、L-精氨酸粉碎后過150目篩，混合均勻與羥丙基纖維素組成的粘合劑溶液來構(gòu)建泮托拉唑鈉層。然后將粉碎過150目，混合均勻的粉末，在糖衣鍋中采用粉末包覆方法包覆到2900g的空白丸芯上。在包覆了所需量的泮托拉唑鈉混合粉末后，將泮托拉唑鈉微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。然后以水溶液的形式將隔離層包覆到泮托拉唑鈉微丸上，所述隔離層由羥丙基甲基纖維素和醋酸甘油組成。在包覆了所需量的溶液后，將微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。15腸溶層由HPMCP-50和甘油三醋酸酯組成。將腸溶包衣液包覆到泮托拉唑鈉隔離層包衣的微丸上，在包覆了所需量的腸溶包衣液后，將微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。分析所得微丸中的泮托拉唑鈉含量并將其充填到膠囊中以得到40mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊。實(shí)施例740mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊原料表空白丸芯，20~24目193.8mg泮托拉唑鈉40mgL-精氨酸10.5mg微晶纖維素13.8羥丙基纖維素3.5mg聚乙烯吡咯垸酮24.5mg醋酸甘油2.45mgHPMCP-5052.5mg醋酸甘油5.25mg通過將泮托拉唑鈉、L-精氨酸粉、微晶纖維素粉碎后過150目，混合均勻與羥丙基纖維素組成的粘合劑溶液來構(gòu)建泮托拉唑鈉層。然后將粉碎過150目，混合均勻的粉末，在糖衣鍋中采用粉末包覆方法包覆到2900g的空白丸芯上。在包覆了所需量的泮托拉唑鈉混合粉末后，將泮托拉唑鈉微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。然后以水溶液的形式將隔離層包覆到泮托拉唑鈉微丸上，所述隔離層由聚乙烯吡咯烷酮和醋酸甘油組成。在包覆了所需量的溶液后，將微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。腸溶層由HPMCP-50和醋酸甘油組成。將腸溶包衣液包覆到泮托拉唑鈉隔離層包衣的微丸上，在包覆了所需量的腸溶包衣液后，將微丸放入透氣式干燥機(jī)中干燥。分析所得微丸中的泮托拉唑鈉含量并將其充填到膠囊中以得到40mg泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊。根據(jù)上述實(shí)施例制備微丸，并用藥學(xué)領(lǐng)域常用的方法充分檢測用各批次的微丸充填的膠囊。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，微丸和膠囊具有足夠的貯藏穩(wěn)定性，從而可以像常規(guī)藥物一樣銷售和使用。以下為藥學(xué)穩(wěn)定性研究的實(shí)驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)考察的主要項(xiàng)目是經(jīng)過中國藥典穩(wěn)定性加速后制劑的耐酸力、溶出度、含量和有關(guān)物質(zhì)，以證明制劑的穩(wěn)定性。加速實(shí)驗(yàn)的條件30°C、RH60%(按照中國藥典2000年版二部附錄穩(wěn)定性研究條件制定)，藥品包裝為聚乙烯小瓶盛裝。耐酸力實(shí)驗(yàn)方法按照中國藥典2000年版二部附錄溶出度轉(zhuǎn)籃法測定，以0.1mol/L的鹽酸500ml為溶劑，經(jīng)120分鐘后，取下轉(zhuǎn)籃用水沖洗轉(zhuǎn)籃內(nèi)微丸，將其轉(zhuǎn)移至100ml容量瓶中，加入適量0.01mol/L的碳酸鈉溶液適量(約70ml)，超聲溶解，置室溫冷卻，用0.01mol/L的碳酸鈉溶液定容，搖勻過濾，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液5ml置于50ml容量瓶中，用0.01mol/L的碳酸鈉溶液定容，搖勻，作為供試品溶液。另精密稱定泮托拉唑鈉對照品20.0mg，置于50ml容量瓶中，加0.01mol/L的碳酸鈉溶液適量溶解，定容，搖勻，精密量取5ml置于50ml容量瓶中，加0.01mol/L的碳酸鈉溶液定容，搖勻，作為對照品溶液。分別精密量取20)il的對照品溶液和供試品溶液注入高效液相色譜儀中，記錄色譜圖。以峰面積計(jì)算供試品的溶出百分率。溶出度實(shí)驗(yàn)方法按照中國藥典2000年版二部附錄溶出度轉(zhuǎn)籃法測定，以pH6.8的磷酸鹽緩沖液1000ml為溶劑，經(jīng)45分鐘溶出實(shí)驗(yàn)后，取溶出液經(jīng)0.45|im的微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液作為供試品溶液，另精密稱定泮托拉唑鈉對照品20.0mg，置于50ml容量瓶中，力卩pH6.8的磷酸鹽緩沖液適量溶解，定容，搖勻，精密量取5ml置于50ml容量瓶中，加pH6.8的磷酸鹽緩沖液定容，搖勻，作為對照品溶液。分別精密量取20|il的對照品溶液和供試品溶液注入高效液相色譜儀中，記錄色譜圖。以峰面積計(jì)算供試品的溶出百分率。含量測定實(shí)驗(yàn)方法取樣品膠囊一粒，將膠囊內(nèi)盛裝的微丸轉(zhuǎn)移至100ml容量瓶中，加入適量0.01mol/L的碳酸鈉溶液適量(約70ml)，超聲溶解，置室溫冷卻，用0.01mol/L的碳酸鈉溶液定容，搖勻過濾，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液5ml置于50ml容量瓶中，用0.01mol/L的碳酸鈉溶液定容，搖勻，作為供試品溶液。另精密稱定泮托拉唑鈉對照品20.0mg，置于50ml容量瓶中，加0.01mol/L的碳酸鈉溶液適量溶解，定容，搖勻，精密量取5ml置于50ml容量瓶中，加0.01mol/L的碳酸鈉溶液定容，搖勻，作為對照品溶液。分別精密量取2(^1的對照品溶液和供試品溶液注入高效液相色譜儀中，記錄色譜圖。以峰面積計(jì)算供試品的溶出百分率。有關(guān)物質(zhì)實(shí)驗(yàn)方法取樣品膠囊一粒，將膠囊內(nèi)盛裝的微丸轉(zhuǎn)移至100ml容量瓶中，加入適量0.01mol/L的碳酸鈉溶液適量(約70ml)，超聲溶解，置室溫冷卻，用0.01mol/L的碳酸鈉溶液定容，搖勻過濾，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液5ml置于50ml容量瓶中，用0.01mol/L的碳酸鈉溶液定容，搖勻，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液lml，置于100ml容量瓶中，用0.01mol/L的碳酸鈉溶液定容，搖勻，作為對照溶液。精密量取20|11的對照溶液注入高效液相色譜儀中，調(diào)節(jié)靈敏度，使峰高約為滿量程的1/10高度，記錄色譜圖；精密量取20^1的供試品溶液注入高效液相色譜儀中，記錄色譜圖。供試品的雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積(<1%)。實(shí)施例1所得的微丸膠囊<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>緩沖液中105.2%88.0%100.1%94.8%有關(guān)物質(zhì)——-符合規(guī)定符合規(guī)定含量(90.0%110.0%)102.3%101.0%106.1%101.6%實(shí)施例6所得的微丸膠囊抽樣點(diǎn)(月)0123備注外觀色澤硬膠囊，內(nèi)容物為類白色小丸釋放度(%)酸中95.3%94.4%96.9°/0102.1%緩沖液中105.3%96.5%98.8%99.9%有關(guān)物質(zhì)—-—-符合規(guī)定符合規(guī)定含量(90.0%110.0%)103.4%101.0%104.1%103.1%實(shí)驗(yàn)還表明，經(jīng)過穩(wěn)定性加速后的所述微丸和膠囊通過了在胃的一般條件下的常規(guī)腸溶保護(hù)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)還表明，經(jīng)過穩(wěn)定性加速后的所述微丸和膠囊當(dāng)接觸到小腸的一般條件時(shí)，可迅速釋放所包含的泮托拉唑鈉。實(shí)驗(yàn)還表明，經(jīng)過穩(wěn)定性加速后的所述微丸和膠囊，含量測定的結(jié)果符合中國新藥審批辦法中規(guī)定的臨床用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)通過有關(guān)物質(zhì)的檢查，證明了該制劑經(jīng)穩(wěn)定性加速后并沒有出現(xiàn)雜質(zhì)，充分說明了本發(fā)明的方法是切實(shí)可行的。本發(fā)明的制劑可用于治療患者有如下疾病的患者消化性潰瘍出血、非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應(yīng)激狀態(tài)下潰瘍大出血的發(fā)生、全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。很容易理解，泮托拉唑鈉的具體給藥量應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)所有的相關(guān)條件如待治療的疾病、患者的性別、體重、年齡及其它體格特點(diǎn)來確定，盡管如此，對于上述疾病所提出的許多優(yōu)選給藥方案仍使用40mg劑量的泮托拉唑鈉。例如，十二指腸潰瘍和反流性食管炎，一次40mg，一日一次，每日早晨口服。十二指腸療程通常為24周，胃潰瘍和反流性食管炎療程通常為48周。19權(quán)利要求1.腸溶泮托拉唑鈉微丸，所述微丸由內(nèi)向外含有a)20～60重量％的空白丸芯；b)4～38重量％的由泮托拉唑鈉和一種或多種可藥用賦形劑組成的藥物層；c)2～15重量％的隔離層；d)15～62重量％的腸溶層。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶泮托拉唑鈉微丸，其特征在于，所述泮托拉唑鈉微丸的平均粒徑為0.1mm2mm，優(yōu)選0.5mm1.5mm。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶泮托拉唑鈉微丸，其特征在于，所述空白丸芯為乳糖丸芯、淀粉丸芯、蔗糖丸芯和/或微晶纖維素丸芯。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶泮托拉唑鈉微丸，其特征在于，所述藥物層中的一種或多種可藥用賦形劑包括稀釋劑、粘合劑和崩解劑。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腸溶泮托拉唑鈉微丸，其特征在于，所述稀釋劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、碳酸鈉、碳酸鈣或L-精氨酸中的兩種或幾種。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腸溶泮托拉唑鈉微丸，其特征在于，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮或纖維素類中的一種或幾種。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腸溶泮托拉唑鈉微丸，其特征在于，所述崩解劑選自淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶泮托拉唑鈉微丸，其特征在于，所述隔離層由聚合材料和增塑劑組成，所述聚合材料選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮或羥丙基纖維素；所述增塑劑選自有機(jī)酯類、甘油酯類或檸檬酸酯類，優(yōu)選醋酸甘油。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶泮托拉唑鈉微丸，其特征在于，所述腸溶層至少由腸溶材料和增塑劑組成，所述腸溶材料選自Eudmgit系列或HPMCP，優(yōu)選EiKiragitL-100;所述增塑劑選自有機(jī)酯類、甘油酯類或檸檬酸酯類，優(yōu)選檸檬酸三丁酯和甘油三醋酸酯。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶泮托拉唑鈉微丸，其特征在于，所述微丸中泮托拉唑鈉的劑量是2060mg，優(yōu)選40mg。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶泮托拉唑鈉微丸，其特征在于，其由如下重量百分比的組分組成空白丸芯30%泮托拉唑鈉20%碳酸鈉9.5%玉米淀粉6.25%羥丙基纖維素1.75%羥丙基甲基纖維素13.12%醋酸甘油1.38%EudragitL-10014.85%檸檬酸三丁酯3.15%。全文摘要本發(fā)明公開一種腸溶泮托拉唑鈉微丸，所述微丸由內(nèi)向外含有a)20～60重量％的空白丸芯；b)4～38重量％的含有泮托拉唑鈉和一種或多種可藥用賦形劑的藥物層；c)2～15重量％的隔離層；d)15～62重量％的腸溶層。本發(fā)明同時(shí)公開了該腸溶泮托拉唑鈉微丸的制備方法及其用途。本發(fā)明所述的泮托拉唑鈉腸溶膠囊具有穩(wěn)定性更好、吸收均勻、個(gè)體間生物利用度的差異較小等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號A61P1/00GK101596165SQ20081003852公開日2009年12月9日申請日期2008年6月4日優(yōu)先權(quán)日2008年6月4日發(fā)明者吳保祥,李芳全,龍?zhí)K,劍陶申請人:永信藥品工業(yè)(昆山)有限公司