專利名稱：一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬獸醫(yī)藥物技術(shù)領(lǐng)域，主要涉及獸用抗寄生蟲藥物，是一種含高含量 吡喹酮的獸用抗寄生蟲注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
吡喹酮化學(xué)名為2-環(huán)己基甲?；?l，2,3,6，7,llb-六氫-4H-吡嗪并[2， l-a]異喹 啉-4-酮、英文名PRAZIQUANTEL CASNo.55268-74-、分子式C19H24N202 、 分子量312.41。吡喹酮其性質(zhì)無色、無臭、味味苦，外觀為結(jié)晶性粉末，在正 常狀態(tài)下性質(zhì)很穩(wěn)定，略溶于水，可溶于三氯乙醇。
作用機(jī)理目前解釋的是該藥物能妨礙蟲體對(duì)葡萄糖的攝取，使乳酸產(chǎn)生減 少，同時(shí)增加了蟲體對(duì)糖原的消耗，使蟲體肌肉迅速痙攣后麻痹而排出體外，療 效迅速。為一新型廣譜、高效、低毒類抗寄生蟲藥物。主要用于多種吸蟲、絳蟲 和絳蟲蚴等寄生蟲感染的治療和預(yù)防。對(duì)日本血吸蟲病、華支睪吸蟲病，肺吸蟲 病和各種絳蟲病等均有良效。由于吡喹酮對(duì)尾蚴、毛蚴也有殺滅效力，故也用于 預(yù)防血吸蟲感染和治療腦囊蟲病。我國是在1977年合成并開始試驗(yàn)應(yīng)用于臨床， 1982年正式投放市場(chǎng)。吡喹酮上市以來，因其高效、低毒、抗寄生蟲譜廣等特 點(diǎn)，很快成為治療血吸蟲病和多種寄生蟲病的主要藥物。
獸醫(yī)臨床上目前使用的吡喹酮制劑主要有片劑、緩釋棒等，片劑口服給藥 后吸收迅速，但藥效維持時(shí)間較短，僅為2-4小時(shí)，臨床需要反復(fù)給藥。關(guān)于其 注射液的研制，劉恩勇(2001)報(bào)道，吡喹酮注射液的毒性大小與其溶劑的選擇 有很大關(guān)系，而且低含量吡喹酮注射液臨床使用劑量較大，注射時(shí)不方便，對(duì)肌 肉的刺激性也大。因此，尋找對(duì)吡喹酮溶解性好、對(duì)肌肉組織刺激性小的溶劑來 制備吡喹酮注射液對(duì)臨床治療將具有十分重要的意義。從對(duì)比文獻(xiàn)上看，與本發(fā) 明技術(shù)最接近的是中國專利CN200810017374.9號(hào)《一種長效吡喹酮緩釋注射劑 及其制備方法》文獻(xiàn)；但該對(duì)比文獻(xiàn)公開的目的、配比組份均與本發(fā)明有著區(qū)別 性的不同。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)獸醫(yī)臨床出現(xiàn)的上述技術(shù)上的不足與缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種對(duì) 吡喹酮溶解性好、對(duì)肌肉組織刺激性小、臨床使用方便的溶劑即一種高含量吡喹 酮注射液及其制備方法。
達(dá)到本發(fā)明所說的目的的技術(shù)解決措施如下
一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征是注射液由如下百分比組份
配制而成具體組份含量為吡喹酮20-30% (W/V)，苯甲醇為10-15% (V/V)， 植物油或油酸乙酯20%-70% (V/V)，苯甲酸節(jié)酯或乳酸乙酯為20%-70% (V/V)， 抗氧化劑BHA (叔丁基對(duì)羥基茴香醚)、BHT (二特丁基羥基甲苯)分別為 0.02%-0.5% (W/V)。
所述的一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征是用植物油、油酸乙 酯、苯甲酸芐酯、乳酸乙酯、苯甲醇中的2種或2種以上溶劑混合作為注射液溶 劑，其中苯甲醇為必需溶劑。
所述的一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征是所選擇的植物油可 以是玉米油、花生油、菜籽油、芝麻油、大豆油、棉籽油的任意一種。
所述的一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征還包括如下步驟 稱取一定量苯甲醇于配液缸內(nèi)，通過蒸汽加熱至60-80'C，加入BHA(叔丁基對(duì) 羥基茴香醚)和BHT (二特丁基羥基甲苯)，以300-500r/min速度攪拌溶解，再 加入吡喹酮攪拌溶解后，保持其配液缸內(nèi)溶液溫度在60-8(TC，然后再加入植物 油(玉米油、花生油、菜籽油、芝麻油、大豆油、棉籽油任意一種)、油酸乙酯、 苯甲酸芐酯、乳酸乙酯中的一種或二種溶劑攪拌溶解并定溶，定溶后繼續(xù)攪拌 20分鐘后冷卻至常溫，溶液通過板框過濾器并用0.8mn濾膜過濾后，用拉絲罐 封機(jī)采用10ml安瓶分裝，通過高壓蒸汽滅菌鍋IO(TC條件下流通蒸汽滅菌 30min，冷卻后包裝。
最佳組份配比吡喹酮25。/。(W/V)，苯甲醇為13。/。(V/V)，植物油30%(V/V)， 苯甲酸芐酯為30% (V/V),;抗氧化劑為BHA和BHT混合物，分別為0.02% (W/V)和0.05% (W/V)。
為了解決前述問題并達(dá)到本發(fā)明之目的，根據(jù)對(duì)吡喹酮藥物性質(zhì)的研究，本 發(fā)明采用苯甲醇、植物油和苯甲酸芐酯等作為溶劑來制備吡喹酮的高濃度制劑。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本注射液在臨床規(guī)定用藥劑量范圍內(nèi)無任何毒副作用和剌激性，
臨床用于預(yù)防和治療羊腦多頭呦病和其它絳蟲病，其效果良好。
臨床試驗(yàn)結(jié)果表明用于莫尼茨絳蟲病的感染和治療，臨床推薦劑量為 20mg/kg體重肌肉注射，臨床治愈率均為100%;山羊自然感染腦多頭呦臨床推
薦劑量為40mg/kg體重肌肉注射，臨床治愈率為89. 7%;有效率100%。
具體實(shí)施例方式
下面提供具體實(shí)施例與試驗(yàn)例以進(jìn)一步說明本發(fā)明公開的高含量吡喹酮注射 液的組份及其制備方法。
符號(hào)說明W/V質(zhì)量/體積百分濃度％， V/V體積百分濃度％， BHA叔 丁基對(duì)羥基茴香醚，BHT二特丁基羥基甲苯。
實(shí)例1:取苯甲醇13L加入到配液缸中，蒸汽加熱至60-80°C，分別加入 BHA (叔丁基對(duì)羥基茴香醚)0.02kg和BHT (二特丁基羥基甲苯)0. 03kg，以 300-500r/min速度攪拌溶解，再加入吡喹酮20kg，攪拌溶解后，保持其配液缸內(nèi) 溶液溫度在60-8(TC，然后再加入苯甲酸芐酯40L，攪拌溶解，再加入乳酸乙酯 20L，攪拌溶解，最后用乳酸乙酯定溶至IOOL，定溶后繼續(xù)攪拌20分鐘后冷卻 至常溫，溶液通過板框過濾器并用0.8um濾膜過濾后，用拉絲罐封機(jī)采用10ml 安瓶分裝，通過高壓蒸汽滅菌鍋10(TC條件下流通蒸汽滅菌30min，冷卻后包裝。 實(shí)例2:取苯甲醇15L加入到配液缸中，蒸汽加熱至60-8(TC，分別加入BHA (叔丁基對(duì)羥基茴香醚)0.02kg和BHT (二特丁基羥基甲苯)0.03kg，以 300-500r/min速度攪拌溶解，再加入吡喹酮25kg，攪拌溶解后，保持其配液缸內(nèi) 溶液溫度在60-80°C，然后再加入苯甲酸芐酯35L，攪拌溶解，再加入大豆油20L， 攪拌溶解，最后用大豆油定溶至IOOL，定溶后繼續(xù)攪拌20分鐘后冷卻至常溫， 溶液通過板框過濾器并用0.8mn濾膜過濾后，用拉絲罐封機(jī)采用10ml安瓶分裝， 通過高壓蒸汽滅菌鍋10(TC條件下流通蒸汽滅菌30min，冷卻后包裝。
實(shí)例3:取苯甲醇15L加入到配液缸中，蒸汽加熱至60-80°C,分別加入 BHA (叔丁基對(duì)羥基茴香醚)0.05kg和BHT (二特丁基羥基甲苯)0. 03kg，以 300-500r/min速度攪拌溶解，再加入吡喹酮30kg，攪拌溶解后，保持其配液缸內(nèi) 溶液溫度在60-8(TC，然后再加入苯甲酸芐酯30L，攪拌溶解，再加入玉米油20L， 攪拌溶解，最后用玉米油定溶至IOOL，定溶后繼續(xù)攪拌20分鐘后冷卻至常溫， 溶液通過板框過濾器并用0.8um濾膜過濾后，用拉絲罐封機(jī)采用10ml安瓶分裝，
通過高壓蒸汽滅菌鍋10(TC條件下流通蒸汽滅菌30min,冷卻后包裝。
實(shí)例4:取苯甲醇15L加入到配液缸中，蒸汽加熱至60-80°C，分別加入 BHA (叔丁基對(duì)羥基茴香醚)0.02kg和朋T (二特丁基羥基甲苯)0.03kg，以 300-500r/min速度攪拌溶解，再加入吡喹酮25kg，攪拌溶解后，保持其配液缸內(nèi) 溶液溫度在60-80。C，然后再加入油酸乙酯50L，攪拌溶解，最后用油酸乙酯定 溶至IOOL，定溶后繼續(xù)攪拌20分鐘后冷卻至常溫，溶液通過板框過濾器并用 0.8um濾膜過濾后，用拉絲罐封機(jī)采用10ml安瓶分裝，通過高壓蒸汽滅菌鍋10(TC 條件下流通蒸汽滅菌30min，冷卻后包裝。
實(shí)例5:取苯甲醇15L加入到配液缸中，蒸汽加熱至60-80°C，分別加入BHA (叔丁基對(duì)羥基茴香醚)0.05kg和BHT (二特丁基羥基甲苯)0.02kg，以 300-500r/min速度攪拌溶解，再加入吡喹酮30kg，攪拌溶解后，保持其配液缸內(nèi) 溶液溫度在60-80'C，然后再加入油酸乙酯50L，攪拌溶解，最后用油酸乙酯定 溶至IOOL，定溶后繼續(xù)攪拌20分鐘后冷卻至常溫，溶液通過板框過濾器并用 0.8um濾膜過濾后，用拉絲罐封機(jī)采用10ml安瓶分裝，通過高壓蒸汽滅菌鍋10(TC 條件下流通蒸汽滅菌30min，冷卻后包裝。
實(shí)施例6:最佳組份與配比。取苯甲醇13L加入到配液缸中，蒸汽加熱至60-80 。C，分別加入BHA (叔丁基對(duì)羥基茴香醚)0.02kg和BHT (二特丁基羥基甲苯) 0.05kg，以300-500r/min速度攪拌溶解，再加入吡喹酮25kg，攪拌溶解后，保 持其配液缸內(nèi)溶液溫度在60-8(TC，然后再加入苯甲酸芐酯30L，攪拌溶解，再 加入大豆油30L，攪拌溶解，最后用大豆油定溶至IOOL，定溶后繼續(xù)攪拌20分 鐘后冷卻至常溫，溶液通過板框過濾器并用0.8um濾膜過濾后，用拉絲罐封機(jī)采 用10ml安瓶分裝，通過高壓蒸汽滅菌鍋IO(TC條件下流通蒸汽滅菌30min，冷 卻后包裝。
臨床實(shí)驗(yàn)1:選取通過ELISA方法早期診斷出臨床自然感染腦多頭蚴山羊病 例264頭，平均分成3組，每組88頭，分別按30mg/kg、 40mg/kg、 50mg/kg體 重肌肉注射25%吡喹酮注射液，每3天注射一次，連用2次。結(jié)果表明，按不同 劑量給藥后的臨床治愈率分別為67.0%、 88.6%、 89.7%;有效率分別為96. 6%、 100%、 100%。 3種使用劑量臨床均無任何毒副反應(yīng)發(fā)生，治愈后觀察2個(gè)月，臨 床無復(fù)發(fā)病例；因此，其臨床推薦劑量為40mg/kg體重肌肉注射，每3天注射一
次，連用2-3次。
臨床實(shí)驗(yàn)2:選取通過顯微鏡檢診斷的臨床自然感染莫尼茨絳蟲的山羊病例 500頭，平均分成2組，每組250頭，分別按20mg/kg、 30mg/kg體重肌肉注射 25%吡喹酮注射液1次。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，按不同劑量給藥后的臨床治愈率均為 100%。給藥2個(gè)月后采樣鏡檢，臨床無莫尼茨絳蟲感染；因此，用于絳蟲病的感 染和治療，臨床推薦劑量為20mg/kg體重肌肉注射。
權(quán)利要求
1、一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征是注射液由如下百分比組份配制而成具體組份含量為吡喹酮20-30％(W/V)，苯甲醇為10-15％(V/V)，植物油或油酸乙酯為20％-70％(V/V)，苯甲酸芐酯或乳酸乙酯為20％-70％(V/V)，抗氧化劑BHA(叔丁基對(duì)羥基茴香醚)、BHT(二特丁基羥基甲苯)分別為0.02％-0.05％(W/V)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征是用 植物油、油酸乙酯、苯甲酸芐酯、乳酸乙酯、苯甲醇中的2種或2種以上溶劑混 合作為注射液溶劑，其中苯甲醇為必需溶劑。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征是所 選擇的植物油可以是玉米油、花生油、菜籽油、芝麻油、大豆油、棉籽油的任何 一種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法，其特征是包 括如下步驟稱取一定量苯甲醇于配液缸內(nèi)，通過蒸汽加熱至60-8(TC，加入BHA (叔丁 基對(duì)羥基茴香醚)和BHT (二特丁基羥基甲苯)，以300-500r/min速度攪拌溶解， 再加入吡喹酮攪拌溶解后，保持其配液缸內(nèi)溶液溫度在60-8(TC，然后再加入植 物油(玉米油、花生油、菜籽油、芝麻油、大豆油、棉籽油任意一種)、油酸乙 酯、苯甲酸芐酯、乳酸乙酯中的一種或二種溶劑攪拌溶解并定溶，定溶后繼續(xù)攪 拌20分鐘后冷卻至常溫，溶液通過板框過濾器并用0.8um濾膜過濾后，用拉絲 罐封機(jī)采用10ml安瓶分裝，通過高壓蒸汽滅菌鍋IO(TC條件下流通蒸汽滅菌 30min，冷卻后包裝。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高含量吡喹酮注射液及其制備方法。由下列百分比組分配制而成吡喹酮20-30％(W/V)，苯甲醇為10-15％(V/V)，植物油或油酸乙酯為20％-70％(V/V)，苯甲酸芐酯或乳酸乙酯為20％-70％(V/V)，抗氧化劑BHA(叔丁基對(duì)羥基茴香醚)、BHT(二特丁基羥基甲苯)分別為0.02％-0.5％(W/V)。制備方法稱取一定量苯甲醇于配液缸內(nèi)，加熱至60-80℃，加入BHA和BHT攪拌溶解，再加入吡喹酮攪拌溶解后，保持其配液缸內(nèi)溶液溫度在60-80℃，然后再加入植物油、油酸乙酯、苯甲酸芐酯、乳酸乙酯中的一種或二種溶劑攪拌溶解并定溶，定溶后攪拌20分鐘，用0.8um濾膜過濾，10ml安瓶分裝，100℃條件下滅菌30min即可。臨床用于預(yù)防和治療羊腦多頭蚴病和其它絳蟲病，其效果良好。解決了臨床上低含量吡喹酮注射液使用劑量較大，注射時(shí)不方便，對(duì)肌肉的刺激性大的缺陷。
文檔編號(hào)A61K31/4704GK101347406SQ20081004590
公開日2009年1月21日 申請(qǐng)日期2008年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月28日
發(fā)明者劉宗秀, 房春林, 李猶平, 楊海涵 申請(qǐng)人:成都乾坤動(dòng)物藥業(yè)有限公司