專利名稱：一種中藥組合物在制備降低硝酸酯耐藥性的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物的新用途，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種中藥 組合物在制備降低硝酸酯耐藥性的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
硝酸酯類藥物是治療冠心病心絞痛及充血性心力衰竭等很有效的常用 藥物，可迅速緩解心絞痛發(fā)作，改善心衰患者的運(yùn)動(dòng)耐力，但其臨床效益受 到耐藥性的限制。
硝酸酯耐藥性是指患者對(duì)某一定劑量的硝酸酯療效下降，甚辛.療效消 失，或需不斷增加劑量以維持療效。大多認(rèn)為硝酸酯的耐藥性是時(shí)間依賴和 劑量依賴的，即長(zhǎng)時(shí)間、大劑量容易發(fā)生耐藥現(xiàn)象。
硝酸酯類耐藥的可能機(jī)制主要如下(1)細(xì)胞機(jī)制研究認(rèn)為，硝酸酯 在體內(nèi)必須脫硝基形成具有活性的-氧化氮(NO)，此過(guò)程需要巰基(-SH)
參與，而SH主要來(lái)自半胱氨酸、蛋氨酸。NO與-SH可進(jìn)一步相互作用后形成 亞硝基硫醇，其半衰期很短。亞硝基硫醇使血管平滑肌細(xì)胞中鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 激活，此酶使環(huán)-磷酸胞有活化因而促使cGMP生成。cGMP可加速細(xì)胞內(nèi)半 胱氨酸的耗竭；硝酸酯類持續(xù)應(yīng)用可使巰基消耗增加，NO的生成受到影響， 表現(xiàn)為藥物的作用減低。(2)血容量擴(kuò)張學(xué)說(shuō)硝酸酯類藥物的應(yīng)用可繼發(fā) 血容量擴(kuò)張，增加心臟前負(fù)荷，使血壓升高，心肌耗氧量增加，削弱藥物作 用。但是用硝酸醋類藥物出現(xiàn)耐藥后血容量反恢復(fù)到用藥前水平。因此，血 容量擴(kuò)張可能是硝酸酯類耐藥的一伴隨現(xiàn)象，而非始動(dòng)因素。(3)神經(jīng)、體 液機(jī)制硝酸酯類藥物主要作用于靜脈及冠狀動(dòng)脈。靜脈擴(kuò)張后，心臟前負(fù) 荷降低，血壓下降，刺激血管壁壓力感受器，引起交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素、血 管緊張素-醛固酮(RAAS)激活，血中兒茶酚胺、腎素及血管緊張素I與II、 醛固酮(RAAS)濃度升高，血管收縮。同時(shí)這些交感縮血管物質(zhì)增多，無(wú)疑會(huì) 反向調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)硝酸酯類的反應(yīng)，從而參與硝酸酯類耐藥的產(chǎn)生。(4)超氧陰離子增加學(xué)說(shuō)已有研究發(fā)現(xiàn)，硝酸酯類耐藥時(shí)可能有下列2種情況一 是血管局部有一種縮血管物質(zhì)或血管對(duì)幾種縮血管活性物質(zhì)的敏感性增高， 從而削弱了NO的擴(kuò)血管作用； 一是血管組織局部產(chǎn)生了一種使NO失活增加 的超氧陰離子。(5)血管對(duì)縮血管物質(zhì)反應(yīng)性增高學(xué)說(shuō)硝酸酯類耐藥血管
對(duì)兒茶酚胺，5-羥色胺及AnglI敏感性增高，削弱了礎(chǔ)酸酯類的作用，參與
了耐藥的形成(雷曉寧，唐光寧.硝酸酯類藥物的耐藥性及影響因素與對(duì)策.
石河子大學(xué)學(xué)報(bào).2002年9月第6巻第3期.)。
預(yù)防硝酸酯耐藥性的發(fā)生通常采取間歇治療法、避免大劑量給藥和無(wú)間 隙地使用緩釋劑、減少投藥次數(shù)及聯(lián)合用藥等方法。近年來(lái)研究，中藥在降 低硝酸酯耐藥性上具有良好的療效，值得臨床上推廣應(yīng)用。
本發(fā)明是在第01131203. 3號(hào)中國(guó)專利和第200410048292. 2號(hào)專利申請(qǐng) 的基礎(chǔ)上進(jìn)行的改進(jìn)發(fā)明，在此全文引用該兩專利文件記載的內(nèi)容。本發(fā)明 提供了一種中藥組合物在制備降低硝酸酯耐藥性的藥物中的新應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供- -種中藥組合物在制備降低硝酸酯耐藥性的藥物中 的應(yīng)用。
優(yōu)選地，本發(fā)明中藥組合物在制備降低冠心病患者硝酸酯耐藥性的藥物 中的應(yīng)用。
本發(fā)明所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成
人參3-10水蛭3-11 土鱉蟲5-10乳香(制)1-5赤芍3-9降香1-5 檀香1-5全蝎3-9蟬蛻3-12蜈蚣1-3冰片1-7酸棗仁(炒)3-10; 優(yōu)選地，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 人參6水蛭10土鱉蟲7乳香(制)2 全蝎7 蟬蛻7 蜈松l 冰片5
檀香2 或
人參10 檀香2 或
赤芍5 降香2 酸棗仁(炒)5;
水蛭8土鱉蟲7乳香(制)2 全蝎9 蟬蛻7 蜈蛻1 冰片5
赤芍5 降香2 酸棗仁(炒)5; 6人參6水蛭11 土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5 降香2 檀香2全蝎3 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5酸棗仁(炒)5; 更優(yōu)選地，上述中藥組合物的活性成分由下列成分組成-a平均粒徑小于IOO Mm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻及制乳香藥
粉；
b冰片藥粉；
c由降香和檀香提取的揮發(fā)油；
d人參用乙醇提取后的醇提液經(jīng)濃縮后的醇提浸齊；
e提取成分c后的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和炒酸棗仁加水煎煮
后的水提液以及提取成分d后的人參藥渣的水提液過(guò)濾、混勻后濃縮成的水
提浸膏。
本發(fā)明還公開(kāi)了含有上述中藥組合物作為活性組分的藥物制劑為膠囊 劑、片劑、丸劑、口服液、軟膠囊或滴丸劑。
本發(fā)明中藥組合物中，作為活性組分的原料藥的拉丁名及其加工方法來(lái) 自《中藥大辭典》(1977年7月，第一版，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社)和《中國(guó) 藥典》(2005年版，化學(xué)工業(yè)出版社)。
本發(fā)明中藥組合物還可以按常規(guī)的制劑工藝，例如，范碧亭《中藥藥劑 學(xué)》(上?？茖W(xué)出版社1997年12月第1版)記載的制備工藝，制成藥劑學(xué)可 接受的任意常規(guī)劑型，例如膠囊劑、片劑、丸劑、口服液、軟膠囊、滴丸等。
本發(fā)明的應(yīng)用中，所述中藥組合物為膠囊劑、片劑、丸劑、口服液、軟 膠囊、滴丸制劑中的一種，為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時(shí)加 入藥學(xué)可接受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、 甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、
甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、
微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交
聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、 二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥 丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖 維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯
7味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、
山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括PEG6000， PEG4000，蟲蠟等。為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)中藥藥劑學(xué)，需在制備這些劑型 時(shí)加入藥學(xué)可接受的其它輔料(范碧亭《中藥藥劑學(xué)》，上海科學(xué)出版社1997 年12月第1版中各劑型記載的輔料)。
本發(fā)明膠囊劑優(yōu)選通過(guò)以下制備方法制成將上述配比的水蛭、全蝎、 蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣等五味藥洗凈，低溫烘干，備用；檀香、降香提取揮發(fā) 油，藥渣及水溶液備用；人參用7096乙醇加熱問(wèn)流提取二次，第--次3小時(shí)， 第二次2小時(shí)，合并提取液，回收乙醇.辛:無(wú)醇味；人參藥渣與檀香、降香的 藥渣以水溶液合并，加入赤芍、酸棗仁(炒)，加水煎煮二次，第--次3小 時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20-1.25 (60 °C)的清膏，加入上述人參醇提液，混勻，低溫干燥，粉碎成細(xì)粉；乳香(制) 與水蛭等五味共粉碎成細(xì)粉；冰片研細(xì)，分別與上述細(xì)粉配研，混勻，噴入 揮發(fā)油，混勻，制粒，裝入膠囊，即得。
或者，本發(fā)明膠囊劑優(yōu)選通過(guò)以下制備方法制成
a) 按照重量份比例稱取各原料藥；
b) 藥材粉碎工藝
將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈 選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，藥粉細(xì)度達(dá)到80目以上； 粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術(shù)進(jìn)行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于ioo Mm;待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；
c) 提取濃縮和干燥工藝
降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮， 水提液過(guò)濾后，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回 收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過(guò)濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提 浸膏；
d) 制劑工藝
在沸騰制粒干燥機(jī)中加入超微粉碎粉，再將步驟c)所得提取浸膏噴入 制粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細(xì)粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā)油，混勻后由膠囊充填機(jī)充填，制成膠囊。
或者，本發(fā)明膠囊劑優(yōu)選通過(guò)以下制備方法制成-
a) 按照重量份比例稱取各原料藥；
b) 藥材粉碎工藝
將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈 選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，藥粉細(xì)度達(dá)到80目以上; 粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術(shù)進(jìn)行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于ioo Mm;待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；
c) 提取濃縮和千燥工藝
降香和檀香先加水提取揮發(fā)汕后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮， 水提液過(guò)濾后，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回 收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過(guò)濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提 浸膏，將浸膏直接噴霧千燥成噴霧粉；
d) 制劑工藝-
將超微粉碎粉與步驟c)所得噴霧干燥粉一起加到沸騰制粒千燥機(jī)中，再 噴溶媒制成顆粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細(xì)粉，噴入由降香和檀香 提取的揮發(fā)油，混勻后由膠囊充填機(jī)充填，制成膠囊。
本發(fā)明藥物的用量，折算成原料藥的重量計(jì)，為每次0.8-3克，每曰 服用2-4次，優(yōu)選為每次l.ll-2.22克，每日服用三次。
為闡明本發(fā)明中藥組合物降低硝酸酯耐藥性的活性，用按實(shí)施例1方法 所制得的藥物(以下稱本發(fā)明藥物)進(jìn)行了下列實(shí)驗(yàn)。 1 —般資料 1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)
按照國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)協(xié)會(huì)(ISFC)及世界衛(wèi)生組織(WTO)臨床命名 標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組對(duì)缺血性心臟病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)。 1.2病例入選
按照上述標(biāo)準(zhǔn)，選擇河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院冠心病患者，排除急性 心肌梗死、心絞痛持續(xù)發(fā)作，女性均為絕經(jīng)后。所有入選者先進(jìn)入4天導(dǎo)入 期，予消心痛15mg，每日4次，能耐受者120例進(jìn)入試驗(yàn)，納入者隨機(jī)分為三組，分為A組、B組和C組，每組40例。治療前3大停川阿tfj匹林， 硝酸酯類藥物。三組患者性別構(gòu)成、年齡、血壓、血糖、總膽固醇(TC)、 甘油三酯(TG)、高密脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白的膽固醇
〔LDL-C)、肌酐等資料比較差異均無(wú)顯著性(P>0.05)。見(jiàn)表1。
表13組受試者--般資料比較(x土s)
指標(biāo)A組B組C組
例數(shù)404040
年齡(歲)62,2 ±14.262.75± 15」65.6 ± 14.3
性別(男/女)18/2223/1719/21
收縮壓(mmHg)124.31 ± 13.85124.34 ± 10.81125.12 ± 14.38
舒張壓(mmHg)76.25 ±9.5673.73± 8.8475.22 ± 8.54
TC (mmol/L)4.778± O.卯4.59 ±0.844.75± 0.97
TG (mmol/L) 1.47 ±0.361.48± 0.36
HDL-C (mmol/L)1.375±0.341.39±0.411.41±0.41
LDL-C (mmol/L)2.842±0.642.88 ±0.582.89± 0.66
血糖(mmol/L)5.536±0.615,472± 0.745.42±0.82
肌酐(ummol/L)98.68 士l 7.5299.71±13.9695.56 ±15.26
2方法
2.1治療方法
三組患者均予冠心病常規(guī)治療，但硝酸酯類藥物均采用消心痛，用法為 每次15mg，每天4次。B組在此基礎(chǔ)上加服本發(fā)明藥物(石家莊以嶺藥業(yè) 股份有限公司生產(chǎn))，每次4粒，毎天3次；C組加服維生素C片(上海辛 帕斯制藥有限公司)，每次0.1g，每天3次。 2.2觀察指標(biāo)
2.2.1 —般情況及臨床耐藥的觀察
治療前采血檢測(cè)血脂、血糖、尿酸、肌酐、尿素氮等。分別于治療前、 治療第5天、治療第10天結(jié)束吋監(jiān)測(cè)患者血壓、觀察收縮壓的變化情況。 觀察患者服藥后有無(wú)靜息狀態(tài)下心絞痛繼續(xù)發(fā)作或發(fā)作己停止又重新發(fā)作 或心絞痛加重(按CCSC心絞痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))的情況，若有上述情況視為臨床 耐藥，計(jì)算各組耐藥發(fā)生率。 2.2.2血管舒張功能的檢測(cè)儀器使用彩超診斷儀(美國(guó)百勝公司EK-ATL-SonoSite)，探頭選用7.5 MHZ線陣探頭。根據(jù)celermajer的方法，測(cè)量肱動(dòng)脈的內(nèi)皮舒張功能?；颊?仰臥位，將探頭置于右肘上2 15cm處，于心電圖R波測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑，每 位受試者測(cè)定肱動(dòng)脈內(nèi)徑基礎(chǔ)值(DO)后進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗(yàn)。將前臂袖帶 加壓至39.9Kpa，維持約5分鐘，突然放松袖帶，導(dǎo)致反應(yīng)性充血，于90秒 內(nèi)再次測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑D1，內(nèi)皮依賴性舒張功能(EDD)以D1較D0增加 的百分?jǐn)?shù)表示。休息至少10分鐘，再舌下含服硝酸甘油0.5mg， 4分鐘后第 三次測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑D2，(非內(nèi)皮依賴舒張功能，EID)以D2較D0增加的 百分?jǐn)?shù)表示，然后按([D1 (或)D2-D0]/D0}xl00%，計(jì)算肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化率。 測(cè)量過(guò)程中，探頭始終處于固定位置，血管內(nèi)徑測(cè)量取同一部位。 3結(jié)果
3.1三組患者臨床耐藥的發(fā)生情況比較
A組耐藥發(fā)生率為65.00% (26/40例)，B組為22.50°/。 (9/40例)，C組 為37.50% (15/40例)，B、 C組較A組低(P<0.05)， B、 C組間差異無(wú)顯著 性(PX).05)。
3.2三組SBP變化情況比較，見(jiàn)表2。
表23組患者治療i'后收縮壓變化情況 (mmHg， xis)
組別收縮壓
詞奴治療前治療第5天治療第10天
A B C40 40 40124.52±13.88 125.89±10.96 126.36±14.38113.78±9.96* 101.87±11.48*° 104.99±12.91*°123.72±15.95 103.82±12.47*0 114.32±14.68*°#
汪
與本組治療前比較，*p<0.05;與A組同期比較，°p<0.05;與B組同期比較，#p<0.05 三組治療前收縮壓比較差異無(wú)顯著性，治療5天后血壓均較治療前下降， 但B、 C組較A組降低更明顯(P0.05)。至第10天時(shí)，A組血壓回升，與治 療前比較差異無(wú)顯著性；B組無(wú)明顯回升；C組雖有回升，但仍較治療前低 (P<0.05)。 B、 C組間差異有顯著性(P<0.05)。
3.3三組治療前后肱動(dòng)脈內(nèi)徑測(cè)量結(jié)果比較，見(jiàn)表3。
表3 3組治療W后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化比較(x士s)注與本組治療ftif比較，*p<0.05;與A組治療后比較，。pO.05;與B組治療后比較， #p<0.05。
治療前D0、 Dl、 EDD、 D2、 EID三組之間比較差異無(wú)顯著性，治療后 A組EID降低，B、 C組EDD提高(P<0.05)， B、 C兩組EDD、 EID高于A 組(P〈0.05)， B組EDD高于C組(P0.05)。 4結(jié)論
用超聲法測(cè)定的肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能和用介入方法測(cè)定的冠狀 動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能呈高度正相關(guān)，故冠心病患者肱動(dòng)脈對(duì)硝酸酯類擴(kuò) 血管反應(yīng)能在一定程度上反映硝酸酯類抗心肌缺血的療效。以上試驗(yàn)研究， 結(jié)合臨床療效、SBP的變化和肱動(dòng)脈EID來(lái)評(píng)價(jià)硝酸酯耐藥。研究結(jié)果顯示 加服本發(fā)明藥物和加服維生素C片，硝酸酯耐藥發(fā)生率顯著低于僅服消心 痛，而進(jìn)一步研究顯示本發(fā)明藥物降低硝酸酯耐藥性作用顯著強(qiáng)于維生素C。
通過(guò)以上臨床試驗(yàn)可以證明，本發(fā)明中藥組合物可以有效降低硝酸酯耐 藥性，對(duì)于降低冠心病患者硝酸酯耐藥性具有更好的療效。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l:膠囊劑的制備
a) 原料藥配方為
人參39.6g 水蛭72.6g 土鱉蟲46.2g 乳香(制)13.2g 赤芍33g 降香13.2g 檀香 13.2g全蝎 19.8g
蟬蛻46.2g蜈蚣6.6g 冰片 33g 酸棗仁(炒)33g;
b) 藥材粉碎工藝-
將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈 選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，藥粉細(xì)度達(dá)到80冃以上: 粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術(shù)進(jìn)行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于
DO (mm) Dl (mm) EDD (%) D2 (mm) EID (%)
4.17±0.77 4.13±0.93 4.12±0.81 4.13±0,84 4.26±0.91 4.16±0.78
4.62±0.83 4.52±0.84 4.50 ±0.91 4.79±0.97 4.70±0.75 4.68±0.86
10.28±3.20
9.58±3.12
9.42±4.51
16.64士4.06*° 9.70±4.11
12.96±4.29*°#
4.91 ±0.66 4.52±0.82 4.90±0.74 4.74+0.85 5.04±0.82 4.75±0.79
17.2±5.4 10.3±4.5* 19.3±7.9 15.7士6.2° 18.3±7.3 14.8±0.79°
時(shí)
一例
i J
j別
-且
i經(jīng)
f療療療療療
治治治治治治
o o o
4 4 4
ABC30-40 Mm:待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；
c) 提取濃縮和干燥工藝
降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗{:加適量水煎 煮二次，每次3小時(shí)，合并水煎液，水提液過(guò)濾后，待濃縮成浸膏；人參用 適量70%的乙醇提取二次，每次3小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無(wú)醇味，再 用水提取，醇提液濃縮成6(TC測(cè)定相對(duì)密度為0.9 1.1醇提浸膏，水提液過(guò) 濾與上述所有水提液混勻后濃縮至6(TC測(cè)定相對(duì)密度為0.9 1. l的清膏，備 用；
d) 制劑工藝
在沸騰制粒干燥機(jī)中加入超微粉碎粉，再將步驟c)所得提取浸膏噴入 制粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細(xì)粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā) 油，混勻后由膠囊充填機(jī)充填，制成1000粒膠囊。
本發(fā)明藥物的用量，為每次2-4粒，每l:j服川三次。 實(shí)施例2:片劑的制備
a) 原料藥配方為
人參66g 水蛭52.8g 土鱉蟲46.2g 乳香(制)13.2g 赤芍33g 降香13.2g 檀香13.2g 全蝎59.4g
蟬蛻46.2g 蜈蚣6.6g 冰片33g 酸棗仁(炒)33g
b) 藥材粉碎工藝
將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈 選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，藥粉細(xì)度達(dá)到80目以上; 粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術(shù)進(jìn)行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于70-卯 pm;待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；
c) 提取濃縮和干燥工藝
降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加適量水煎 煮二次，每次3小時(shí)，合并水提液，過(guò)濾后，待濃縮成浸膏；人參用適量70°/0 的乙醇提取二次，每次3小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無(wú)醇味，再用水提 取，醇提液濃縮成相對(duì)密度在6(TC測(cè)定為1.0 1.05醇提浸膏，水提液過(guò)濾與 上述所有水提液混勻后濃縮至60'C測(cè)定相對(duì)密度為1.0 1.1的清膏，備用；
13d)制劑工藝
在沸騰制粒干燥機(jī)中加入超微粉碎粉，再將步驟C)所得提取浸膏噴入制 粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細(xì)粉，噴入由降香和擅香提取的揮發(fā)油， 按常規(guī)制劑工藝壓制成1000片。
本發(fā)明藥物的用量，為每次2-4片，每日服用三次。 實(shí)施例3:丸劑的制備
a) 原料藥配方為
人參39.6g 水蛭66g 土鱉蟲46.2g 乳香(制)13.2g 赤芍33g 降香13.2g檀香13.2g 全蝎46.2g 蟬蛻46.2g 蜈蚣6.6g 冰片33g 酸棗仁(炒)33g
b) 藥材粉碎工藝
將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈 選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，藥粉細(xì)度達(dá)到80目以上; 粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術(shù)進(jìn)行超微粉碎，使藥粉平均粒徑10-20 pm; 待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；
c) 提取濃縮和干燥工藝
降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加適量水煎 煮二次，每次3小時(shí)，合并水提液，過(guò)濾后，待濃縮成浸膏；人參用適量70% 的乙醇提取二次，每次3小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無(wú)醇味，再用水提 取，醇提液濃縮成60。C測(cè)定相對(duì)密度為0.9 1.0醇提浸膏，水提液過(guò)濾與上 述所有水提液混勻后濃縮至60'C測(cè)定相對(duì)密度為1.0 1.1的清膏，備用；
d) 制劑工藝
在沸騰制粒千燥機(jī)中加入超微粉碎粉，再將歩驟c)所得提取浸膏噴入制 粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細(xì)粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā)油， 按常規(guī)制劑工藝，制成1000粒丸劑。
本發(fā)明藥物的用量，為每次2-4粒，每日服用三次。
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物在制備降低硝酸酯耐藥性的藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參3-10 水蛭3-11 土鱉蟲5-10 乳香(制)1-5 赤芍3-9 降香1-5檀香1-5 全蝎3-9 蟬蛻3-12蜈蚣1-3 冰片1-7 酸棗仁(炒)3-10。
2. 如權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參6水蛭10土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5 降香2 檀香2全蝎7 蟬蛻7 蜈虼1 冰片5 酸麥仁(炒)5。
3. 如權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參10水蛭8土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5 降香2 檀香2全蝎9 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 酸棗仁(炒)5。
4. 如權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成人參6水蛭11 土鱉蟲7乳香(制)2赤芍5 降香2 檀香2全蝎3 蟬蛻7 蜈蚣1 冰片5 酸棗仁(炒)5。
5. 如權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物的活性成分由下列成分組成a平均粒徑小于100 Mm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻及制乳香藥粉；b冰片藥粉；c由降香和檀香提取的揮發(fā)油；d人參用乙醇提取后的醇提液經(jīng)濃縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香藥渣的水提液、赤芍和炒酸棗仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人參藥渣的水提液過(guò)濾、混勻后濃縮成的水提浸膏。
6. 如權(quán)利要求1-4中任--項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物的制劑劑型為膠囊劑、片劑、丸劑、口服液、軟膠囊劑或滴丸劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述藥物膠囊劑的制備方法，其特征在于，它是由以下步驟制成的a) 按照重量份比例稱取各原料藥；b) 藥材粉碎工藝將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水洗處理后和凈 選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，藥粉細(xì)度達(dá)到80目以上;粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術(shù)進(jìn)行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于ioo Mm;待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；c) 提取濃縮和千燥工藝降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮， 水提液過(guò)濾后，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回 收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過(guò)濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提 浸膏；d) 制劑工藝在沸騰制粒干燥機(jī)中加入超微粉碎粉，再將步驟c)所得提取浸膏噴入 制粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細(xì)粉，噴入由降香和檀香提取的揮發(fā) 油，混勻后由膠囊充填機(jī)充填，制成膠囊。
8、 根據(jù)權(quán)利要求6所述藥物膠囊劑的制備方法，其特征在于，它是由以下步 驟制成的a) 按照重量份比例稱取各原料藥；b) 藥材粉碎工藝將全蝎、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲和蟬蛻五種蟲藥經(jīng)凈選、水 jyibi里后和凈選炮制后的制乳香按處方配料，由粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，藥粉細(xì)度達(dá)到80目以上；粗粉后的藥粉經(jīng)各種超微粉碎技術(shù)進(jìn)行超微粉碎，使藥粉平均粒徑小于iooMm;待粉碎的藥材經(jīng)清洗烘干滅菌后，配料；c) 提取濃縮和干燥工藝降香和檀香先加水提取揮發(fā)油后再用水提取，赤芍和酸棗仁加水煎煮， 水提液過(guò)濾后，待濃縮成浸膏；人參用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，濃縮成醇提浸膏，水提液過(guò)濾與所有的水提液混勻后濃縮成水提 浸膏，將浸膏直接噴霧干燥成噴霧粉； d)制劑工藝將超微粉碎粉與步驟C)所得噴霧干燥粉一起加到沸騰制粒干燥機(jī)中，再 噴溶媒制成顆粒；將制成的顆粒經(jīng)整粒，加入冰片細(xì)粉，噴入由降香和檀香 提取的揮發(fā)油，混勻后由膠囊充填機(jī)充填，制成膠囊。
9、根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述中藥組合物在制備降低冠心病患者硝酸酯耐藥性的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種中藥組合物在制備降低硝酸酯耐藥性的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中藥組合物由人參、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鱉蟲、蟬蛻、赤芍、冰片等組成，具有益氣活血、化瘀通絡(luò)的功效。臨床實(shí)驗(yàn)研究顯示，該中藥組合物可以有效降低硝酸酯耐藥性。
文檔編號(hào)A61K36/725GK101612215SQ200810055258
公開(kāi)日2009年12月30日 申請(qǐng)日期2008年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月25日
發(fā)明者安軍永, 李向軍, 超 王, 鄭立發(fā) 申請(qǐng)人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司