專利名稱：一種中藥組合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種中藥組合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用，屬 中草藥應(yīng)用領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病最嚴(yán)重和最常見的慢性 并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者主要死亡原因。患者一旦出現(xiàn)微量白蛋白尿， 其腎功能就將不可逆轉(zhuǎn)地進(jìn)行性下降，往往進(jìn)行性發(fā)展直至終末期腎功能衰 竭。
高糖血癥導(dǎo)致代謝異常和血流動(dòng)力學(xué)改變是糖尿病腎病的主要原因。糖 尿病腎病的主要病理改變?yōu)槟I小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化、腎小管上皮細(xì) 胞和血管損害。表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚和系膜基質(zhì)增生，結(jié)節(jié)型腎小球硬 化，腎小管間質(zhì)出現(xiàn)炎癥，腎小管上皮細(xì)胞可見顆粒樣和空泡變性，腎動(dòng)脈 及其主要分支動(dòng)脈粥樣硬化。在上述病理過程中，高糖血癥引起終末糖基化 產(chǎn)物生成，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-1 (GLUT-1)，激活腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、 氧化應(yīng)激系統(tǒng)、多元醇通路以及蛋白激酶C(PKC-MAPK)通路，進(jìn)一步誘導(dǎo)TGF-3"血小板衍生生長因子(PDGP)，結(jié)締組織生長因了(CTGF)表達(dá)，使胞外基 質(zhì)蛋白酶系統(tǒng)異常，基質(zhì)蛋白沉積，導(dǎo)致纖維化。參與上述病理改變的因素 還涉及炎性介質(zhì)、PPARy，內(nèi)皮素受體A(ERA)等。
糖尿病腎病臨床分期采用Mogenesen標(biāo)準(zhǔn)法，分為5期，糖尿病腎病I期 腎小球高灌注、高濾過期，腎臟增大，尚無組織學(xué)改變；糖尿病腎病II期 腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚和(或)系膜擴(kuò)張，尿白蛋白排泄率多數(shù)在正常范 圍，或呈間歇性增高(如運(yùn)動(dòng)后、應(yīng)激狀態(tài))；糖尿病腎病III期微量白蛋白 尿期，主要標(biāo)志是持續(xù)微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率在30-300mg/24h， 可合并高血壓；糖尿病腎病IV期臨床腎病，尿白蛋白排泄率大于300mg/24h， 相當(dāng)于尿蛋白總量超過O. 5g/24h，腎小球?yàn)V過率下降，可伴有水腫和高血壓， 腎功能逐漸減退；糖尿病腎病V期尿毒癥期，即終末期腎病，多數(shù)腎單位閉鎖，腎小球率過濾降低，血肌酐、尿素氮升高，血壓升高。
糖尿病腎病屬中醫(yī)的"水腫"、"腎勞"等范疇。有認(rèn)為，血瘀、濕濁 是導(dǎo)致腎小球硬化的主要因索，反復(fù)外感、過食肥甘等是其誘發(fā)因索，兩方 而的因索相互影響，其長期反復(fù)的刺激使腎小球硬化病變進(jìn)行性加重，并最 終導(dǎo)致慢性腎功能衰竭。糖尿病腎病的病機(jī)演變過程主要是脾腎氣虛或肝腎 陰虛，進(jìn)而氣陰兩虛，最后發(fā)展為陰陽俱虛。病位在腎，可波及到心、肝、 脾、肺。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病腎病尚無有效的治療方法能夠防止其發(fā)生和惡化，中 醫(yī)藥在防治糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展、延緩腎功能的進(jìn)行性惡化方面，取得 了較為滿意的療效。
專利ZL02146572.X公開了一種治療冠心病室性早搏的藥物組合物及其 制備方法，本專利申請(qǐng)全文引用專利ZL02146572.X所記載的內(nèi)容。該專利 未公開該藥物組合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種中藥組合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的
應(yīng)用，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成
人參45-180份、麥冬50-200份、山茱萸125-450份、丹參125-450份、 炒酸棗仁95-400份、桑寄生95-400份、赤芍45-200份、土鱉蟲35-150份、 甘松45-200份、黃連25-90份、南五味子35-150份、龍骨75-300份。
本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比優(yōu)選為 人參89份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參224份、炒酸棗仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、土鱉蟲75份、甘松89份、黃連45份、 南五味子67份、龍骨149份。
本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比還優(yōu)選為 人參45份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參225份、炒酸棗仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、甘松45份、土鱉蟲35份、黃連45份、 南五味子67份、龍骨149份。
本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比還優(yōu)選為 人參90份、麥冬135份、山茱萸270份、丹參200份、炒酸棗仁150份、 桑寄生150份、赤芍100份、土鱉蟲100份、甘松95份、黃連60份、南五味子75份、龍骨150份。
本發(fā)明的應(yīng)用中，該中藥組合物的活性成分由下列步驟制成
a) 人參加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過，濃縮，烘干， 粉碎成細(xì)粉；
b) 南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松共同加70%乙醇回流提取3 次，合并提取液，濾過，備用；
c) 土鱉蟲粉碎成細(xì)粉；
d) 麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮2次，合并提取液，
濾過7備用；
e) 將步驟b)與d)所得提取液合并，回收乙醇，濃縮成浸膏，加入步驟 c)所得的藥物細(xì)粉，烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻即 得該中藥組合物活性成分。
本發(fā)明的應(yīng)用中，所述中藥組合物制劑劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、 散劑或口服液，為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接 受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯 味劑、防腐劑等，填充劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、 微晶纖維素、蔗糖等，崩解劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲 基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 等，潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二垸基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等，助懸 劑包括聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等， 粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素等，甜味劑包括: 糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矯味劑包括甜味劑及各 種香精，防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯 扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等。
優(yōu)選的，本發(fā)明膠囊劑的制備方法為
a) 人參加8倍量70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后每次2
小時(shí)，合并提取液，濾過，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成80目細(xì)粉；
b) 南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松加8倍量70%乙醇回流提取 3次，合并提取液，濾過，回收乙醇；
c) 土鰲蟲粉碎成80目細(xì)粉；d)麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水9倍量煎煮2次，合并 提取液，濾過，與步驟b)所得的提取液合并，濃縮成浸膏，加入步驟c)所得 細(xì)粉，烘干，粉碎成80目細(xì)粉，加入步驟a)所得細(xì)粉，混勻，裝膠囊即得。
臨床觀察表明，本發(fā)明中藥組合物治療糖尿病腎病療效確切，無藥物依 賴性和耐受性，亦無不良反應(yīng)發(fā)生，易為患者所接受。
本發(fā)明中藥組合物的用量，按活性組分原料藥總重量計(jì)，為7—28克/ 日，可每日服用一次，優(yōu)選分2-4次服用。
山茱萸224g 赤芍89g 南五味子67g
丹參224g 土鱉蟲75g 龍骨149g
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明中藥組合物的制備，但其不能對(duì)本發(fā)明 的范圍構(gòu)成任何限制。 實(shí)施例l
為了便于該中藥組合物治療糖尿病腎病的應(yīng)用，將該中藥組合物制備為 膠囊劑
處方
人參89g 麥冬112g 炒酸棗仁186g桑寄生186g 甘松89g 黃連45g
制備方法
a) 上述處方中，人參用70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后 每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉，備 用；
b) 上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇 回流提取三次，合并提取液，濾過，備用；
c) 上述處方中，土鱉蟲粉碎成細(xì)粉，備用；
d) 上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次， 合并提取液，濾過，濾液與步驟b)所得提取液合并，濃縮得浸膏，備用；
e) 將步驟d)所得浸膏，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉烘干，粉碎成細(xì)粉， 加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻，裝入1000粒膠囊。
用法與用量口服。 一次2 4粒， 一日3次。 實(shí)施例2為了便于該中藥組合物治療糖尿病腎病的應(yīng)用，將該中藥組合物制備為
片劑
處方
人參45g 麥冬112g山茱萸224g丹參225g炒酸棗仁186g
桑寄生186g赤芍89g 甘松45g 土鱉蟲35g黃連45g 南五味子67g龍骨149g。 制備方法
a) 上述處方中，人參用70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后 每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉，備 用；
b) 上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇 回流提取三次，合并提取液，濾過，備用；
c) 上述處方中，土鱉蟲粉碎成細(xì)粉，備用；
d) 上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次， 合并提取液，濾過，濾液與步驟b)所得提取液合并，濃縮得浸膏，備用；
e) 將步驟d)所得浸膏，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉烘干，粉碎成細(xì)粉， 加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻，按常規(guī)制劑工藝壓制成1000片。
用法與用量口服。 一次2 4片， 一日3次。 實(shí)施例3
為了便于該中藥組合物治療糖尿病腎病的應(yīng)用，將該中藥組合物制備為 顆粒劑
處方
人參175g 麥冬192g山茱萸421g丹參440g炒酸棗仁395g 桑寄生396g赤芍188g土鱉蟲98g 甘松188g黃連85g 南五味子147g龍骨278g。 制備方法
a) 上述處方中，人參用70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后 每次2小時(shí)，合并提取液，濾過，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉，備 用；
b) 上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇 回流提取三次，合并提取液，濾過，備用；C)上述處方中，土鱉蟲粉碎成細(xì)粉，備用；
d) 上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次， 合并提取液，濾過，濾液與步驟b)所得提取液合并，濃縮得浸膏，備用；
e) 將步驟d)所得浸膏，加入步驟C)所得的藥物細(xì)粉烘干，粉碎成細(xì)粉，
加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻，按照常規(guī)制劑制成1000袋顆粒劑。
用法與用量口服。 一次2 4袋， 一日3次。 實(shí)驗(yàn)例
為闡明本發(fā)明中藥組合物治療糖尿病腎病的活性，用按上述實(shí)施例1方 法制得的膠囊(以下稱本發(fā)明藥物)進(jìn)行了下列臨床試驗(yàn)。 1資料與方法
1.1 一般資料全部病例均選自2004.5 2007.12河北以嶺醫(yī)院病房患 者，共計(jì)90例，將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組54例，其中男23 例，女31例，年齡33-73歲，平均(57士3.1)歲，病程4-16年，平均(8 ±3.4)年，早期糖尿病腎病14例，臨床糖尿病腎病40例；對(duì)照組36例， 其中男16例，女20例，年齡31-75歲，平均(56±4.5)歲，病程3-17年， 平均(7±2.1)年，早期糖尿病腎病10例，臨床糖尿病腎病26例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)， 兩組在性別、年齡、病程、病情等方面無顯著性差異(尸>0.05)，具有可比 性。
1.2病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)(1)依據(jù)1999年WHO專家咨詢報(bào)告確診為 糖尿病；(2)糖尿病腎病分期標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國際通用的Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)和
第五次全國糖尿病腎病診斷意見，將i、 n、 m期統(tǒng)稱為早期糖尿病腎病，
將IV期稱為臨床期糖尿病腎病，將V期稱為晚期糖尿病腎病，屬于早期和臨 床期糖尿病腎病者。排除標(biāo)準(zhǔn)排除劇烈運(yùn)動(dòng)、發(fā)熱、感染、原發(fā)性腎病、 1型糖尿病、顯著高血壓、心功能不全等所致的蛋白尿。
1.3治療方法對(duì)照組使用常規(guī)口服降糖藥控制血糖，合并其它并發(fā)癥 使用相應(yīng)的藥物治療。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用本發(fā)明藥物，4粒/次，3 次/日。療程均為2個(gè)月。
1.4觀察指標(biāo)(1)治療前后分別檢査FPG (空腹血糖)、P2hPG (餐后 2小時(shí)血糖)、24h微量白蛋白尿、TG(甘油三酯)、TC(血清總膽固醇)、BUN (尿素氮)、Cr (肌酐)；(2)治療前后分別檢查血液流變學(xué)指標(biāo)。
1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥研究臨床指導(dǎo)原則》(1993年版)中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。顯效癥狀消失，尿蛋白持續(xù)減少50%以上，腎功能指標(biāo)較 治療前下降1/4以上或恢復(fù)正常，血脂、血液流變學(xué)等指標(biāo)均有明顯改善； 有效癥狀明顯好轉(zhuǎn)，尿蛋白、腎功能等指標(biāo)有所下降，但達(dá)不到顯效標(biāo)準(zhǔn); 無效臨床癥狀未改善或惡化，實(shí)驗(yàn)室檢査尿蛋白、腎功能等指標(biāo)無明顯改 善或加重者。
1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均 數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(？±S)表示，采用f檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用義2檢驗(yàn)。
2結(jié)果
2.1臨床療效比較經(jīng)統(tǒng)計(jì)，治療組患者總有效率明顯高于對(duì)照組(尸< 0.05)。結(jié)果見表l。
表l兩組患者臨床療效比較(例，％)組別例數(shù)顯效 有效 無效總有效率
治療組5418 (33,33) 28 (51.85) 8 (14.81)46(85.19) #
對(duì)照組366 (16.67) 14 (38.89) 16 (44.44)20(55.56)*
注*與#比較/=9.70，尸<0. 05。
2.2治療前后尿蛋白、血糖、血脂及腎功能指標(biāo)變化經(jīng)統(tǒng)計(jì)，治療組 與對(duì)照組相比，F(xiàn)PG、 P2hPG、 24h微量白蛋白尿、TG、 TC、 BUN禾n Cr明 顯降低(尸<0.05)。結(jié)果見表2。
_表2兩組患者尿蛋白、血糖、血脂及腎功能的比較(1±"_
b — 治療組(n=54) 對(duì)照組(n=36)
指標(biāo)
治療前治療后治療前治療后
FPG (mmol/L)9.78 ±2.436.20 ±1.05 #10.02±3.588.46±2.45*
P2hPG (mmol/L)11.59±3.567.52±3.21 #11.36±2.569.03 ±3.06*
24h微量 白蛋白尿(g/24h)1.22±0.330.50±0.19#1.06 ±0.090.91 ±0.23*
TG (mmol/L)3.86±0.891.02±0.59 #3.42 ±0.763.31 ±0.98*
TC (匪ol/L)7.90 ±1.064.13±0.59#7.59±1.207.17±1.26*
BUN (mmol/L)9.87±2.346.23 ± 1.26 #9.13 ±4.038.06±3.56*
Cr (umo/L)186.56±46.2388.13±20.45 #186.23 ±45.78146.48 ±40.02*
注*與#比較尸<0. 05。2.3治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)變化經(jīng)統(tǒng)計(jì)，治療組與對(duì)照組相比，血液流變學(xué)指標(biāo)明顯改善(尸<0.05)，說明本發(fā)明藥物可明顯降低血黏度，改
善血液流變異常狀態(tài)，從而改善腎臟微循環(huán)。結(jié)果見表3。
_表3兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)的比較(7±s)_
^ — 治療組(n=54) 對(duì)照組(n=36)
指標(biāo)
治療前治療后治療前治療后
低切全血黏度(mPa/s)12.78±2.858.43 ±1.41 #12.45 ±2.4311.22±2.03*
高切全血黏度(mPa/s)8.87±0.827.80 ± 0.26 #8.85 ±0.568.71 ±0.53*
RBC聚集指數(shù)1.61 ±0.261.04±0.13 #1.64 ±0.401.51 ±0.34*
血漿比黏度(mPa/s)1.98 ±0.471.12±0.19#1.89±0.361.81 ±0.26*
RBC比積(％)57,88 ±6.4648.23 ±3.44 #58.46±6.7055.46±6.13*
注*與#比較尸<0.05。
3結(jié)論
本研究在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加入本發(fā)明藥物治療，在提高臨床療 效、降低尿蛋白、血糖、血脂及改善腎功能和血液流變性等方面均優(yōu)于單純 西醫(yī)治療，充分證實(shí)本發(fā)明藥物對(duì)糖尿病腎病具有顯著的臨床療效。
權(quán)利要求
1、一種中藥組合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參45-180份、麥冬50-200份、山茱萸125-450份、丹參125-450份、炒酸棗仁95-400份、桑寄生95-400份、赤芍45-200份、土鱉蟲35-150份、甘松45-200份、黃連25-90份、南五味子35-150份、龍骨75-300份。
2、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成人參89份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參224份、炒酸棗仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、土鱉蟲75份、甘松89份、黃連45份、 南五味子67份、龍骨149份。
3、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成人參45份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參225份、炒酸棗仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、甘松45份、土鱉蟲35份、黃連45份、 南五味子67份、龍骨149份。
4、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成人參90份、麥冬135份、山茱萸270份、丹參200份、炒酸棗仁150份、 桑寄生150份、赤芍100份、土鱉蟲100份、甘松95份、黃連60份、 南五味子75份、龍骨150份。
5、 如權(quán)力要求1-4任一所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物的活性成 分由下列步驟制成a) 人參加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過，濃縮，烘干， 粉碎成細(xì)粉；b) 南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松共同加70%乙醇回流提取3 次，合并提取液，濾過，備用；c) 土鱉蟲粉碎成細(xì)粉；d) 麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮2次，合并提取液， 濾過，備用；e) 將步驟b)與d)所得提取液合并，回收乙醇，濃縮成浸膏，加入步驟 c)所得的藥物細(xì)粉，烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻即 得該中藥組合物活性成分。
6、 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述中藥組合物的 制劑劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或口服液。
7、 如權(quán)利要求6所述中藥組合物膠囊劑的制備方法，其特征在于，該藥物是由以下步驟制成的a) 人參加8倍量70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后每次2 小時(shí)，合并提取液，濾過，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成80目細(xì)粉；b) 南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松加8倍量70%乙醇回流提取 3次，合并提取液，濾過，回收乙醇；c) 土鰲蟲粉碎成80目細(xì)粉；d) 麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水9倍量煎煮2次，合并 提取液，濾過，與步驟b)所得的提取液合并，濃縮成浸膏，加入步驟c)所得 細(xì)粉，烘干，粉碎成80目細(xì)粉，加入步驟a)所得細(xì)粉，混勻，裝膠囊即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種中藥組合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用，該中藥組合物由人參、麥冬、山茱萸、丹參、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、土鱉蟲、甘松等中藥組成，臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)該中藥組合物對(duì)糖尿病腎病具有顯著的臨床療效。
文檔編號(hào)A61K36/8968GK101632780SQ20081005543
公開日2010年1月27日 申請(qǐng)日期2008年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月21日
發(fā)明者安軍永, 李向軍, 超 王, 鄭立發(fā) 申請(qǐng)人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司