專利名稱：：異喹啉-3-甲酰氨基酸芐酯及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的異喹啉-3-曱酰氨基酸芐酯或其藥物可接受的鹽，還涉及其制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和藥物治療(化學(xué)治療)。目前，化學(xué)治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點(diǎn)之一。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供以下通式I的異喹啉-3-曱酰氨基酸千酯，或其藥學(xué)可接受的鹽通式I其中，AA是丙氨酸(Ala)、甘氨酸(Gly)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(lie)、纈氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、酪氨酸(Tyr)、芐氧基天冬氨酸(Asp(OBzl))、芐氧基谷氨酸(Glu(OBzl))、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、蛋氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、色氨酸(Trp)、組氨酸(His)或賴氨酸(Lys)。本發(fā)明還提供了制備上述通式I化合物的方法，，該方法可以以已知的化合物作為原料來進(jìn)行。本發(fā)明的制備方法包括通過異喹啉-3-羧酸與相應(yīng)的AA-OBzl偶聯(lián)從而制得通式I化合物。其中，偶聯(lián)可以在二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)、N-羥基苯并三唑(HOBt)和N-曱基嗎啉存在下進(jìn)行。其中，作為原料的異喹啉-3-羧酸可以商購(gòu)獲得，也可以通過3S-l,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸氧化得到。3S-l，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸可以商購(gòu)獲得，也可以從苯丙氨酸與曱醛進(jìn)行Pictet-Spengler縮合制得。作為本發(fā)明制備方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，提供包括以下步驟的優(yōu)選方法(1)在濃鹽酸存在下苯丙氨酸與曱醛進(jìn)行Pictet-Spengler縮合制備3S-l,2,3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；(2)在DMF和高錳酸鉀存在下將3S-l，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸氧化為異喹啉-3-羧酸；(3)在二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)、N-羥基苯并三唑(HOBt)和N-曱基嗎啉存在下異喹啉-3-羧酸與AA-OBzl偶聯(lián)制備相應(yīng)的通式I的異喹啉-3-曱酰氨基酸千酯。上述優(yōu)選方法參照以下線路圖A進(jìn)行說明其中，AA定義如上所述；各步驟的反應(yīng)條件如下i)曱醛和濃鹽酸；ii)DMF和KMn04;iii)AA-OBzl(其中，AA的定義如上所述)、DCC、HOBt和NMM。本發(fā)明提供的通式I的異喹啉-3-曱酰氨基酸節(jié)酯或其藥學(xué)可接受的鹽具有良好的抗腫瘤效果，可以用來制備抗肺瘤藥物，例如化療藥物。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包括上述通式I的異喹啉-3-甲酰氨基酸千酯或其藥學(xué)可接受的鹽，還包括藥學(xué)可接受的載體和/或賦形劑。具體實(shí)施方式以下通過具體實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的特點(diǎn)和有點(diǎn)會(huì)隨著這些描述而更清楚。但這些實(shí)施例僅僅是范例性的，并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。實(shí)施例1異喹啉-3-羧酸的制備將10g(0.046mmo1)3S-l，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸溶于200mlN，N-二曱基曱酰胺(DMF)中。在冰浴下分多次往溶液中加5g(0.032mmo1)KMn04。反應(yīng)混合物在室溫反應(yīng)100h，TLC(CCl3:CH30H-5:l)顯示3S-l,2,3,4-四氫異唾啉-3-羧酸消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干。殘留物用蒸餾水反復(fù)磨洗，得8.1g(83。/o)標(biāo)題化合物，為黃色固體。ESI-MS(m/e)174[M+H]+。'HNMR(DMSO)S/ppm=10.81(s,lH)，9.52(s,lH)，8.43(s,lH),7.5(m,4H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=164.9，152.3,143.5,136.2,127.2。實(shí)施例2異喹啉-3-甲酰丙氨酸千酯的制備將如實(shí)施例1中所得的0.865g(5.0mmol)異p奎啉-3-羧酸溶于10ml無水四氫呋喃(THF)。在冰浴和攪拌下往溶液中加0.675g(5.0mmol)HOBt。將1.931g(5.5mmol)Ala-OBzl先溶于5ml無水THF中，用N-曱基嗎啉(NMM)調(diào)節(jié)至pH9。反應(yīng)混合物攪拌30min后先與異喹啉-3-羧酸無水四氫吹喃溶液在冰浴下混合，再加入1.339g(6.5mmol)DCC。反應(yīng)混合物在冰浴下攪拌2h,室溫下攪拌12h。TLC(乙酸乙酯石油醚-l:2)顯示異會(huì)啉-3-羧酸消失。濾除二環(huán)己基脲(DCU)，濾液減壓濃縮至干。殘留物用50ml乙酸乙酯溶解，所得乙酸乙酯溶液用飽和NaHC03水溶液洗三次，用5%KHS04水溶液洗三次，用飽和NaCl水溶液洗三次。所得乙酸乙酯溶液用無水Na2S04干燥過夜。濾除Na2S04,濾液減壓濃縮至干，得到1.45g(87。/。)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)335[M+H]+。[a]D20=-6.6(c=1.0,CH3OH)。！HNMR(DMSO)5/ppm=9.41(s，1H),9.16(s，1H),8.59(s，1H)，8.24(q,J=8.4，2H),7.85(m，2H),7.35(m，5H)，5.18(s，2H)，4.70(m，lH)，1.51(d，J=8.6，3H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=172.7,164.9,152,8,142.9,138.2,131.6,66.7,48.6,17.6。實(shí)施例3異喹啉-3-甲酰甘氨酸節(jié)酯的制備6按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異喚啉-3-羧酸與1.76g(5.5mmo1)Gly-OBzl縮合后得到1.26g(79。/。)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)321[M+H]+。[a]D20=5.6(c=1.0，CH3OH)。!HNMR(DMSO)S/卯m-9.44(s，lH),8.68(s，lH),8.24(q，J=8.4,2H),7.87(m，2H)，7.43(m，5H),7.31(s,lH)，5.44(s，2H),4.41(d，J=8.6，2H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=169.7,161.9，151.8,141.9，137.2,130.6，67.7,41.6。實(shí)施例4異喹啉-3-曱酰亮氨酸千酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異p奎啉-3-羧酸與2.16g(5.5mmo1)Leu-OBzl縮合得到1.52g(81%)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)377[M+H]+。[a]D20=-5.1(c=1.0，CH3OH)。^NMR(DMSO)S/ppm=8.54(s,lH)，8.08(s,lH),8.24(q,J=8.4，2H),7.87(m,2H)，7.36(m,5H),7.31(s，1H),5.15(s,2H),4.42(t，J=8.5，IH)，1.58(m，3H),0.86(d，J-8.6,6H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=172.4,161.5,152.8,142.9,136.4，128.6，66.5,63.4,48.7,40.7,23.8。實(shí)施例5異喹啉-3-曱酰異亮氨酸千酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異會(huì)啉-3-羧酸與2.16g(5.5mmo1)Ile-OBzl縮合得到1.40g(75。/。)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)377[M+H]+。[a〗D20=-4.2(c-1.0,CH3OH)。'HNMR(DMSO)5/ppm=9.42(s,IH)，8.80(d，1H)，8.59(s,lH),8.24(q,J=8.4，2H)，7.86(m,2H),7.36(m,5H)，5.21(s，2H),4.62(t，J=8.5,1H),2.51(m，lH)，1.30(m,2H),0.96(m,6H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=171.6，164.4,152.3，143.3，136.0,132.1，128.6,120.5,66.7，57.0,37.2,25.4，16.0,11.6。實(shí)施例6異全啉-3-曱酰纈氨酸千酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異喚啉-3-羧酸與2.08g(5.5mmo1)Val-OBzl縮合得到1.58g(87。/。)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)363[M+H〗+。[a]D20=-4.9(c=1.0，CH3OH)。'HNMR(DMSO)5/ppm=9.42(s,1H),8,60(s，IH)，8.24(q,J=8.4,2H)，7.86(m，2H),7.36(m,6H),5.21(q，J=8.4,2H),4.57(t,J=8.5,IH)，2.30(m,1H),0.95(d,J=8.6，6H)。"C-NMR(DMSO)5/ppm=171.6,164.5,152.3,143.0,136.0，132.1，128.6,124.5，66.7,57.0，30.8，25.4,19.0。實(shí)施例7異喹啉-3-曱酰苯丙氨酸千酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異p套啉-3-羧酸與2.35g(5.5mmo1)Phe-OBzl縮合得到1.78g(87。/。)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)41l[M+H〗+。[a]D20=-3.1(c=1.0，CH3OH)。!HNMR(DMSO)8/卯n^9.39(s，1H),9.08(d,J=8.6,1H)，8.54(s,1H)，8.24(q，J=8.4,2H),7.86(m,2H),7.26(m,10H)，5.18(s,2H),4.94(q，J=8.4，1H),3.32(m，2H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=171.6,164.6，152.2,143.4,137.6,132.1，128.5,124.8，66.7,57.0，36.8。實(shí)施例8異喹啉-3-甲酰絲氨酸千酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異唾啉-3-羧酸與2.51g(5.5mmo1)Ser(Bzl)-OBzl縮合得到1.84g(84%)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)441[M+H]+。[a]D20=-7.1(e=1.0,CH3OH)。iHNMR(DMSO)S/ppm二9.44(s,1H),8.75(d，J=8.6，1H),8.58(s,1H)，8.24(q,J=8.4，2H),7.86(m，2H)，7.32(m,10H),5.32(s，2H)，4.74(m，1H),4.61(s，2H),4.01(m,2H)。"C-NMR(DMSO)0S/ppm=170.6,164.6，152.2,143.4,137.6,132.1,128.5，124.8，79.2，72.4，66.7,53.0。實(shí)施例9異喹啉-3-甲酰蘇氨酸節(jié)酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異p奎啉-3-羧酸與1.64g(5.5mmo1)Thr(Bzl)-OBzl縮合得到1J4g(77%)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)455[M+H]+。[a]D20=陽3.2(c=1.0,CH3OH)。'HNMR(DMSO)S/ppm=9.44(s,1H),8.75(d,J=8.6，1H),8.58(s,1H)，8.24(q,J=8.4,2H),7.86(m,2H),7.32(m,10H),5.17(s,2H)，4.74(m,1H),4.61(s,2H),4.27(m,1H),1.26(d,J=8.6,3H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=170.6,164.6,152.2,143.4，137.6,132.1,128.5,124.8,79.2,72.4，66.7，57.0,16.7。實(shí)施例10異喹啉-3-甲酰酪氨酸節(jié)酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異會(huì)啉-3-羧酸與2.44g(5.5mmo1)Tyr-OBzl縮合得到1.73g(56%)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)599[M+H]+。[a]D20=-3.2(c=1.0,CH3OH)。！HNMR(DMSO)S/ppm=9.44(s，1H),8.75(d,J=8.6，1H),8.58(s，IH)，8.24(q,J=8.4，2H),7.86(m,2H),7.32(m,10H),5.17(s,2H),4.74(m,1H),4.61(s,2H)，4.27(m,1H),1.26(d,J=8.6,3H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=170.6,164.6,152.2,143.4,137.6,132.1，128.5,124.8，79.2,72.4,66.7，57.0,16.7。實(shí)施例11異喹啉-3-曱酰天冬氨酸二節(jié)酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異會(huì)啉-3-羧酸與2.67g(5.5mmo1)Asp(OBzl)2縮合得到1.95g(83%)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)469[M+H]+。[a]D20=13.1(c=1.0,CH3OH)。^NMR(DMSO)S/ppm=9.44(s,1H),8.75(d,J=8.6,1H),8.58(s,1H),8.24(q，J=8.4,2H),7.86(m，2H)，7.32(m，10H),5.17(m,4H)，4.75(q,J=8.4,IH)，2.51(m,2H)。13C-NMR(DMSO)5/ppm=172.6，171.8,165.0,152.1,143.6,138.6,132.1,128.5,124.8，79.2，72.4,66.7,47.0，36.7。實(shí)施例12異喹啉-3-曱酰谷氨酸二千酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異喚啉-3-羧酸與2.74g(5.5mmo1)Glu(OBzl)2縮合得到1.86g(77。/0標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)483[M+H]+。[a]D20=22.1(c=1.0，CH3OH)。！HNMR(DMSO)S/ppm=9.44(s,IH)，8.75(d,J=8.6,IH)，8.58(s，1H),8.24(q,J=8.4,2H)，7.86(m,2H),7.32(m，10H),5.17(m，4H),4.45(q，J=8.4，1H),2.51(m,4H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=172.6,171.8，165.0,152.1,143.6,138.6，132.1，128.5，124.8,79.2,72.4，68.7，52.0,28.1,26.7。實(shí)施例13異喹啉-3-甲酰天冬酰胺千酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異喹啉-3-羧酸與2.17g(5.5mmo1)Asn-OBzl縮合得到1.02g(54。/。)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)378[M+H]+;[a]D20=6.3(c=1.0，CH3OH)。^雇R(DMSO)5/ppm=9.44(s,1H),8.75(d，J=8.6,1H);8.58(s，1H)，8.24(q，J=8.4,2H)，7.86(m,2H),7.32(m,5H),6.0(s,2H)，5.34(s,2H),4.65(q，J=8.4,1H),2.789(m,2H)。"C-雇R(DMSO)S/ppm=172.6,171.8,165.0,152.1,150.8，143.6,138.6,132.1，128.5,124.8,68.7,52.0，38.1。實(shí)施例14異喹啉-3-曱酰谷氨酰胺千酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異會(huì)啉-3-羧酸與2.30g(5.5mmo1)Gln-OBzl縮合得到1.07g(53。/。)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)392[M+H]+。[a]D20=3.33(c=1.0，CH3OH)。！HNMR(DMSO)S/ppm=9.44(s，1H);8.75(d,J=8.6，1H),8.58(s,1H),8.24(q,J=8.4，2H)，7.86(m,2H)，7.32(m,5H),6.0(s，2H)，5.34(s,2H),4.45(q,J=8.4,1H)，2.98(q,J=8.4，2H)，2.16(q,J=8.4,2H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=172.6,171.8，165.0,152.1,150.8，143.6,138.6,132.1,128.5，124.8,68.7，52.0，33.1,28.3。實(shí)施例15異喹啉-3-曱酰曱硫氨酸千酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmo1)異唾啉-3-羧酸與2.32g(5.5mmo1)Met-OBzl縮合得到1.67g(83%)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)395[M+H]+。[a]D20=-1.3(c=1.0,CH3OH)。！HNMR(DMSO)S/ppm=9.44(s,1H),8.75(d,J=8.6,1H),8.58(s,1H)，8.24(q，J=8.4,2H),7.86(m,2H),7.32(m，5H)，5.34(s，2H),4.45(q,J=8.4,1H),2.48(t，J=8.5，2H),2.26(q，J=8.4,2H),2.10(s,3H)。l3C-NMR(DMSO)S/ppm=171.9,165.1，152.1,150.8，143.6，138.6，132.1，128.5,124.8，68.7,52.0，31.1,30.3，15.0。實(shí)施例16異喹啉-3-曱酰脯氨酸千酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異喹啉-3-羧酸與2.07g(5.5mmo1)Pro-OBzl縮合得到1.37g(76%)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)361[M+H]+。[a]D20=-2.0(c=1.0,CH3OH)。'HNMR(DMSO)S/ppm=9.44(s，1H)，8.58(s,1H),8.24(q,J=8.4，2H),7.86(m，2H),7.32(m,5H)，5.34(s,2H),4.18(t，J=8.5，1H)，3.35(t，J=8.5,2H),1.96(q，J=8.4,2H),1.60(m,2H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=171.9,165.1,152.1,150.8,143.6，138.6,132.1,128.5，124.8,68.7,58.0，46.1，28.9,22.1。實(shí)施例17異喹啉-3-曱酰色氨酸千酯的制備10按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異喹啉-3-羧酸與2.56g(5.5mmo1)Trp-OBzl縮合得到1.34g(59。/。)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)450[M+H]+。[a]D20=-3.1(c=1.0，CH3OH)。'HNMR(DMSO)5/ppm=10.1(s，1H)，9.44(s,1H),8.58(s，1H),8.24(q，J=8.4，2H),8.0(d，J=8.6，1H),7.86(m，2H),7.19(m,9H),6.8(d,J=8.6,1H),5.34(s，2H),4.81(q,J=8.41H)，3.02(m，2H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=171.9,165.1,152.1，150.8，143.6，138.6,132.1,128.5,124.8,110.5,68.7,58.0,28.9。實(shí)施例18異喹啉-3-曱酰組氨酸節(jié)酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異全啉-3-羧酸與2.29g(5.5mmo1)His-OBzl縮合得到l.llg(55%)標(biāo)題化合物，為糖漿狀。ESI-MS(m/e)401[M+H]+。[a]D20=-4.7(c=1.0,CH3OH)。^NMR(DMSO)S/ppm=13.1(s,1H),9.44(s，1H)，8.58(s,1H),8.24(q,J=8.4,2H),8.0(d,J=8.6，1H)，7.86(m,2H),7.44(s，1H),7.19(m，5H),6.8(d,J=8.6,1H)，5.34(s,2H),4.81(q,J=8.4，1H)，3.12(m,2H)。"C-麗R(DMSO)5/ppm=171.9,165.1,152.1，150.8，143.6,138.6,132.1,128.5，124.8,110.5,68.7,58.0,28.9。實(shí)施例19異奮啉-3-甲酰(co-Boc)-賴氨酸節(jié)酯的制備按照實(shí)施例2的方法，將0.865g(5.0mmol)異會(huì)啉-3-羧酸與1.85g(5.5mmo1)(o-Boc-Lys-OBzl縮合得到1.81g(73%)標(biāo)題化合物,為糖漿狀。ESI-MS(m/e)492[M+H]+。'HNMR(DMSO)S/ppm=9.44(s，1H),8.58(s,1H),8.24(q，J=8.4，2H)，8.0(d，J=8.6,2H)，7.86(m，2H),7.19(m,5H)，5.34(s，2H),4.41(q,J=8.4，1H)，2.92(q,J=8.4，2H),1.90(q，J=8.4，2H)，1.55(m,2H),1.40(s,9H)，1.29(m，2H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=171.9，165.1,156.3,152.1，150.8,143.6，138.6，132.1,128.5，124.8,110.5,79.5,68.7，53.0,42.1，28.9，21.1。實(shí)施例20異喹啉-3-甲酰賴氨酸千酯的制備將如實(shí)施例19中所得的0.982g(2mmo1)異會(huì)啉-3-甲酰(w-Boc)-賴氨酸千酯溶解于5ml乙酸乙酯中，再往得到的溶液中加6ml4N氯化氫-乙酸乙酯溶液。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?h,TLC(CC13:CH30H=5:1展開劑)顯示異會(huì)啉-3-曱酰(-Boc)-賴氨酸千酯消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解。ii得到的溶液減壓濃縮至干。該操作重復(fù)抽三次，除去游離氯化氯。殘留物用無水乙醚溶解，得到的溶液減壓濃縮至干。該操作重復(fù)抽三次。得0.78g(90。/。)標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/e)392[M+H〗+。[a]D2=3.6(c=1.0，CH3OH)。，H雇R(畫SO)5/ppm=9.44(s,1H),8.58(s,1H),8.24(d，J=8.6,2H),8.01(d，J=8.6,1H),7.86(m,2H)，7.19(m，5H)，5.34(s,2H)，4.41(q，J=8.4,1H),2.62(m,2H),2.01(t，J=8.5,2H),1.90(q,J=8.4,2H),1.55(m，2H)，1.29(m，2H)。13C-NMR(DMSO)5/卯m-171.9，165.1，152.1,150.8,143.6，138.6,132.1,128.5，124.8,110,568.7,53.0,32.5,31.1,21.1。試驗(yàn)例1本發(fā)明化合物的體外抗腫瘤活性試驗(yàn)將貼壁生長(zhǎng)良好的HL-60和Hela細(xì)胞用胰酶消化2-3min后棄去，無菌操作下加入DMEM培養(yǎng)基，調(diào)節(jié)HL-60和Hela細(xì)胞數(shù)為每大才各5個(gè)細(xì)胞。96孔板中每孔加入100pl瘤細(xì)胞懸液，培養(yǎng)4h后加入25nl本發(fā)明化合物的水溶液，共選擇5個(gè)濃度lOOnmol、50nmo1、lOnmol、5nmo1、lnmol。繼續(xù)培養(yǎng)48h后MTT法染色，酶標(biāo)儀讀取數(shù)據(jù)(n=6)。計(jì)算抑瘤率及ICs()。結(jié)果列入下表l。結(jié)果表明本發(fā)明的化合物對(duì)HL-60和Hela細(xì)胞增殖都有明確的抑制作用。表l本發(fā)明化合物的體外抗腫瘤活性(5±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>其中，a)異喹啉-3-羧酸抑制HL-60和Hela增殖的IC5()分別為948.52nM和1320.15nM。試驗(yàn)例2本發(fā)明化合物在小鼠模型上的體內(nèi)抗腫瘤活性無菌條件下取接種于ICR小鼠7-10天的S咖肉瘤，加入適量生理鹽水配制成瘤細(xì)胞懸液，細(xì)胞數(shù)為2xl0々ml，接種于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2ml。腫瘤接種24h后，治療組小鼠每日腹腔注射0.2ml本發(fā)明化合物的水溶液，劑量為0.1mmol/kg。空白組小鼠每日腹腔注射0.2ml生理鹽水。陽性對(duì)照組每日腹腔注射0.2ml阿糖胞苷的水溶液，劑量為89pmol/kg。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行至第8天，稱小鼠體重，并剖取各組小鼠的肺瘤稱重，最后統(tǒng)計(jì)各組動(dòng)物的抑瘤率。實(shí)體瘤的療效以瘤重抑制百分率表示，計(jì)算如下瘤重抑制率％=(1-給藥組瘤重/空白組瘤重)xl00%。結(jié)果列入下表2(n=12)。結(jié)果表明，實(shí)施例2、4、8、9、15和16的化合物顯示優(yōu)秀的體內(nèi)抗肺瘤作用。表2本發(fā)明化合物的體內(nèi)抗腫瘤活性<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>權(quán)利要求1、通式I的異喹啉-3-甲酰氨基酸芐酯，或其藥學(xué)可接受的鹽通式I其中，AA是丙氨酸(Ala)、甘氨酸(Gly)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、纈氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、酪氨酸(Tyr)、芐氧基天冬氨酸(Asp(OBzl))、芐氧基谷氨酸(Glu(OBzl))、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、蛋氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、色氨酸(Trp)、組氨酸(His)或賴氨酸(Lys)。2、制備權(quán)利要求1中所述通式(I)化合物的方法，包括通過異喹啉-3-羧酸與相應(yīng)的AA-OBzl偶聯(lián)從而制得通式I化合物。3、如權(quán)利要求2所述的方法，其中偶聯(lián)在二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)、N-羥基苯并三唑(HOBt)和N-曱基嗎啉存在下進(jìn)行。4、如權(quán)利要求2或3所述的方法，其中異會(huì)啉-3-羧酸通過3S-l,2，3,4-四氫異喹啉-3-羧酸氧化得到。5、如權(quán)利要求4所迷的方法，其中3S-l，2,3,4-四氫異p奎啉-3-羧酸從苯丙氨酸與曱醛進(jìn)行Pictet-Spengler縮合制得。6、如權(quán)利要求2-5任一項(xiàng)所述的方法，該方法包括(1)在濃鹽酸存在下苯丙氨酸與甲醛進(jìn)行Pictet-Spengler縮合制備3S-l,2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；(2)在DMF和高錳酸鉀存在下將3S-l,2,3，4-四氫異喹啉-3-羧酸氧化為異會(huì)啉-3-羧酸；(3)在二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)、N-羥基苯并三唑(HOBt)和N-曱基嗎啉存在下，異喹啉-3-羧酸與AA-OBzl偶聯(lián)制備相應(yīng)的通式I的異會(huì)啉-3-曱酰氨基酸千酯。7、權(quán)利要求1中所述通式I的異喹啉-3-曱酰氨基酸千酯或其藥學(xué)可接受的鹽在制備抗肺瘤藥物中'的應(yīng)用。8、一種藥物組合物，包括上述通式I的異喹啉-3-曱酰氨基酸千酯或其藥學(xué)可接受的鹽，還包括藥學(xué)可接受的載體和/或賦形劑。9、權(quán)利要求8所述的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。10、如權(quán)利要求7或9所述的應(yīng)用，其中所述抗腫瘤藥物為化療藥物。全文摘要本發(fā)明公開了具有抗腫瘤活性的通式I的異喹啉-3-甲酰氨基酸芐酯，或其藥學(xué)可接受的鹽。通式I其中，AA是丙氨酸(Ala)、甘氨酸(Gly)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、纈氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、酪氨酸(Tyr)、芐氧基天冬氨酸(Asp(OBzl))、芐氧基谷氨酸(Glu(OBzl))、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、蛋氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、色氨酸(Trp)、組氨酸(His)或賴氨酸(Lys)。文檔編號(hào)A61K31/4725GK101497584SQ20081005712公開日2009年8月5日申請(qǐng)日期2008年1月29日優(yōu)先權(quán)日2008年1月29日發(fā)明者崔國(guó)輝,彭師奇,明趙,鄭美青申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)